FABAD Farın. Bil. Der. 14, 393. 405, 1988

F ABAD J. Pharm. Sci. 14, 393. 405, 1988

cı.B- Doymamış Ketonların

Antineoplastik Aktivitesi

Erçin ERCİYAS (*)

ÖZe,t : Siklik ve asiklik ,., (3-doymamış ketonların antineoplastik aktiviteleni öz·etlendi ve ilaç tasarlamada kimi kullanımları verildi. Ay­rıca, bu bileşiklJerin kıimyasal, biyokimyasal ve fizikokimyasal özellik­leri ile antineoplastik aktiviteleri arasındaki ilişkiler belirtildi.

ANTINEOPLASTIC ACTIVITY OF a, (3-UNSATURATED KETONES

Summary : Antineoplastic activity of cyclıic and acylic a., S-unsa­turated ketones is summarized and some uses in drug design are given. in additıion, some relationships betwıeen chemical, biocheınical and physico,chemical properties of these compounds and theiI antineoplas­tıic activity are outlined.

SİKLİK KETONLAR

Uzun süredir kinon (1-4) ve ses­kiterpen lakton (5-8) yapısındaki

siklıik a, ~-doymamış ketonların si­totoksik ve antitümör aktivitel1eri bilinmektedir. Sıitotoksik seskiter­pen laktonlarda etilenik grup :ekzo. sikliktir (8). a-metilen-y-lakton ya­pJJsının aktivite için gerekli olduğu

ve a~konumunda m·etilen grubu

bulunmayan bileşikle11de etkinin

10-100 kez daha azaldığı ·saptanmış­tır (7). Bir başka çalışmada (6). an­tineoplastJik etkili doğal bir seski· terpen Iakton olan helenalinin a, S· doymamış keton grubundaki olcfi· nik bağının selektif indirgenmesi

ile oluşan 2,3~dihidrohelenalinde ak­

tivitenin 46 kez daha azaldığı be­

lirlenmiştir. Diğer bıir seskiterp~n

lakton olan elefantopinin (formül 1)

indirgenme ürünleri di ve tetra,

(') E.Ü. Eczacılık Fakültesi, Farmasötik Kimya Anabılim Dalı Borno­va ~ lzmi!i.

393

b:idroel,efantopinler inaktif bulun­

muş ve siklopentenon halkası içe­

ren monofonksiyonel ·seskiterpen­

lerde yeterli :aktivite saptanama­

mıştır (9). Bu araştırmada, sütotok­

sisite için ge:rekliliği kanıtlanan

a-metilen-y-lakton yapısındaki a.,·

metHene komşu karbonda ·bulunan

hidroksil ya da O"açil grupları, si­

totoksis·iteyi artıran gruplar şek­

linde tanımlanmışhr. Elafantopjnin

tiyol katım bıileşiklerine ait NMR

bulgulan inc~lendiğinde, ikinci sis­

tein molekülünün endosiklik doy-

o o

o

mamış laktan yerine, doymamış es­

ter yan zincirine katıldığı .görülmüş

ve bis (sistein) katım ürününün

inaktif olması, endosiklik cı, p-doy­

mamış laktan yapıs,ının sitotoksisi­

teye katkıda bulunmadığını ka­

nıtlamıştır (10). Ayrıca, cı-metilen­

y-laktonların sistein ile hızlı etki­

leşmesine vıe dayanıklı katım ürün­

leri vern1esine karşın, endosiklik

x, ~-doymamış-y-laktonlar sistein

ile yavaş tepkimeye girmekte ve

katım ürünleni dayanıksız olmakta·

dır (11).

CH 1 1

--OCOC = CH2

Formül 1 : Elefantopin

Biyoaktif grup saptandıktan

sonra, yapısal yönden doğal kaynak·

lı seskiterpen laktonlara b:enzeyen

a-metilen-y-butirolaktonlar sentez

edilmiş ve bu gruptan 5-iyodo-N­

metilizatin spiro metilen lakton

molekülü P-388 lenfositik lösemide,

9KB :karsinomada ve ayrıca anti­

funga! taramada aktif bulunmuş­

tur (12).

394

Seskiterpen laktonlarda belirtil­

diği gibi, sistJein ve diğer nükleofil­

ler siklik ve asiklik konjuge olefi­

nik ketonlara Michael tipi katım

yaparlar ve bu katım ürünlerinin

sıitotoksik aktivitesi prekürsör kar­

bonilenlerden daha düşüktür (10,13).

Örneğin, helenaliınin Michael tipi

amin katım bileşiği, ana molekül­

den 5-10 kez -Oaha az etkilidir (6).

