Biomarkører ved alvorlig infeksjon –

kunnskapsvurdering til AB-veileder

Astrid Louise WesterDivisjon for smittevern, Folkehelseinstituttet

ALW 16.02.12 2

Disposisjon

• Om biomarkør– Hva måles de mot

– Hva brukes de til

• Gullstandardproblemet; eks.sepsis

• Kunnskapsvurdering - metoder

• Typer studier av biomarkører

• Konklusjoner kunnskapsbasert vurdering– Selve vurderingen

– for biomarkører ved alvorlig infeksjon

ALW 16.02.12 3

Hva er en biomarkør?In medicine, a biomarker is a term often used to refer to a protein measured in blood whose concentration reflects the severity or presence of some disease state. More generally a biomarker is anything that can be used as an indicator of a particular disease state or some other physiological state of an organism.They may indicate either normal or diseased processes in the body. Biomarkers can be specific cells, molecules, or genes, gene products, enzymes, or hormones. Complex organ functions or general characteristic changes in biological structures can also serve as biomarkers.

Kilde: Wikipedia

ALW 16.02.12 4

Studier av klinisk nytte av biomarkører

1. Diagnostisk verdi • Tilstand; gullstandardproblemet

• Prognose/risiko (organsvikt, død)

• Effekt av behandling (klinisk forløp, surrogat-markører)

• Sepsis-paneler

2. Biomarkør-guidet behandling

3. Effekt på forløp

(Biomarker Definitions Working Group. Clin Pharmacol Ther. 2001 Mar;69(3):89-95. Review)

ALW 16.02.12 5

Gullstandard-problemet – eks. sepsis

ALW 16.02.12 6

ALW 16.02.12 7

Kritikk mot SIRS begrepet(fra B. Blombergs sepsis-foredrag høsten’11)

• “Dear SIRS, you are too sensitive”– Blant pasienter med SIRS: > 50% har ikkje sepsis

• “Dear SIRS, you don’t help us understand the pathophysiology”

• “Dear SIRS, you are not helping our clinical trials”

Ref: “Dear SIRS, I'm sorry to say that I don't like you”, JL Vincent, Critical Care Medicine, 1997

7

ALW 16.02.12 8

ALW 16.02.12 9

SIRS-krit.

SIRS-krit.

ALW 16.02.12 10

Sepsis-diagnosen

• Kriterier avhengig av setting?– I mottak; risiko-”sortering” av pasienter v/SIRS

– Behandling og oppfølging

– Administrativ diagnose; ICD-10

– Meldeplikt til MSIS (systemiske isolater)

– Inklusjon i kliniske studier (diagnostikk, behandling)

• Sepsis vs.bakteriemi, alvorlig pneumoni..

• Studier på patogenese; validitet av sepsis-modeller

ALW 16.02.12 11

Kunnskapsbasert vurdering

• Ikke noe Cockrane på diagnostikk-studier• GRADE-gruppen

– kunnskapsgrunnlag = litteraturvurdering + erfaring (expert opinion)

– Kunnskapskvalitet (lav – høy) => anbefalingsstyrke– jobber med å utvikle redskap: effekt på forløp

• Brukt McMaster PLUS (Helsebiblioteket) etter råd fra Kunnskapssenteret

• Kommende AB-veilederen for spes.h.tj: voksne pasienter

ALW 16.02.12 12

ALW 16.02.12 13

1. Diagnostisk verdi• Tilstand

• Prognose/risiko (organsvikt, død)

• Effekt av behandling (klinisk forløp, surrogat-markører)

• Sepsis-paneler

2. Biomarkør-guidet behandling

3. Effekt på forløp

Studier av klinisk nytte av biomarkører

ALW 16.02.12 14

• Sensitivitet, spesifisitet

• receiver operating characteristics (ROC)kurve og areal under kurven (AUC)

– Meta-analyser: summary ROC

• Likelyhood ratio (LR+ og LR-) – Meta-analyser: summary LR

• Odds ratio (OR) i logistisk regresjon (ved us av biomarkør-”paneler”) -> kombi-skår

ALW 16.02.12 15

Diagnostisk verdiSystematiske oversiktsstudier & meta-analyser;

biomarkører ved alvorlig infeksjon

Eks.

