Bloqueo CB1 : Nueva Diana Terapéutica para el Control

Integral del Riesgo Cardiovascular

Rafael MaldonadoLaboratory of Neuropharmacology

University Pompeu FabraBarcelona, Spain

Cannabinoid receptors

E

LL

M

472

1

1

360CB1 , CB2

•Immune cells and tissues

•Hippocampus•Basal Ganglia•Cerebellum•Hypothalamus•Limbic structures•GI Tract•Adipocytes•Hepatocytes• β-cells (pancreas)

∆9-TetrahydrocannabinolO

OH1964 O

OHNH

Anandamide

1992

• are immediately metabolized after their action

NH

OO

PO

O-O

O-R2

R1O

O

O

CHO-R3

OH

NH

OH

O

O

O

CH

OH

OH

NAPE-PLD DAG Lipase

Phospholipid-derived precursors

Endocannabinoids

Endocannabinoids are producedon demand from the cell membrane

Degradation products

2-ArachidonoylglycerolAnandamide

Phospholipid remodeling

• act locally

O

OHH2N

OH HO CHOH

OH

Fatty Acid Amide Hydrolase MAG Lipase

Di Marzo V, 2005Di Marzo V, 1998Wilson R, 2002

EC reuptake & degradation

GLU

The endocannabinoid system is a general recovery system to

maintain the homeostasis and is

overall “silent”

Endocannabinoids are neuromodulators

El sistema endocannabinoide controla la ingesta alimentaria y el metabolismo a

múltiples niveles•Los adipocitos, al detectar una falta de energía disminuyen la liberación de leptina, enviando una señal al hipotálamo, que es traducida en apetito•El sistema mesolímbico traduce el valor incentivo de los alimentos y proporciona la motivación para comer

•La saturación de energía producida por la acumulación de grasa en los adipocitos aumenta la liberación de leptina, y esta señal es traducida en el hipotálamo en saciedad

•La saciedad comienza por señales (p.ej., CCK) provenientes del vago y que desde el tracto GI llegan al tallo cerebral, y posteriormente al hipotálamo

Los receptores canabinoides CB1, y los ECBs responsables de su activación, están presentes en TODOS estos tejidos

Leptina

Torrente sanguíneo

Adipocito

Hipotálamo

Tallo cerebral

Sistemamesolímbico

Incremento de la ingesta alimentaria

Sistema límbico:motivación para

comer^

Hipotálamo:apetito^

CEREBRO

Sistema endocannabinoide e ingesta alimentaria

TEJIDOS PERIFERICOS

Inervación gastrointestinal:saciedad inducida por CCK^

SISTEMA ENDOCANNABINOIDE :

EFECTOS METABOLICOS INDEPENDIENTES DE LA INGESTA ALIMENTARIA

ADIPOCITO HEPATOCITO MUSCULOESQUELETICO

PANCREAS

0

100

200

300

400

CT WIN

WIN

+R

imon

aban

t

Rim

onab

antLP

L ac

tivity

(%

of c

ontro

l)

*

Rimonabant (100 nM)

Los receptores CB1 estánpresentes en los adipocitos y su

activación estimula la acumulación de grasaCota et al., J Clin Invest 2003

Adiponeptina: favorece el metabolismo glucídico, lipídico y la protección del endotelio vascular

El bloqueo de los receptores CB1 estimula la producción

de adiponeptina en los adipocitos

Bensaid M et al., Mol Pharm 2003

La activación de los receptores CB1 por HU210 estimulala síntesis de ácidos grasos en los hepatocitos

Osei-Hyiaman D et al. J Clin Invest 2005 115 (5):1298-305

Síntesis in vivo de ácidos grasos

Síntesis in vitro de ácidosgrasos en hepatocitos aislados

Hibridizaciónin situ

(Receptor CB1)

Músculo esquelético: una diana emergente para los efectos metabólicos del bloqueo de los receptores CB1

Expresión de CB1 en el músculo soleus

WT

Agua

KOW

T CTR

LW

T Diet

a alta e

n gr

asa

β-actin

CB1

Hipot

álam

o

Cervino y cols. (datos no publicados)

20

10

0

Cap

taci

ónde

glu

cosa

y fo

sfor

ilaci

ón(µ

mol

/h/g

)

P<0.05

Vehículo RimonabantEfecto de un tratamiento de 7 días con rimonabant(10 mg/kg; i.p. una vez al día) en la captación de glucosa (formación de 3H-2-deoxi-glucosa) en el músculo sóleo aislado en la presencia de 10 nM de insulina.