Biyolojik sistemde önemli nük­

leofilik merkezler olan amin ve ti­yol gruplarının bulunduğu sistein molekülü ile a-metilen-y-laktonla,..

rın vercllkler.İ! tepkim·eler incelene­

rek ·konjuge k:arıbon:ilen yapıya kar­şı ıen tepkin nükleofilik grubun ti­

yol grubu olduğu (10), tiyollerin

amino gruplarından 280 kez daha hızlı tepkimeye girdıikleri (14) ve

bileşiklerin in vivo birincil hedef­

lerini tiyollerin oluşturduğu (15)

kanıtlanmıştır. Konjuge doymamış

ketonların tiy:ollere karşı amin ve

diğer nükleofillerden daha duyar ol­

ması nedeni He bu bileşikler nük· leik asitlerin tiyol dışı işlevsel

grupları ile etkileşmesinden kay­naklanan karsinojenik ve mutaje­

nik etkileri göstermezler (16). Ay­

rıca, mitozdan hemen önce ve mi toz sırasında tıiyol miktarı çok yük­

sek olduğu için (17), bileşikler nor­mal dokulardan ·daha hızlı büyüyen

tümoral dokulara karşı seçici tok­

sisite gösterebilirler. Sitotoksisite bileşik-tiyol tepkimesi sonucunda

oluştuğuna göre, tiyol katım oranı

sitotoksisite yönünden bir para­metre olarak değerlendirıilebil.ir.

Özetle, oı, ~-doymanuş ketonlar

hücre nükleofiHerini alkillemek su­reti ile biyoaktivite gösterirler ve

bu bileşiklerin tiyol alkilatörleri şeklinde tanımlanmaları yerin. oluı·.

Alkilasyonun başlıca konumu

DNA molekülünün N.-7 guanin azo.

tudur ve alkıillenmiş guanindeki

N-1 azotunun asitliğinin artmasına

bağlı olarak iyonlaşma da artaca-

ğı için, d.yonize durumdaki alkillen­

'!niş guanin iki hidrojen bağı yap­mak suretiyle timin ile bir baz çı;f i

oluşturur {18). Aynı çalışmada be­

liritldiğine göre, alkilasyonda DNA

molekülündeki li.kinci en tepkin

konum adenin N-3 atomudur, fakat

bu konumdan alkHasyon toplam aliklasyonun sadece ·0;0 10 u kadaır~

dır.

Kinonlann ise, in vıivo olarak

önce hidrokinona indirgendikleri,

hidrokinonlann aktif kinon m·etid

ara ürünlerine dönüştükten sonra DNA ve di~er biyolojik maddelerle

etkileşerek biyoaktivite gösterdikleri

öne sürülmekteclir (Şema 1) (1). Ya­niı kinonlar, kinon metid prekür­

sörleridir. Yapılan bir araştırma~

da (3), alkilleyici yan zincir taşıyan

benzokinon türevleri b:iyoredüksi­

yondan sonra adenokarsinoma 755 e karşı inhribitör aktivite göstermiş­ler ve deney hayvanlarının yaşam sürelerini büyük ölçüde uzatmış~

lardır. Ancak denenen bileşik1erin

alkilleyici yan zincir taşımaları ne­deniyle, biyoredüktif aktivasyona

uğramadan, doğrudan SN2 tepki­

mesi ile etki göstermeleri mümkün­

dür. Benzokinon halkasının tin vivo

indirgenmesi işleminin biyolojik ak­

tivite i1çin gJerekliHğini kanıtlayan

bir başka çalışma da mitomisinler

üzemnde yapılmıştır (19). Naftoki­

nonların etki şekillelii de benzoki­nonlarla aymdır (1). Bu araştırma­

da, naftokinonlann neoplastik hüc­

relerde DNA, RNA sentezleri ile sı·

ğır kalbi mitokondrial NADH-oksi­

daz ve sü:ksıinoksidaz enzim sistem-

395

o

R 1 x)CHıX 1 ..!:!..

Rı C H2X

OH

R1l)CH1X 1 ~

R ,,;: CH 2X l

o R10CH 2

R,YCH 2 l o

o OH

2 /3 /,,ONA veya dL§er

OH biyolojik korrıponen\ler

R10CH2\

J ,,; ONA R2

CH1 /

OH

Şema l Kinon Grubu Bileşiklerin in vivo · Etki Mekanizması

lerini inhib:e ·ettiklerıi gösterilmiş,

ancak enzim inhibisyonu ile etki

mekanizmaları arasında korelasyon

kurulamamıştır.

Daha sonra yapılan bir araştır·

rnada (2), benze ve naftokinonların

mitokondrial elektron taşınım zin·

cirinde yer alan elektronlara karşı

koenzim 0 10 kompetitörü gibi dav­

randığı, bunun sonucunda inhibitör

kinonların dihidrokinonlara, dihid­

rokinonların da kendiliğinden ki­

non metid ara ürünlerine dönüştüğü

ve ibu ara ürünlerin aJkillemeyi ger-

9ekleştıirdiği bildirilmiştir. Bilindiği

gibi, mitokondrilerde oksidatif fos­

forilasyon, yağ asidi ve .Sitrik asit

siklusları ile iyon taşınımlan gibi

önemli biyokimyasal olaylar ger­

çekleşir. Normal hücrelerde solu­

num oksıi.datif fosforilasyonla ilgili­

dir. Bu işlem ·substratların dehid­

rogenazlar tarafından :indirgenmesi

sırasında açığa çıkan elektronların

396

flavoproteinler ya da bir NAD-fla­

voprotein vasıtasıyla koenzim 'Üıo a

transferi, daha sonra elektronların

koenzim 0 10 tarafından moleküler

oksijene aktarılması ve su oluşumu

şeklinde özetlenebilir (20). Elek·

tronlar için iyi .ibir reseptör görevıi

yapan a, ~-doymamış ·ketonların

mitokondrial inhibisyonu b ve c1

sitokromlar arasındaki elektron ta­

şınım zincirini bloke etmek sure­

tiyle gerçekleştirdiği saptanmış­

tır (21). Buna göre, mitokondııial

elektron taşınımındaki lezyonlara

bağlı mitokondrial solunum inhibis­

yonu ile antineoplastik aktivite

arasında bir bağlantı olabilir ve bu

iki biyolojik parametre arasında

ko:r;elasyon kurmaya yönelik Heri

araştırmalara gereksinim vardır.

