Bản chất nghịch lý Plavix ở người hút thuốc lá?

Nguồn: JACC

Bs. Lê Thúy Ngọc, Khoa TMCH biên dịch

Phân tích gợi ý nồng độ Hemoglobin gây phản ứng nhiễu tính năng tiểu cầu.

Một phân tích tìm thấy hoạt tính ức chế hoạt động tiểu cầu ở những người

hút thuốc lá được điều trị bằng clopidogrel (Plavix) không được coi là hiệu ứng

thúc đẩy của thuốc mà bị gây nhiễu bởi nồng độ hemoglobin.

Dữ liệu được hợp nhất từ 3 thử nghiệm lâm sàng thuần tập của Suh và cộng

sự : SNUBH (Seoul National University Bundang Hospital) với n = 459, CILON –

T [influence of CILostazol-based triple antiplatelet therapy ON ischemic

complication after drug-eluting stenT implantation] (n =715) và HOST- ASSURE

[Harmonizing Optimal Strategy for Treatment of coronary artery stenosis – sAfety

& effectiveneSS of drug-elUting stents & antiplatelet REgimen] (n = 1357), tuyển

lựa được 1314 bệnh nhân trong nghiên cứu thuần tập được can thiệp mạch vành và

dùng thuốc ức chế P2Y12 sau đó, được kiểm tra nồng độ P2Y12 có hiệu chỉnh

(VerifyNew P2Y12). Phân tích tương quan đa biến được sử dụng để kiểm chứng

hiệu quả của Hemoglobin và PRU.

Theo phân tích dưới nhóm của các thử nghiệm lâm sàng lớn gợi ý hiệu quả

bảo vệ chống đông bởi thuốc bị giới hạn đối với những người hút thuốc – gọi là

hiện tượng nghịch lý ở người hút thuốc - do những người hút thuốc lá có hoạt động

tiểu cầu định lượng bởi nồng độ đơn vị hoạt tính thụ thể P2Y12 (PRU – P2Y12

reaction unit) thấp hơn so với người không hút thuốc lá ( PRU 212,2 (212.2 ± 83)

so với 230,1 (230.1 ± 90.7) với p < 0,001)

Nhưng những người hút thuốc cũng có nồng độ Hemoglobin cao hơn so với

người không hút thuốc (14,4 (14.4 ± 1.5) so với 13,5(13.5 ± 1.6), p < 0,001), Jung

– Won Suh, theo nghiên cứu đăng trên JACC của Bác sỹ ở trường đại học Y khoa

Bundang, Hàn quốc và cộng sự. Mức độ PRU tỉ lệ nghịch với nồng độ hemoglobin

(với r = 0.389, p < 0,001) mà bất kể đến tình trạng hút thuốc lá.

Nhưng sau khi hiệu chỉnh mối liên quan giữa hemoglobin và PRU cho thấy

không còn sự khác biệt PRU giữa người hút thuốc và không hút thuốc (PRU 225,3

so với 224,1 với p = 0,813)

Do PRU, nồng độ hemoglobin, và tình trạng hút thuốc lá có mối quan hệ khá

mật thiết, hemoglobin cần được xem xét đồng thời khi đánh giá ảnh hưởng của hút

thuốc trên hiệu quả đáp ứng của clopidogrel. Theo sự hiểu biết của chúng tôi, đây

là nghiên cúu đầu tiên sử dụng nồng độ hemoglobin trước khi xác định mối liên

quan giữa việc hút thuốc lá và hiệu quả đáp ứng với clopidogrel.

“Sự khác biệt rộng lớn quan sát được của PRU giữa người hút thuốc và

không hút thuốc gây ra phần lớn bởi sự khác biệt về nồng độ hemoglobin” họ kết

luận. Những dữ liệu của chúng tôi cho thấy tình trạng hút thuốc lá không cải thiện

