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25.03.2015
1
Dozent: Professor Dr. Theo Dingermann
Institut für Pharmazeutische Biologie – Goethe-Universität
Frankfurt/M
Willkommen beim Highlight-Webinar
Biosimilars – nicht gleich aber ähnlichProfessor Dr. Theo Dingermann
pharma4u-Highlight-
Webinar
Mit freundliche Unterstützung von
Prof. Dr. Theodor Dingermann
Institut für Pharmazeutische Biologie
BIOSIMILARS – PHARMAZEUTISCHE ASPEKTE
25.03.2015
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Biosimilars sind „erwachsen“ geworden!
Biosimilars have come of age
BIOSIMILARS – PHARMAZEUTISCHE ASPEKTE Prof. Theo Dingermann
Undenkbar, dass es generische Versionen
von Biologicals geben kann!
Zwei Standpunkte zu generischen Biologicals
Natürlich kann es generische Versionen von
Biologicals geben. Wo ist das Problem?
ALLES SPRICHT FÜR BIOSIMILARS Prof. Theo Dingermann
25.03.2015
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Zwei Standpunkte zu generischen Biologicals
Natürlich kann es generische Versionen von
Biologicals geben. Wo ist das Problem?
BIOSIMILARS – PHARMAZEUTISCHE ASPEKTE Prof. Theo Dingermann
DNA-rekombinationstechnisch hergestellte Produkte
Das Problem aus pharmazeutischer Sicht
Definition
DNA-rekombinationstechnisch hergestellte
Produkte werden durch genetische Modifikation
hergestellt, bei der die kodierende DNA für das
benötigte Produkt gewöhnlich mit Hilfe eines
Plasmids oder viralen Vektors in einen geeigneten
Mikroorganismus oder eine geeignete Zelllinie
eingeführt wird, in denen diese DNA exprimiert und
in Protein translatiert wird. Das gewünschte Produkt
wird dann durch Extraktion und Reinigung
gewonnen.
BIOSIMILARS – PHARMAZEUTISCHE ASPEKTE Prof. Theo Dingermann
25.03.2015
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Ein detailliert strukturierter Herstellungsprozess ist von höchster
Wichtigkeit …
Der Wirkstoff resultiert aus einen detailliert
strukturierten Herstellungsprozess
… denn Kontrolle garantiert Gleichförmigkeit und Gleichförmigkeit
garantiert Sicherheit und Wirksamkeit, wenn es um Biologicals geht.
Das Produkt ist der Prozess!!
BIOSIMILARS – PHARMAZEUTISCHE ASPEKTE Prof. Theo Dingermann
Was sind Biosimilars?
- Biosimilars sind Folgeprodukte von rekombinanten Wirkstoffen, die
unter genauer Kenntnis der molekularen und klinischen
Eigenschaften entwickelt wurden und nach einem strengen
Überprüfungs- und Zulassungsprozess von der EMA für den
klinischen Einsatz zugelassen wurden.
BIOSIMILARS – PHARMAZEUTISCHE ASPEKTE Prof. Theo Dingermann
25.03.2015
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Worin besteht der Unterschied zwischen Originalprodukten und Biosimilars?
- Biosimilars sind so entwickelt, dass sie ein analoges
Spezifikationsspektrum aufweisen, wie die Referenzprodukte. Sie
unterscheiden sich nicht klinisch relevant von den
Originalprodukten.
- Dies ist durch die EMA-Zulassung verbrieft und man kann und sollte
sich darauf verlassen!