Öte yandan, kinonlann biyoak·

tiviteleri ile canlı hücrenin redoks

potansiyeli arasında bir ilişlcinin

varlığı saptanmıştır (22, 23). Bu

yüzden indirgenmeyen kinon türev­

leninin iyi birer alkilleyicl. olduk­

ları ileri sürülemez ve indirgenme

özellikleri in vitro saptanamayan

kinonları antikanser bileşikler sı­

n1fında değerlendirmek doitru de­

ğildir. Tümör hücrelerinin oksido.

redüksiyon potansiyelleri normal

doku hücrelerıinden daha azdır (24).

Bu nedenle kinonlarla yapılacak

tedavide normal ve kanserli doku­

lar arasında terapötik farklılıklar

beklenmelidir.

ASİKLİK KET01'.1LAR

KJinonlar ve seskiterpen 1akton­

lar gibi bir çok siklik konjuge doy.

ınamış ketonun değişik ıtümör sis­

temlerine karşı yüksek düzeyde ak­

tiviteleri saptandıktan sGnra, daha

f1'eksibli.l moleküller olan asildik

a, ~-doymamış ketonların antineo­

plastik aktivitele-ri üzeninde siste­

matik araştırmalar yoğunlaştırıl­

mıştır. Hidroksişalkonların incelen­

diği bir çalışmada (25), molekül­

deki monohidroksibenziliden kı5m1-

nın orto hidroksıibenziliden şeklin­

de olduğu izomerinin hücre büyü­

ınesini diğer iki izomerden daha

iyi kontrol ettiği bulunn1uştur. 60

Furfuriliden aseton türevi bileşiğin

antineoplastıik aktiviteleri Ehrlich

tümörüne karşı denenmiş ve furfu­

riliden asetonun deney hayvanları­

nın yaşam sürelerini yaklaşık 0ıo 17

oranında uzattığı gösterilnıiştir (26).

FurH halkasının tetrahiclrofuril ve

3-siklohekzenil halkaları He değişti­

rilmesi sonucu etkinin korunduğu,

fakat tiyenil ve fenil gibi izosterik

halka değişimlerinde etkinin azaldı­

ğı saptanmıştır.

Sübstitüent olarak 2-kinolil, 3~

piridil, 2-furil, 2-tiyenil gibi lıete­

rosiklik halkalar içeren kromon ve

2-hidroksiakrıilofenonlar sentez edil~

miş ve 6-kloro-2-(2-kinolil) kromo·

nun Sarkoma 180'e karşı diğer 2-(2·

kinolil) kron1011larla karşılaştırıla­

mayacak ölçüde yüksek aktivite ta­

şıdığı gösterilmiştir (27). Molekül­

dcki klor aton1unun biyoktivite üze­

rindeki etkisi araştırılmış ve furıil

dışında diğer klorlu akrilofcnonla­

r1n tümör ağırlığında yaptığı azalt­

n1alar değerlendirilerek klor varlığı

ile antikanser aktivite aras1nda bir

ilişli. olabileceği öne sürülmüştür.

İ!,AÇ TASARLAMADA

KUU,ANIMLARI

Tü1n biyolojik aktivıite göste­

ren bileşiklerde olduğu gibi, hücre

nükleofillcrinc karşı kimyasal tep­

kinlikleri kanıtlanan ve belirli öl~

çüde antineoplastik etkileri sapta­

n::~n cc ~-doymam1ş ketonların da

etki yörelerine yeterli oranda ta­

şınn1aları gerekir. Yapı-etki ilişkisi

çalışmalarında sık kullanılan para­

n1etrcler karşılaştırıldığında, reg·

resyon analizi, biyoak.tivite korelas·

yonunda log P (oktanol-su) değeri­

nin çalışılan di~er parametreler­

d·en daha önen1li olduğunu ,göster­

miştıir (28). İyi bir alkrilleme için

ınolekülde hidrofil/hidrofob bölge­

let arasında özel bir denge bulun.

malıdır. a.,, ~-Doymamış ketonlarla

yapılan bir araştırmada hidrofilik/

hidrofobik özelliklerin biyoaktivite-

397

yi değiş!Jirdiği belıirlenmiş (29) ve

seskiterpen laktonlarda lipofilite

ile sitotoksisite arasında kesin bir

ilişki olduğu saptanmıştır (9). Lipoi­

dal pentadesil yan zinciri taşıyan

ve taşımayan kı:inon türevlerinde li­

pofilliğin biyoaktiviteyi olumsuz

yönde etkilediği belirlenmiştir (2).

