Blame the Genes - Universität Wien · 1 Die Macht der Gene • ZNS: • Verminderung von Appetit und ... Variation am Gen FTOfür wenigerals0.5% der Gesamtvarianzdes BMI verantwortlichgemacht,

26.04.2012

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Die Macht der Gene

• ZNS:• Verminderung von Appetit und

Durst• Abnahme geistiger Fähigkeiten

• Atmungs‐ und Herz‐Kreislauf‐System:• Eingeschränkte Lungenfunktion• Herzinsuffizienz• Arterielle und venöse

Durchblutungsstörungen• Nieren:

• Verringerung der glomerulärenFiltrationsrate

• Abnahme der Urinkonzentrationsfähigkeit

„Wintersports is in our DNA“Bundeskanzler Alfred Gusenbauer bei der Präsentation von Salzburg als Kandidat für die Olympischen Winterspiele 2014 am 4. Juli 2007

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Die Macht der Gene

Obwohl bei allen Menschen 99.9% der DNA‐Sequenz identisch sind, kann durch den verbleibenden Rest eine große Variabilität im Genom versursacht werden.

Die Macht der Gene

Das Konzept der Kandidatengene hat bisher jedoch nicht zu nennenswerten Erfolgen geführt, sodass einige Forscher bereits die weitere Suche für sinnlos halten.

Speakman JR. Diab Vasc Dis Res 2006; 3: 7‐11

“Over the 40 or so years since Neel proposed the thrifty gene hypothesis, no convincing candidates for these genes have been discovered. My analysis suggests that perhaps it is time to call off the search.”

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Facts andFigures: GeneticPredisposition

Genomic Locations of Proven Signals of Body‐Mass Index (BMI), Obesity, and Related Phenotypes

McCarthy, M. Genomics, Type 2 Diabetes, and Obesity. NEJM 2010; 363: 2339‐2350

Dennoch gibt es inzwischen auch Ergebnisse aus Kandidatengenstudien, die eindeutige Assoziationen zwischen Übergewicht und der genetischen Prädisposition ermitteln konnten.




Allerdings ist die praktische RelevanzdieserAssoziation ehergering: so wird die Variation am Gen FTO fürweniger als 0.5% der Gesamtvarianz des BMI verantwortlich gemacht, was einer Differenz von 2‐3 kg zwischenerwachsenen Menschen, die das Risikoallelhomozygot imVergleichzu homozygotenTrägernder alternativen Allele tragen, entspricht.

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Bei multifaktoriellenErkrankungen liegen die anfälligenVariantenjedoch meist außerhalbder kodierendenRegionen von Genen. Man geht davon aus, dassdiese eher die Regulation der Transkriptionbeeinflussen. Aufgrund unseresrudimentärenWissensüber die Mechanismender Genregulation ist die Charakterisierung dieserVarianten sehr schwierig.

Genomweite Assoziationsstudien

GenomweiteAssoziationsstudien (oderQuantitative Trait Locus Studies) untersuchen die Assoziation (nahezu) allergenetischenVarianten(meist in Form von SNPs) mit phäntoypischenAusprägungen (z.B. der Fettmasse, WHR oderBMI) zunächst ohneRücksicht auf die Lokalisation der Variation.

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Für eine statistischsignifikanteAussage sindallerdings eine große Zahlan SNPs und eine großeZahl an Probandenerforderlich. Es wird mitIrrtumswahrscheinlichkeiten von p < 10‐7 und kleinergerechnet.


Erschwerend kommt hinzu, dassmanchen SNPs in einemsogenannten Linkage Disequlibrium zu SNPs an anderen Stellen stehen. Esmuss also nicht unbedingt das Gen, in dem der SNP mit einerAssoziation detektiert wurde, auch für die Variation verantwortlich sein.

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GWAs: State of theArt


Facts andFigures

Speliotes EK et al. Association analyses of 249,796 individuals reveal 18 new loci associated with body mass index. Nature Genetics 2010; 42: 937‐948

Nearest gene to SNP with association to BMI

Gene Chr Gene Chr.

FTO 16 MAP2K5 15

TMEM18 2 QPCTL 19

MC4R 18 TNNI3K 1

GNPDA2 4 SLC39A8 4

BDNF 11 FLJ35779 5

NEGR1 1 LRRN6C 9

SH2B1 16 TMEM160 19

ETV5 3 FANCL 2

MTCH2 11 CADM2 3

KCTD15 19 PRKD1 14

SEC16B 1 LRP1B 2

TFAP2B 6 PTBP2 1

FAIM2 12 MTIF3 13

NRXN3 14 ZNF608 5

RBJ 2 RPL27A 11

GPRC5B 16 NUDT3 6

Mehrere der zehn bisheridentifizierten Loci befinden sichin oder in der Nähe von Genen, die für neuronale Regulatorendes Appetits oder des Energiehaushaltes kodieren (u.a. MC4R, BDNF und SH2B1). JedesdieserGene konnte mitAdipositas in Verbindunggebracht werden. NebenTierstudien sind auch seltenehumane Varianten bekannt, die jedes dieserGene blockieren und zu schwererAdipositas führen.

