Boas Práticas de Fabricação e Validação

Boas Prticas de Fabricao

1963:Criao pelo FDA do primeiro guia de GMP; Decorrente da intoxicao causada por elixires de sulfas contendo etilenoglicol em 1938.

Pela constatao de problemas referentes contaminaes cruzadas freqentes na fabricao de penicilina e dietilbestrol o FDA oficializa o primeiro Guia de Fabricao de Medicamentos em 1967, nascendo assim as GMP.

1967: Assemblia de sade solicita aos seus membros o cumprimento das GMP;

1971- OMS obriga aos estados membros seguir o roteiro de BPF;

1978: Nasce o conceito de Validao;

1988: Unificao das GMP da CEE.

VISASINCQSGerncias ANVISA GGMED GGMEG ...
ANVISA

GGIMP

GIMED
Farmacuticas
- Fitoterpicas (377)

- Biolgicas
VacinasSoros Hiperimunes (80)HemoderivadosBiomedicamentosAlergnios
- Contrastes Radiolgicos (12)

- Parenterais de Grande Volume (26)

- Penicilnicos (24)

- Cefalospornicos (46)

- Hormonais (77)

- Psicotrpicos (53)
Farmoqumicas
- Produtoras de Insumos (121)

- Distribuidoras de Insumos (427)

- Importadoras de Insumos
Transportadoras de MedicamentosImport. de Medicamentos (2.598)Distrib. de MedicamentosFarmcias de Manipulao (3.779)Drogarias (54.810)
EMPRESAS


Servios

Produtos

MEDICAMENTOS

E CORRELATOS

NUTRACUTICOS

COSMECUTICOS

HOSPITAIS

FARMCIAS

INDSTRIAS

DISTRIBUIDORAS

IMPORTADORAS


Instrumento legal utilizado:

Resoluo-RDC n. 210/03 revoga RDC 500;

Roteiro de Inspeo (Anexo III);

Classificao e critrios de avaliao para os itens do Roteiro de Inspeo (Anexo II);

Validao/qualificao/Farmacovigilcia;;

BPF de produtos Cosmticos portarias-348/97

BPF suplementos alimentares RDC 275.


GARANTIA DA QUALIDADE: Conjunto de questes e aes planejadas e sistemticas que influem individual ou coletivamente, na qualidade final do produto, possibilitando sua utilizao final.

Amostragem;

Controle de processo;

Controle de qualidade;

Calibrao;

Inspeo;

Validao.


Na implantao das Boas Prticas de Fabricao, se

idealiza todo o projeto tomando por base trs pilares

Principais e dois acessrios:

Evitar misturas acidentais ;

Evitar contaminaes/contaminaes cruzadas ;

Garantir rastreabilidade Fala implicitamente.

Garantir a identidade e teor do ativo

Treinamento


Misturas acidentais:

Erro na separao de matrias-primas pesadas para diferentes lotes;

Mistura de Cartuchos ou material de embalagem;

Adio de matria-prima diferente em um lote em processo;

Troca de semi-elaborados ou granis;

Fluxo de produo e controle de acesso mal feito.


Contaminao cruzada: Evitar que o resduo ou parte de um produto fabricado em um mesmo local da fbrica, em tempos diferentes ou idnticos, contaminem o lote do produto subseqentemente fabricado.

Limpeza inadequada de equipamento, acessrio, local de fabricao ou servio;

Comportamento inadequado do operador;

Separao fsica ou construo da rea fabril inadequada;

Validao de limpeza incompleta ou ausente;


PARA CRESCIMENTO BACTERIANO NECESSITAMOS;

UMIDADE + NUTRIENTES + TEMPERATURA

Material poroso: Madeira, cimento, juntas, superfcies, laminados

suporte para microorganismos;

Superfcies de C, N, H (papel, papelo, madeira, e superfcies

orgnicas; fonte para o crescimento) ;

Contaminao pelo microambiente humano;

Contaminao pelo Ar insuflado na rea fabril;


Exterior (reas pretas)

Prximo (reas cinzas)

ntimo (reas brancas)

Interlocks ou passthroug

Rastreabilidade: Como, onde e porque??

Impacta na qualidade final do produto?

exigncia regulamentar?

Pilhas de documentos x registros eletrnicos;

Reteno, circulao e emisso.