BIOSIMILARS – PHARMAZEUTISCHE ASPEKTE Prof. Theo Dingermann
• „first in man“-Moleküle
• therapeutische Wirksamkeit noch nicht belegt
• physiologische Verträglichkeit unbekannt
• molekulare Verträglichkeit unbekannt
Fünf Gruppen gentechnisch hergestellter Arzneimittel
1. Innovative Biologicals
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• „first in man“-Moleküle
• therapeutische Wirksamkeit noch nicht belegt
• physiologische Verträglichkeit unbekannt
• molekulare Verträglichkeit unbekannt
Fünf Gruppen gentechnisch hergestellter Arzneimittel
1. Innovative Biologicals
• „first in man“-Moleküle
• therapeutische Wirksamkeit belegt
• physiologische Verträglichkeit bekannt
• molekulare Verträglichkeit unbekannt
2. Innovative Nachahmerprodukte
• jahrelange klinische Erfahrung mit dem Wirkstoff
• therapeutische Wirksamkeit belegt
• physiologische Verträglichkeit bekannt
• gefordert ist der Beleg der molekularen Verträglichkeit
Fünf Gruppen gentechnisch hergestellter Arzneimittel
3. Biosimilars
• identisch mit einem innovativen Biological, einem Biosimilar oder
einem Biobetter (stammt aus dem gleichen Herstellungsprozess)
5. Bioidenticals
• „first in man“-Moleküle
• therapeutische Wirksamkeit belegt
• physiologische Verträglichkeit unbekannt
• molekulare Verträglichkeit unbekannt
4. Biobetter (entspricht einem innovative Biological)
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Die Herausforderungen für den Hersteller eines Biosimilars
1. Charakterisierung verschiedener Chargen der Referenzarznei.
Referenzarznei
Purification process
development
Bioprocess development
Recombinant cell line development
Drug product
development
Target range
Nutzung der biologischen Variabilität
Process-
entwicklung
Analytik
3. Iterative Entwicklung
eines Herstellungs-
prozesses, aus dem
ein Produkt resultiert,
das alle Zielspezifika-
tionen trifft.
2. Festlegung relevanter Spezifika-
tionen, die den Charakteristika der
Referenzarznei möglichst nahe
kommen (Target range).
BIOSIMILARS – PHARMAZEUTISCHE ASPEKTE Prof. Theo Dingermann
Die Analytik hat sich radikal weiterentwickelt
Proteine können heute in einem Maße
charakterisiert werden, wie das noch
bis vor Kurzem undenkbar war.
Die Sequenz der Proteine lässt sich exakt
vorhersagen anhand der DNA-Sequenz
und lässt sich anschließend protein-
chemisch verifizieren.
Ein Set orthogonaler analytischer
Methoden erlaubt es, die Identität und die
Menge relevanter Varianten hoch sensitiv
zu ermitteln.
Das Glycosylierungsprofil kann detailliert
analysiert werden hinsichtlich der Identität
und der Quantität individueller
Zuckerkomponenten.
Relevante und genaue Bioassays sind
verfügbar, um die kritischen Funktionen
der Proteine zu messen.
Parameter:
Primärstruktur
Mol-Masse
Disulfidbrücken
Freie Cysteine
Thioether
Tertiärstruktur
N- und C-terminale
Heterogenität
Glycosylation
(isoformen,
Sialinsäuren, NGNA,
Fucosylierung, alpha-
Galaktosen,
Glykosylierungs-
stellen)
Zuckeraddukte
(Glycation)
Fragmentation
Oxidation
Deamidanierung
Aggregation
Methoden z.B.:
MS (ESI, MALDI-
TOF/TOF, MS/MS)
Peptid-Mapping
Ellman‘s
CGE
SDS-PAGE
CD
1H-2D-exchange
Fourier-Transform-IR
(FT-IR)
HPLC
High-pH anion-
exchange chroma-
tography (HPAEC)
IEF
2AB NP-HPLC
SE-HPLC
FFF
AUC
DLS
MALLS
BIOSIMILARS – PHARMAZEUTISCHE ASPEKTE Prof. Theo Dingermann
25.03.2015
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Unterschiede der Entwicklung eines innovativen
Biologicals und eines Biosimilars
BIOSIMILARS – PHARMAZEUTISCHE ASPEKTE Prof. Theo Dingermann
Überprüfung der Biosimilarität
Referenzarznei
Purification process
development
Bioprocess development
Recombinant cell line development
Drug product
development
Target range
Nutzung der biologischen Varibilität
Process-
entwicklung
Analytik
BIOSIMILARS – PHARMAZEUTISCHE ASPEKTE Prof. Theo Dingermann
25.03.2015
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Das Biosimilar-Prinzip
BIOSIMILARS – PHARMAZEUTISCHE ASPEKTE Prof. Theo Dingermann
Process-
entwicklung
Analytik
Das Biosimilar-Prinzip beruht auf reversed engineering und einem
reversed body of evidence
• Similarity wird analytisch
belegt und in nur kleinen
klinischen Studien bestätigt.