• Ulike lab-tester ved feber hos barn

• CRP i forhold til dødelighet hos intensivpasienter

ALW 16.02.12 16

(**** i McMaster PLUS)

ALW 16.02.12 17

ALW 16.02.12 18

BMJ 2011;342:d3082

Likelyhood ratio

ALW 16.02.12 19

1. Diagnostisk verdi• Tilstand; gullstandardproblemet

• Prognose/risiko (organsvikt, død)

• Effekt av behandling (klinisk forløp, surrogat-markører)

• Sepsis-paneler

2. Biomarkør-guidet behandling

3. Effekt på forløp

Studier av klinisk nytte av biomarkører

ALW 16.02.12 20

(DARE-studie = **** i McMaster PLUS)

ALW 16.02.12 21

ALW 16.02.12 22

ALW 16.02.12 23

1. Diagnostisk verdi• Tilstand; gullstandardproblemet• Prognose/risiko (organsvikt, død)• Effekt av behandling (klinisk forløp)• Sepsis-paneler

2. Biomarkør-guidet behandling

3. Effekt på forløp

Studier av klinisk nytte av biomarkører

ALW 16.02.12 24

891 pasienter (age 60 +- 17 år, sykehusdødelighet 38%)

ALW 16.02.12 25

ALW 16.02.12 26

95 % CI

CRP-respons:

ALW 16.02.12 27

ALW 16.02.12 28

Pierrakos and Vincent Critical Care 2010;14:R15

ALW 16.02.12 29

Sepsis-paneler

• Kombinasjon av flere biomarkører

• Ikke! multiplex-analyser (proteomics, gen-ekspresjons assay’er)

• Logistisk regresjon => samle-score

ALW 16.02.12 30

Crit Care Med 2009;37:96-104

ALW 16.02.12 31

• Screening 150 biomarkører hos de første 250 pasientene

• 9 av markørene valgt ut – Diagnostisk verdi

– Ikke ”kryss-markør”

– Kommersielt tilgjengelig & gjennomførbart

– konsensus

ALW 16.02.12 32

ALW 16.02.12 33

3 signifikante

Crit Care Med 2009;37:96-104

ALW 16.02.12 34

Crit Care Med 2009;37:96-104

ALW 16.02.12 35

ALW 16.02.12 36

1. Diagnostisk verdi• Tilstand; gullstandardproblemet• Prognose/risiko (organsvikt, død)• Effekt av behandling (klinisk forløp)• Sepsis-paneler

2. Biomarkør-guidet behandling

3. Effekt på forløp

Studier av klinisk nytte av biomarkører

ALW 16.02.12 37

PLUS syntese = *** i McMaster PLUS

ALW 16.02.12 38

ALW 16.02.12 39

3. Biomarkør-bruk: effekt på forløp?

ALW 16.02.12 40

?

ALW 16.02.12 41

Konklusjoner: studie-grunnlaget• Kunnskapsvurderte studier på diagnostisk

verdi er få– CRP– Procalsitonin

• Kunnskapsvurderte studier på biomarkør-guidet behandling er få– Procalsitonin

• Studier om innføring av biomarkør gir effekt på forløp er ikke-eksisterende (?)

ALW 16.02.12 42

Konklusjoner – dokumentert at duger?

• Up To Date, Best Practice

• kliniske studier

• ”expert opinion” (review’er om CRP og procalsitonin oa.)

• Egen vurdering av litteraturen og erfaring

ALW 16.02.12 43

CRP; kunnskapsvurdert

• Generelt:– sensitiv inflammasjonsmarkør, stiger raskt, konstant

halveringstid => CRP-nivå avspeiler celleskade

– Ikke spesifikk for infeksjon

• Ved infeksjonsrelaterte problemstillinger – Manglende fall i CRP:

– postopr – kan indikere infeksjon

– etter igangsatt AB-beh. manglende respons

– CRP tatt > 48 er prognostisk for intensivpas.

ALW 16.02.12 44

• Anses å være mer spesifikk enn CRP for infeksjon

• Foreløpig ikke nok dokumentasjon ved postoperativ situasjon til å – Benyttes ved postoperativ feber– Benyttes som beslutningsstøtte for igangsetting av AB-

behandling ved mistanke om postoperativ infeksjon• Nærmer seg nok dokumentasjon for å bruke som

beslutningsstøtte for AB-behandling ved mistanke om – pneumoni i akuttmottak– Sepsis i intensivavdelinger

Procalsitonin; kunnskapsvurdert

ALW 16.02.12 45

Andre biomarkører

• Lite sannsynlig at noen god enkeltmarkør på alvorlig akutt-infeksjon noensinne vil bli funnet

• Sepsis-paneler kan ha noe for seg, men grundig klinisk uttesting må gjennomføres