Devem existir reas individualizadas para a produo dos seguintes tipos de produtos:

- Hormnios devem existir instalaes exclusivas e separadas

- Biolgicos e citotxicos instalaes exclusivas e separadas

- Psicotrpicos-nc

- beta lactmicos edifcios separados - recomendvel

- Parenterais infantis

- Cosmticos

- Veterinrios


Garantia de teor e identidade do ativo:

Ar condicionado;

Umidade relativa;

Qualidade dos equipamentos;

Estudos de estabilidade;

Programa de farmacovigilncia;

Anlise de riscos;

Controle de almoxarifados e FIFO;

Controle de qualidade e em processo.

Validao de Processos

Segundo o FDA, Food and Drug Administration: USA, a validao seria a evidncia documentada de que um sistema se encontra em grau de fazer aquilo que se propem de forma consistente e dentro das especificaes e atributos de qualidade preestabelecidos.

Um processo que funciona por 10 anos est validado?

Clculo de capabilidade de processo validao?

Todo equipamento qualificvel?

Toda planta pode ser qualificada?

Qualquer sistema validvel?


Antes de se iniciar a implantao de um programa de validao

fundamental:

Adequao da planta s BPFv;

Sistema de HVAC adequado;

Programa de manuteno e calibrao;

CEP- e capabilidade de processos;

Reviso de todos os mtodos analticos;

Adequao da documentao e programa de limpeza.

Manual de Gesto da Qualidade:


Tipos de Validao:

Retrospectiva;

Prospectiva;

Concorrente.

Precede a validao do processo:

Qualificao de fornecedores ;

Preparao do PMV;

IQ e OQ.

Metodologias analticas e Limpeza.


Questo 01: Mtodos analticos farmacopeicos so

validados?

Resoluo - RDC n 135, de 29 de maio de 2003

(anexo RDC 899)

Item 1.7 So validadas metodologias farmacopeicas aceitas pelas ANVISA (RDC 79/03) Observar parmetros necessrios.

Transferncia da matriz: Preciso, especificidade, e

Linearidade;

USP: Todos os mtodos analticos so validados !!!!


Questo 02: O programa de limpeza utilizado na

empresa adequado? Racional? Prev casos excepcionais ?

Solubilidade ?

Toxicidade ?

Excipientes especiais ?

Estabilidade?

Qualificao das instalaes :

Iniciar pela inspeo da planta - RDC 210;


Verificar a adequao do local de fabricao ao projeto e s BPFv;

Nesta investigao deve se observar:

Caractersticas dos materiais de construo do local e adequao atividade; portas, paredes, piso e teto painis. Certificar por documentos ou testes as caractersticas dos mesmos - Se o piso epxi e o ao inox 316 AISI;

Checar o sistema de HVAC - classificao ambiental em repouso;

Placas indicativas, EPC, e rede eltrica, tipos de servios e sua classificao;

Documentos necessrios; dados sobre a construo, servios e manuteno dos mesmos. Logbook de rea.


Qualificao operacional: Checar todos os equipamentos da fbrica (apoio, fabricao e do local de fabricao);

Qualificao de instalao;

Qualificao operacional;

Qualificao de performance.

Qualificao de um tanque de mistura:

Descrio do sistema (QI);

Objetivo do sistema (QI);

O material usado na construo do tanque segue a especificao ? (QI);


Qualificao de um tanque de mistura:

Houve alguma alterao no tanque? O material utilizado o mesmo de sua construo (QI)?

Possui No de TAG? Identificao (QI)?

Foi instalado com rodzios? So estes adequados para o peso mximo de carga do tanque (QI)?

A vlvula de sada de produto original ou foi instalada no tanque (QI) ?

A tampa possui vedao (QI)?

A rotao do motor de xxx rpm (manual) QI?

A tenso de alimentao a especificada pelo fornecedor (QI)?

O volume do tanque corresponde ao memorial descritivo?


Docs; memoriais descritivos, manuais, esquemas eltricos, manuteno e calibrao (QI);

Existe aterramento?

A potncia do motor corresponde ao memorial descritivo (QI)?

Os rodzios operam normalmente tanto com o tanque cheio ou vazio (QO)?

A vlvula de sada de produto funcional? Opera normalmente (QO)?

O motor liga de imediato? Opera normalmente (QO)?

Existe sistema de interrupo de funcionamento do motor em caso de pane eltrica (QO)?

A vedao do tanque impede o extravasamento de produto (QO)?