đáp ứng với clopidogrel

Điều này có thể do nồng độ Hemoglobin có thể ảnh hưởng đến giá trị PRU

mà không ảnh hưởng đến hoạt động nội tại của tiểu cầu. Tuy nhiên, cần có những

khảo sát sâu hơn để làm sáng tỏ cơ chế của hiện tượng này” theo ghi nhận của Suh

và cộng sự

Vào thời điểm này, gia tăng hiệu quả đáp ứng với clopidogrel ở người hút

thuốc không được khẳng định trong nghiên cứu này và nhưng nhận thức về hiện

tượng nghịch lý ở người hút thuốc lá cần có những kiểm định sâu hơn

Bác sỹ Dirk Sibbing và Lisa Gross, đều là những bác sỹ của viện nghiên cứu

tim mạch ở Munich, Đức, cũng đã có những ý kiến trong bài xã luận ủng hộ các

nhà nghiên cứu trong “nghiên cứu quan trọng” này. “Những kết quả cũng hỗ trợ

giả thuyết nồng độ hemoglobin có vai trò chìa khóa trong hiện tượng từ thực

nghiệm (hiện tượng nghịch lý ở người hút thuốc) của liệu pháp điều trị ức chế hoạt

động tiểu cầu và/hoặc tăng cường đáp ứng với ức chế adenosin diphophatae như là

clopidogrel ở những người hút thuốc chủ động trong đa số các nghiên cứu đã công

bố lâu nay”

Tuy nhiên, bộ đôi ghi nhận kết quả cảu thử nghiệm COPTER, tìm thấy

những bệnh nhân được đã điều trị dài ngày với clopidogrel, prasugrel (Effient),

hoặc ticagrelor (Brilinta) đều thấy hoạt tính tiểu cầu đều phục hồi sau khi ngừng

thuốc lá trong một thời gian ngắn. “Những dữ liệu này nhấn mạnh vào sự không

thống nhất vẫn tồn tại trong các khía cạnh nghiên cứu” Họ kết luận.

Những nghiên cứu trước đó đã có những kết quả tranh luận rằng liệu những

người hút thuốc có đáp ứng tốt hơn với clopidogrel hay không, họ ghi nhận vậy

nhưng họ đã bình luận rằng hiện tượng nghịch lý ở người hút thuốc lá chỉ thực sự

có giá trị khi thử nghiệm nồng độ P2Y12 hiệu chỉnh (VerifyNow P2Y12) được

thực hiện như việc đánh giá chức năng tiểu cầu.

Hơn nữa, họ tìm thấy không có sự khác biệt về tỉ lệ của những biến cố bất

lợi- bao gồm huyết khối trong stent và biến cố chảy máu giữa những người hút

thuốc và không hút thuốc.

Các nhà nghiên cứu cũng thừa nhận rằng nghiên cứu bị giới hạn bởi tính hồi

cứu và tình trạng tự báo cáo của bệnh nhân về việc hút thuốc lá. Một giới hạn lớn

khác đó là sự thiếu dữ liệu về dược động học của hoạt tính chuyển hóa clopidogrel

giữa những người hút thuốc và không hút thuốc, theo như Sibbing và Gross. “ Cần

phải nhấn mạnh rằng đa số các nghiên cứu điều tra về tình trạng hút thuốc và đáp

ứng thuốc tập trung vào việc kiểm định dược động học của thuốc nhưng bởi các

thử nghiệm khác nhau.

Các nhà xã luận cũng chỉ ra kích thước mẫu tương đối nhỏ và nghiên cứu tập

trung vào những bệnh nhân được điều trị clopidogrel, loại bỏ những trường hợp

dùng prasugrel và ticagrelor

Tuy nhiên, “bất chấp sự tồn tại những khoảng trống hiểu biết, những điều

được tìm thấy bởi các nhà điều tra rất quan trọng bởi vì họ đã nghe ngóng được

những khả năng có thể có lợi của tình trạng hút thuốc lá trên đáp ứng với điều trị

clopidogrel được gợi ý từ vài nghiên cứu trước đây”

Nghiên cứu được bảo trợ bởi nguồn tài trợ chính của chính phủ cộng hòa Hàn

quốc. Suh và Gross đã công bố không có sự xung đột liên quan đáng quan tâm.

Viễn cảnh đưa ra:

Vấn đề đã biết: PRU được khẳng định thấp ở những người đang hút thuốc.

