BĐYOKĐMYA ÖZET NOTLAR · Glukoz-6-fosfat Dehidrogenaz Pentoz fosfat yolu PLAZMA MEMBRANI . • Zar trilaminar bir yapı gösterir. . • Membranlar asimetriktir. Bu özellik lipidlerde

DrTus.com ilk vet tek tus portalı

Tusdata Tus Kampı Özet Notları

1

1

BĐYOKĐMYA ÖZET NOTLAR

SUBSELLÜLER FRAKSĐYONLARIN ENZĐM MARKIRLARI

Fraksiyon Enzim Fonksiyon

5’ nükleotidaz pürin nükleotid katabolizması Plazma membranı

Na+, K+-ATPase Membran polarizasyonu

DNA polimeraz DNA replikasyonu Nukleus

RNA polimeraz DNA transkripsiyonu

Glukoz-6-fosfataz Glukoneogenez Endoplazmik retikulum

Sitokrom b5 redüktaz Yağ asiti desatürasyonu

Galaktozil transferaz Protein glikozilasyonu Golgi

Mannosidaz Asit fosfataz Nükleotid yıkımı

Lizozom β-glukronidaz Polisakkarid yıkımı

Süksinat dehidrogenaz TCA siklusu

Sitokrom c oksidaz Elektron transport zinciri

Oligomisin duyarlı ATPase Oksidatif fosforilasyon Mitokondri

Glutamat dehidrogenaz Oksidatif deaminasyon

Katalaz H2O2 yıkımı Peroksizom Ürat oksidaz ürat yıkımı

Laktat dehidrogenaz Glikoliz

Sitozol

Glukoz-6-fosfat Dehidrogenaz Pentoz fosfat yolu

PLAZMA MEMBRANI

. • Zar trilaminar bir yapı gösterir.

. • Membranlar asimetriktir. Bu özellik lipidlerde olduğu kadar proteinlerde de izlenir.

. • Günümüzde membran yapısı “sıvı mozaik model” le açıklanmaktadır

9.1. Lipidler . • Hücre zarında en fazla fosfolipidler yer alır . • Fosfolipidler içinde en fazla fosfatidil kolin yer alır. . • Kolesterol genellikle membranlarda dışta içten fazladır. . • TAG’ler (enerji deposu) ve kolesterol esterleri (kolesterol depo şekli) hiçbir zaman zar yapısına girmezler.

2. 2. ProteinlerProteinler 2 şekilte zara yerleşir.

a) Membran yüzeyi ile gevşek bağlanan “periferal proteinler” (hemen her zaman enzim olarak görev alırlar).

b) Lipid tabakaya gömülü olan ”internal proteinler”.

• Zardaki taşıyıcılar, kanal sistemleri gibi fonksiyonel gruplar proteinlerden oluşur.

3. Karbonhidratlar . • Karbonhidratlar zar yapısında hemen her zaman lipidlerle veya proteinlerle



2

2

kompleks yapmış şekillerde yer alırlar (Protein ve lipid yapılar ise serbest formdadır). . • Çoğu negatif yüklü olan bu maddeler hücre yüzeyini negatif yaparak diğer negatif yüklü cisimleri hücreden uzaklaştırır. . • Bazı hücreleri glikokaliksleri diğer hücrelerinkine tutunarak hücreleri bağlar. . • Bazı karbonhidratlar reseptör gibi davranır . • Bazılarıda immün reaksiyonlara katılırlar. . • Hücre içindeki diğer zarlar da tamamen aynı olmamakla beraber plazma membranına benzemektedir

Zar akışkanlığını etkileyen faktörler: 1. 1. Yağ asidi zincir uzunluğu ile akışkanlık ters orantılıdır 2. 2. Yağ asidi doymamışlık derecesi ile akışkanlık doğru orantılıdır 3. 3. Kolesterol miktarı ile akışkanlık ters orantılıdır 4. 4. Sıcaklık ile akışkanlık doğru orantılıdır

Hücre Đçi ve Dışı Sıvı 1. 1. Hücre içi sıvı (ĐCF): Total suyun 2/3’ünü oluşturur. 2. 2. Hücre dışı sıvı: Bu bölüm total suyun 1/3’lük kısmını kapsar ve hücreler arası alan ve plazmada yer alır.

Madde Hücre dışı sıvı Hücre içi sıvı

Na+ 140 mmol/l 10 mmol/l

K+ 4 mmol/l 140 mmol/l

Ca++ 2.5 mmol/l 0.1 µmol/l

Mg++ 1.5 mmol/l 30 mmol/l

Cl 100 mmol/l 4 mmol/l

HCO3 - 27 mmol/l 10 mmol/l

PO4 3 2 mmol/l 60 mmol/l

Glukoz 5.5 mmol/l 0-1 mmol/l

Protein 2 g/dl 16 g/dl

NUKLEUS

. • Hücredeki en büyük organeldir. Hücrenin genetik materyalini (DNA ve kromatin) ve DNA replikasyonu için gerekli olan enzimleri içerir. . • Nukleolus membranla çevrili değildir. Nukleolus RNA polimeraz, RNAaze, ATPaze gibi enzimler taşır ancak DNA polimeraz içermez. Nukleolus temelde rRNA sentezini gerçekleştirmektedir.

MĐTOKONDRĐ

. • Eritrositlerler hariç tüm hücrelerde yüksek miktarlarda mitokondri bulunur.

. • Kendi kendine bölünerek yenilenebilen tek organel mitokondridir.

. • ETZ ve oksidatif fosforilasyonun enzimleri, ATP sentaz üretimi için gerekli olan enzimler ve diğer bir çok protein ve enzim iç zar kristaları üzerinde yerleşmiştir. Đç membran %75 protein ve %23 lipid ve %2 karbonhidrattan oluşmuştur.



3

3

. • Mitokondri iç zar yapısı insandaki en fazla protein içeren zar yapısıdır.

. • Mitokondri iç zar yapısı insandaki en geçirimsiz zar yapısıdır.

. • Mitokondri zarlarında en fazla bulunan fosfolipidler fosfatidil gliserol ve kardiolipindir. Đç zarda en fazla yer alan kardiolipindir. . • Đnsanda en fazla lipid içeren zar yapısı ise myelindir (%79 lipid, %18 protein, %3 karbonhidrat). En fazla kolesterol ve en fazla glikolipid içeren zar yapısıda myelindir.

Mitokondriyal DNA (mt DNA):

. • Đnsan mitokondrisi küçük, halkasal, çift sarmal DNA molekülünden 2-10 kopya içerir. Bunlar total hücre DNA’sının %1 kadarını oluşturur. . • Zigot oluşumu sırasında mitokondrilerin tümünün ovum tarafından sağlanması nedeniyle, mendeliyen olmayan maternal kalıtım göstermesi insan mt DNA’sının en önemli özelliğidir. . • Kuramsal olarak hasta anne bu hastalığı tüm çocuklara aktarır, fakat sadece kızlar bu hastalık için taşıyıcıdır. . • Protein sentezi mitokondri içinde gerçekleşir fakat mitokondrideki DNA azlığı nedeni ile mitokondrial proteinlerin az bir kısmı lokal olarak üretilmektedir. Mitokondriyal polipeptidlerin çoğu nükleer genlerce kodlanır.

Mitokondriyal hastalıklar:

Leber’in Herediter Optik Nöropatisi (LHON):

Đlk tanımlanan mitokondriyal hastalıktır. Maternal kalıtımla iletilir. Genç erişkin dönemde optik sinir ölümüne bağlı olarak ani görme kaybı şeklinde ortaya çıkar.

MĐTOKONDRĐYAL DNA MUTASYONLARI VE HASTALIKLAR

Nükleotid değişimleri Klinik hastalık

Hafif derecede baz değişimleri Ailesel sağırlık, Alzheimer hastalığı, Parkinson hastalığı

Orta derecede nükleotid değişimleri LHON, MERRF

Şiddetli nükleotid değişimleri Leigh’s sendromu

mt DNA problemleri Klinik hastalık

Duplikasyonlar Maternal kalıtımlı ve yetişkin başlangıçlı diabet ve sağırlık

Delesyonlar Yetişkin başlangıçlı kronik progresif eksternal oftalmopleji, Kearns-Sayre sendromu

RĐBOZOMLAR

Ribozomlar tek tek granüler veya poliribozomlar halinde bulunabilirler. Bir poliribozomun her bir ribozomu mRNA’nın bir fibrilince tutulmaktadır. Ribozomlar protein sentezi sırasında şifreyi çözmede veya tanımada önemli roller oynarlar. Serbest sitoplazmik ribozomlar, hücre içinde kullanılacak hücre dışına çıkmayacak sitoplazmik mitokondriyal, peroksizomal proteinler ve enzimler gibi proteinleri sentezler.

