Redalyc.Aspectos biomédicos de las inmunocalinas en la ... · Fisiología de la reproducción y la ... lipocalin review con los campos immunology, ... Unión y transporte de moléculas

Universitas Médica

ISSN: 0041-9095

[email protected]

Pontificia Universidad Javeriana

Colombia

GARCÍA MORÁN, GRÉGORY ALFONSO; GARCÍA CARDONA, ANANÍAS

Aspectos biomédicos de las inmunocalinas en la especie humana

Universitas Médica, vol. 49, núm. 1, enero-marzo, 2008, pp. 77-96

Pontificia Universidad Javeriana

Bogotá, Colombia

Disponible en: http://www.redalyc.org/articulo.oa?id=231016462007

Cómo citar el artículo

Número completo

Más información del artículo

Página de la revista en redalyc.org

Sistema de Información Científica

Red de Revistas Científicas de América Latina, el Caribe, España y Portugal

Proyecto académico sin fines de lucro, desarrollado bajo la iniciativa de acceso abierto

http://www.redalyc.org/revista.oa?id=2310

http://www.redalyc.org/articulo.oa?id=231016462007

http://www.redalyc.org/comocitar.oa?id=231016462007

http://www.redalyc.org/fasciculo.oa?id=2310&numero=16462

http://www.redalyc.org/articulo.oa?id=231016462007

http://www.redalyc.org/revista.oa?id=2310

http://www.redalyc.org

77

Univ. Méd. Bogotá (Colombia), 49 (1): 77-96, enero-marzo de 2008

Aspectos biomédicos de las inmunocalinasen la especie humana*

GRÉGORY ALFONSO GARCÍA MORÁN1

ANANÍAS GARCÍA CARDONA2

* Este artículo es producto del grupo de Investigación Formativa en Ciencias Básicas del Instituto deInvestigación, de la Facultad de Medicina, de la Fundación Universitaria Sánitas.

1 Docente facilitador, y docente experto Genética, y Biología Celular y Molecular. Facultad de Medicina,Unidad de Educación e Instituto de Investigación, Fundación Universitaria Unisánitas; Docente posgrado,Laboratorio de Inmunología Clínica, Facultad de Ciencias, Pontificia Universidad Javeriana, Bogotá,D.C.

2 Docente, coordinador, Unidad de Morfología, Facultad de Medicina y Facultad de Rehabilitación,Terapia y Desarrollo Humano, Instituto de Ciencias Básicas, Universidad del Rosario, Bogotá, D.C.

Recibido: 24/04/2007 Revisado: 30/05/2007 Aceptado: 15/06/2007

Resumen

La familia de las lipocalinas está compuesta de varios miembros proteicos que son defini-dos, en general, por la actividad de unión de ligandos lipofílicos. Un subgrupo de lipocalinas,notablemente la glicoproteína ácida alfa 1, la-microglobulina alfa 1, la glicodelina, lalipocalina asociada a la gelatinasa del neutrófilo, la subunidad gamma del factor C8 delcomplemento, la prealbúmina lacrimal y la sintetasa de la prostaglandina D, ejercen signi-ficativas funciones inmunológicas, porque pueden tener actividad antiinflamatoria oantimicrobiana. Asimismo, muchos de los principales alergenos en los mamíferos sonlipocalinas, lo que puede reflejar su conexión con el sistema inmune.

Esta revisión resume estos hallazgos científicos y sus implicaciones en la salud humana.

Palabras clave: Alergia, inflamación, inmunidad, inmunocalinas, lipocalina, prostaglan-dinas D2.

78

García G.A., García A., Aspectos biomédicos de las inmunocalinas en la especie humana

Tittle

Biomedical aspects of the immunocalins in humanspecies

Abstract

The lipocalin family is composed of various proteicmembers that are defined in general by thelipophylic ligand binding. A subset of the lipocalins,notably alpha(1)-acid glycoprotein, alpha(1)-microglobulin, glycodelin, neutrophil gelatinase-associated lipocalin, complement factorgamma-subunit, tear prealbumin, and prostaglandinD synthase, exert significant immunologyfunctions, because may have anti-inflammatory and/or antimicrobial activity. Most major mammalianallergens are lipocalins and may reflect theconnection between lipocalins and the immunesystem.

This review summarizes these findings and theirimplications in human heath.

Key words: Allergy, inflammation, immunity,immunocalin, lipocalina, prostaglandin D2(PGD2).

Introducción

La familia de las lipocalinas estácompuesta por varios miembrosproteicos que comparten una estruc-tura común, en general, definida porla unión y el transporte de ligandoslipofílicos.

Las lipocalinas están implicadas en:

• Transporte de lípidos.

• Fisiología hematoinmune comoantiinflamatorios y antimicrobianos.

• Neurofisiología, en especial del sueño.

• Fisiología de la reproducción y lafertilidad.

• Génesis de la inflamación alérgica,puesto que se comportan comoalergenos.

Figura 1. Fisiología general de las LCN

79


• Embriogénesis renal y transportedel hierro (figura 1).

Las lipocalinas desempeñan un rolen la fisiopatología y la bioclínica dediversas entidades patológicas, segúnsus variaciones en la concentraciónplasmática y en diversos líquidos bio-lógicos. En la electroforesis proteicasanguínea, las lipocalinas equivalen yse sitúan en la banda alfa (2µ)-microglobulina.