Molekülde konjuge lcarbonil~en

yapısı bulunmasına karşın, sudaki

çözünürlükleri az olduğu için, kon­

juge stiril ketonların L-1210 lenfoid

lösem\1 ve P-388 lenfositik lösemiye

karşı inaktif oldukları saptanmış

ve bu bileşiklerin Mannich bazları.

P-388 taramasında deney hayvan­

larının yaşam süresini 0ıo 25 oranın­

da artmıştır (30, 31). 1-Fenil-1,3-un­

dekadien-5-on analogları üz.erinde

yapılan bir araştırmada (32), sade­

ce 2-s~nnamiliden-6-dimetilam·lnoıne­

tilsiklohekzanon Mannich bazı P-388

lenfo~d löseınide ve KB kültür sis­

teminde yüksek aktivite göstermiş­

tir. Sonuç olarak, Ivlannich bazları­

nın molekülün hidrofilUğini artır­

mak suretilye aktiviteye katkıda

bulundukları söylenebilir.

Ayrıca, Mannich bazlarının

doğrudan hücre nükleofilleri ile

etıkileşerek antıineoplastik aktivite

gösterdikleri bilinn1ektedir (33-36).

Mannich bazlarının temel 'etki

G>

-Ol? © X C-CH2-CH2-N(CH) ~

© l

mekanizması, bileşiklerin etki yö­

relerine taşındıktan sonra, B-elimi­

nasyonla, karşılık geldikleri, a, ~­

doyınamış ketonları verm~k sure­

tiyle biyoaktiv~tc oluşturdukları

şeklinde özetl::nebilir (37-41). Bu­

rada. dean1inasyon oranının optimal

alınası antikanser aktivite yönün­

den önemlidir. Eğer deaminasyon

çok hızlı ise fazla n1iktarda oluşa­

cak o:, B-doyınaınış ketonun bir

kısmı kanserli hücrelerle etküeşe­

meden atılır, dc.aminasyon çok ya­

·vaş ise ıistenen oranda nükleofilik

atağın

rekli

gerçekleşebilmesi için ge­

olan a:, B-doymam1ş keton

miktarı yetersiz kalır.

Deaminasyon oranı :ile Ham­

mett cr değerıi arasında bir -ilişki

vardır ( 42). 1-Aril-3-dimetilamino-1-

propanon metobron1ürlerıin pH 5.9

ve 20°C de ~-eliminasyon tepkime­

sine ait rho değeri + 1.00 dir ve

Hammett değeri rho değerine ya-.

kındır ( + 1.00 ± 0.09). Bu bulgu

aromatik halkada elektron çekici

grupların bulunmasının tepkime

oranını iyileştireceğini gösterir.

Aromatik halkadaki elektron çekıici

sübstitüentler molekülün karbonil

ve onyum .grupları arasındaki dipol­

dipol '.itmesini ortadan kaldırır (Şe­

ma 2). Bu araştırma sonucunda za-

Şema 2 : Elektronaçekici Substitüentler Taşıyan Aromatik Bileşiklerde

Dipol-Dipol İtmesinin Ortadan Kalkması

398

yıf asit ortamda katerner amonyum

bromürlerinin borunmalarının

Hammett değeri ile ilıişkili olduğu

le rho değerinin aromatıik halka

sübstitüsyonundan ·etkilendiği açık­

lanmıştır. Ayrıca, bu bileşiklerde

amonyum grubunun kuvvetli pozi­

tif indüktif etkisinin [N+(CH3) 3

grubuna ait Taft o' değeııi 1.90 (43)]

metilene komşu karbonu nükleofi­

lik atak ıiçin daha duyarlı yaptığını

belirtmek gerekir (37).

Hammett değerinin antikans:er

aktivitedeki önemini aydınlatmak

amacı ile yapılan bir başka araştır.

mada (44), Hammett değeri + 0,60

ile - 0.37 aralığında olan çekirdek

substituentl~ri seçilmiştir. Ham­

mett değeri, sırasıyla, 0.00, 0.27, 0.60

olan sübstitüentler içeren bileşikler,

Haınmett değeri -0.17, -0.37 ve -0.27

olan eJ;ektron verici sübstitüentler

taşıyan bileşiklerden daha fazla an­

tilösemik aktivite göstermişlerdir.

Yani kimyasal tepkinlik ile antilö­

semik aktivite arasında bir kore­

lasyon vardır. Nükleofil-stiril ke­

ton tepkimesinde tepkinlik oranı

halkada iki klor atomu taşıyan ve

böylece halkaya bağlı birinci kar­

bonu ı5 + yapan 4-dimetilaminome­

til-1-fenil-1-nonen-3-on türevlerinde

araştırılmış ve orta konumunda/

konumlarında bıir ya da iki klor

atomu taşıyan moleküllerde nük­

leofilin moleküle yaklaşması sterik

olarak engellendıiği için tepkinliğin

azaldığı saptanmıştır (30). 3,4-,2,4-,

2,6- sırasında nükleofil-bi1eşik tep­

kinlik oranının azalmasına bağlı

olarak antilösemik aktivite de ayn1

düz·ende aza1mış ve 3,4 ile 2,4-dik·

loro türevleri antineoplastik aktivi­

te yönünden ümit verici bulunmuş­

tur.