GER’un üzerindeki ribozomlar hücre dışında kullanılacak zar proteinleri, fibröz proteinler gibi proteinleri sentezler



4

4

ENDOPLAZMĐK RETĐKULUM

Granüler endoplazmik retikulum (GER)

Protein sentezi için özelleşmiş hücrelerde belirgindir. Örneğin pankreas asiner hücreleri (sindirim enzimleri), fibroblast (kollajen), plazma hücreleri (Ig). Granüler denmesinin nedeni üzerinde poliribozomlar olmasıdır. GER’un asıl fonksiyonu ürünlerini sitoplazma dışına vermek veya hücre içinde kullanmak için depolamaktır.

Görevleri: . • Sentezlenen proteinlerin depolanması . • Yeni sentezlenen proteinlerin proteolizisini tayin etmek . • Glikoproteinlerin ön glikolizasyonu . • Aminoasidlerin posttranslasyonel modifikasyonu . • Çok zincirli proteinlerin birleştirilmesi Düz endoplazmik retikulum (DER)

Bu tipte ribozomlar bulunmaz. Steroid sentez eden hücrelerde (renal korteks hücreleri), nötralizasyon ve detoksifikasyon yapan hücrelerde (KARACĐĞER) bolca bulunur.

Görevleri:

. • Lipid (Fosfolipid, triaçilgliserol) sentezi olarak sıralanabilir

. • Sterol sentezi

. • Membran sentezi

. • Detoksifikasyon

. • DER ve GER’da glukoz 6-fosfataz enzimi bulunması nedeni ile glikojenin parçalanmasını sağlarlar.

GOLGĐ

. • Endoplazmik retikulum ile plazma membranı arasında yer alan yassılaşmış membranlı veziküllerdir. . • Golgi kompleksi glikolizasyon, sülfatasyon, fosforilasyon ve proteinleri sınırlı basit bileşiklere ayırmada rol oynar. Böylece proteinleri membran yapılarına yerleştirir veya diğer organellere gönderir veya hücreden dışarı gönderir. . • Bundan başka paketlemeyi, konsantrasyonu ve salgı ürünlerinin birikimini başlatır.

LĐZOZOM

. • Sadece hayvan hücrelerinde yer alan lizozomlar çift tabakalı zarla çevrilidir.

. • Eritrositler hariç tüm hücrelerde yer alır

. • Nükleik asit, protein, karbonhidrat ve lipidleri parçalayan asidik ph’da etkili hidrolitik enzimleri içerirler. Lizozomlar sindirilecek maddeleri endositozla alırlar. . • Lizozomal enzimler glikoproteindir ve golgide yapılırlar.

PEROKSĐZOM

. • HO2 üreten D-aminoasit oksidaz ve ürat oksidaz gibi enzimleri içerir.

. • HO2’yi yıkan katalaz enzimini içerir.



5

5

. • C24 ve C26 gibi çok uzun zincirli yağ asitlerinin yıkımını yapar

. • Fitanik asitin (20 karbonlu dallı zincirli yağ asidi) yıkımını gerçekleştirir

. • Safra asidi sentezinde kolesterol yan zincirlerini uzaklaştırır

. • Plazmalojen sentezine katılır.

. • Refsum hastalığı, adrenolökodisterofi ve zelweger sendromu peroksizomal hastalıklara örnek olarak verilebilir.

2 2

FONKSĐYONEL OLARAK HÜCRELER ARASI BAĞLANTILAR

Tutucu bağlantılar → Zonula adherens Hemidesmosom Desmosom

Geçirgen olmayan bağlantılar → Zonula okludens Đletişim sağlayan → Gap junction

AMĐNOASĐTLERĐN YAPISI

Her aminoasidin (Prolin hariç) α-karbon atomuna bağlı bir karboksil grubu, bir amino grubu ve farklı bir yan kolu (R grubu) vardır.

Sadece prolin ve hidroksiprolin iminoasit yapısındadır. Her ikiside halkasal R grubu içerirler ve primer amin grubuna ek olarak sekonder amin grubu da (imino grup adı verilir) içerirler.

Glisin istisna olarak tutulacak olursa geri kalan 19 aminoasiddeki α-karbon atomu asimetrik karbon atomudur.

Kapalı formülleri aynı, uzaydaki konfigürasyonları birbirinden farklı olan moleküllere izomer adı verilir. Bir molekül izomeri olabilmesi için tek bir şart vardır: “Molekülün asimetrik karbon atomu olmalıdır”. Moleküllerin asimetrik karbon atomu sayısı kadar izomeri bulunur ve 2n olarak (n = asimetrik karbon atomu sayısı) formülize edilir.

Đzolösin ve treonin aminoasitlerinin 2 tane asimetrik karbonu vardır ve 4 izomeri bulunur. Glisinin asimetrik karbonu bulunmaz ve izomeri yoktur. Diğer tüm aminoasidler 1’er asimetrik karbon atomu ve 2’şer izomer içerirler. Asimetrik karbon atomu olan moleküller optik olarak aktif moleküllerdir. Optik olarak aktif aminoasidler bir düzlemde titreşen polarize ışığı sağa veya sola saptırırlar. Polarize ışığı sağa çevirenler dekstrarotator (+) izomerler, sola çevirenler levorotator (-) izomerlerdir. Bunlara optik izomerler denilir. Glisinde ise α-karbon atomuna R grubu olarak ikinci bir H+ grubu bağlı olduğu için α-karbon atomu simetriktir ve glisinde optik aktivite yoktur.

α-karbonunda asimetrik merkezi olan aminoasidler birbirinin ayna görüntüsü olan D ve L formlarını oluştururlar. Đnsan proteinlerindeki aminoasidler L aminoasidlerdir (şekerlerin ise D formları kullanılır). Bu iki forma D ve L izomer’ler veya “enantiomer”ler denir.

AMĐNOASĐTLERĐN SINIFLANDIRILMALARI

A. Yan zincirlerin (R kalıntılarının) iyonlaşabilme özelliklerine göre sınıfl ama:

1. Apolar (nonpolar, hidrofobik) aminoasidler:

Alanin, fenilalanin, glisin, izolösin, lösin, metionin, prolin, triptofan, valin.

Hemen herzaman proteinlerin merkezinde gömülü olan aminoasid Đzolösin’dir.



6

6

2. Polar (hidrofilik) aminoasidler: 9.a. Asidik: Aspartik asit ve glutamik asit 9.b. Bazik aminoasidler: Histidin, lizin ve arjinin 9.c. Yüksüz aminoasidler: Asparajin, glutamin, serin, sistein, tirozin, treonin

B. Metabolik kaderine göre sınıfl ama:

a. Saf ketojenik aminoasidler:

Lösin ve lizin saf ketojenik olan aminoasitlerdir.

b. Ketojenik ve glukojenik aminoasidler:

Đzolösin, fenilalanin, tirozin ve triptofan

c. Saf glukojenik aminoasidler:

Aspartik asit, glutamik asit, asparajin, glutamin, alanin, histidin, serin, prolin, metionin, valin, glisin, treonin, arjinin ve glisin

C. Nutrisyonel gereksinime göre sınıfl ama:

a. Esansiyel aminoasidler:

Fenilalanin, valin, triptofan, treonin, izolösin, metionin, histidin, arjinin, lösin ve lizin esaniyel olan aminoasitlerdir.

b. Yarı esansiyel aminoasidler:

Histidin ve arjinin yarı esansiyel olan aminoasitlerdir. Histidin yetişkinde özellikle üremili hastalarda esansiyel özellikltedir.

c. Nonesansiyel aminoasidler:

Alanin, aspartik asit, asparajin, serin, glisin, sistein, tirozin, glutamat, glutamin, prolin, arjinin ve histidin nonesansiyel olan aminoasitlerdir.

D. Diğer özelliklerine göre aminoasitler:

Kükürtlü aminoasidler:

Metionin-Sistein-Sistin (Sülfür Bağlı Đki Sistein) Hidroksilli aminoasidler:

Serin, tirozin, treonin

tRNA’sı olmayan aminoasidler:

Bu aminoasitler her zaman postranslasyonel modifikasyonla sentezlenmek zorundadır. Hidroksiprolin, hidroksilizin, γ-karboksiglutamal, metillizin örnek olarak verilebir. Diğer aminoasidlerin spesifi k tRNA’ları mevcuttur. Bu nedenle bunların protein içine girişleri direkt kontrol altındadır

Desmozin bağlı aminoasid: Lizin (kollajen liflerini birarada tutar)

Üre sentezinde yer alıp protein sentezine katılmayan aminoasid: Ornitin

Fizyolojik pH’da en iyi tampon özelliği gösteren aminoasid: Histidin



7

7

Aromatik / heterosiklik aminoasidler: . • Benzen halkalı: Fenilalanin, tirozin . • Đmidazol halkalı: Histidin . • Đndol halkalı: Triptofan . • Pirol halkalı: Prolin, hidroksiprolin (iminoasitler)

Glisin: . • En küçük aminoasiddir. . • Asimetrik karbon atomu içermediği için optik aktivite göstermeyen tek α-aminoasid glisindir. . • Küçük R grubu nedeniyle peptid zincirinde özellikle sıkışık alanlarda bolca bulunur.