El nombre de lipocalina fue pro-puesto en 1987 por Pervai y Brew, paraun grupo de más de 150 proteínas has-ta ahora identificadas, de expresiónpredominantemente extracelular, demasa molecular promedio de 18 a 20kDa, con una longitud promedio de200 aminoácidos; están presentesfilogenéticamente en las eubacterias,relacionadas estructuralmente, com-partiendo una identidad menor del 20%en promedio, las cuales tienen capa-cidad de acarrear sobre sí pequeñasmoléculas lipofílicas.

Las lipocalinas, junto con los miem-bros de la familia de las proteínasunidoras de ácidos grasos (fatty acidbinding proteins, FABP), los miembrosde la familia de la avidina (proteínaspresentes en la clara del huevo, quesecuestran la vitamina llamada biotina),los miembros de la familia de lastriabinas y ciertos inhibidores demetaloproteinasas, constituyen lasuperfamilia de las calicinas[1, 2].

El objetivo de este artículo es revi-sar la información aportada por la in-vestigación biomédica del papel de laslipocalinas en biología, fisiopatologíay bioclínica hematoinmune, de talmanera que predomina un estilo derevisión descriptiva.

Metodología

Esta revisión es de tipo narrativo ydescriptivo. Nuestra búsqueda se sus-tentó en dos campos: los bancos degenética, genómica, proteómica yenzimología, y los bancos de biblio-grafía científica.

En el primer caso se consultó elBanco de Genética y Genómica Hu-mana MIM (Mendelian InheritanceMcKusick)[3] y el HUGO (HumanGenome Organization)[4]. La nomen-clatura y codificación para genes, pro-teínas y trastornos relacionados, quese utiliza es la asignada por MIM yHUGO.

Para la búsqueda de bibliografía yliteratura científica médica humana, seconsultaron los dos principales ban-cos electrónicos: el banco norteame-ricano PubMedline (National Libraryof Medicine database)[5] y el bancoeuropeo EMBASE (The bibliographicdatabase for biomedical andpharmacological information)[6]. Lamatriz de búsqueda que se aplicó paraPubMed y EMBASE fue “human

80


lipocalin review” con los campos“ immunology, hematology, biology,immunobiology, pathobiology, patho-logy”, con los conectores “or, and, or/and”, y los límites de fecha “2000-corriente”. Decidimos aplicar límitesanuales desde 2000, dada la poca in-formación existente.

Características generales de laslipocalinas: estructura y función

A pesar de la poca similitud en lasecuencia de los distintos miembros(20%), los estudios de la estructuratridimensional (3D) sugieren una es-tructura unidora de ligandos, depen-diente de secuencias muy conservadasde aminoácidos, que exhiben la for-mación de un número variable de lá-minas plegadas beta (usualmente 8)con las que se conforma una estructu-

ra similar a una canasta de balonces-to, denominada barril beta, que le per-mite unir ligandos lipofílicos.

La actividad molecular y bioquími-ca de las lipocalinas se sustenta en seiseventos:

• Unión y transporte de moléculaslipofílicas, como componentes delcomplejo vitamínico A (por ejem-plo, ácido retinoico todo trans, áci-do 9-cis-retinoico, retinal todotrans, 13-cis-retinal, retinol todotrans), incluso retinoides y precur-sores carotenoides, hormonasesteroideas y tiroideas, ácidosgrasos (en especial de cadena lar-ga), ácidos biliares, agentesinmunógenos lipofílicos, fármacos-tóxicos y moléculas odorantes,olfatorias y gustativas. El término

Figura 2. Lípidos ligandos para las LCN

81


apolipocalinas hace referencia a laproteína libre que no está uniendoy transportando ligandos lipófilos(figura 2).

• Unión y transporte de hierro.

• Actividad unidora de receptores demembrana.

• Actividad formadora de complejosmacromoleculares, como con cier-tas proteasas o mediadores de la co-municación celular, como lainterleucina 8 (IL8).

• En forma variable, algunos miem-bros tienen la capacidad debiosintetizar eicosanoides del tipoprostaglandinas de la serie D2(PGD2).

• Actividad como endonucleasas,dependiente de magnesio o man-

ganeso, la cual disminuye en pre-sencia de sales de sodio. Esta acti-vidad podría ser fundamental comomicrobicida (figura 3).

Estas actividades bioquímicas sus-tentan diversos fenómenos celulares ytisulares, como la proliferación, la di-visión y la supervivencia celulares, yla apoptosis.

La gran variedad de funciones bio-lógicas de las lipocalinas es mediadapor la conjunción de las seis capaci-dades mencionadas, cada una de ellasejercida en una menor o mayor pro-porción, entre los distintos miembros.Así, por ejemplo, la actividad unidoray transportadora de moléculasodorantes (feromonas), olfatorias y

Figura 3. Actividad molecular de las LCN

82


gustativas, les confiere un papel fun-damental en la fisiología del sentidocompuesto sensitivo y sensorial delgusto y el olfato. La unión y el trans-porte de moléculas antigénicaslipofílicas las relaciona con funcionesinmunes. La actividad unidora de me-tales como el hierro, depende de lapresencia variable de gruposprostéticos.

El transporte y la unión son claveen la fisiología para la captación detipo nutricional, la depuración o acla-ramiento (clearance) y la reabsorciónde compuestos endógenos yexógenos en el epitelio (por ejem-plo, el sistema tubular renal). Tam-bién son esenciales en el transportecitosólico de moléculas lipofílicasque ejercen control sobre la trans-cripción a través de receptores nu-cleares, es decir, complejo vitamínicoA, ácidos grasos, ácidos biliares ymetabolitos intermedios de losesteroles (por ejemplo, farnesoides).Algunas de ellas tienen actividadbarredora de lípidos modificados,que pueden desencadenar situacio-nes patológicas[1, 2, 7, 8].