• Die Evidenz kommt aus dem
Labor und nicht aus klinischen
Studien.
• Klinische Studien sind
immanent sehr insensitiv
hinsichtlich kleiner
Therapieunterschiede.
Die Herausforderung besteht darin, einen geeigneten Prozess
hinsichtlich seiner Spezifikationen so zu entwickeln, dass aus diesem
Prozess ein Produkt resultiert, das einem Referenzprodukt ausreichend
ähnlich ist.
Es gibt keinen Grund mehr, einen Prozess zu
kopieren
BIOSIMILARS – PHARMAZEUTISCHE ASPEKTE Prof. Theo Dingermann
Die Forderung, einen Prozess exakt zu kopieren, um ein sicheres
Biological herzustellen, war nachvollziehbar zu Zeiten, als Biologicals die
Wirkstoffszene aufzumischen begannen.
25.03.2015
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Da Strukturvariationen in Grenzen “typisch” sind, können sie kein
prinzipielles Problem darstellen.
Strukturvariationen sind biologisch “typisch”
Die Herausforderung besteht darin, die Variationen konstant zu halten.
BIOSIMILARS – PHARMAZEUTISCHE ASPEKTE Prof. Theo Dingermann
Es gibt keinen Grund (mehr), einen Prozess zu kopieren …
Es gibt keinen Grund (mehr), einen Prozess zu
kopieren
… denn heute ist es möglich, Strukturheterogenität bis ins Detail zu
charakterisieren.
BIOSIMILARS – PHARMAZEUTISCHE ASPEKTE Prof. Theo Dingermann
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Mit moderner Analytik kann man nachweisen:
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01.2007 02.2008 03.2009 05.2010 06.2011
EU Lyo
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EU Lyo
EU Liq
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US Liq
EU Lyo
EU Liq
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US Lyo
US Liq
EU Lyo
EU Liq
Originator-Produkt-Batches
- G2F-Menge
Expiry date
% G2F
Manufacturing
process
change
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Sensitive Analytik identifiziert unterschiedliche
Chargen
Batch-to-batch-Variationen
Batches vor und nach einer
Modifikation des
Herstellungsprozesses
Batches von verschiedenen
Standorten
Variabilität ist auch ein
Thema bei Innovator-
Produkten
BIOSIMILARS – PHARMAZEUTISCHE ASPEKTE Prof. Theo Dingermann
Aranesp® (Darbepoetin alfa)
Sensitive Analytik identifiziert unterschiedliche
Chargen
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MabThera® (Rituximab)
Sensitive Analytik identifiziert unterschiedliche
Chargen
BIOSIMILARS – PHARMAZEUTISCHE ASPEKTE Prof. Theo Dingermann
Sensitive Analytik identifiziert unterschiedliche
Chargen
BIOSIMILARS – PHARMAZEUTISCHE ASPEKTE Prof. Theo Dingermann
MabThera® (Rituximab)
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Sensitive Analytik identifiziert unterschiedliche
Chargen
BIOSIMILARS – PHARMAZEUTISCHE ASPEKTE Prof. Theo Dingermann
Enbrel® (Etanercept)
Das Kopieren der molekularen Spezifikation garantiert Wirksamkeit und
Verträglichkeit …
Die Konsequenz des Kopierens der
molekularen Spezifikation
… und dies über das gesamte Indikationsspektrum des
Referenzprodukts!