Valin, lösin, izolösin: . • Geniş hacim kaplayan R grupları nedeniyle de suda çözünen globüler proteinlerin iç kısmında bulunma eğilimindedirler. Bu Hidrofobik aminoasid kalıntıları da peptidin üç boyutlu yapısının stabilizasyonunu sağlar. . • Izolösinin 2.bir asimetrik merkezi olduğu için 4 tane izomeri vardır.

Fenilalanin:

. • Fenilalanin, tirozin ve triptofan aromatik R grupları içeren α-aminoasidlerdir ve sadece bu üç aminoasid UV ışığı (280 nm) absorbe eder. . • 280 nm’de en fazla absorbansı da triptofan aminoasidi vermektedir.

Triptofan: . • Đndol halkası içeren esansiyel aminoasittir. . • Vücutta seratonin, melatonin ve nikotinamidin öncülü olarak rol oynar.

Metionin: . • Metionin epinefrin, kreatinin ve melatonin benzeri maddelerin sentezi için gerekli olan transmetilasyon reaksiyonlarında metil grubu vericisi olarak rol oynar. . • Vücutta bulunan sülfür taşıyan maddelerin hemen hemen tümü metioninden sentezlenmektedir.

Prolin: . • Protein yapılarından α-heliksi durduran aminoasittir. . • Kollajende yer alan prolil kalıntılarıda hidroksillenerek hidroksiprolini oluşturur.

Aspartik asit • Aspartik asit suda çözünen proteinlerin su ile etkileşen kısmında yer alma eğilimindedir ve protein katlanmasının stablizasyonuna katkıda bulunur.

Glutamik asit • Bazı proteinlerde glutamikasidin γ-karbonu ek bir karboksil grubu içerir. γ-karboksiglutamik asit kalıntıları (Gla) iki negatif yük taşır ve Ca

++

ile çok sıkı olarak bağlanır.

Lizin . • Lizil kalıntılarının ε-NH2 (amino) grubu biotin, lipoik asit ve retinale kovalent olarak



8

8

bağlanır ve görme pigmentinin yapısal bileşenidir. . • Elastinde desmosin ve izodesmosin türü çapraz bağlanmalara katılır. Ayrıca lizilin R-grupları fibrin oluşumunda çapraz bağlanmalara katılır ve kanın pıhtılaşması için gereklidir.

Histidin

. • Histidin yetişkinde nonesansiyel, infant ve üremili hastalarda esansiyeldir.

. • Histidinde bulunan imidazolyum-imidazol çifti eritrosit (hemoglobinin yapısnda yer alır) gibi bazı hücrelerde asit-baz regülasyonunda major rolü oynar. . • Histidinin gevşek bağ doku, kan damarları çevresindeki mast hücrelerinde ve kanda bazofillerde dekarboksilasyon reaksiyonuna uğraması ile histamin oluşur. Histidin enzimlerin aktif merkezlerinde bolca bulunur.

Arjinin:

. • En bazik aminoasiddir.

. • Kreatinin sentezi için gereklidir ve üre siklusuna katılır.

Serin

. • Bazı enzimlerin aktif merkezleri serin hidroksil gruplari içerir.

. • Bazı hormonların etkisi ile enzimlerde (proteinlerde) yer alan bazı serin kalıntılarının fosforilasyonu ve defosforilasyonu metabolizmanın düzenlenmesinde major rol oynar. . • Serin proteaz adı verilen bir grup proteolitik enzimin aktif merkezinde yer alır ve bu enzimlerin aktivite göstermesi için önemlidir.

Sistein

. • Sülfidril (-SH) grupları içerir. Serbest –SH grupları çeşitli enzimlerin ve yapısal proteinlerin fonksiyonu için gereklidir. Pb

+2

ve Hg+2

benzeri ağır metal iyonları -SH grupları ile etkileşerek bu proteinleri ve enzimleri inaktive eder. . • Sistein aminoasidinin yan zincirleri reaktif oksijen ürünleri ile reaksiyona girer ve yok edilmesinde önemlidir. . • Đki sisteinin –SH grupları disülfid bağı ile bir araya gelerek sistin’i oluşturur.

Tirozin

• Bazı proteinlerde tirozine ait OH grupları sülfatlanabilir (örnek gastrin ve kolesistokinin) veya tirozin spesifi k protein kinazlarla fosforile edilebilir. Fosforilasyon yolu ile bazı enzimlerin aktivasyonu veya inhibisyonu sağlanabilir.

Asparajin

• N-bağlı glikoproteinlerde karbonhidrat yan zincir asparajinin amid grubuna bağlıdır.

Glutamin

• Glutaminin içerdiği amonyaktan oluşan γ-amido nitrojen, pürin ve pirimidin sentezinde kullanılır, KC’de üreye çevrilir ve böbrek tübüler epitelial hücrelerinde serbest amonyak olarak atılır.

Aminoasit örnekleri

Proteinlerin yapısında bulunmayan fakat memeli metabolizmasında önemli görevleri olan α-



9

9

aminoasid örnekleri:

Homosistein: Metionin sentezinde bir ara madde

Sitrülin, argininosüksinik asit, ornitin: Üre biyosentezinde yer alırlar.

Önemli fonksiyonları olan standart dışı aminoasidler:

4-hidroksiprolin, 4-hidroksilizin: Kollajen gibi fibröz proteinlerin yapısında yer alır.

4-metil lizin, 6-N-metillizin: Myozinin yapısında yer alır.

γ-karboksiglutamat: Protrombinin yapısında ve fonksiyonu gereği Ca

++

ile bağlanan diğer proteinlerin yapısında yer alır.

Selenosistein: Proteinlerin yapısında seyrek olarak izlenen ve kendine ait tRNA’sı olan, posttranslasyonel modifi kasyonla üretilmeyen bir aminoasiddir. Selenyum taşır ve serin aminoasidinden türetilir.

3-Metil histidin : Myofibriler proteinler olan aktin ve miyozinin hücre içi yıkımı ile oluşur ve idrarla atılırlar.

ε-N-metillizin: Karnitin sentezinde yer alır.

Desmozin:

4 lizin rezüdüvünden oluşur ve elastinin yapısında yer alır.

Đzodesmozin:

Lizinlerden oluşur ve elastinin yapısında yer alır.

β-alanin: Koenzim A ve pantotenik asitin yapısında yer alır

Taurin: Safrada safra asitlerinin konjugasyonunda kullanılır

γ-aminobütirat (GABA):

Beyin dokuda glutamattan oluşan inhibitör etkili nörotransmitterdir.

Aminoasidlein asit, baz ve tampon özellikleri

Aminoasidler ortama göre asit veya baz olarak davranabilirler. Bu tip çift özellikli hem asit hemde baz gibi davranan moleküllere amfoterik moleküller (amfolitler) adı verilir.

Fizyolojik pH’da en güçlü tampon özelliği olan Histidin aminoasitidir (çünkü pK değeri fizyolojik pH’a yakındır).



10

10

Aminoasilerin net yük taşımadıkları pH’a izoelektrik pH (pI) denilir. Bu noktada aminoasidler zwitterion (izoelektrik form) şeklindedir. Bu durumda aminoasid hem + yüke, hemde – yüke sahiptir. Fakat net yükleri 0 (sıfır)’dır.

PROTEĐNLERĐN YAPISI

PROTEĐNLERĐN PRĐMER YAPISI

Bir proteinde aminoasidlerin dizilişine o proteinin primer yapısı denilir.

Peptid bağları: . • Peptid bağı bir aminoasidin α-amino grubu ile ikinci aminoasidin α-karboksil grubu arasında 1 mol su çıkması ile oluşur. . • Peptid bağları amid bağlarıdır. . • Peptid bağları kovalent bağlardır. . • Peptid bağı kısmi çift bağ özelliğine sahiptir. . • Peptid bağı genel olarak trans bir bağdır.

EDMAN ayıracı:

Olarak bilinen fenilizotiyosiyanat hafif alkali şartlarda amino terminal kalıntısını işaretlemek için kullanılır. Diğer N-terminal işaretleyiciler Sanger reaktifi 1-floro-2,4-dinitrobenzen ve dansil kloriddir.

PROTEĐNLERĐN SEKONDER YAPISI

Proteinlerde peptid bağları ve aminoasidlerin R gruplarının büyüklüğü olası ikinci konformasyonların sayısını kısıtlar.

α-HELĐKS: α-sarmal bir polipeptid zincirinin en düşük enerjili ve en kararlı şekli olduğu için spontan oluşur. Doğada en sık rastalanan polipeptid heliksidir.