Điều này đã được biết rõ cũng như có một sự kết hợp ngược chiều giữa PRU và

nồng độ hemoglobin. Vì nhưng người đang hút thuốc có nồng độ hemoglobin cao

hơn so với người không hút thuốc, nên có khả năng mức PRU thấp hơn quan sát

được ở người đang hút thuốc bị nhiễu bởi hiệu ứng tăng hemoglobin hơn là tình

trạng hút thuốc lá dẫn đến gia tăng chuyển hóa clopidogrel

Vấn đề mới: Trong mối liên hệ với những nghiên cứu trước đây, PRU thấp

hơn có ý nghĩa thống kê ở những người đang hút thuốc. Tuy nhiên, không có sự

khác biệt nào về PRU giữa những người đang hút thuốc và không hút thuốc sau khi

đã hiệu chỉnh với nồng độ hemoglobin.

Vấn đề tương lai: Ảnh hưởng phối hợp của nồng độ hemoglobin trong dự

baosi giá trị PRU, như là một biến cố bất lợi tim mạch nên được đánh giá. Nguyên

nhân của sự phối hợp nghịch thường giữa PRU và nồng độ Hemoglobin nên được

làm sáng tỏ và chỉnh sửa nếu có thể.

Plavix Smoker's Paradox Debunked?

Hemoglobin confounds platelet level readings, study suggests

REGISTER TODAY Earn Free CME Credits by reading the latest medical news in your specialty. SIGN UP

by Nicole Lou Reporter, MedPage Today/CRTonline.org

Lower platelet reactivity among cigarette smokers on clopidogrel (Plavix) was not actually a sign of enhanced drug response but confounding by hemoglobin levels, a study found. As in subanalyses of the large clinical trials suggesting the antithrombotic protection offered by the drug was limited to smokers -- dubbed the smoker's paradox -- smokers had lower platelet reactivity measured by the P2Y12 reaction unit (PRU; 212.2 versus 230.1,P<0.001). Smokers also had higher hemoglobin levels (14.4 versus 13.5 for non-smokers, P<0.001), Jung-Won Suh, MD, of Seoul National University Bundang Hospital in Korea, and colleagues reported online in JACC: Cardiovascular Interventions. PRU levels were inversely correlated with hemoglobin levels (r=-0.389, P<0.001), regardless of smoking status. After taking into account that relationship between hemoglobin and PRU, there was no longer any difference in PRU between smokers and non-smokers (225.3 versus 224.1, P=0.813). "Because PRU, hemoglobin, and smoking status are closely associated, hemoglobin should be considered as a covariate when evaluating the influence of smoking on clopidogrel responsiveness. To the best of our knowledge, this is the first study that took hemoglobin level into account before defining the relationship between smoking status andclopidogrel responsiveness."

"The observed difference in PRU between non-smokers and current smokers is largely attributable to the difference in hemoglobin level," they concluded. "Our data suggest thatcigarette smoking does not improve clopidogrel responsiveness." "It is possible that hemoglobin concentration might have an influence on PRU value that is unrelated to intrinsic platelet reactivity. However, further investigation is needed to clarify the underlying mechanism," Suh and colleagues wrote.

For now, "enhanced clopidogrel responsiveness in cigarette smokers is not confirmed in this study and the concept of the smokers' paradox needs further validation."

Dirk Sibbing, MD, and Lisa Gross, MD, both of the German Center for Cardiovascular Research in Munich, commended the investigators for their "important study" in an accompanying editorial. "The results lend support to the hypothesis that hemoglobin levels are a key driver for the observed ex-vivo phenomenon (new smoker's paradox) of lower on-treatment platelet reactivity levels and/or an enhanced response to adenosine diphosphate inhibitors likeclopidogrel in active smokers in most of the studies published so far," they added.

However, the duo cited the results of the COPTER trial, which found that patients on chronic clopidogrel, prasugrel (Effient), or ticagrelor (Brilinta) all had platelet reactivity levels that tracked brief periods of smoking cessation and resumption.

These data "emphasize the inconsistency that still exists in this field of research," they concluded.

Suh and colleagues' study incorporated data from three trials: SNUBH (n=459), CILON-T (n=715), and HOST-ASSURE (n=1,357). Their final cohort included 1,314 patients who underwent PCI and had VerifyNow P2Y12 assay results available.