Auf Basis der hohen molekularen Spezifikationsübereinstimmung
zwischen Biosimilar und Referenzprodukt ließ sich in der klinischen
Praxis selbst das Killerargument „Immunogenität“ als Papiertiger
entlarven.
BIOSIMILARS – PHARMAZEUTISCHE ASPEKTE Prof. Theo Dingermann
25.03.2015
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Eine neue Qualität der Souveränität bestimmt die Prüfung von
Biosimilars im Rahmen eines Zulassungsverfahrens.
Die neue Souveränität der Regulatoren
Zur Beurteilung werden zum einen natürlich die eingereichten
Produktdaten, zum anderen aber auch das komplexe Wissen um die
Tolerierbarkeit struktureller Variationen hinsichtlich Wirksamkeit und –
ganz besonders – hinsichtlich Verträglichkeit herangezogen.
BIOSIMILARS – PHARMAZEUTISCHE ASPEKTE Prof. Theo Dingermann
Die Zulassung von Biosimilars „funktioniert“Handelsname/Hersteller INN Referenzprodukt Entscheidung Datum der Entscheidung
Omnitrope®/Sandoz Somatropin Genotropin
® zugelassen 12.4.2006
Valtropin®/BioPartners Somatropin Humatrope
® vom Markt genommen 24.4.2006
Biferonex®/BioPartners Interferon beta-1a Avonex® zurückgezogen 28.5.2009
Alpheon®/BioPartners Interferon alfa-2a Roferon-A
® abgelehnt 5.9.2006
Binocrit®/Sandoz
Epoetin alfa Hexal®/Hexal Abseamed®/Medice
Epoetin alfa Eprex® zugelassen
zugelassen zugelassen
28.8.2007
Retacrit®/Hospira
Silapo®/STADA
Epoetin zeta Eprex® zugelassen
zugelassen
18.12.2007
Epostim®/Reliance GeneMedix Epoetin alfa Eprex® zurückgezogen 15.03.2011
Insulin Human Rapid Marvel
Insulin Human Long Marvel Insulin Human 30/70 Mix Marvel
Insulin Humulin® zurückgezogen
zurückgezogen
zurückgezogen
20.12.2007
Solumarv®/Marvel
Isomarv®/Marvel
Combimarv®/Marvel
Insulin Humulin® zurückgezogen
zurückgezogen
zurückgezogen
15.11.2012
Biograstim®/CT Arzneimittel Filgrastim Ratiopharm®/Ratiopharm
Ratiograstim®/Ratiopharm
Tevagrastim®/Teva Generics
Filgrastim Neupogen® zugelassen vom Markt genommen
zugelassen
zugelassen
15.9.2008
Zarzio®/Sandoz Filgrastim Hexal®/Hexal
Filgrastim Neupogen® zugelassen zugelassen
6.2.2009
Grastofil Filgrastim Neupogen® zugelassen 18.10.2013
Nivestim®/Hospira Filgrastim Neupogen
® zugelassen 8.6.2010
Inflectra®/Hospira
Remsima®/Celltrion
Infliximab Remicade® zugelassen
zugelassen
10.09.2013
Ovaleap®/Teva Follitropin alfa GONAL-f
® zugelassen 27.09.2013
Bemfola®/Finox Biotech Follitropin alfa GONAL-f® zugelassen 27.03.2014
Basaglar® Insulin glargine Lantus
® zugelassen 10.09.2014
25.03.2015
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Kopien rekombinanter Wirkstoffe lassen
sich herstellen, und sie sind sicher…
Lassen sich Kopien rekombinanter Wirkstoffe
sicher herstellen?
… vorausgesetzt, sie haben einen streng strukturierten
Zulassungsprozess durchlaufen, der speziell für dieses Problem
entwickelt wurde:
Die Zulassung einer Kopie eines in allen Details bekannten Biomoleküls
mit einer langen Historie zur klinischen Wirksamkeit und Verträglichkeit.
Irgendwelche bio-questionables, die in irgendwelchen Ländern im
Markt sind, die jedoch dieses strikte Zulassungsverfahren nicht
durchlaufen haben, sind keine Biosimilars. Bezugnahmen auf derartige
Präparate, um Biosimilars zu diskreditieren, sind nicht gestattet.