. • α-sarmalın kararlılığı temel olarak H+

bağlarının azami sayıda kurulması ile olur. Van der Waals bağları da bu kararlı oluşa ek destek verir. . • Hidrojen bağı, 1 peptid bağının karbonil grubunun oksijeni ile 4 kalıntı yukarıdaki amid grubunun hidrojeni arasında yer alır. . • Bir α-heliksin her dönüşünde 3,6 aminoasid bulunur. . • α heliks genelde sağ el dönüşüne sahiptir. . • α-helikse katılan aminoasidlerin yan zincirleri dışa gelecek şekilde yerleşir.

α-Heliksi bozan aminoasidler:

• Prolin, hidroksiprolin (iminoasit) α-helikse uymayan katlanmalar yaparak α-heliksi durdurur. Yani prolin ve hidroksiprolin α-heliksde hiç bulunmayan aminoasitlerdir.

β tabaka:

Tüm peptid bağı parçalarının hidrojen bağına katıldığı başka bir sekonder yapı şeklidir. β-tabakaları yüzeyleri kırmalı görünümdedir.

. • α-heliksin aksine β-tabakalarda hemen her zaman tamamen açılmış 2 veya daha fazla polipeptid zinciri veya polipeptid parçası yer alır. . • β-tabakalarda hidrojen bağları polipeptid omurgaya diktir.



11

11

. • Bir β-tabaka birbirine paralel (β zincirin tüm N uçları birarada) veya antiparalel (β zincirin N-terminal ve C-terminal uçları aynı yönde) olarak düzenlenmiş iki veya daha çok polipeptid zinciri veya polipeptid parçasından oluşabilir. Bir β-tabaka tek bir polipeptid zincirinin birbiri üzerinde katlanması ile de oluşabilir. . • Globüler proteinlerde polipeptid boyunca izlenirse β-tabakalar herzaman sağ el kıvrımına ve dönüşüne sahiptir. . • β-kırmalı tabakalar bir çok globüler proteinde merkezi oluşturur.

PROTEĐNLERĐN TERSĐYER YAPISI

Bir polipeptid zincirinin primer yapısı onun tersiyer yapısını da belirler.

Tersiyer yapı:

. • Sekonder yapı hidrojen bağları ile karakterize iken, tersiyer yapı çeşitli bölgelerdeki çeşitli bağlarla oluşur. . • Globüler proteinlerin sulu çözeltilerinde atomlar moleküllerin merkezinde yüksek konsantrasyonda olacak şekilde yoğunlaşır. . • Hidrofobik yan zincirler içte, hidrofilik olanlar dışta yer alır. . • Hidrofobik etkileşimler tersiyer yapının oluşumunda en önemli güçtür. . • Tersiyer yapının bozulması için hidrojen bağlarının koparılması gerekir.

Tersiyer yapıyı stabilize eden etkiler:

Disülfid bağları ve tüm zayıf bağlar

Şaperonlar:

. • Bazıları katlanmış proteinin, katlanmasını bozacak uyarılarla beraber aktiflenir (örnek yüksek sıcaklık veya kimyasal maddeler). . • Bazıları katlanmamış veya agrege olmuş proteine bağlanarak katlanmayı kolaylaştırır. . • Şaperonlar ATPaz etkinliği taşır ve protein-şaperon etkileşimi ATP gerektirir. . • Sitoplazma, mitokondri ve endoplazmik retikulum gibi çeşitli hücresel bölümlerde yer alırlar. . • Kalneksin ve kalretikülin şaperonlara örnek olarak verilebilir. Kalneksin ER zarına yerleşiktir ve MHC antijenlerinin, glikoproteinlerin ve bazı plazma proteinlerinin katlanmasında önemlidir. . • Protein katlanmasında önemli olan iki enzim “protein disülfid izomeraz” ve “peptidil prolil izomeraz”dır. . • Proteinlerin 2. ve 3. yapılarını saptamada X–ray kristallografi ve Manyetik rezonans spektroskopi kullanılır.

PROTEĐNLERĐN KUARTERNER YAPISI

Bir kısım protein tek polipeptid zincirinden meydana gelir. Bunlar monomerik proteinlerdir. Bir çoğu da yapısal olarak benzer veya tamamen ilgisiz bir veya daha fazla polipeptid zincirinden meydana gelir.

Bu zincirlerin düzenlenmesine proteinlerin kuarterner yapısı adı verilir.

Subüniteler hemoglobinde olduğu gibi nonkovalent etkileşimlerle (hidrofobik, hidrojen ve iyonik bağlar gibi) bir araya gelir.

Proteinlerin denatürasyonu:

. • Proteinlerin primer yapılarının bozulmasına hidroliz, sekonder, tersiyer ve kuarterner yapılarının bozulmasına denatürasyon denir. . • Denatürasyon ortam uygunsa, hatta ortamda protein disülfi d izpmeraz ve şaperonlar gibikatlanmayı kolaylaştırıcı madde varsa reversible olabilir. Ama hidroliz asla geri dönmez.



12

12

GLOBÜLER VE FĐBRÖZ PROTEĐNLER

GLOBÜLER HEMOPROTEĐNLER Hem Oluşumu:

ĐNSANDA YER ALAN BAZI HEMOPROTEĐNLER

Protein Đşlevi

Hemoglobin Oksijen taşınımı

Myoglobin Kasda oksijen depolanması

Sitokrom c Elektron taşıma zinciri

Sitokrom P450 Đlaç ve toxin metabolizması

Katalaz Hidrojen peroksit yıkımı

Triptofan pirolaz Triptofan oksidasyonu

Hem biyosentezinin yapıldığı başlıca yerler karaciğer (özellikle sitokrom P450 sentezlenen hücreler) ve Hb sentezinin de aktif olduğu KĐ’deki eritrosit üreten hücrelerdir.

Porfirin sentezinde başlangıç aşaması ve son üç aşama mitokondride, ara aşamalar ise sitozolde gerçekleşir (olgun eritrositler mitokondrileri olmadığı için hem üretemezler).

δ-Aminolevülinik asit sentezi (ALA)

Porfirin moleküllerinin tüm C ve N atomları 2 yapı taşından gelir: Glisin (aminoasid) ve Süksinil KoA (sitrik asit döngüsünde bir ara madde).

Glisin ve süksinil KoA ALA sentazın katalizlediği bir reaksiyonla ALA oluşturmak üzere bir araya gelir. Bu reaksiyon koenzim olarak PĐRĐDOKSAL FOSFATA gereksinim gösterir ve porfirin sentezinde hız kısıtlayıcı basamaktır.

ALA sentazın karaciğerde bulunan formuna ALA sentaz-1, eritrositlerdeki formuna ALA sentaz-2 adı verilir. ALA sentaz-2 ilaçlardan etkilenmez ve hem tarafından negatif feed back inhibisyonla düzenlenmez.

ALA oluştuktan sonra 2 molekül ALA, δ-aminolevülinik asit dehidraz (Zn++

) etkisi ile porfobilinojeni oluşturur. Bu reaksiyon sitoplazmada gerçekleşir. Bu reaksiyon ağır metal iyonlarının yaptığı inhibisyona çok duyarlıdır. Bu inhibisyon kurşun zehirlenmesinde ortaya çıkar ve anemi ve ALA artışından sorumludur.

Fe’in protoporfirin IX’a katılımı spontan olur fakat hız ferroşelataz (heme sentaz) enzimi ile bir miktar artırılabilir. Bu reaksiyon mitokondride gerçekleşir. Bu enzimde kurşun ile inhibe olur.

Methemoglobin (metHb) Oluşumu: Myoglobin ve hemoglobinin hem kısmının ferrik (Fe

+3

) hale oksidasyonu sırası ile metmiyoglobin ve methemoglobin oluşturur. Bu okside proteinler oksijen bağlayamaz. Hb demirinin bu anormal oksidasyonu eritrositlerde var olan NADH-Sitokrom b

5 redüktaz enzimi ile düzeltilir.

Myoglobin:



13

13

. • Kalp ve iskelet kasında bulunan hemoproteindir.

. • Hem O2 deposu hem de kas içi O

2 taşıyıcısıdır. Taşımadan çok esas görevi depo görevidir.

Hemoglobin:

. • En çok RBC’lerde bulunur. RBC’lerde sitozolde erimiş olarak yer alır. Yaklaşık olarak sitozolik ağırlığın %34’ünü oluşturur. Oldukça yüksek konsantrasyondadır. 9.• Myoglobin Hb quarterner yapıyı gösteren 4 polipeptid zincirinden meydana gelen tetramerik moleküldür . • Hb O

2’i AC’lerden dokuya, O

2’yi ve protonu dokulardan AC’e taşıyabilir.

. • Ayrıca Hb’nin oksijen bağlama kapasitesi allosterik efektörlerin bağlanması ile düzenlenir.

. • Hb’nin deoksi formuna O2 “T” veya taut (gergin) form denir. T formu Hb’nin oksijene

ilgisi düşük olan formudur. Hb’ne O2 bağlanması “R” veya relaks formu denen yapı ortaya çıkar. R

formu Hb’nin oksijene ilgisinin yüksek olduğu formdur. Oksijen disosiasyon eğrisi:

Myoglobinin oksijen disosiasyon eğrisi HĐPERBOLĐK şekillidir. Bu myoglobinin 1 oksijen molekülünü geri dönüşümlü olarak bağladığını gösterir.