Receptores de superficie para laslipocalinas

Al parecer hay muchos receptorespara las lipocalinas, pero se han defi-nido parcialmente sólo dos:

• Receptor de membrana queinteractúa con la lipocalina 1(lipocalin-interacting-membrane-receptor, LIMR), y

• Megalina.

El LIMR (MIM610007) es una pro-teína decodificada a partir de un gende 17 exones, con 487 aminoácidos,una masa molecular de 55 kDa, 9 re-giones transmembrana y una regiónamino-terminal orientada hacia el es-pacio extracelular. El LIMR se expre-sa en testículos, glándula pituitaria,glándula suprarrenal, placenta, timo,cerebelo, estómago, glándula mamariay médula espinal de adultos, y en riñony pulmón fetales; hay baja expresiónen colon, páncreas y próstata. Por suparte, la megalina, también denomi-nada LRP2 (lipoprotein receptorrelated 2, LRP2), es un receptorepitelial que forma parte de un com-plejo captador de membrana denomi-nado megaCUBAM.

El megaCUBAM, según el tipo ce-lular variable, está constituido por pro-teínas como:

• Megalina.

• El receptor para la alfa-2-macrog-lobulina, también denominadoCD91 o LRP1 (lipoprotein recep-tor related 1).

• Cubilina.

• AMN (amnionless).

83


• RAP (receptor associated protein).

• Uromodulina, también denomina-da como proteína de Tamm-Horsfall.

Este complejo puede unirlipocalinas solas o unidas a susligandos lipofílicos, captarlos con fi-nes nutricionales celulares o para sureabsorción tubular renal o para sudegradación lisosómica. También pue-de generar cascadas de segundo men-sajeros tras la unión de las lipocalinasy así regular la expresión génica (fi-gura 4) (9-11).

Lipocalinas como enzimasinvolucradas en la biosíntesis deprostaglandinas de la serie D2

La biosíntesis de la serie D2 de lasprostaglandinas es efectuada por dostipos de enzimas:

• Sintetasa de lipocalina, denomina-da L-PGDS (lipocalina-prostaglan-dina D2-sintetasa).

• Sintetasa no lipocalina, denomina-da H-PGDS, de alta expresión encélulas y tejidos hematoinmunes(figura 5).

Figura 4. Complejo receptor de membrana para LCN

84


De acuerdo con la clasificaciónenzimática de la International Unionof Biochemistry and MolecularBiology (IUBMB), se clasifica tal acti-vidad como EC 5.3.99.2. y el nombresistémico bioquímico corresponde a(5,13)-(15S)-9a, 11a-epidioxi-15-hidroxiprosta-5, 13-dienoato D-isomerasa. Ambas enzimas utilizancofactores sulfhidrilos; es así que laactividad de la sintetasa de lipocalina,L-PGDS, depende de la presencia decompuestos sulfhidrilos distintos alglutatión. Por el contrario, la sintetasano lipocalina, H-PGDS, sí es depen-diente de glutatión y se clasifica comouna transferasa de glutatión, miembrode la subfamilia sigma[12, 13].

Inmunocalinas(inmunolipocalinas): lipocalinasde acción hematoinmune

Algunas lipocalinas participan enla inmunidad innata, de tipoantiinflamatorio, antimicrobiano oambos, como:

• Alfa-1-microglobulina.

• Glicoproteína ácida alfa 1.

• Glicodelina.

• Lipocalina1.

• Lipocalina 2.

• Fracción C8G del complemento yL-PDGS (figura 6).

Figura 5. Biosíntesis de la PGD2

85


Muchas de estas inmunocalinas sonproteínas de fase aguda de la inflama-ción producidas en el hígado. Su acti-vidad se relaciona variablemente consu carácter de lipocalinas unidoras ytransportadoras de moléculaslipofílicas, tanto del huésped como delmicroorganismo patógeno; otro aspec-to principal de su participación en lainmunofisiología se deriva de la unión,el secuestro y el transporte del hierro,como también de su actividad en labiosíntesis de prostaglandinas. Otrasposeen actividad antimicrobiana direc-ta por sus propiedades catiónicas queunen paredes celulares microbianasnegativamente cargadas, como suce-de en particular con la lipocalina 2.Esta última secuestra hierro creandoun ambiente ferropénico para el pató-

geno invasor[14]. Hasta el presente, enla especie humana se encuentran 20miembros bien definidos. En la tabla1 se consignan los datos genómicos,proteómicos y bioquímicos de las sie-te principales inmunocalinas.

Lipocalina 1: una lipocalinaglandular exocrina

La lipocalina 1 se decodifica de ungen a partir del cual se producen cuatroisoformas por corte y empalme alterna-tivo. La variedad de 176 aminoácidos,que es la más estudiada, une los lípidosde la capa lipídica del fluido lacrimalde la córnea; al unir estos lípidos pro-ducidos por las glándulas de Meibomio,se estabiliza la capa lipídica de interfasey disminuye la tensión superficial.

Figura 6. Las inmunoLCN

86


La lipocalina 1 es producida, tam-bién, por las glándulas sudoríparasecrinas, las glándulas salivares, laglándula prostática, las célulasmucosas nasales, las glándulas traque-obronquiales y las células corticotro-pas de la adenohipófisis.