BIOSIMILARS – PHARMAZEUTISCHE ASPEKTE Prof. Theo Dingermann
Leider hat man sich nicht darauf einigen können, Biosimilars auch durch
den INN eindeutig identifizierbar zu machen.
Nachverfolgbarkeit
Daher muss in den Patientenakten nicht nur der Wirkstoff, sondern auch
der Handelsname angegeben sein, um eine Nachverfolgbarkeit zu
ermöglichen.
BIOSIMILARS – PHARMAZEUTISCHE ASPEKTE Prof. Theo Dingermann
25.03.2015
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Aus pharmazeutischer Sicht sind Biosimilars echte Alternativen zu
Originatorprodukten.
Sind Biosimilars eine echte Alternative zu
Originatorprodukten?
Sie bewegen sich in einem molekularen Variationskorridor, der von den
Originatorprodukten vorgegeben ist.
BIOSIMILARS – PHARMAZEUTISCHE ASPEKTE Prof. Theo Dingermann
Nichts spricht mehr gegen Biosimilars – nicht einmal gegen Biosimilars
mit einer Komplexität eines monoklonalen Antikörpers –, wenn ein in
allen Details spezifizierter Prozess entwickelt wurde, der ein Produkt
liefert, das hinsichtlich seiner Struktur und damit hinsichtlich Wirksamkeit
und Verträglichkeit vergleichbar ist mit dem Referenzprodukt.
There is no magic hinsichtlich eines
Herstellungsprozesses für Biologicals
Kleine Unterschiede können akzeptabel sein, falls diese sich klinisch
neutral verhalten.
Die Überprüfung übernimmt eine extrem souverän und sorgfältig
agierende Zulassungsbehörde.
BIOSIMILARS – PHARMAZEUTISCHE ASPEKTE Prof. Theo Dingermann
25.03.2015
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Prinzipiell sind Referenzarznei und Biosimilar
untereinander austauschbar.
Austauschbarkeit
Aus pharmazeutischer Sicht ist ein Austausch zwischen
wirkstoffähnlichen Biosimilars und/oder der relevanten
Referenzarznei bei therapie-naiven Patienten möglich.
Bei Patienten in der Dauermedikation ist jedoch ein
Austausch problematisch.
Die „Gute Substitutionsleitlinie“ der DPhG empfiehlt folgende
Handlungsoptionen:
BIOSIMILARS – PHARMAZEUTISCHE ASPEKTE Prof. Theo Dingermann
Bioidenticals sind untereinander austauschbar.
Austauschbarkeit
Keinerlei pharmazeutische Bedenken bestehen hinsicht-
lich der Austauschbarkeit bei Bioidenticals.
Allerdings empfiehlt die DPhG, auch bei Bioidenticals nur
dann einen Präparateaustausch vorzunehmen, wenn das
Arzneimittel für einen therapie-naiven Patienten bestimmt
ist.
Die „Gute Substitutionsleitlinie“ der DPhG empfiehlt folgende
Handlungsoptionen:
BIOSIMILARS – PHARMAZEUTISCHE ASPEKTE Prof. Theo Dingermann
25.03.2015
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Prof. Dr. Theodor Dingermann
Institut für Pharmazeutische Biologie
Das Potential von Biosimilars ist riesig – ähnlich dem Potential der
Generika.
Aus diesem Grund haben auch nahezu alle Hersteller von Innovator-
Produkten entschieden, sich an diesem Wettbewerb zu beteiligen.
BIOSIMILARS – PHARMAZEUTISCHE ASPEKTE Prof. Theo Dingermann
BIOSIMILARS – PHARMAZEUTISCHE ASPEKTE
Nächster Termin:
26. Mai 2015 um 20:00: WebCollege Rezeptur
Teil VIII – Waagen und Korrekturfaktor – über den richtigen Umgang mit Waage und Co
pharma4u-Highlight-
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