Hb’nin oksijen disosiasyon eğrisi subünitelerin oksijen bağlamak için yardımlaştıklarını gösteren SĐGMOĐDAL şekildedir. O

2’nin Hb’nin 4 sub ünitesi tarafından kooperatif bağlanması demek, bir hem

grubuna oksijen bağlanmasını takiben geri kalan hem gruplarının oksijen bağlamasının kolaylaşması demektir.

CO bağlanması:

CO bir veya daha fazla hem bölgesine bağlanınca Hb R forma kayarak geri kalan bölgelerin oksijene yüksek ilgi ile bağlanmasını sağlar. CO molekülü Hb’nin oksijen taşımasını bozmadan, taşıdığı oksijeni dokuda serbestleştirmesini engellemektedir.

Allosterik etkiler:

Hb’nin O2’yi geri dönüşümlü bağlama kapasitesi ortamın pH’ı ve ortamdaki 2,3-bifosfogliserat ve CO

tarafından etkilenir. Bunlara allosterik efektörler denilir. Çünkü bunlar Hb molekülünde 2

oksijenin bağlandığı yer dışında bir bölgeyle etkileşerek, hem gruplarının oksijen bağlamasını etkilemektedirler.

BOHR etkisi: Dokuda oluşan CO2 dokudan 3 yolla uzaklaştırılabilir: A)Çözünmüş CO (dissolved

karbondioksit): Kanda çok düşük mikatlarda çözünmüş CO2

2

bulunur.

B)Dokularda oluşan CO2’nin küçük bir kısmı Hb’nin α-amino gruplarına bağlanarak karbomat olarak

taşınır. Venöz kandaki CO’in %15’i karbomat halindedir. 2

CO’nin bağlanması Hb’nin α ve β üniteleri arasında tuz köprüleri oluşumunu sağlar. Bu 2

değişiklik Hb’ninT (taut) veya deoksi formunu stabilize ederek oksijene olan ilgisini azaltır. CO

2 ve oksijen Hb molekülünün farklı yerlerine bağlanırlar.

C)Metabolizma sırasında oluşan CO2’nin büyük kısmıysa su ile birleşerek karbonik anhidraz enzimi ile

karbonik aside çevrilir. Bu da 1 proton kaybederek bikarbonat haline gelir. Oluşan bikarbonat



14

14

dokuların en önemli tampon sistemi olan bikarbonat tampon sisteminde kullanılır. Ama bu reaksiyonla bikarbonatla beraber oluşan H

+

iyonları bir şekilde dokudan uzaklaştırılmalıdır. H+

iyonları Hb molekülü için allosterik bir modülatördür.. Oksijen demir atomuna bağlanırken, hidrojen spesifik histidin yan zincirlerine bağlanır ve Hb’nin taşıt formunun oluşumunu sağlar. Böylece Hb’nin oksijene olan ilgisi azalır.

2,3-Bifosfogliseratı (2,3BPG) etkisi:

. • RBC’de en fazla bulunan organik bileşiktir.

. • 2,3 bifosfogliserat oluşumunda ve ortadan kaldırılmasında iki enzim işlev görür. Bifosfogliserad mutaz ve 2,3 bifosfogliserad fosfataz. Bifosfogliserat mutaz enzimi, 3-fosfogliserad artışı ile aktive olmaktadır. . • 2,3-BPG hemoglobin tetramerine, hemoglobinin dört alt birimi tarafından oluşturulan merkez boşluğundan bağlanır. . • 2,3-BPG deoksiHb’ne bağlanıp oksiHb’ne bağlanmayarak Hb’nin oksijene olan ilgisini azaltır. Bu bağlanma ile deoksiHb’nin taut formu stabilize edilir. . • H

+

ve 2,3-BPG’ın etkileri birbirine paraleldir. Ancak H+

etkisi çok hızlı olarak izlenirken, 2,3 bifosfogliseratın etkisi ise daha uzun zamanda ortaya çıkmaktadır. . • Fetal hemoglobin olan HbF 2,3 bifosfogliserat düzenlenmesine sahip değildir.

2,3 BPG’I artıran nedenler

. • Anemi

. • Eğer glikolizde PK gibi daha distalde bir enzim defekti varsa 2,3 bifosfoglserat miktarı artar, Hb’nin oksijene olan ilgisi azalır fakat Hb hala oksijen transport edebilir. Eğer daha proksimalde bir eksiklik varsa 2,3 bifosfogliserad eksiklği ortaya çıkar ve hastalar bu eksikliği kompanse etmek için RBC sayısını artırırlar. . • Üremi . • Siroz . • Hipoksi nedenleri, obstruktif AC hastalıkları, konjenital siyanotik kalp hastalıkları, şiddetli egzersiz, yüksek irtifalar gibi . • Akut lösemi . • Hipertiroidi (tiroksin), androjenler. . • Kistik fibrozis . • Kronik böbrek yetmezliği (anemi) . • CO zehirlenmesi . • Sigara içimi

2,3 BPG’I azaltan nedenler

. • Polistemi

. • Heksokinaz, fosfofruktokinaz eksikliği

. • 2,3-difosfogliseromutaz eksikliği

. • Hızlı glikoz infüzyonları ve diabetik ketoasidozun insülinle tedavisi sırasında 2,3-BPG düzeyleri azalır. . • Asidoz (asidoz sırasında eritrositlerde glikolitik yol inhibe olur ve 2,3-BPG üretimi durur). . • Depo kanları:

PO2 = 95 mmHg olduğu zaman Hb ful olarak oksijenle satüre haldedir. Bu oksijen

derecerlinde satürasyon derecesi pH, ısı, organik fosfor konsantrasyonundan bağımsızdır. Akciğerlerde Hb’den CO

2 ve protonların boşalıp tekrar oksijen

bağlanmasına “handane etkisi” denilir.

Hb Tipleri:



15

15

Konsepsiyondan sonra bir kaç haftada embriyonik kesede embriyonik Hb olan Hb Gover 1 (ζ

2ε

2) sentezlenir. Birkaç hafta içinde de fetal KC HbF sentezlemeye başlar. Daha

sonra gelişmekte olan kemik iliğin’de (KĐ) önce HbF daha sonra HbA sentezlenmeye başlar.

HbA: Sentezi yaklaşık olarak 8. Gebelik haftasında başlar ve giderek HbF’in yerini

alır

HbA2 doğumdan yaklaşık 12 hafta sonra dolaşımda saptanır.

HbA bir heksozun nonenzimatik ve kovalent olarak eklenmesi ile modifi ye olabilir.

HbA1c

glikolize Hb’lerin ensık formudur (β zincirinin N-terminal valin grubuna bağlanır).

Hb tipi Formül Total Hb %’si

HbA α2β2 %90

HbF α2γ2 <%2

HbA2 α2δ2 %2-5

HbA1c α2β2-glukoz %3-9

FĐBRÖZ PROTEĐNLER

Fibröz proteinler, belirli aminoasidlerin düzenli sekonder yapısal elemanlar halinde birleşmesi ile oluşan, kendine özgü fakat nisbeten basit yapıları olan proteinlerdir. Bunlar belirli mekanik ve yapısal özellikler gösterirler. Fibröz proteinlerin boy/en oranı 10’dan büyüktür.

Kollajen:

. • Sert ve çözünmez bir protein ailesinden gelmektedir ve vücutta en fazla bulunan proteindir Fibroblast, osteoblast, kondroblast ve odontoblastlardan sentezlenmektedir. . • Kollajen α-zincirleri adı verilen ve α-heliks yapısından biraz farklı olan helikslerden meydana gelir. . • α-zincirlerinin hepsi 1000 aminoasid içerir. . • α-zincirler (Gly-X-Y)

333 şeklinde ifade edilebilecek bir polipeptiddir. α-zincirlerinin yapısı

Gly-X-prolin veya Gly-X-OH prolin şeklinde de gösterilmektedir. . • Sonuç olarak kollajende %35 glisin, %21 prolin, hidroksiprolin, %11 alanin yer almaktadır. . • Tropokollajen yapısında α-zincirleri zincirler arası H bağları ve Lizin-Lizin bağları ile bir arada tutulur.

Kollajen tipleri:

. • Tip 1 kollajen: Kemik, deri, tendon, fasya, kan damarı, kornea, skar dokusu, kalp kapakları uterus ve barsak dokusunda bolca bulunur. . • Tip 2 kollajen: Kıkırdak, nukleus pulpozus, notokord, corpus vitreus’da bulunur. . • Tip 3 kollajen: Kan damarı, fetal cilt’te bulunur. . • Tip 4 kollajen: Bazal membran, böbrek glomerüller, lens kapsülü ve descement membranda yer alır. Yüksek OH lizin ve karbonhidrat içeriği vardır.