Daha önce kinon türevi bıileşik­

lerde belirtildiği gibi, konjuge stiri!

kıetonl'arın Mannich bazlarının da

mitokondrial fonksiyonu (45, 46) ve

protein biyosentezini ( 47) inhibe

ettiklerıi saptanmıştıı. Konjuge sti­

ril ketonlar üzerinde yapılan bir

araştırmada (46), p-dirnetilamino

metiyodür türevi dışında diğer bi­

leşiklerin mitokondrial fonksiyonu

inhibe etmedikleri, oysa bunların

Mannich bazlarının mıitokondrial

solunumu inhibe ederek büyümeyi

yavaşlattıkları gösterilmiştir.

·Mannich bazlarının antikanser

aktivitedeki önemi belirlendikten

sonra, ikinci b:ir dialkilamıinome­

til grubunun biyolojik aktiviteyi ar­

tırabileceği düşünülmüştür. Bu

durumda karbonile komşu metin

protonu, bir dialkilaminometil gnı­

bu ıiçeren moleküllerdeki metilen

protonuna göre daha asıit olacağı

için bis-Mannich bazlarının elimi.

nasyona uğrama eğilimleri fazladır.

Ayrıca, bu bileşiklerde ilk dearni­

nasyondan sonra oluşan olefin,

nükleofillerle daha kolay tepkime­

ye girer ve ikinci amıin kaybı nük­

leofıiller için yeni bir atak merkezi

oluşturur (Şema 3) (37). Ek olccrnk

molekülün hidrofilUğini artıran

ikinci bir amin hiü.roklorür fonks~­

yonunun antineoplastik aktiviteyi

de artırması beklenmelidir.

399

D-,.....-CH 2 N(CH3)ı

Rı C-CH .2H8r

" ' 1 Rı O CH2N(CH31

4 CH 2 R -o-C-CV HSCH2CH20n

l il \.

Rı - O CHıN(CH 1 ) 1

Şema 3 Bis-Mannich Bazlarının Biyomiınetik Triyollerle Etki Mekanizması

Sentez edilen 3-dimetilamino-1-

aril~l-propanon hidrobromürler ve·

3-dimetilarnıino-2-dimetilaminometil-

1-aril-1-propaGon dihidrobrornürler

P-388 lenfatik lösemide ümit verici

bulunmuş ve aynı halka sübstitü­

entleri taşıyan ınoleküllerden ıikin­

ci ,grup bil0şikler, birinci grup bi­

leşiklere göre 100 kez daha güçlü

mitokondrial solunum inhibisyonu

yapmıştır (37). Ayrıca, ikinci gn1p

bileşiklerin suJu ortan1da daha faz­

la bozunarak daha fazla aktif kon­

juge ·,enonlan verebilmeleri aktivite

üstünlüklerini açıklar.

İlaç tasarlama çalışmalarında

moleküllerin seçiai etki gösterme,

!erini sağlamak için kanserli ve

normal doku hücreleri arasında

saptanan kimi biyokimyasal farklı­

lıklar şu şekilde özetlenebilir :

a) Malignant hücreler normal

doku hücre1erine göre daha asit

olup, tümöral dokuda ortalama pH

değeri 6.5 olarak kabul edilmekte­

dir '(48). Buna göre, Mannich haz­

larında olduğu gibi, asitlik ortam­

da sitotoksik bileşiklere dönüşebi-

400

len bir önilaç normal dokuda tok­

sisite oluşturamazken, tüınör hüc­

relerine karşı seçici lctalite göste­

ı:~bilir.

b) a, ~-Doymamış ketonlara

karşı normal karaciğer dokusunda

ıizole edilen mi tokondrilerin tümö­

r al hücrelerdEn- rizole -edilen mito­

kondrilere göre daha az duyar oldu­

ğu ve n1itokondrial solunlim ıinhi­

bisyonunun pH azaldıkça arttığı

saptanmıştır (13). Mitrokondrial so­

lunum inhibisyonu tarripon çözelti

pH sının ve sıcaklığının değişme­

sinden etkilenmiştir (37). Örn-eğin,

37°C de solunum inhibe ve stin1ü 1e

olurken, 20°C de sadece inhibis'yon

gerçekleşmiştir,

c) Daha önce belirtildiği gibi,

kanser hücresinin redoks potansi­

yeli normal hücrelerden -daha kü­

çüktür (24).

Tün1ör hücre pH sinın normal

hücre pli sından daha düşük ol-

111ası nedeniyle bis-Mannich bazla.

rının malignant dokuda :ilk deami­

nasyonu sonucu protonlann1ış bir

azot oluşacaktır. Michael katım

ürünü, karbonil ve pozitif yüklü azot gibi iki elektron çekici .gnıp

tarafından stabilize edilecek ve böylece hücre nükleofillerinin atak

oranı çoğalacaktır. Gerçekten, ·aııti·

neoplastik aktivrite yönünden ün1it verici -bir bih:şik olan 3-dimet,,ilami­

no:2-dimetilaminometil-1-( 4-metoksi­fenil)-1-propanon hidroklorürün bis­

Mannich bazı hazırlanmış ve P-388

leajatik lösemi1i farelerin yaşam

sürelerini uzattıkları saptann1ış­

tır (49).