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Facts andFigures


FTO: FaTmassandObesity relatedSanchez‐Pulido L, Andrade‐Navarro MA. The FTO (fat mass and obesity associated) gene codes for a novel member of the non‐hemedioxygenasesuperfamily. BMC Biochemistry 2007, 8: 8‐23

Our analysis suggests that human FTO is a member of the non‐heme dioxygenase (Fe(II)‐ and 2‐oxoglutarate‐dependent dioxygenases) superfamily e.g. involved in fatty acid metabolism.

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MC4R: Melanocortinrezeptor

Loos R et al. Common variants near MC4R are associated with fat mass, weight and risk of obesity. Nature Genetics 2008; 40: 768 ‐ 775

Body Mass Index und Körperfettmasse bei einerVariation nahe MC4R (Melanocortinrezeptor 4)

FTO + MC4R

Loos R et al. Common variants near MC4R are associated with fat mass, weight and risk of obesity. Nature Genetics 2008; 40: 768 ‐ 775

Variation des Body Mass Index beiVariation nahe MC4R und in FTO

Erwachsene, EPIC‐Norfolk, n = 15,622 Kinder , ALSPAC age 7 years, n = 5,779

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Neue Assoziationen: POMR und GIPR

Von den 18 neu identifiziertenLoci unterstreicht rs713586 in der Nähe von POMC(Proopiomelanocortin) die Rolleneuroendokriner Kreisläufe in der Regulation der Energiehomöostase. POMC kodiert für mehrere Polypeptide wie dem α‐MSH, einem Ligandenwiederum für das Product von MC4R . Seltene POMC‐Mutationen führen ebenfalls zuAdipositas beimMenschen.


Nearest gene to SNP with association to BMI

Gene Chr Gene Chr.

FTO 16 MAP2K5 15

TMEM18 2 QPCTL 19

MC4R 18 TNNI3K 1

GNPDA2 4 SLC39A8 4

BDNF 11 FLJ35779 5

NEGR1 1 LRRN6C 9

SH2B1 16 TMEM160 19

ETV5 3 FANCL 2

MTCH2 11 CADM2 3

KCTD15 19 PRKD1 14

SEC16B 1 LRP1B 2

TFAP2B 6 PTBP2 1

FAIM2 12 MTIF3 13

NRXN3 14 ZNF608 5

RBJ 2 RPL27A 11

GPRC5B 16 NUDT3 6



Der SNP nahe GIPR (Gastrin inhibitory polypeptide receptor) deutet auf eine Rolle peripherer Organe bei der Adipositasentstehung hin. Das korrespondierene Polypeptidwird im Dünndarm exprimiert und vermittelt den schrittweisen Anstieg der Insulinsekretion nach einer oralenGlucoseaufnahme. Mäuse mit einer Störung in GIPR sindresistent gegenüber nahrungsinduzierter Adipositas.

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SNPs und darüber hinaus

Single Nucleotide Polymorphisms sind nicht die einzige Ursache genetischer Variationen. Copy Number Variants (CNV) oder DNA‐Methylierungspielen möglicherweise eine mindestens ebensogroße Rolle, werden derzeit aber kaumuntersucht.

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Blameyourgenes?

• Zur Zeit gibt es 28 Gene bzw. Lokalisationen imGenom, die mitverschiedenen Indikatoren für Adipositas assoziiert sind.

• Es ist bei vielen dieser genetischenVariationen völlig unklar, in welcherWeise sie den Energiehaushalt beeinflussen.

• Zudem sind die Auswirkungen des Vorliegens verschiedenerKombinationen von genetischenVariationen unklar.

• Es gibt insgesamt also einige Evidenz für eine BeteiligunggenetischerVariationen an der Entwicklung von Adipositas, diese sind jedoch von so geringer praktischer Relevanz, dass an einer diätetischen und lebensstilbasierten Regulation des Energiehaushaltes keinWeg vorbei führt.

• Möglicherweise ergeben sich durch eine bessere Kenntnis der genetischenVariationen bessereAnsätze für individualisierteStrategien bei der Therapie.

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