16

16

. • Tip 5 kollajen: Düz kas ve mezenkimal hücrelerde bolca bulunur.

. • Kollajenaz: Kollajeni yıkan enzimdir. Gazlı gangren etkeni Klostridyum histoliticum tarafından üretilir. Yetişkin insanda kollajenaz aktivitesi önemsiz düzeylerdedir.

Kemik yapım markırları:

. • Osteokalsin: kemikte en fazla bulunan nonkollajen protein

. • Kemik ALP

Kemik yıkım markırları:

. • idrar Ca

. • idrar ACP

. • idrar OH prolin

. • idrar OH lizin: Glikozil OH lizin, glukozil-galaktozil OH lizin sadece matür kollajende yer alırlar. . • N-terminal telopeptid (Ntx) (idrar) . • C-terminal telopeptid (Crosslaps) (idrar-serum)

Kollajen metabolizması hastalıkları:

Ehler Danlos sendromu:

. • Tip VI’de göz rüptürü, anormal eklem hareketliliği ve kifoskolyoz olabilir.

. • Tip VIIc’de Prokollajen N-proteinaz eksikliği vardır. Kendini aşırı eklem hareketliliği ve yumuşak deri ile gösterir. . • Tip IV ve III’de arter ve barsakta spontan yırtılmalar oluşur. En ağır tip tip IV’dür ve lizil hidroksilaz eksikliği bulunmaktadır.

Osteogonozis imperfecta:

. • Kemik kitlesinde jeneralize azalma (osteopeni) ile karakterize bir hastalıktır.

. • Çoğu hastada Tip 1 prokollajeni kodlayan 2 genden birinde hata vardır.

Marfan sendromu:

. • Kollajende çapraz bağlanma bozuktur.

. • Hastalarda 15. Kromozomda mutasyonlar izlenir 15. Kromozom glikoprotein yapılı “fibrillin”I kodlar. Atipik marfan sendromlu bir kaç hastada Prokollajenin α2 geninde mutasyon saptanmıştır.

Menkes Sendromu:

. • X’e bağlı olarak kalıtılan bir bakır metabolziması bozukluğudur. Sadece erkeklerde ortaya çıkar. . • Temel problem bakır bağımlı P-tipi ATPaz’ı kodlayan gende problem olmasıdır. Bu enzim bakırın hücrelerden çıkışını yönetmektedir. . • Lizin oksidaz eksiktir.

Alport sendromu:

• Böbrek glomerülünün BM’nını yapan tip IV kollajen bozuktur.

Epidermolizis bülloza:

• Hastalarda tip VII kollajende bozukluk vardır. Bu kollajen bazal laminayı dermisdeki kollajen fiberlerine bağlayan küçük fiberler oluşturur.



17

17

ELASTĐN . • Akciğer ve geniş damar duvarlarında yer alır. . • Elastin başlıca glisin, alanin ve valin gibi küçük nonpolar aminoasidlerden meydana gelir. Ayrıca prolin ve lizin açısından da zengindir. . • Yapısında %30 glisin, %23 alanin, %13 valin, %10 prolin ve hidroksiprolin yer alır. . • 3 Boyutlu ağ yapı olarak inşa edilmiştir. Çapraz bağlar lizin içerir. Örneğin 4 lizin yan zinciri kovalent olarak birleşerek desmosin çapraz bağı meydana getirir. Yapısında desmosin, izodesmosin ve aldimin çapraz bağları vardır. . • Elastine uzayıp kısalabilme imkanını desmosin ve izodesmosin verir.

α-Keratinler

. • Saç, tırnak ve dış epidermal tabakada bulunur.

. • Saç α keratini tamamen α helikslerden meydana gelmektedir.

. • Sisteinden zengindir. Yapılarında bolca disülfid bağı izlenir. Yapısal sertliğini veren yapısında bol miktarda bulunan disülfid bağlarıdır. . • Keratinler tamamen nonpolar aminoasidlerden oluşurlar.

KOLLAJEN VE ELASTĐN ARASINDAKĐ FARKLAR

Kollajen Elastin

Bir çok farklı genetik tipte Tek genetik tipte

Üçlü sarmal Üçlü sarmal yok, rastgele zemberek konformasyonu (gerilmeye izin verir)

Gly-X-Y yineleyen çatı Gly-X-Y yineleyen çatı yok

Hidroksilizin var Hidroksilizin yok

Karbonhidrat içerir Karbonhidrat yok

Molekül içi aldol çapraz bağları Molekül içi desmozin çapraz bağları

Sentez sırasında uzatma peptidleri var Sentez sırasında uzatma peptidleri yok

SĐSTEMĐK ĐSĐM

1. 1. Oksidoredüktazlar:Oksidasyon redüksiyon tepkimelerini katalizlerler (LDH). 2. 2. Transferazlar:C, N veya P taşıyan grupların transferlerini yaparlar (serin hidroksimetil transferaz) 3. 3. Hidrolazlar: Bağları su sokarak yıkmayı katalizler (Üreaz). 4. 4. Liyazlar: C-C, C-S ve belli C-N bağlarının yıkımını katalizlerler (pirüvat dekarboksilaz). 5. 5. Đzomerazlar: Optik veya geometrik izomerlerin birbirine dönüşümünü katalizlerler (metil malonil KoA mutaz). 6. 6. Ligazlar: Yüksek enerjili fosfatların hidrolizi ile birlikte yürüyen karbon ve O, S, N arası bağ oluşumunu katalizlerler (pirüvat karboksilaz). . • Enzim nedir? Bir kimyasal reaksiyonun hızını artıran ve katalizledikleri reaksiyon sırasında tüketilmeyen protein katalizörleridir. . • Enzimler protein yapılıdır. Primer-sekonder-tersiyer ve nadiren quarterner yapı gösterirler. . • Bazı RNA tipleri özellikle fosfodiester bağının yıkımı ve sentezi sırasında enzimler gibi davranabilirler. Böyle katalitik aktiviteye sahip RNA’lara Ribozim denir.



18

18

. • Aktif bölge: Substrat enzimin aktif bölgesine bağlanır. Enzimlerin aktif bölgesinde yer alan aminoasidler: genellikle lizin-histidin-sistein-serin-tirozin’dir. Aktif bölgedeki elektrofilik (elektron alıcısı) gruplar ise Mg

+2

-Mn+2

-Fe+3

gibi metaller ve NH3+

gruplarıdır. . • Substrat ile enzim arasında kovalent bağlar bulunmaz. H bağları, hidrofobik bağlar, iyonik ve Van der Waals bağları enzimle substrat arasındaki nonkovalent bağlardır. . • Enzimler bir veya bir kaç substrat ile etkileşir fakat sadece tek tip kimyasal reaksiyonu katalizlerler . • Enzimler optik özgüllük gösterirler . • Kofaktör: Bazı enzimler, enzimatik reaksiyon için gerekli olan bir nonprotein kofaktörle birleşirler. Sıklıkla karşılaşılan kofaktörler arasında metal iyonları (Zn, Fe..) ve koenzim olarak bilinen genellikle vitamin türevi olan (NAD,FAD,KoA..) organik moleküller yer alır. Koenzim ve kofaktör yapıları enzimlerine nonkovalent güçlerle bağlanırlar. . • Haloenzim: Koenzim + Enzim . • Apoenzim: Haloenzimin protein kısmı (enzimin protein yapısında olan ve aktive olması için koenzime gereksinim gösteren inaktif kısmıdır). . • Prostetik grup: Yani eğer koenzim enzimine kovalent bağlarla bağlanırsa prostetik grup adı verirlir. Örneğin biotin karboksilaz enzimlerine kovalent olarak yani prostetik grup olarak bağlanır. . • Zimojen: Sentez edildiklerinde aktif olmayıp, fonksiyon görecekleri yere gidince aktif hale geçen enzimlere denir. . • Đzoenzimler: Bir enzimin farklı hücrelerde ve farklı subsellüler bölümlerde yer alan ve aynı reaksiyonu katalizleyen farklı fiziksel tiplerini tanımlar. Izoenzimler birbiriyle yakından ilişkili genlerin ürünüdür.

Koenzime gereksinim gösteren enzim grupları (reaksiyonlar) . 1. Oksidoredüktazlar (oksidoredüksiyon), . 2. Transferazlar (grup transferi), . 3. Đzomerazlar (izomerizasyon), . 4. Ligazlar (kovalemt bağların oluştuğu reaksiyonlardır) (IUB sınıf I, II, V, VI).