A tenso eltrica e amperagem do motor corresponde ao especificado quando em funcionamento (QO)?

Os rodzios funcionam normalmente com o tanque carregado (QP)?;

A vlvula de sada possui uma vazo adequada em termos de alimentao da bomba de engrenagem ou mquina de envase (QP)?;

A rotao do motor varia com e seu carga - 3800 rpm (QP)?;

A capacidade do tanque de 1500L (QP);


Validao retrospectiva - Capabilidade do processo: Determina prioridades em termos de validao.

Processo sob controle estatstico: As variaes verificadas

so atribudas causas comuns apenas.

Causas Comuns: So observadas em todas as corridas

do processo. So aleatrias;

Causas especiais: Provocam variaes apenas em parte

do processo; so intermitentes, instveis, e imprevisveis.

Devem ser identificadas e eliminadas.


A capabilidade determinada pela capacidade do processo fabricar o produto desejado dentro dos atributos de qualidade estabelecidos para o mesmo. Neste clculo se inserem as variveis de origem especial e comum;

Cp = LSE - LIE / 6 ; Cp > 2.0 mnimo

= ( xi - Xmed / n - 1) 1/2 Uso de valores de n maiores

que 10

Se escolhe as prioridades para ajuste, validao retrospectiva e validao concorrente.


Validao retrospectiva

Escolha do produto:

Processo estvel e robusto;

Sem alterao por um perodo de tempo longo;

20 lotes consecutivos (arbitrrio);

Sem alterao de excipientes ou ativos;

Sem alterao de equipamentos;

Processo de fabricao.

A Garantia da Qualidade, em colaborao com a produo a principal responsvel pelo trabalho (veracidade dos fatos).


Preparao do Procedimento escrito:

Responsabilidades do grupo de validao;

Produtos a serem validados por ordem de prioridade (vendas, fora de linha, teor de ativo e tipo de formulao);

Seleo de etapas crticas e parmetros a serem medidos;

Periodicidade de reunies do grupo de trabalho e seu lder;

Follow up para achados inesperados e aprovaes.

Localizar os arquivos e preparar o procedimento de validao:

Dados coletados;

No de lotes estudados;

Tratamento estatstico;

Agenda de validao e data de aprovao.


CONSIDERAES GERAIS:

Considerar informaes do SAC;

No observar rendimento como medida (soma de influncias);

Qualificao de fornecedores (ajuste de especificaes) e variabilidade de caractersticas das matrias-primas. Quando se iniciaram?

Loog Books e alteraes da planta = Pode desqualificar um processo;

Avaliar a veracidade dos batch records. Rejeitados ou reprocessos devem ser excludos.


Validao concorrente

Preparar o diagrama de processo com as variveis possveis para cada operao unitria;

Preparar fluxograma de processo;

Determinar os pontos crticos e limites de especificao;

Acompanhar cada passo do processo;

Procedimento de teste e amostragem (desafio) ;

3 lotes consecutivos e dentro das especificaes;

O processo se inicia na pesagem e finaliza na embalagem secundria.


Documentao:

Manual de Gesto da Qualidade ;

Plano mestre de validao (cronograma/agenda, glossrio, aprovaes e

responsabilidades, descrio do sistema e como se vai conduzir o

processo/ amostragem);

Protocolos gerais:

Processo;

Equipamento;

Instalaes;

Anlise;

Limpeza.

Protocolos e relatrios especficos.


VALIDAO PROSPECTIVA

Etapas iniciais:

Desenvolvimento da formulao; Desenvolvimento do processo.

Desing do processo:

Preparar diagrama de processo; Matriz de influncias;

Procedimentos experimentais; Protocolos.

Caracterizao:

Identificar as variveis crticas para cada etapa;

Estabelecer as tolerncias mximas e mnimas;


Verificao:

Ajustar o protocolo de validao;

Determinar as variaes do processo em condies de operao;

Prepara documentos de transferncia de processo;

Finalizar as especificaes de processo.

Conduzir fabricao de 3 lotes piloto;

3 Lotes de validao formal. Desenvolvimento termina na validao.


Sistema de tratamento de gua - Validao:

QI - Instalao de acordo com os esquemas da engenharia e fabricante;

QO - Demonstra que cada unidade e ponto crtico funciona como especificado e atendendo aos requisitos de projeto;

QD: Verifica se o sistema produz a gua desejada independente de perturbaes de alimentao, temperatura ou funcionamento do sistema dentro do especificado;

Amostragem: Realizada por 30dias em cada ponto de uso e unidade diariamente. Depende da anlise de resultados de 1 ano inteiro, aps os 30 dias inicias.