La lipocalina 1 participa activamen-te en la captación de sabores. Lalipocalina 1 es inducida por inflama-ción, infección o hierro. La lipocalina1, la lactoferrina, la cistatina S y lalisozima son proteínas antibacterianasque se encuentran en el fluido lacri-mal, de las cuales las tres primeras sonmiembros de la familia de las cistininas(inhibidores de la proteinasa cistinina),que ofrecen un mecanismo más decontrol negativo para la inflamacióndesaforada. La producción de estascuatro proteínas varía en diversas en-fermedades autoinmunes que afectanlas glándulas lacrimales, como la en-fermedad de Sjögren, la enfermedadAdamantiades-Behçet o la enfermedadde Vogt-Koyanagi-Harada; incluso, lalipocalina 1 es un autoantígeno en laenfermedad de Sjögren[15-18].

Lipocalina 2 como inhibidora yestabilizadora de lametaloproteasa de matriz tipo 9

La lipocalina 2 es una glicoproteínaque se decodifica a partir de un genque contiene 7 exones y genera cincoversiones por corte y empalme alter-

nativo, que explican los diversos re-portes de masa molecular variable(19,2, 22,6 ó 25 kDa); la versión másestudiada es la de 198 aminoácidos.

Originalmente, se aisló de los grá-nulos de los neutrófilos polimorfonu-cleares. Puede ser monomérica yhomodimérica o heterodimérica; eneste último caso forma un complejocon la metaloproteinasa MMP9, tam-bién conocida como la gelatinasa delneutrófilo polimorfonuclear. Lalipocalina 2 estabiliza y aumenta lavida media de la MMP9.

La lipocalina 2 también puede for-mar macrocomplejos con la IL8, co-nocida citocina promotora demigración y activación del polimorfo-nuclear. El secuestro de la MMP9 y laIL8 explican en gran parte su activi-dad antiinflamatoria.

La lipocalina 2 también es produ-cida por muchos tejidos que son ex-puestos a microorganismos, enespecial, los tejidos epiteliales duran-te la inflamación. Se ha sugerido quepodría tener actividad en la biosíntesisde las prostaglandinas como algunasde sus familiares. A diferencia de lasotras lipocalinas, posee gran una ma-yor cantidad de aminoácidos polarescargados positivamente, por lo cual,por mucho tiempo, se sugirió que lalipocalina 2 reconoce los formil-péptidos microbianos, pero su estruc-tura no sustenta esta hipótesis; es más

87


Tabla 1Genética y genómica de las inmunocalinas

Miembro Nomenclatura alterna MIM Localizacióncromosómica

LCN1 (lipocalina 1)

LCN2 (lipocalina 2)

C8G (subunidad gammadel componente 8 de la cas-cada del complemento)

PTGDS (sintetasa de pros-taglandina D2)

ITI (inhibidor de la inter-alfa-tripsina) cadena li-viana

ORM1 (oroso-mucoide 1)

Glicodelina

VEGP (proteína similar a la proteí-na producida por la glándulasalival menor sublingual posteriorde von Ebner de los mamíferos),prealbúmina lacrimal

NGAL (lipocalina asociada a lagelatinasa del neutrófilo), OBCN24P3 (lipocalina oncogénica24P3), uterocalina, siderocalina

Beta-TRACE, cerebrina-28

AMBP (microglobulina alfa 1),bikunina

AGP1 (glicoproteína ácida alfa 1)tipo 1

Beta-lactoglobulina, PP14, PAEP(proteína endometrial asociada aprogestágenos)

151675 9q34

600181 9q34

120930 9q34

176803 9q34

176870 9q34

138600 9q34

173310 9q34

probable su interacción con la porciónlipídica de los lipopolisacáridos.

La lipocalina 2 se puede detectaren médula ósea, útero, próstata, glán-dulas salivales, glándulas lacrimales,

estómago, apéndice cecal, colon, trá-quea, pulmones, glándula mamaria y,en el feto, en el bazo y el pulmón.

La lipocalina 2 es un factor reguladornegativo de la hematopoyesis de tipo pro-

88


apoptótico, cuya expresión es suprimidapor la interleucina 3 (IL3). Estudios adi-cionales a este respecto han mostrado queel fármaco MK886, que es un inductorde apoptosis por la inhibición que hacede la 5 lipooxigenasa al interactuarespecíficamente con su proteínaactivadora (FLAP), también induceapoptosis directamente y, posiblemente,a través de la inducción de lipocalina 2.

Hoy hay más tendencia, por lasevidencias existentes, a pensar que lalipocalina 2 se produce en células queestán en estrés y que es una defensaen contra de los tóxicos (por ejemplo,lípidos oxidados o sobrecarga de hie-rro) o que facilita la supervivencia delas células, más que sea o desempeñeun rol pro-apoptótico. Este efecto pro-apoptótico, aún no definido, tambiénse ha encontrado en la glándulamamaria y el endometrio no neoplási-cos en regresión hormonal.

La lipocalina 2 es expresada juntocon la MMP9 en altas concentracionespor células neoplásicas y esto secorrelaciona con el pronóstico y el po-tencial metastásico en algunos estudios;en otros estudios muestra que la expre-sión de lipocalina 2 sola promueve ladiferenciación y es de buen pronósti-co. Todo esto nos hace concluir que aúnse espera mayor investigación para elu-cidar las verdaderas actividades bioló-gicas y fisiopatológicas de la lipocalina2 en el cáncer[19-22].