Prior studies have had conflicting results over whether smokers respond better to clopidogrel therapy, they noted, though they commented that the "smoker's

paradox" has really been valid only when the VerifyNow P2Y12 assay was used as a platelet function test. Furthermore, they found that rates of adverse events -- including stent thrombosis and bleeding events -- were no different between smokers and non-smokers.

The investigators acknowledged that their study was limited by its retrospective nature and its reliance on self-reported smoking status. Another major limitation was the "lack of pharmacokinetic data on clopidogrel active metabolite generation among smokers versus nonsmokers," contributed Sibbing and Gross. "It must be emphasized that most of the studies investigating the issue of smoking and drug response focused on pharmacodynamic testing with different platelet function assays." The editorialists also pointed out the relatively small sample size and the study's focus on clopidogrel-treated patients, leaving out those on prasugrel and ticagrelor.

Nonetheless, "despite the existing gaps in knowledge, the findings by [the investigators] are important because they sound a note of caution toward a possible 'benefit' of smoking on antiplatelet drug response, which was suggested by some prior studies." The study was sponsored by government grants from the Republic of Korea.

Suh and Gross disclosed no relevant conflicts of interest.

Sibbing reported speaking and consulting for Eli Lilly, Merck Sharp & Dohme, Pfizer, Daiichi Sankyo, Bayer Vital, AstraZeneca, and Roche Diagnostics; as well as receiving research grants from Roche Diagnostics. Objectives The authors performed this analysis to examine whether the enhanced clopidogrel responsiveness in current smokers is maintained after adjusting the influence of hemoglobin on VerifyNow P2Y12 reaction unit (PRU). Background PRU is consistently reported to be lower in current smokers. However, PRU has a significant inverse relationship with hemoglobin level, and smokers have higher hemoglobin levels. Because the association between PRU and hemoglobin is likely to be an in vitro phenomenon, we hypothesized that the observed difference in PRU between nonsmokers and current smokers is the result

of confounding effect of hemoglobin rather than true difference in platelet reactivity. Methods Three cohorts were combined for the analysis (SNUBH [Seoul National University Bundang Hospital], n = 459; CILON-T [influence of CILostazol-based triple antiplatelet therapy ON ischemic complication after drug-eluting stenT implantation], n = 715; HOST-ASSURE [Harmonizing Optimal Strategy for Treatment of coronary artery stenosis – sAfety & effectiveneSS of drug-elUting stents & antiplatelet REgimen], n = 1,357). The final combined cohort consisted of 1,314 patients who underwent percutaneous coronary intervention and had VerifyNow P2Y12 assay results. General linear model (analysis of covariance) was used to control the effect of hemoglobin on PRU. Results A significant inverse correlation was observed between PRU and hemoglobin (r = -0.389; p < 0.001). Current smokers showed a significantly higher hemoglobin level (vs. 14.4 ± 1.5; p < 0.001) but lower PRU level (230.1 ± 90.7 vs. 212.2 ± 83.6; p < 0.001). After adjusting the influence of hemoglobin on PRU, there was no difference in PRU between nonsmokers and current smokers (224.1 [95% confidence interval: 218.7 to 229.5] vs. 225.3 [95% confidence interval: 217.2 to 233.3]; p = 0.813). Conclusions The observed difference in PRU between nonsmokers and current smokers is largely attributable to the difference in hemoglobin level. Enhanced clopidogrel responsiveness in cigarette smokers is not confirmed in this study and the concept of the smokers’ paradox needs further validation. Perspectives WHAT IS KNOWN? PRU is consistently reported to be lower in current smokers. It is also well-known that there is an inverse association between PRU and hemoglobin. Because current smokers have a higher hemoglobin compared with nonsmokers, there is a possibility that the observed lower PRU in current smokers is due to the confounding effect of hemoglobin rather than smoking-induced enhanced clopidogrel metabolism. WHAT IS NEW? In accordance with previous studies, PRU was significantly lower in current smokers. However, there was no difference in PRU between current smokers and nonsmokers after adjusting hemoglobin as a covariate. WHAT IS NEXT? The impact of adjusting hemoglobin on the predictive value of PRU, such as major adverse cardiac events, should be examined. The reason for the inverse association between PRU and hemoglobin should be elucidated and corrected if possible.