Critrio de aceitao sempre 95% do limite de ao;

Aps o perodo de teste inicial, seguiro duas fases de amostragem reduzida (quinzenal) pr-determinada no plano de validao.

Validao de processos de limpeza
Estabelecer o programa de limpeza - Escrito; cpias nos setores;Frmacos; excipientes; detergentes;Registros por escrito;Automatizado (CIP) ou manual;Dissoluo e limpeza mecnica;Reaes qumicas e enzimticas;Mais complexa a formulao mais complexo o agente de limpezaDissoluo: pH, detergentes e temperatura;Reaes qumicas: Oxidao, hidrlises e enzimticas;Rinsagem final ; PW ou WFI;

Vrios cenrios com o mesmo agente de limpeza- flexibilidade; NaOH; detergente; formol;Ideal: agente de limpeza neutro;Alcalino para gorduras e excipientes para comprimidos.Hipoclorito alcalino:remoo de resduos proticos;Agente de limpeza cido: Remoo de acares- biofilme;
ESTRATGIAS DE LIMPEZA:

O que limpo? Quanto limpo o limpo?


PARMETROS:
Solubilidade;DL50;Tipo de equipamentos;Limite de aceitao;Tipo de Produtos fabricados;
CONTAMINAO CRUZADA
Focos:Custo do produto;Volume de produo;Toxicidade;Alergenicidade;

Potncia;Worst Case para cada grupo:Mais txico;Equipamento mais difcil;Agulhas de enchimento/ punesSeparar equipamentos por funo;Tanques: suspenso; cremes; solues;Preparar o PMV;Preparar os protocolos de validao;Determinar os limites de aceitao;Determinar mtodo de amostragem- recovery factor;Tcnica de anlise.


PROTOCOLO DE VALIDAO:
Como limpar;Base cientfica da tcnica de limpeza;Sistema eletrnico -CIP;temp. fluxo; conc. detergente distribuio da gua;Caractersticas do equipamento;Mtodos de anlise;AmostragemLimites de aceitao.


LIMITES DE ACEITAO:
Foco: ativo detergente e excipientes secundrios;Reduo a 10 ppm - 10 mg por Kg;Dose teraputica mxima diria do produto fabricado pode conter:0,1% do frmaco anterior (slidos);0,01% -lquidos;0,001% - cremes;0,0001% injetveis

Toxicidade: NOEL dose mnima efetiva fator de segurana (20a40) rea amostrada = g/cm2;Farmacolgico: Menor dose clnica fator de segurana (10 a 1000) = g/cm2; Dados pouco disponveis.Capacidade de limpeza: Menor nvel de limpeza possvel rea amostrada = g/cm2
Tcnica de anlise:
1-CLAE;2-CCF;3-UV;4-TOC;5-pH;6-Visual/ espuma.


Vantagens e desvantagens:
1-Especfico; alta sensibilidade e quantitativo x anlise longa e custosa ; padres;2-Especfico e de alta sensibilidade x no quantitativo demorado e padro;3- alta sensibilidade varredura x no especfico;4- Amplo espectro, on-line; fcil e rpido preparo de amostra x no especfico e solventes somente aquosos5- Rpido, barato, on-line x no especfico e solventes somente aquosos, baixa sensibilidade;imediato x subjetivo no quantitativo.


Equipamento

Superfcie de contato em cm2

Material

Local de limpeza

NOP

Misturador

20.000

Ao inox

Sala de lavagem

X

Peneira mecnica

7800

Ao inox

Tela teflon

Sala de lavagem

X

Granulador Diosna

13.000

Ao inox

Inplace

X

Tanque de mistura

30.000

Ao inox

Inplace

X

Mquina compressora

670

Ao inox e metais

Inplace

X

Equipamento Superfcie de

contato em cm

2

Material Local de limpeza NOP

Misturador

20.000 Ao inox Sala de lavagem X

Peneira mecnica

7800 Ao inox

Tela teflon

Sala de lavagem X

Granulador Diosna

13.000 Ao inox Inplace X

Tanque de mistura

30.000 Ao inox Inplace X

Mquina

compressora

670 Ao inox e

metais

Inplace X

Documents

Boas Práticas de Fabricação e Validação