Lipocalina 2 y el metabolismo delhierro

La lipocalina 2 une sideróforosbacterianos de la clase catecolato tipoférrico, como la enteroquelina, a tra-vés de una interacción permutadacíclicamente entre el híbrido electros-tático y el catión pi. Esto explica supotente acción bacteriostática, ya queatrapa hierro y limita su disponibili-dad. Incluso atrapa los sideróforos delas micobacterias, denominadoscarboximicobactinas.

El gen que codifica la lipocalina 2es activado en la inflamación secun-daria a infección, entre otros estímu-los, por la cascada de señalamientodependiente de los receptores TLR(toll-like receptor 2).

La lipocalina 2 participa en el me-tabolismo del hierro, ya que normal-mente une y transporta este metal;incluso, hay evidencias de la filtraciónglomerular del complejo y su conse-cuente recaptación por la megalina enel túbulo proximal, con la reabsorciónsecundaria del hierro.

La lipocalina 2 forma parte de loque se llama pool de hierro no unidoa transferrina (nontransferrin-boundiron, NTBI), el cual es una ruta detransporte importante durante el de-sarrollo en el útero y en estados desobrecarga férrica (por ejemplo,hemocromatosis). La lipocalina 2

89


dentro del NTBI une y transporta fe-rro-ascorbato, ferro-citrato y ferro-nitrilotriacetato. La lipocalina 2participa en la activación y represiónde genes regulados por el hierro, puesune y libera hierro en el citoplasmapara tal efecto. La lipocalina 2 sufreciclos de captación y liberación a par-tir de los endosomas, pero su sensibi-lidad al pH y su localización subcelulardifieren totalmente a partir de latransferrina. Esto parece ser fundamen-tal tanto en la respuesta innata comoen la embriogénesis epitelial, en espe-cial, la renal[23].

Lipocalina 2 y la promoción de laembriogénesis renal

La lipocalina 2 es un factornefrogénico que participa en algunospasos de la embriogénesis. Es produ-cida por las gemas de los uréteres yactúa sobre el mesénquima metanéfri-co derivado del mesodermo interme-dio, regulando la diferenciación deéste hacia la formación de losglomérulos y los túbulos de lanefrona[24].

La inmunocalina C8ã

La subunidad de masa molecularde 22 kDa conocida como C8gammadel complemento es una lipocalina,codificada a partir de un gen polimór-fico en la especie humana. C8 es uno

de los cinco componentes del comple-jo citolítico de ataque a membrana,junto con C5b, C6, C7 y C9. El C8 esun complejo triheteromérico formadopor una subunidad alfa, una beta y unagamma. Las subunidades C8 alfa y C8gamma están ligadas covalentementepor un puente disulfuro y se asocianno covalentemente con la subunidadC8 beta (25).

La inmunocalina alfa-1-microglobulina

La alfa-1-microglobulina, tambiéndenominada proteína HC, se libera porescisión proteolítica a partir del pre-cursor de la bikunina. Su masamolecular es de 31 kDa y fue origi-nalmente aislada a partir de la orinade pacientes con envenenamiento cró-nico con cadmio.

Puede encontrarse libre o en un com-plejo con la inmunoglobulina A (IgA)en la sangre, el líquido cefalorraquídeoy la orina, en bajas concentraciones, yestá presente en altas concentracionesen el síndrome nefrótico y en laproteinuria tubular, al igual que en lasangre y la orina de pacientes en diálisisrenal. La alfa-1-microglobulina se en-cuentra en el plasma sanguíneo y enlos tejidos conectivos estromales de di-versos órganos.

Es más abundante o concentrada enla interfase entre las células y su in-mediato espacio extracelular, en par-

90


ticular, en los pulmones, intestinos, ri-ñones y placenta.

Filogenéticamente es antigua y secorrelaciona con la coloración crípticaen varias especies de vertebrados,como las ranas y los peces, dado queune cromóforos amarillo-café de pe-queña talla generados por gruposprostéticos unidos a los residuosaminoacídicos de ella.

Se ha relacionado recientementecon el catabolismo del grupo hem pormedio de un mecanismo desconocidoque conlleva a la formación concomi-tante de cromóforos derivados de laquinurenina, los cuales están muy es-trechamente unidos a los residuosaminoacídicos del bolsillo hidrofóbicode esta lipocalina[26].

La inmunocalina glicoproteínaácida alfa 1

Esta lipocalina es una proteína al-tamente glicosilada, en especial conácido siálico, lo cual le da una im-portante carga negativa. Es una pro-teína de fase aguda hepática, aunquepuede ser sintetizada por otros tiposcelulares. Su glicosilación varía pordiversos factores, lo cual, como seha encontrado, redundaría en su ac-tividad.

Su efecto es inhibitorio sobre laactividad del neutrófilo, la plaqueta y

la activación y consecuente degranu-lación plaquetaria. Es llamativo que suefecto sobre el linaje monocito-macrófago-célula dendrítica esactivador, con la inducción decitocinas proinflamatorias, lo cualhace pensar que esto es fundamentalpara su posible inducción hepáti-ca[27].

