5/8/16  

1  

KOGNITIVNE POSLEDICE ZDRAVLJENJA MALIGNIH BOLEZNI PRI OTROCIH

Martina Bürger Lazar

PEDIATRIČNA KLINIKA

KO za hematologijo in onkologijo

Vsebina predavanja

  (Nevro)psihološke posledice bolezni in zdravljenja: kratkoročne, dolgoročne.

  Spremljanje poznih kognitivnih posledic zdravljenja (ALL, limfoma, tu OŽS, transplantacije KM,…).

  Predstavitev cerebelarnega mutizma oz. cerebelarnega kognitivno-afektivnega sindroma.

  Celostna rehabilitacija otrok in družine.

5/8/16  

2  

Rak pri otroku in mladostniku

Kratka zgodovina:

  Incidenca narašča: l. 1975 incidenca vseh oblik raka 11,5 primerov/100,000 otrok (0-14 let), l. 2004 incidenca vseh oblik raka 14,8 primerov/100,000 otrok (0-14 let)

(U. S. National Institute of Health, 2009).

  V 70-letih 5-letno preživetje otrok z rakom 58,1 % ter od l.1999 dalje 81,3 % (Horner s sod., 2009).

  Najpogostejša je levkemija (ALL), sledijo možganski tu, nato limfomi.

Akutna limfoblastna levkemija (ALL) pri otrocih

  ALL zajema četrtino vseh rakov v otroštvu in 75% vseh levkemij v otroštvu (Margolin, Steuber in Poplack, 2002).

  Pogostejša pri dečkih, vrh incidence pri 4-ih letih starosti.

  Zdravljenje s KT (intratekalno in sistemsko), ob OŽS relapsih še s CRT.

  Relapsi: 20% ponovitev v prvem letu po zdravljenju, nato 2%-3% ponovitev na leto v naslednjih 3-4 letih.

5/8/16  

3  

Tumorji osrednjega živčnega sistema (OŽS) pri otrocih

  Možganski tu: benigni ali maligni (rakavi).

  Lokalizacija: supratentorialni in infratentorialni tu.

  60 % možganskih tu je v zadnji lobanjski kotanji (posteriorni fossi).

Posledice bolezni in zdravljenja

Kemoterapija in radioterapija sta pomembno izboljšali

preživetje. Višje preživetje otrok s tu OŽS pomeni več poznih

posledic bolezni in zdravljenja pri mladih ozdravljenih osebah (Nicholson, Penkman in Butler, 2008).

5/8/16  

4  

Dejavniki nevropsiholoških posledic zdravljenja

  Tumor.

  Operacije.

  Obsevanja (RT).

  Kemoterapije (KT) in kortikosteroidov.

  Kombinirano zdravljenje (npr. pri transplantaciji kostnega mozga).

  Psihološki distres.

Kognitivne posledice zdravljenja ALL pri otrocih

Nevrotoksičnost KT:

  Methotrexate – Mtx (intravenozno/intratekalno) → nekroze beline, fokalne nekroze, atrofije. Mlajši otroci → večja nevrokognitivna ogroženost.

  Kognitivna oškodovanost: intravensko Mtx → intratekalno Mtx + CRT.

  ARA-C (cytarabine) – intratekalno.

  Vincristine.

  Kortikosteroidi (Dexamethason).

  Akutna faza zdravljenja: “Chemo brain” - občutek upočasnjenosti, manj učinkovitega kratkoročnega spomina in slabše učljivosti.

5/8/16  

5  

Kognitivne posledice zdravljenja ALL pri otrocih

Pozne posledice profilaktične CRT – cela glava (1800-2400cGy)

  Največ posledic na kognitivne funkcije nedominantne hemisfere:

  nebesedna inteligentnost, nebesedni spomin, vzdrževana pozornost, delovni spomin, učni dosežki pri matematiki, vidno-gibalna integracija, vidno-zaznavne funkcije, prostorska predstavljivost, hitrost procesiranja informacij.