Normal ve kans·erli hücrelerin pH farkından yararlanılarak, bis, Mannich bazları dışında, yapılan

iki moleküler modifikasyon çalış­

ması_ şu şekilde özet_Lenebilir .;

a) Tümöral dokuda aktif .kon­j.uge .karbonilenlere dönüşecek kon~ juge ,stiril ketonların ketal, yarı­

kctal ve ditiyoketallerıi hazırlanmış,

ancak hazırlanan bileşiklerden hiç­biri dikkate değer antikanser akti­vite göstennemiştir (31). Antineo~

plastik etki yokluğu bu bileşiklerin

asit ve nötral ortamlarda dayanık· lılıklarına ve ana moleküllerin ıinak­

tif olmalarına bağlanabileceği gibi, prekürsör x, {3-doyrrı amış ketonla­

rın etkisizlıiğinden de kaynaklanabi­lir.

b) Asit ortamda hidrolize uğ rayabi!Jen Schiff bazları da antineo­

plastik aktivite gösterebıilir (50).

KAYNAKLAR

!. Lin, A.J., Pardini, R.S., Cosby, L.A., Lillis, B.J., Shansky C.W.,

Sartorelli, A.C., «Potential Biio-

reductive Alkylating Agents. 2.

Antitwnor Effects and Bioche­ınical Studies of Naphtlıoqui~

none Derivatives)), J. Med. C!>"m., 16, 1268-71, 1973.

2. Lin, A.J., Pardıini, R.S., Lillis,

B .J ., Sartorelli, A.C., «Potential Bioreductive Alkylating Agents.

4. Inlıibiting of Coenzyme Q

Enzyme Systems by Lipoida!

Benzoquinone and Naphtho· quinone Derivatives», !ibid., 17, 668-71, 1974.

3. Lin, A.J., Cosby, L.A., Shansky,

C.W., Sartore!Ll, A.C., «Poten­tial Bioreductive Agents. L Benzoquinone Derivatives)),

ibid., 15, 1247-52, 1972.

4. Dııiscoll, J.S., Dudeck, L., Con­

,gleton, G., Geran, R.I., «Potıen­

tial CNS Antiturnor Agents VI. Aziridinylbenzoquinones III>}, J. Pharm. Sel., 68, 185-8, 1979.

5. Hartwell, J.L., Abbott, B.J., «An· tineoplastıic Principles in Plants:

Recent Developments in the Field>), Garattini, S., Goldin, A., Havvking, F., Kopin, I.J., (ed)., Advan. l'hannacol. Che­

mother., London, New York,

Academic Press, 7, 117-209, 1969.

6. Lee, K~H., Furukawa, H., Huang, E-S., {{Antitumor Agents. 3, Syn~

thesis and Cytotoxic Activity of

Hclenalin Amine Adducts and

Related Derivatıives>ı, J. Med. Chem., 15, 609-11, 1972.

'/. Gonzales, AcG., Darias, V., Alon­

so, G., Estevez, E., «Th:e Cyt~

static Activity of the Chlorohy-

401

ssopifolins, Chlorinated Ses­

quiterpene Lactones from Cen­

taureaı>, Planta .Med.., 40, 179-

84, 1980.

8. Jewers, K., Manchanda, A.H.,

Rose, H.M, Ellis, G.P. (ed),

West, G.B. (ed), Progress in

Medicinal Chemistry, London,

North-Holland Publishing Com­

pany Ltd., 28, 1973.

9. Kupchan, S.M., Eakin, M.A.,

Thomas, A.M., «Tumor Inhibi­

tors. 69. Structur.e-Cytotoxicity

Relationships among the Ses­

quiterpene Lactonesıı, J. Med.

Chem., 14, 1147-52, 1971.

10. Kupchan, S.M, Fessler, D.C.,

Eakin, M.A., Giacobbe, T.J.,

«Reactions of Alpha Methylene

Lactone Tumor Inhibitors with

Model Biological Nucleophiles»,

Science, 168, 376-8, 1970.

1 !. Kupchan, S.M., Giacobbe, T.J.,

Krull, I.S., Thomas, A.M., Eakin,

M.A., Fe·ssler, D.·C., «Reaction

of Endocyclic -x, ~-Unsaturated y-Lactones with Thiols», J. Org.

Chem., 35, 3539-43, 1970.

12. Heindel, N.D., Minatel!i, J.A.,

o:o:Synthesis and Antıibacterial

and Antİ'cancer Evaluations of

a-Methylene-y-butyrolactones», J.

Pharm. Sci., 70, 84-86, 1981.

13. Dimmock, J.R., Hamon N.W.,

Chow, E.W.K., Kırkpatrick, D.L.,

Smith, L.M., Prior, M.G., ((Eva­

luation of some Conjugated

S tyry 1 Ketones and Re la ted

Compounds as Inhibitors of

Mitochondrial Function, Muta-

402

gens and General Pharınacolo­

gical Agents>>, Can. J. Pharm.