La inmunocalina L-PGD2S

Esta enzima cataliza la conversiónde la prostaglandina de serie H2 haciala serie D2. L-PGDS representa,aproximadamente, el 3% de las pro-teínas del líquido cefalorraquídeo hu-mano y es la segunda proteínacuantitativamente más importante des-pués de la albúmina. Es expresada poroligodendrocitos, leptomeninges yepitelio de los plexos coroideos. Suexpresión también es importante en elhumor acuoso y el fluido amniótico.

Su actividad se ha relacionado coninducción del sueño, termorregula-ción, modulación del dolor, inhibiciónde la agregación plaquetaria, relaja-ción de músculos lisos, e incluyencomo resultados la vasodilatación, larespuesta inflamatoria en especialalérgica, la reproducción, la fertilidady la liberación hormonal. Al parecer,gran parte de las actividades mencio-nadas para la L-PGDS depende de sugeneración de PGD2. La actividad dela L-PGDS está más acoplada tempo-

91


roespacialmente con las ciclooxigena-sas constitutivas (nCOX y eCOX).

PGD2 actúa por medio de recepto-res serpentina asociados a sistemas detranducción de señales del tipo pro-teínas G triméricos; se reconocen dostipos de éstos: DP1 y DP2 (tambiéndenominados CRTH2 ó GPR44). LaPGD2 ejerce otros efectos indirecta-mente puesto que es a partir de ellaque se biosintetizan las prostaglandi-nas de la serie J2 (PGJ2, delta12-PGJ2y 15-desoxi-delta(12,14)-PGJ2).

Las PGJ2 se sintetizan espontá-neamente y anaenzimáticamente pordeshidratación a partir de la PGD2.Las PGJ2 son ligandos para los re-ceptores nucleares y factores detranscripción denominados isotiposgamma del receptor activador de laproliferación peroxisomal (PPARG),en especial, la 15-desoxi-del-ta(12,14)-PGJ2(15DDPGJ2). Para laactivación de PPARG se necesita desu heterodimerización con los recep-tores nucleares para el ácido 9-cis-retinoico (también denominadorexinoide), en especial, los isorrecep-tores RXRB y RXRG

La activación de PPAARG por15DDPGJ2 puede estimular o reprimirla expresión génica y ello depende deltipo de cofactores de transcripción quese recluten y de los tipos de elemen-tos de respuesta presentes en los pro-motores génicos. Los PPARG también

son activados por diversos ácidosgrasos poliinsaturados (AGEPI), algu-nos antiinflamatorios no esteroideos(AINE) y los fármacos antidiabéticosde la clase tiazolidinedionas, como laciglitazona. Los PPARG han sidoinvolucrados ampliamente conadipogénesis, metabolismo lipídico,sensibilidad a la insulina, apoptosis, einmunorregulación (tanto antiinflama-toria como inmunosupresora) [28].

La inmunocalina glicodelina(beta-lactoglobulina)

La beta-lactoglobulina es la proteínamás abundante en la leche de las espe-cies rumiantes equinas, ovinas y bovi-nas, y también está presente en la lechede muchas otras especies, pero no to-das, dado que está ausente en roedores,lagomorfos y humanos. Por ejemplo, lavaca doméstica produce 2 a 3 g/L deesta lipocalina. Une varios ligandoslipofílicos como retinol, ácidos grasos,colesterol y vitamina D2. Fuera de esto,su exagerada expresión en la glándulamamaria de muchas especies sugiereque es importante principalmente comofuente de aminoácidos.

En los humanos es una proteína de172 aminoácidos y de masa molecularde 18,787 kDa, sintetizada por elendometrio secretor y la decidua, ysecretada abundantemente por elendometrio bajo la influencia de laprogesterona. No se expresa en elendometrio posmenopáusico, la

92


placenta, el hígado, el riñón ni lassuprarrenales.

Existen dos isoformas denomina-das glicodelina A (GdA) y glicodelinaS (GdS). La glicodelina A se encuen-tra en el líquido amniótico a partir deltercer trimestre de la gestación; tienefunciones contraceptivas, ya queinhibe la unión del espermatozoide ala zona pelúcida del huevo. Laglicodelina S se encuentra en el plas-ma seminal y es secretada por las ve-sículas seminales. La expresión deglicodelina A se regula negativamen-te en la fase periovulatoria. Lasglicodelinas también se detectan en lastrompas de Falopio, ovarios, mamas,vesículas seminales, médula ósea,plaquetas y glándulas sudoríparasecrinas (también denominadasmerocrinas). Tanto la glicodelina Acomo la S son inmunosupresoras, puesdeprimen la respuesta de múltiplescélulas efectoras inmunes.

Las glicodelinas son angiogénicasmediante la inducción del eje factorde crecimiento vascular endotelial Ay su receptor (VEGFA/VEGFR). Sedetectan niveles elevados deglicodelinas en forma circulante, enpersonas con neoplasias malignasgenitourinarias o ginecológicas, aligual que en el tejido in situ. Esto secorrelaciona con inmunosupresión yproangiogénesis paraneoplásica. Sinembargo, en algunos estudios de cán-cer de ovario y de mama, se demues-

tra que la expresión de las glicodelinasse correlaciona con un mejor pronós-tico, lo que sugiere que favorece másla diferenciación que la inmunosupre-sión y la angiogénesis. Se necesitanmás estudios en la relación con lasglicodelinas y el cáncer.