Kognitivne posledice zdravljenja možganskih tumorjev pri otrocih

  Meta-analize: oškodovano splošno kognitivno funkcioniranje, šolska (učna)uspešnost, pozornost, psihomotorične in vidno-prostorske sposobnosti, besedni spomin in govor.

  CIQ pri otrocih z možganskimi tu za skoraj 1 SD nižji kot pri standardizacijskemu vzorcu otrok (Reimers s sod., 2003; Robinson s sod., 2010).

  Gre predvsem za oškodovano učljivost (učenje novega) (Palmer s

sod., 2003), otrok ne napreduje tako kot njegovi vrstniki.

5/8/16  

6  

Pozne nevrokognitivne posledice zdravljenja z RT

  Vzroki nevrokognitivnih posledic RT : (Reeves s sod., 2006; Mulhern in Butler, 2004):

  Poškodba celic nevroglie→ moten razvoj / propad beline (korelira s kognitivnim upadom: vzdrževana pozornost, reakcijski čas, hitrost obdelave podatkov).

  Možganski edem.

  Okvare možganskega žilja.

  Nevrokognitivni deficiti se izkažejo v času od 1-3 let po RT in se s časom povečujejo (Mulhern in Butler, 2005).

Pozne nevrokognitivne posledice zdravljenja z RT (nadalj.)

Stranski učinki obsevanja možganov na kognicijo so odvisni od:   obsevalne doze,

  obsevalnega polja,   starosti otroka (< 4-5 let):

  Prvi 2 leti sinaptogeneza, tvorba mrež nevronov za razvoj spec. vedenja (funkcij), razvoj mielina. Mladi možgani so pomembno bolj ranljivi za difuzne učinke RT in KT (Penkman in Butler, 2008).

  Določeni deficiti se izkažejo šele v obdobju, ko bi se naj določena zmožnost razvojno pojavila in se ne → fenomen “growing into deficits”.

5/8/16  

7  

Oškodovanost kognitivnih funkcij otrok po zdravljenju z RT (Nicholson s sod., 2008)

  Pozornost (zlasti vzdrževana) (težko pozorni dlje časa, na več stvari hkrati, pogoste napake, ne dokončajo naloge).

  Hitrost obdelave podatkov (potreben podaljšan čas za odgovor, ne sledijo).

  Reakcijski čas.   Spomin (delovni spomin).   Vidno-gibalna integracija in prostorska predstavljivost (pisanje,

branje zemljevidov, sestavljanke,…).

  Izvršilne funkcije (načrtovanje, vpogled, iniciativnost → potrebna struktura, kompleksne naloge razdeliti na več delov).

  Spomin (delovni spomin; motena pozornost in izvršilne funkcije ovirajo skladiščenje informacij).

  Govor.

Dejavniki tveganja za kognitivno oškodovanost po zdravljenju s KT in RT

  Starost: mlajši od 5 let.

  Spol: deklice.

  KT: Methotrexat, Cisplatinum, ARA-C (cytarabine), Vincristine.

  Obsevanje glave (CRT): doza, obsevalno polje, čas od zaključka RT.

  Nevrokirurško zdravljenje (tu OŽS): težja nevrološka oškodovanost, supratentorialni TU, akutni in kronični zapleti v OŽS.

  Bolniki z relapsom.

  Daljša prekinitev učnega dela.

  Premorbidne specifične učne težave.

  Okvara sluha (cisplatin) ali vida zaradi zdravljenja.

5/8/16  

8  

Oškodovanost kognitivnih funkcij otrok po zdravljenju z RT glede na starost otroka

  Kognitivno funkcioniranje otrok, zdravljenih za rakom v starosti < 5 let: Pomembno nižje otroci, ki so imeli CRT in KT od otrok, zdravljenih samo s KT in od otrok iz KS (Anderson s sod., 2000).