Sci., 15, 84-8, 1980.

14. Friedman, M., Cavins, J.F., Wall,

J.S., •Relative Nucleoplrilric Re­

activiti,es of Amino Groups and

·Merkaptide Ions in Addition

Reactions with a, ~-Unsatura­ted Compounds», J. Am. Chem.

Soc., 87, 3672-82, 1965.

15. Ross, WJ.C., Blologlcal Alkyia­

ting Agents~ London, Butter~

worth and Co., Chap. 3, 1962.

16. Dlmmock, J.R., Shyam, K., Ha­

man, N.W., Patil, S.A., Smith,

P.J., «Bis·Mannich bases of Sty­

ryl ketones as antilıeukemıic

agents», Neoplasma, 32, 85-91,

1985.

17. Emmelot, P., «The Molecular

Basıis of Cancer Chemotherapy»,

Ariens, E.J. (ed.), Molecular

Pharnıacology, The Mode of

Action of Biologically Active

Compounds», New York, Lon­

<lon, Academic Press, 2, 100,

1964.

18. Brookes, P., Lawley, P.D., <Alky­

lating Agıents», Bıit, Med.. Bull.1

20, 91-5, 1964.

19. Schwartz, H.S., Sodergren, J.E.,

Philips, F.S., «Mytomycin C:

Chemical and Biological Stu­

dies on Alkylation», Science,

142, 1181-3, 1963.

20 Lehninger, A.L., Biochemistry,

Ne\V York, Worth Puiblishers,

379, 1970.

21. Haman, N.W., Kirkpatrick, D.L.,

Chow, E.W.K., Dimmock, J.R.,

«Effect of 4-Dimethylamino... me thyl-1-(3-hydroxyphenyl)-1-no­n:en-3-one Hydrochloride and Related Compounds on Respi­

ration in Rat Llver Mitochon­dria>), J. Pharm. Sci.p 71, 25-9, 1982_

22. Kinosbita, S., Uzu, K., Nakano, K., Shimizu, M., Takahasbi, T., Matsui, M., ..:Mitomycin Deri­vatives. J. Preparation of Mi­

tosane and Mi tos ene Compo­unds and Their Biological Ac­

tivitiesı>, J. Med. Chem., 14, 103-

9, 1971.

23_ Kinoshita, S., Uzu, K., Nakano, K., Takahashi, T., «lVIitoınycin

Dcrivative~. 2. Deriva.tives of

Decarbamoylmitosane ıand De. carbamoylmitos,ene», ibid., 14,

109-12, 1971.

24. Cater, D.B., Pbillips, A.l'., «Mea­surement of Electrode Poten­tials in Living and Dead Tis­

sues., Nature, 174, 121-3, 1954. 25. Kabiev, 0.K., Vennenichev,

S.M., «Kıinetics of the Antineo­

plastic Effect of Chalcones on Ehrlich's Ascitic Sarcoma», lzv. Akad. Nauk. Kaz. SSR. Ser. .B!ol., 9, 72-5, 1971. Ref: C.A. 75, 4709lu, 1971.

26. Fw-sı, A., Cutting, W.C., Dreis­bacia, R.H., •Effect of Furfura­

lacetone and Related Cornpo­

unds on Ehrlich Ascites Tu­mor», Stanforıd Med. Bull., 12, 190-4, 1954.

27. Donnelly D., Geoghegan, R., O'­

Brien, C., Philbin, E., Wheeler, T.S., «Synthesis of Heterocyc-

lic-Snbstituted Chromones and Relatıed Compounds as Poten~

tial Anticancer Agents», 1. :Med.

Chem., 8, 872-5, 1965. 28. Leo, A., Hansch, C., Church, C.,

«Comparison of Parameters Currently Used in the Study of Structure-Actıivity Relation· ships», lbid., 12, 766-71, 1%9.

29. Burger, A., e:Drug Design and Development. A Realistic App­

raisal>, lbid., 21, 1-4, 1975. 30. Dimmock, J.R., Taylor, W.G.,

«Evaluation of Nuclear-Substi­

tured Styryl Ketones and Rela­

ted Compounds for Antitumor and Cytotoxic Properties)>, J. Pharm. Sel., 64, 241-8, 1975_

31- Dimmock, J.R., Smith, LM.,

«Synthesis and Evaluation of Ketals, Hemitlıioketal.:ı;, and Dithioketals of Conjugated StyA

ryl Ketones Princirpzı.lly for Anlineoplastic Activity», ibid.1

69, 575-80, !980.

32. Dimmock, J.R., Baker, G.R, Sutherland, R.G., «Evaluation of 1-Pheny!-1,3-Undecadien'5-one and Rclated Compounds for AntiJ]eoplastic and Cytotoxic Activity», Can. J. Pharm. Sci., 10, 53-9, 1975.