Una proteína de la misma familiade la proteína plasmática macroglobu-lina alfa 2 es la PZP (pregnancy zoneprotein), que se une de manera nocovalente y forma un complejo con lalipocalina glicodelina. Tanto la PZPcomo la glicodelina son proteínas quese expresan en niveles elevados du-rante la gestación; tienen accióninmunomoduladora y producen inmu-nosupresión fisiológica en la gesta-ción. La PZP también se encuentra enlas plaquetas. La PZP y la macroglo-bulina alfa 2 son reconocidas por elreceptor LRP1[29].

Lipocalinas y la génesis de lainflamación alérgica

La interrelación de las lipocalinascon los trastornos inflamatoriosalérgicos se hace a dos niveles:

1) Como ya habíamos mencionado, laPGD2 actúa por medio de recepto-res serpentina asociados a sistemasde tranducción de señales del tipoproteínas G triméricos: DP yCRTH2. La PGD2 es sintetizada,principalmente, por el linaje

93


basófilo-mastocito; actúa sobre re-ceptores presentes en el linajelinfoide T, por lo cual genera unadiferenciación funcional Th2, queva a encargarse de desarrollar losestigmas patognomónicos, comola eosinofilia y la presencia deinmunoglobulinas relacionadascomo IgE, gracias al cambio y lapromoción de isotipo de anti-cuerpo.

2) Varias lipocalinas de diversos or-ganismos son alergenos para la es-pecie humana. Entre las lipocalinasque actúan como aeroalergenos sedestacan: Mus m1 (ratón), Rat n1(rata), Can f1 y Can f2 (perros),Equ c1 y Equ c2 (caballos), Bos d2(vaca), Bos d5 (beta-lactoglobulinade la leche de vaca), Bla g4 (cuca-racha) y las kernel presentes en lassemillas leguminosas.

En general, lo que se denominaalergenos respiratorios mayores pro-venientes de perros, ratones, ratas,caballos y vacas, son lipocalinas. Sonfácilmente accesibles para nosotros,pues se sintetizan y expresan amplia-mente en los tejidos y órganos de es-tos animales, al igual en la especiehumana. Curiosamente, algunaslipocalinas aeroalergénicas puede po-seer actividad sobre la endonucleasa.

El reconocimiento por lainmunoglobulina E (IgE) varía; porejemplo, en el alergeno Bos d5, los

epítopos se encuentran a todo lo largode la molécula, mientras que en Bosd2 se ubican en el extremo carboxi-terminal. Algunas de estas lipocalinasposeen epítopos para el reconocimien-to por linfocitos T, como sucede conBos d5; estos sitios pueden variar ennúmero, ya que en pacientes alérgicosse han detectado 5 epítopos distintospara Bos d2. El reconocimiento de es-tos epítopos varía en diversas pobla-ciones humanas alérgicas. Como es deesperarse, la respuesta frente a estosalergenos es de perfil celular ycitocínico por linfocitos T ayudadores2 (Th2).

En la actualidad se está trabajan-do, con genética e inmunogenéticaestructural dirigida, en la modificaciónde estas lipocalinas aeroalergénicaspara generar vacunas y para reorien-tar la respuesta hacia un perfil linfoideTh1, que es contra-alergénico[30-33].

Conclusión

Es probable que filogenéticamentey evolutivamente las inmunocalinassurgieran como una parte integral delos sistemas de defensa de los orga-nismos y, al parecer, constituyen unared citocínica accesoria y ampliamen-te extendida. Gran parte de lafuncionalidad de las inmunocalinas seenfoca hacia la protección frente aldaño de los tejidos. Este conocimien-to abre una nueva frontera en la tera-

94


péutica farmacológica humana eninmunomodulación, dado su potencialuso como captadores antigénicoscomo opsoninas, o como antídotos ocomo antagonistas. Otras lipocalinasmuestran también un potencial usocomo marcadores en patología clíni-ca y de laboratorio[34-37]; por ejem-plo, recientemente se encontró que lalipocalina 2 urinaria es un potencialmarcador de nefritis lúpica[38].

Bibliografía

1. García GA, Clavijo DA, Mejía OR, et al.Aspectos biomédicos de la familia delas lipocalinas (LCN) en la especie hu-mana. Univérsitas Médica, 2007; 48 (2).

2. Grzyb J, Latowski D, Strzalka K.Lipocalins - a family portrait. J PlantPhysiol. 2006; 163: 895-915.

3. OMIM [base de datos]. Baltimore: JohnsHopkins University; 1966- [fecha deacceso: 27 de abril de 2007]. Disponi-ble en: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/dispomim.

4. HUGO [base de datos]. Bethesda:National Library of Medicine andothers (exp.: Celera Genomics and theSanger Center); 1989- [fecha de acce-so: 27 de abril de 2007]. Disponibleen: http://www.hugo-international.org/index.html.

5. PubMed [base de datos]. Bethesda:National Library of Medicine; 1966-[fecha de acceso: 27 de abril de 2007].Disponible en: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/PubMed/.

6. EMBASE [base de datos]. Amsterdam:Elsevier B.V.; 1974- [fecha de acceso:

5 de junio de 2007]. Disponible en:h t t p : / / w w w. i n f o . e m b a s e . c o m /embase_com/

7. Flower DR, North AC, Sansom CE. Thelipocalin protein family: structural andsequence overview. Biochim BiophysActa. 2000; 1482: 9-24.

8. Yusifov TN, Abduragimov AR,Gasymov OK, et al. Endonucleaseactivity in lipocalins. Biochem J. 2000;347: 815-9.

9. Flower DR. Beyond the superfamily: thelipocalin receptors. Biochim BiophysActa. 2000; 1482: 327-36.

10. Faber K, Hvidberg V, Moestrup SK, et al.Megalin is a receptor forapolipoprotein M, and kidney-specificmegalin-deficiency confers urinary ex-cretion of apolipoprotein M. MolEndocrinol. 2006; 20: 212-8.