  Otroci < 7 let z RT celotnih možganov: upad IQ v povprečju za 27 IT prvi dve leti po zdravljenju. Vsi so potrebovali prilagojen šolski program (Radcliffe s sod., 1992).

  Otroci >7 let z RT celotnih možganov: 50 % jih je potrebovalo prilagojen šolski program (Radcliffe s sod., 1992).

  Otroci (2-8 let): kognitivni upad s pričetkom 2 let po zdravljenju; dosežen plato po 6 letih po zdravljenju (Palmer s sod., 2003).

Psihosocialne posledice zdravljenja možganskih tumorjev v otroštvu

Čustvene ter psihosocialne težave:

  Stres ob diagnozi, med zdravljenjem, strah pred ponovitvijo (Damoklejev sindrom).

  Anksioznost, depresivnost, kronična utrujenost (soočanje s posegi, preiskavami in posledicami; kakovost življenja).

  Nagnjenost k internaliziranju problemov.

5/8/16  

9  

Psihosocialne posledice zdravljenja možganskih tumorjev v otroštvu (nadalj.)

  Težave v socialnih stikih z vrstniki.

  Spremenjeno vedenje (socialna presoja, impulzivnost).

  Vpliv družinskih dejavnikov na psihosocialno prilagoditev otroka: materina zmožnost soočanja, starševske kompetence in SES (Carlson-Green s sod., 1995).

  Prilagoditvene težave ob prehodu v odraslost (zaposljivost, sklepanje zakonske zveze, starševstvo, akademski dosežki (Fuemmeler, Elkin in Mullins, 2002)).

Učno funkcioniranje otrok s tumorji OŽS

  ↓ šolski uspeh (v šolah občasno ni razumevanja za nevropsihološke posledice zdravljenja) →

  V razredu otrok daje vtis, da sledi, vendar veliko stvari lahko presliši (motena pozornost, brez hiperaktivnosti!).

  Zaradi hemipareze morajo otroci pogosto zamenjati ročnost. Kljub temu, da ostaja dominantna npr. desna roka, se učijo pisati z levo → počasnost.

  Specifične prilagoditve: podaljšan čas pisanja in ustnega odgovarjanja, krajši sklopi, več odmorov, uporaba računalnika, sedežni red, zmanjšan obseg DN, učenje socialnih veščin...

5/8/16  

10  

(Nevro)psihološko ocenjevanje in spremljanje otrok s tumorji OŽS

  Ocena splošne inteligentnosti.

  Specifičnih kognitivnih funkcij.

  Lestvice vedenja in čustvovanja ter prilagoditvenih spretnosti (izpolnjujejo starši in učitelji).

(Nevro)psihološko ocenjevanje in spremljanje otrok s tumorji OŽS

Področja (nevro)psihološke ocene:   splošna inteligentnost (2 seansi; 2-4 ure),   pozornost,   spomin,   govor,   izvršilne funkcije,   nevrosenzorno funkcioniranje,   zaznavno procesiranje,   hitrost procesiranja,   prilagoditvene spretnosti / čustvovanje /

vedenje / kakovost življenja.

4 – 12 ur

5/8/16  

11  

Časovni okvir (nevro)psihološkega spremljanja

  Med zdravljenjem (pred začetkom RT).

  Po zaključenem zdravljenju.

  Nevrokognitivne posledice oz. težave se s časom spreminjajo (skozi mesece in leta se stopnjujejo in vztrajajo), zato je pomembno redno spremljanje:

  enkrat letno (pregled šolske uspešnosti),

  na dve leti nevropsihološka ocena oz. prej ob pomembnih spremembah.

POSTOPERATIVNI SINDROM CEREBELARNEGA MUTIZMA in CEREBELARNI KOGNITIVNO-AFEKTIVNI SINDROM

Martina Bürger Lazar

PEDIATRIČNA KLINIKA

KO za hematologijo in onkologijo

5/8/16  

12  

Vloga malih možganov (cerebeluma) pri višjih spoznavnih procesih

  Pozornost.