ENZĐM KOFAKATÖRLERĐ OLARAK ĐŞLEV GÖREN ĐNORGANĐK ELEMENTLER

Sitokrom oksidaz, tirozinaz, lizil oksidaz, serüloplazmin, dopamin-β-hid-roksilaz, monoamin oksidaz

Cu+2

Sitokrom oksidaz, katalaz, peroksidaz Fe+2 veya Fe+3

Pirüvat kinaz K+

Heksokinaz, glukoz-6-fosfataz, pirüvat Kinaz, alkalen fosfataz, kreatin kinaz, fosfofrukto-kinaz, enolaz

Mg+2

Arginaz, ribonükleotid redüktaz, pirüvat karbokslaz Mn+2

Dinitrogenaz, ksantin oksidaz, sülifid oksidaz, aldehit oksidaz Mo

Üreaz Ni+2

Glutatyon peroksidaz, thioredoksin redüktaz, 51-deiyodinaz Se

Karbonik anhidraz, alkol dehidrogenaz, karboksipeptidaz A,B, DNA polimeraz Zn+2

Amilaz, lipaz, lesitinaz Ca+2

Süperoksid dismutaz (SOD) mitokondriyal izoenzim Mn+2

Süperoksid dismutaz (SOD) sitoplazmik izoenzim Cu+2 ve Zn+2

ENZĐMLER NASIL ÇALIŞIR



19

19

Enzimler reaksiyonun hızını artırırlar, dengeye ulaşacak süreyi azaltırlar, fakat denge sabiti ve denge yönünü etkilemezler.

Bir enzim daha düşük bir serbest aktivasyon enerjisi olan alternatif bir reaksiyon yolu sağlayarak bir reaksiyonun daha hızlı yürümesini sağlayabilir.

REAKSĐYON HIZINI ETKĐLEYEN FAKTÖRLER 1. Substrat konsantrasyonu:

Bir Reaksiyonun Hızı (v): Birim zamanda ürüne çevrilen substrat molekülü sayısıdır ve

genellikle dakikada oluşan µmol ürün olarak ifade edilir (µmol/dak). Enzim katalizli bir reaksiyonun hızı substrat konsantrasonu artışı ile maksimum hıza (Vmax) ulaşana kadar artar.

2. Isı: reaksiyon hızı maksimum hıza gelinceye kadar ısı ile artar. Fakat ısı daha da artar ise enzim denatüre olur.

3. pH: . • Aktif bölge iyonizasyonuna etki eder: . • pH aşırılıkları enzimi denatüre edebilir.

Km’nin özellikleri:

Michealis menten sabiti bir enzime ve belirli bir substrata özeldir ve o enzimin substrata olan ilgisini yansıtır. Km sayısal olarak, reaksiyon hızının ½ Vmax’a eşit olduğu noktadaki substrat konsantrasyonudur

Küçük Km:

Sayısal olarak küçük Km enzimin substratına karşı ilgisinin yüksek olduğunu gösterir.

Büyük Km:

Sayısal olarak yüksek Km, enzimin substratına karşı olan ilginin düşük olduğunu gösterir.

ENZĐM AKTĐVĐTESĐNĐN

ĐNHĐBĐSYONU Đnhibisyon tipleri: 1. Geri dönüşümlü A) Yarışmalı (kompetetif) B) Yarışmasız (nonkompetetif) C) Ankompetetif 2. 2. Geri dönüşümsüz



20

20

Geri dönüşümlü inhibisyonlar:

Yarışmalı inhibisyon:

Bu inhibisyonda inhibitör substratın normalde bağlanması gereken yere yani katalitik bölgeye bağlanır ve substratla o bölge için yarışır. Vmax değişmez, Km değeri büyür.

Yarışmasız inhibisyon:

Bu tip inhibisyonda substrat ve inhibitör enzimin farklı bölgelerine bağlanmaktadır. Đnhibitörler serbest enzime veya enzim substrat kompleksine bağlanabilirler. Bu tip inhibisyon Vmax’a tipik etkisi ile dikkat çeker. Vmax azalır, Km değişmez:

Ankompetetif inhibisyon:

Enzim substrattan farklı bir yere ve daima enzim-substrat kompleksine bağlanır. Enzim-inhibitör-substrat kompleksi hiç bir zaman ürün veremez. Vmax, Km azalır.

Đrreversible inhibisyon: Đnhibitörle enzim arasında kovalent bağlar oluşur. Đnhibitör enzim aktivitesi için gerekli olan fonksiyonel grupları bağlar veya bunların yapısını bozar. Đnhibitörün yapısı substrata benzemez ve substrat konsantrasyonu artışı ile geri dönmez. Kinetik olarak nonkompetetif inhibisyonla aynı özellikleri taşır.

ENZĐM AKTĐVĐTESĐNĐN KONTROLÜ

Enzim aktivitesinin kontrolü devreye giriş hızlarına göre ele alınabilir:

ENZĐM AKTĐVĐTESĐNĐN DÜZENLENME MEKANĐZMALARI

Düzenleyici olay Tipik efektör Sonuçlar Süre

Substrat varlığı Substrat Hız değişir Hemen

Ürün inhibisyonu Ürün Vm ve/veya Km değişir Hemen

Allosterik kontrol Son ürün Vm ve/veya Km değişir Hemen

Kovalent modifi kasyon Başka bir enzim Vm ve/veya Km değişir Hemen veya dakikalar içinde

Enzim sentezi ve yıkımı Hormon veya metabolit Enzim miktarı değişir Saatler veya günler içinde

HÜCRELER ARASI ĐLETĐŞĐM

Hücreler arası sinyalizasyon metabolizmanın geniş alanda düzenlenmesini sağlar ve hücre içi organizasyonlara göre daha yavaştır.

Hücreler arası iletişim:

. • Yüzeyden temas: Birbirine temas eden hücrelerin birbiri ile haberleşmesini ifade eder. Gap junction türü hücre zarı birleşmeleri sayesinde gerçekleşir. . • Synaptik haberleşme: Sinir hücrelerindeki iletişimi ifade eder. . • Parakrin haberleşme: Prostaglandinler ve diğer eikosanoidler gibi moleküller sayesinde gerçekleşir. Bu moleküller salındıklarında, salındığı hücrenin etrafındaki hücreleri etkilerler. . • Kimyasal sinyalizasyon (hormonlar-nörotransmitterler) en önemlisidir.



21

21

HORMON SINIFLARININ GENEL ÖZELLĐKLERĐ

Grup 1 Grup 2

Tip Steroidler, iyodotironinler, kalsitriol, retinoidler

Polipeptidler, proteinler, glikoproteinler, katekolaminler

Çözünürlük Lipofil Hidrofil

Taşıyıcı proteinler Var Yok

Plazma yarı ömrü Uzun (saat-gün) Kısa (dakika)

Reseptör Hücre içi Hücre yüzeyi

Sekonder mesajcı Reseptör-hormon kompleksi CAMP, cGMP, Ca+2, fosfolipid metabolitleri, kinaz şelaleri

KĐMYASAL SĐNYALĐZASYON

HÜCRE ĐÇĐ RESEPTÖR SĐSTEMLERĐ

. • Bu moleüller stoplazmik membranı geçebilmek için yağda erime özelliği gösterirler.

. • Steroid reseptör kompleksi DNA’da HRE (Hormon responsiv element) adı verilen spesifik bölgelere yerleşir ve spesifik genlerin ekspresyonunun artmasına veya azalmasına neden olur. . • Etkileri ani değildir çünkü gen transkripsiyonu ve bunu takiben mRNA translasyonu ve spesifi k proteilerin sentezi için zaman gereklidir. . • Bu reseptörlerin DNA’ya bağlanma bölgesinde çinko parmalar (zinc finger) adı verilen sistein aminoasitlerinden kurulu özel bölgeler vardır.

Hücre içi reseptörlere bağlanan hormonlar

. • Androjenler

. • Glukokortikoidler

. • Kalsitriol (1,25[ OH]2-D3)

. • Mineralokortikoidler

. • Östrojenler

. • Progestinler

. • Retinoik asit

. • Tiroid hormonları (T3)

HÜCRE YÜZEY RESEPTÖRLERĐ

A) Đyon kanallarına bağlı nörotransmitter reseptörleri:

Bu sistemi kullan prototip (en çok) astilkolindir (Ach). Spesifik nörotransmitterin bağlanması ile iyon kanalı hızla açılır ve iyonlar konsantrasyon farkına göre hızla içeri veya dışarı hareket eder. Postsinaptik membranın membran potansiyeli değişir ve böylece nörotransmisyon engellenir veya kolaylaşır. Bu ligand kaplı iyon kanalları kasın ve sinirin Ach reseptörlerini ve SSS de yaygın olarak bulunan GABA ve glisin reseptörlerini içerir. Postsinaptik membranda ve kasın nöromuskuler kavşağında da bu tip reseptör sistemleri yer alırlar.

1. • Ach reseptörü bir çok alt birimden oluşan bir reseptördür.



22

22

2. • Ach reseptöre bağlanıp ayrıldıktan sonra hızla sinaptik aralıktaki asetilkolin esteraz enzimi ile hızla yıkılır. 3. • Reseptör Ach ile reseptörle devamlı olarak uyarıldığında, Ach reseptöre bağlı olsa bile reseptör yavaş yavaş kapanır. Bu olaya “desensitizasyon” (duyarsızlaştırma denir.