33. Schoenenberger, H., Bastug, T., Bindl, L., Adam, A., ,Adam, D., Petter, A., Z1ıvez, W., ({Actıion

Mechanism of AntimITcrobial s~Amino Ketones», Pharm. Ac­

ta Helv., 44, 691, 714, 1969. 34. Werner. V."v.V., Jungstand, W.,

Gutsche, W., «Zusammenhange Zw:ischen der Chemischen St-

403

ruktur von Mannich-Basen mit

und ohne Stickstofflostgrup­

pen und ihrer Cytostatischen

Wirksan1keit auf das Ehrlich­

Asaites-Carcinom der W·eıisen

Maus», A:rzn.e:im. -Forsclı. (Drug

Res.), 20, 246·9, 1970.

35. :f\Aaysinger, D., Ban, J., Movrin,

M., <('Effects of Isatin N-Man­

nich Bases on HeLa Cells)>,

An:ııelm. -Forsch (Drug Res.),

30, 932-5, 1980.

36. Bundgaard, H., «Formaldehyde

Prodrugs as Potential Antitu­

mor Agents», Arch. Phann.

Chemi Sel., 9, 133-6, 1981.

37 Dimmock, J.R., Shyarn, K., Ha·

mon, ·N.W., Logan, B.M., Rag­

havan, S.K., Harwood, D.J.,

Smith, P.J., «Evaluation of So­

me Mannich Bases Derived

fron1 Substituted Acetopheno­

nes Against p.333 Lympho.cytic

Leukemia and on Respiration

ıin Isolated Rat Liver Mitoc­

hondria», J. Pharm. Sci., 72,

887-94, 1983.

38. Gordon, P.N., Johnston, J.D.,

English, A.R., «Beta-Aminoke­

toDJes as Anti-Infective Agents>ı,

Antim.icrob. Agents Chemother.,

5, 165·7, 1965.

39. Carey, F.A., Sundberg, R.J., Ad-

vanced Organic Ch.enıistry.

Part B: Reaction and Synthesis,

New York, Plenum, 44-46. 1977.

40. Blicke, F.F., Adams, R. (ed.),

O:rgaııic Reactioııs, Nevv York,

Wiley, l, 303, l 942.

41. Mollica, J.A., Smüh, J.B., Nu·

nes, I.M., Govan, H.K., <(Kine-

404

tics of thc Decomposition of a

~1annich Baseıı, J. Pharm. Sci.

59, 1770-4, 1970.

42. Dimmock, J.R., Shyam, K.,

Smith, PJ., «D·ccomposition of

1-Aryl-3-dimethylamino-1-propa­

none Methobromides under

VVeakly Acidic Conditions)>,

Pharmaı.le, 39, 467-70, 1984.

43. VJibcr, K.B., Physical-Organi.c

Che.ıı.-ıllstry, New York, Wiley,

410, 1964.

44. Dimock, J.R., Raghavan, S.K.,

Logan, B.M., Bigam, G.E., «An­

tileukemic Evaluation of some

Mannich Bases Derived from

2-aryliden-1,3-diketonesı>, Eur. J.

Med. Chem .. Ch!m. Ther., 18,

248-54, 1983.

45. Haman, N.W., Bassendowski,

D.L., V/ıight, D.E., Dimmock,

J.R., Noble, L.M., «Effect of

Antineoplastic and Cytotoxic

Manruich Bases Derived from

Conjugated Styryl Ketones on

Mitochondrial Respiration in

Rat Liver Cells», J. Phar. Sci.,

67, 1539-42, 1978.

46. Dimmock, J.R., Hamon, N.W.,

Hindmarsh, K.W., Mills, D.G.,

Negrave, L.E., Rank, G.H., Ro­

bertson, A.J., «Evaluation of

J\.1annich Bases and Related

Conıpounds as Inhibitors of

Mitochondrial Function in Ye­

ast and Inhibitıion of Blood

Platelet Aggr:egation, Blood Clot­

ting, and In Vitro Metabolism

of S·Dimethylamino+phenyl-1·

penten-3-one Hydrochlocide»,

ibid., 65, 482-8, 1976.

47. Nyathi, C.B., Gupta, V.S., Dim· mock, J.R., «Evaluation of 1-(3,4-Dichlorophenyl)-4-dimethyla­minomethyl-l-nonen-3-one Hyd· rochloride Effect on Nucleic Acid and Protein Syntheses Using Murıine Leukemia L-1210 Cells», ibid., 68, 1383-6, 1979.

48. Abel, G., Connors, TA., God· dard, P., Hoellinger, H., Nam, N-H., Pichat, L., Ross, W.C.J., Wilman, D.E.V., •Cytotoxic Su!• phonaınides Desıgned for Se·

lective Deposition in Malignant

Tissue», Eur. J, Cancer, 11, 787-

93, 1975.

49. Dimmock, J.R., Shyam, K., Lo­gan, B.M., Smith, P.J., Cross, B.M., «Syntheses and Evalµatd­on of Some Mannich Bases De­rived from Acetophenones Aga­inst P-388 Lympocytic Leukemia and Toxicological Assessment of 3-Dimethylamino-2-dimethyl­aminomethyl-1-(4-methoxyphen·

yl)-1-Propanone Hydrochlorlde in Rats», J. Pharm. Sci., 73, 471-7, 1984.

50. Btlllman, J.H., Koehler, F., May, R., •N-Substituted-2-amıino-2-

methyl-1-propanols as Potential Antitumor Agents»1 ibid., 58, 767-9, 1969.

405