  Izvršilne funkcije.

  Govorno izražanje (fluentnost!) (zlasti desna hemisfera cerebeluma).

  Vidno-prostorsko procesiranje (zlasti leva hemisfera cerebeluma).

  Vidno-gibalno in proceduralno učenje.

  Spomin (zlasti besedni delovni spomin).

  Regulacija čustev in vedenja.

Poškodbe cerebeluma

  Disfunkcija kortiko-subkortikalnih-cerebelarnih povezav.

  “Kognitivna dysmetria” (“pomanjkljiva mentalna koordinacija”); analogija z ataksijo.

  Ne gre za popolne izpade kognitivnih funkcij (kot pri kortikalnih poškodbah velikih možganov), temveč za manj optimalno, manj učinkovito ter slabšo koordiniranost funkcij (gibanja, kognicije, afekta).

5/8/16  

13  

Postoperativni sindrom cerebelarnega mutizma (POP-CMS)

  Prvi opisan primer 1979. leta – osredotočenost na govor.

  Starejše poimenovanje: sindrom posteriorne fosse (PFS), cerebelarni mutizem.

  Board of the Posterior Fossa Society (2015): Post-operative Pediatric Cerebellar Mutism Syndrome.

  Mutizem sicer prehodne narave, vendar ostajajo dolgoročni nevrokognitivni deficiti.

  Pogosteje pri otrocih (Ildan s sod.,2002); ↑meduloblastoma.

Incidenca narašča?!

  Incidenca POP-CMS pri otrocih s tu posteriorne fosse je 11-29 % (Gudrunardottir s sod., 2011).

  Prospektivna študija 148 otrok z možganskimi tumorji in s CMS: incidenca CMS 28% (40% meduloblastom, 16% pilocitni astrocitom in 4% ependimoma (Catsman-Berrevoets in Aarsen, 2010).

  COG (Children's Oncology Group) študije: 25 % CMS pri otrocih z meduloblastomom (Robertson s sod., 2006).

  Spremembe v smeri vse večje drznosti pri kirurških posegih?! Boljša prepoznava?!

5/8/16  

14  

Možni vzroki / mehanizmi POP-CMS?

  Direktna poškodba ali vazospazem, ki vpliva na kasnejšo poškodbo vermisa, možganskega debla, dentatnih jeder ali njihovih povezav.

  Postoperativni edem.

  Razcep vermisa (vermis se povezuje z limbičnim sistemom).

  Poškodbe dentato-talamo-kortikalnih aferentnih in/ali eferentnih poti (govor, pozornost).

  Poškodbe postero-inferiornega predela vermisa (socialno vedenje, komunikacija!).

Klinična slika POP-CMS

  Čas: 1-5 dni po operaciji (takoj po op. slabo prepoznano).

  Trajanje: 60 dni do 52 mesecev.   Govor: odsotnost ali prizadetost govora – “brbljanje”,

govorno razumevanje intaktno.   Nevrološka: ataksija, hipotonija, prehodna inkontinenca.   Kognitivna: ↓ hitrost procesiranja, ↓ pozornost, ↓

besedna fluentnost, ↓ izvršilne f., ↓ pomnjenje.   Vedenjska / čustvena: čustvena labilnost, iritabilnost,

apatija, pomanjkanje iniciative.

5/8/16  

15  

Dolgoročne posledice POP-CMS

  Več atrofije / glioze v cerebelumu, vermisu in možganskem deblu še 1 leto po operaciji (Wells et al.2010; Robertson et al. 2006).

  Orofaringealna apraksija, hipokinezija, motnje koordinacije očesnih zrkel, spuščene veke, slabši vid brez disfunkcije 3. možganskega živca.