Rimonabant estimula la captación de glucosaen el músculo sóleo en ratas

Liu y cols. 2005

Los receptores CB1 están presentes en los islotes pancreáticos de Langerhans

Juan-Picó P. et al, Cell Calcium 39: 155-162, 2006

Insulin containingβ-cells

Cells containing CB1 receptors

Double staining

Los receptores CB1 están presentes en las células β y modulan la liberación de insulina

Di Marzo V, unpublished observation

Endocannabinoides y obesidad

Activación transitoria

Respuesta fisiológica

Acumulación de grasa,desequilibrio metabólico,

hiperfagia

Activación permanente

Situación patológica:

↑ ingesta

↑ acumulaciónde energía

P< 0.005

Monteleone P, Matias I, et al. Neuropsychopharmacology 2005

Hiperactividad del sistema endocannabinoide en pacientes obesos

amou

nts

(pm

ol/g

)0

2 0

4 0

6 0

8 0

1 0 0

1 2 0

N o rm o w e ig h t n = 9B M I> 3 1 n = 1 2

*

A n a n d a m id e2 -A G

Tejido graso intra-abdominal de pacientes obesos

Muestras sanguíneas de mujeres obesas con

desorden de alimentación compulsiva (DAC)

FAAH en tejido graso subcutáneo depacientes obesosEngeli S et al. Diabetes 2005

Acumulación de grasa e hiperestimulación del sistema

endocannabinoide :

El bloqueo de los receptores CB1 elimina aquella parte de las alteraciones metabólicas que son debidas a la

hiperactividad del sistema endocannabinoide

T T

TT

B

B

CB1+/+

CB1-/-Cota D et al. J Clin Invest 2003;112(3):423–431

CB1-/-

CB1+/+

Los ratones CB1 knockout presentan unadisminución del peso corporal y del contenido

adiposo

CB1+/+

CB1-/-

Edad (semanas)2 4 6 8 10 12 14 16

Peso

cor

pora

l (g)

5

10

15

20

25

30

*

** * * * * * * *

Central and Peripheral ECS Dysregulation Leads to Weight-Dependent and Weight-Independent Effects

FFA=free fatty acidsCETP=cholesterol

ester trans. protein

Adiponectin

Peripheralinsulinresistance

Modified from:Lam TKT et al, Am J Physiol Endocrinol Metab, 2003; Carr DB et al. Diabetes, 2004; Eckel R et al. Lancet, 2005; Pagotto U et al. Lancet, 2005; Di Marzo V et al. Nature Neuroscience, 2005

Type 2 DiabetesDyslipidemia

Weight-dependentWeight IndependentEndocannabinoid System

Portal circulation Liver

FFAFFA

Hepaticinsulinresistance

Hepaticglucoseoutput

TG-richVLDL-C

Small,denseLDL-C

LowHDL-C

Lipolysis

CETP,lipolysis

Weight

Feeding

Visceral Fat

Rimonabant

Rimonabant (antagonista CB1): sustancia con diversos efectos

Brain

Effects on brain and GIGI tract

Decrease in body weight

Decrease in food intake

Adipocyte

– Decreased hyperinsulinaemia

– Restoration of insulinsensitivity

– Decreased TG– Increased HDL-C

Adiponectin

FFA clearance

Hepatocyte FA synthesis

Metabolic peripheral effects

Muscle Insulinresistance

FA oxidation

PancreasModulation ofInsulin release