11. García GA, Hernández S, Mejía OR, etal., Biología y patobiología humanasdel complejo de absorción y transporteepitelial MegaCUBAM. Rev Med.2007; 15:94-104.

12. Urade Y, Hayaishi O. Prostaglandin Dsynthase: structure and function. VitamHorm. 2000; 58: 89-120.

13. Urade Y, Eguchi N. Lipocalin-type andhematopoietic prostaglandin Dsynthases as a novel example of func-tional convergence. Prostaglandins OtherLipid Mediat. 2002; 68-69:375-82.

14. Logdberg L, Wester L. Immunocalins:a lipocalin subfamily that modulatesimmune and inflammatory responses.Biochim Biophys Acta. 2000; 1482:284-97.

15. Wojnar P, Dirnhofer S, Ladurner P, etal. Human lipocalin-1, a physiologicalscavenger of lipophilic compounds, is

95


produced by corticotrophs of thepituitary gland. J HistochemCytochem. 2002; 50: 433-5.

16. Katunuma N, Shiota H, Le QT. Medicalsignificance of cysteine proteaseinhibitors in mammalian secretoryfluids. J Med Invest. 2003; 50: 154-61.

17. Bron AJ, Tiffany JM, Gouveia SM, etal. Functional aspects of the tear filmlipid layer. Exp Eye Res. 2004; 78:347-60.

18. Navone R, Lunardi C, Gerli R, et al.Identification of tear lipocalin as anovel autoantigen target in Sjogren’ssyndrome. J Autoimmun. 2005; 25:229-34.

19. Neutrophil gelatinase-associatedlipocalin as a survival factor. BiochemJ. 2005; 391: 441-8.

20. Fernández CA, Yan L, Louis G, et al.The matrix metalloproteinase-9/neutrophil gelatinase-associatedlipocalin complex plays a role in breasttumor growth and is present in the urineof breast cancer patients. Clin CancerRes. 2005; 11: 5390-5.

21. lausen P, Niemann CU, Cowland JB, etal. On mouse and man: neutrophilgelatinase associated lipocalin is notinvolved in apoptosis or acute response.Eur J Haematol. 2005; 75: 332-40.

22. Levy O. Antimicrobial proteins andpeptides: anti-infective molecules ofmammalian leukocytes. J Leukoc Biol.2004; 76:909-25.

23. Flo TH, Smith KD, Sato S, et al.Lipocalin 2 mediates an innate immuneresponse to bacterial infection bysequestrating iron. Nature. 2004; 432:917-21.

24. Schmidt-Ott KM, Mori K, Li JY, et al.Dual action of neutrophil gelatinase-associated lipocalin. J Am Soc Nephrol.2007; 18: 407-13.

25. Schreck SF, Parker C, Plumb ME, et al.Human complement protein C8 gamma.Biochim Biophys Acta. 2000; 1482:199-208.

26. García GA, Hernández S, Mejía OR, etal. Biología y patobiología humana delácido hialurónico en la estabilizaciónde la matriz extracelular y la inflama-ción. Rev Med UMNG. 2006; 14:80-7.

27. Hochepied T, Berger FG, Baumann H,et al. Alpha(1)-acid glycoprotein: anacute phase protein with inflammatoryand immunomodulating properties.Cytokine Growth Factor Rev. 2003; 14:25-34.

28. Herlong JL, Scott TR. Positioningprostanoids of the D and J series in theimmunopathogenic scheme. ImmunolLett. 2006; 102:121-31.

29. Seppala M, Taylor RN, Koistinen H, etal. Glycodelin: a major lipocalinprotein of the reproductive axis withdiverse actions in cell recognition anddifferentiation. Endocr Rev. 2002; 23:401-30.

30. Aalberse RC. Structural biology ofallergens. J Allergy Clin Immunol.2000; 106: 228-38.

31. Mantyjarvi R, Rautiainen J, VirtanenT. Lipocalins as allergens. BiochimBiophys Acta. 2000; 1482: 308-17.

32. Virtanen T. Lipocalin allergens.Allergy. 2001; 56 (Suppl 67): 48-51.

33. Ferreira F, Hawranek T, Gruber P, et al.Allergic cross-reactiviry: from gene tothe clinic. Allergy. 2004; 59:243-67.

96


34. Xu S, Venge P. Lipocalins asbiochemical markers of disease.Biochim Biophys Acta. 2000; 1482:298-307.

35. Skerra A. ‘Anticalins’: a new class ofengineered ligand-binding proteinswith antibody-like properties. JBiotechnol. 2001; 74:257-75.

36. Schlehuber S, Skerra A. Anticalins indrug development. BioDrugs. 2005; 19:279-88.

37. Schlehuber S, Skerra A. Anticalins asan alternative to antibody technol-ogy. Expert Opin Biol Ther. 2005;5:1453-62.

38. Pitashny M, Schwartz N, Qing X, et al.Urinary lipocalin-2 is associated withrenal disease activity in human lupusnephritis. Arthritis Rheum. 2007; 56:1894-903.

Documents

Redalyc.Aspectos biomédicos de las inmunocalinas en la ... · Fisiología de la reproducción y la ... lipocalin review con los campos immunology, ... Unión y transporte de moléculas