  Mutizem → dizartričen govor (glasen, monoton, skandiran, nejasen, počasen), disprosodija (brez ritma, intonacije, čustveno breizrazen govor, brez poudarkov), agramatizem.

  V vseh do sedaj opisanih primerih se je govor vedno povrnil.

  Kognitivne, osebnostne, čustvene in vedenjske spremembe.

Ocena nevrološkega in klinično-psihološkega statusa 1 leto po operaciji glede na izraženost CMS (prospektivna COG študija, 2006):

  46 otrok z zelo izraženim POP-CMS po operaciji:

92% ataksija, 66% govorne motnje, 59% splošna intelektualna oškodovanost.

  52 otrok z zmernim POP-CMS po operaciji:

78% ataksija, 25% govorne motnje, 17% splošna intelektualna oškodovanost.

Dolgoročne posledice POP-CMS

5/8/16  

16  

Dolgoročne posledice CMS

Mutizem (+): po RT=87.6 po 2 letih=85.0 po 5 letih=79.6

Mutizem (-): po RT=97.6 po 2 letih=94.6 po 5 letih=87.1

Bolniki s POP-CMS (22%) so imeli stat. pomembno nižje IQ v primerjavi z bolniki brez POP-CMS (p=.0087), pri vseh pa je sčasoma prišlo do upada (Wells s sod., 2008).

Obravnava in zdravljenje postoperativnega cerebelarnega mutizma

  Logopedska obravnava.

  Kognitivna rehabilitacija (kognitivni trening).

  Fizioterapija.

  Delovna terapija.

Starši: strah, da otrok ne more izraziti svoje stiske – “zaklenjen” in da ne bo več takšen kot prej.

5/8/16  

17  

Postoperativni cerebelarni mutizem (CMS) vs. Cerebelarni kognitivno-afektivni sindrom (CCAS)

  Cerebellar Cognitive Affective Syndrome - CCAS (1998) - kronična oškodovanost izvršilnih, prostorskih, govornih in afektivnih funkcij (pogosteje pri odraslih s poškodbami cerebeluma, zlasti vermisa).

  Težave: načrtovanje, kognitivna fleksibilnost – prehajanje med nalogami, logično mišljenje, delovni spomin, besedna fluentnost, čustvene/osebnostne spremembe – apatija, depresija, dezinhibiranost, neprimerno vedenje (Schmahmann in Sherman, 1998; Wells s sod., 2008).

  POP-CMS - akutna prezentacija; mutizem bolj prehodne narave, vendar začetek CCAS.

http://www.posteriorfossa.org

5/8/16  

18  

http://www.posteriorfossa.org

Symptomatic spectrum and relationship between the PFS, CCAS and related conditions.

Entire figure PFS = Posterior Fossa Syndrome Left half of figure (excluding CM) CCAS = Cerebellar Cognitive Affective Syndrome Inner circle (light gray area) CMS = Cerebellar Mutism Syndrome (old version) Dotted area MSD = Mutism and Subsequent Dysarthria Core (dark gray area) CM = Cerebellar Mutism TCM = Transient Cerebellar Mutism (synonym) Striped area Cerebellar signs

REHABILITACIJSKE INTERVENCIJE PRI OTROCIH, ZDRAVLJENIH ZA TUMORJI OŽS

Martina Bürger Lazar PEDIATRIČNA KLINIKA KO za hematologijo in onkologijo

5/8/16  

19  

Nevropsihološka rehabilitacija - definicija

Z uporabo nevropsihološkega znanja, metod in veščin razumeti, izboljšati:

  kognitivne, čustvene, vedenjske in socialne sposobnosti in veščine ter procese prilagajanja;

  izboljšati samostojnost in vključevanje v življenje.

Nevropsihološka rehabilitacija

Usmerjena:

  k otroku/mladostniku

  k družini (starši, sorojenci,…)

  k širšemu okolju (vrtec, šola,…)

5/8/16  

20  

Rehabilitacijske intervencije pri otrocih, ki so bili zdravljeni za tumorji OŽS

  Timski pristop že od zdravljenja dalje:

zdravniki specialisti – onkolog, nevrolog, nevrokirurg, radioterapevt, medicinske sestre, (nevro)psiholog, psihiater, dietetik, fizioterapevt, delovni terapevt, logoped, specialni pedagog (NIH, 2009).

  Intervence čim prej.

Nevropsihološka rehabilitacija otrok, zdravljenih za tumorji OŽS

  Program kognitivne remediacije (CRP) → razvijanje metakognitivnih strategij, kognitivno-vedenjska psihoterapija in tehnike za izboljšanje samozavedanja, pozornosti, spomina, reševanja problemov → poročanje staršev o izboljšanju pozornosti in pomembnem izboljšanju učnih dosežkov (Butler, 1998; Butler, Copland s sod., 2008).

  Trening kognitivnih funkcij s pomočjo računalniškega programa (pospeši razvoj novih nevronov; pomembnost stimulacij); zlasti pozornost in hitrost procesiranja.

5/8/16  

21  

Nevropsihološka rehabilitacija otrok, zdravljenih za tumorji OŽS

  Fizična, predvsem kardiorespiratorna (aerobna) vadba (↑ nevrogeneza hipokampusa).

  Farmakološke; npr. methylphenidate hydrochloride – MPH (Mulhern s sod., 2004) – med prejemanjem izboljšanje le koncentracije.

Kognitivni trening z računalniškim programom CogniPlus (Schufried)

  Je računalniški program, ki vsebuje nevropsihološke terapevtske metode za reorganizacijo, kompenzacijo, učenje in obnavljanje oškodovanih kognitivnih funkcij.

  Računalniška igra z napredkom uporabnika samodejno prestavi naloge na težjo, s tem pa ohranja uporabnikovo motivacijo, ki je ključna za izvajanje nalog.

5/8/16  

22  

Rezultati kognitivnega treninga (Bürger Lazar in Resnik, 2014)

  Rezultati so pokazali največ izboljšav v reakcijskem času bolnika.

  Pozitivni učinki zdravljenja pa se kažejo tudi na področju ostalih kognitivnih funkcij: alertnost, vidno-prostorsko procesiranje, delovni spomin in pozornost.

Nadomestna komunikacija

  Nadomestna komunikacija ob otrokovi izgubi govornih sposobnosti zaradi napredovale bolezni (rasti tumorja).

  Izguba zmožnosti komunikacije z otrokom – izjemno stresna tako za otroka kot za starše, sorojence.

  Pomaga vključenost logopeda.

5/8/16  

23  

Zdi se mi, kot da te

nekaj moti…

Ali je kaj, kar te še

nisem vprašal?

Ali o čem razmišljaš, se sprašuješ? O čem, kar

se je zgodilo?

O sebi? O komu iz družine?

O bolezni?

O čem, kar sva se prej pogovarjala?

Ali kaj potrebuješ? Potrebuje

š zdravilo?

Bi rad kaj počel, se s čim igral?

Si lačen, žejen?

Potrebuješ blazino, odejo?

Ali je kak občutek,

čustvo ali se počutiš…

Ti je dolgčas?

Si osamljen? Želiš, da te

pustimo malo samega?

Si utrujen? Si

žalosten/ jezen?

Ti je nerodno, si v zadregi?

Ali zato ker­­­­­­­ _______?

Te boli trebuh?

Ali je vrat/hrbet/noge/

stopala/ roke/ dlani…?

Bi se rad premaknil?

Te zebe, ti

je vroče?

Ali te kaj boli? Ti je neudobno?

Te boli glava? Se ti vrti? So oči, ušesa,nos,

usta? Te kaj srbi?

A B C Č D E

F G H I J K

L M N O P R

S Š T U V Z

Ž presledek

5/8/16  

24