B) N-metil-D-aspartat (NMDA) reseptörleri:

. • Diğer bir eksitatör reseptördür.

. • Bu reseptörlerin endojen ligandı ana ana uyarıcı nörotransmitter olan glutamattır. Reseptörün çalışılabilmesi için glisinde glutamatla beraber reseptöre bağlanmalıdır. . • Reseptörün glutamatla uyarılmasını takiben nöron hücresinde iyon kanalı açılır ve hücreye Ca

++

girişi gerçekleşir. Ca++

nöronal NOS’I (Ca++-

kalmodulin bağımlı enzim) aktifler ve NO üretilir. . • NO diğer nöron hücresinde sitoplazmik guanilat siklazla etkileşir ve aktifler. Guanilat siklaz aktivasyonu ile cGMP üretilir ve hücrelerde etkiler oluşur. . • NMDA reseptörlerinin uyarılması sadece reseptör içeren hücreyi değil NO sayesinde diğer nöronlarıda etkiler.

C) Katalitik aktiviteye sahip reseptörler: . • Bu reseptörler yapılarının bir bölümünde doğal olarak enzimatik aktivite taşırlar. Bir çok durumda bu enzim aktivitesi “tirozin spesifi k protein kinaz”dır. . • Đnsülin gibi bir ligandın reseptöre bağlanması intrensek tirozin kinaz aktivitesini uyarır. Bu da ATP’deki terminal fosfat grubunu hedef proteinlerdeki ve reseptörün kendisindeki spesifik tirozinlerin hidroksil grubuna transfer eder. Bu grubun en önemli üyesi ise insülin reseptörleridir. . • Diğer tüm growth faktörlerde aynı mekanizmayı kullanır. • Đnsülin reseptörüne bağlandıktan sonra tirozin spesifik protein kinazı aktifleyerek metabolizmada yar alan 3 tane enzimi fosforilleyerek aktifler. Đnsülin hakimiyetinde çalışıp fosforlu formu aktif olan üç enzim: 1. Sitrat liyaz 2. Fosfodiesteraz 3. Protein fosfatazdır. . • Đnsülin metabolizmada yer alan diğer tüm enzimleri ise “protein fosfataz“lar yardımı ile defosforile hale çevirir. . • Böylece, insülin hakimiyetinde çalışan tüm metabolik yollardaki hız kısıtlayıcı basamakları katalizleyen enzimler defosforile formda aktiftir (sitrat liyaz, fosfodiesteraz, protein fosfataz hariç). . • Glukagon hakimiyetinde çalışan tüm metabolik yollardaki hız kısıtlayıcı basamakları katalizleyen enzimlerde fosforile formda aktiftir. . • Bu tip reseptörlerde hormonun reseptöre birleşmesi ile reseptörde dimerizasyon (şekil değişikliği) oluşur ve reseptörde bulunan tirozinlerde fosforillenir. Reseptöre aktarılan bu fosfor gruplarıda src homoloji 2 (SH2) yapısı içeren çeşitli proteinlerle etkileşir. Bu sistemin çalıştırılması mitojenle aktive edilen protein kinazı (MAPK) çalıştırır. MAPK nukleusa geçerek bazı transkripsiyon faktörlerini aktifler ve böylece gen uyarılması yaratılır. Böylece hücre proliferasyonu ve farklılaşması oluşur. ĐNSÜLĐNLE ETKĐLENEN ENZĐMLER

Enzim Etkinlikte değişim Olası mekanizma

Fosfodiesteraz Artar Fosforilasyon

Protein fosfataz Artar Fosforilasyon

Sitrat liyaz Artar Fosforilasyon

Glikojen metabolizması

Glikojen sentaz Artar Defosforilasyon



23

23

Fosforilaz kinaz Azalır Defosforilasyon

Fosforilaz Azalır Defosforilasyon

Glikoliz ve glukoneogenez

Pirüvat dehidrogenaz Artar Defosforilasyon

Pirüvat kinaz Artar Defosforilasyon

Fosfofruktokinaz-1 ve 2 Artar Defosforilasyon

Glukokinaz Artar Defosforilasyon

Fruktoz 2,6-bifosfataz Azalır Defosforilasyon

Fruktoz 1,6-bifosfataz Azalır Defosforilasyon

Fosfoenolpirüvat karboksikinaz Azalır Defosforilasyon

Glukoz 6-fosfataz Azalır Defosforilasyon

Lipid metabolizması

Asetil KoA karboksilaz Artar Defosforilasyon

HMG KoA redüktaz Artar Defosforilasyon

Triaçilgliserol lipaz Azalır Defosforilasyon

Hormon duyarlı lipaz Azalır Defosforilasyon

D) Sekonder mesajcı sistemler:

I. Adenilat siklaz sistemi: β ve α2 adrenerjik reseptörler gibi membran reseptörlerinin

uyarılması ile adenilat siklaz sistemi

aktivitesinde bir artma veya azalma olur.

Adenilat siklaz ATP’yi 3’5’ AMP’ye (cAMP) çeviren membrana bağlı bir enzimdir.

Sistemin bileşenleri ve çalışma şekli:

A) Bu sistemde kullanılan reseptörler tipiktir ve üç temel bölgeden oluşur: . 1. ECL ligand bağlayıcı bölge . 2. 7 transmembraner heliks . 3. G proteinleri ile etkileşime giren ĐCL bölgeden oluşmuştur.

B) GTP bağımlı düzenleyici proteinler:

Uyarılmış olan reseptörün ikinci mesajcı üzerine olan etkisi direkt değildir. G proteini olarak adlandırılan proteinler reseptörler ile adenilat siklaz arasında bir bağ oluşturur.

G proteini:

. • Hücre membranının iç kısmına yerleşmiş bir proteindir. α, β, γ olmak üzere üçtane subünitesi olan heterotrimerik bir proteindir. . • G proteinin inaktif şeklinde (dinlenim halinde) α-subünitesi GDP’ye bağlı olarak bulunur. . • G proteini aktiflendiğinde α-subünitesi yapısında bulunan GDP’yi bırakır ve sitozolden



24

24

GTP alarak aktiflenir ve yapısında konformasyonel değişikli oluşur. . • α-subüniti zar boyunca hareket ederek membrana bağlı enzim adenilat siklazı aktifler.

Bir çok hormon veya nörotransmitterin adenilat siklazı inhibe veya aktive etme yeteneği G proteini tipine bağlıdır.

Gs → adenilat siklazı aktive eder.

Gi → adenilat siklazı inhibe eder.

Gq → fosfolipaz C’yi aktifler

G proteini-GTP kompleksinin etkileri kısa sürelidir. Çünkü G proteini α-subünitesi yapısal olarak GTPaz aktivitesine sahiptir

C) Adenilat siklaz: Membrana bağlı enzimdir. G proteinlerinle etkileşir. Gs tarafından aktive, Gi tarafından inhibe edilmektedir. Görevi sitozolden aldığı ATP’leri cAMP’ye çevirir.ve GTP’nin hızla GDP’ye hidrolizine neden olur. D) cAMP: Adenilat siklaz sistemindeki sekonder mesajcı cAMP’dir. cAMP sitoplazmik enzim olan protein kinaz A’yı aktifler. E) Protein kinazlar: cAMP ikinci mesajcı sisteminde bir diğer anahtar bağlantı ise cAMP bağımlı protein kinazlar veya protein kinaz A olarak isimlendirilen bir grup enzimin cAMP ile uyarılmasıdır.

Protein kinaz molekülü 2 düzenleyici alt birim ve 2 katalitik alt birim olmak üzere 4 alt birimden oluşmaktadır. cAMP protein kinazı 2 düzenleyici alt biriminden bağlayıp aktif katalitik alt birimlerini serbest bırakmaktadır. Protein kinaz A’nın serbest katalitik alt birimleri (protein kinaz A’nın aktif şeklidir) ATP’den aldıkları terminal fosfor grubunu proteinlerdeki serin ve treoninlere transferini katalize eder. Fosforillenmiş proteinler de: 1. • Direkt olarak hücrenin iyon kanallarına etki edebilir veya 2. • Enzimleri aktive veya inhibe edebilir. 3. • Protein kinaz A DNA’nın bağlayıcı bölgelerine bağlanan spesifik proteinleri fosforilleyerek spesifik genlerin daha fazla ekspresyonuna neden olarak hücre içi etkileri oluşturur.

Tüm protein kinazlar cAMP’ye yanıt vermezler. Örnek protein kinaz C.

Etkinin sonlandırılması:

Hücre içi etkiler oluşturulup hormon reseptörden ayrıldıktan sonra:

. 1. Proteinlerin defosforile edilmesi: Proteinlere protein kinazlarca eklenmiş fosfat grupları, fosfat esterlerini hidrolitik olarak parçalayan protein fosfatazlarca ayrılır. 2. cAMPhidrolizi: cAMP siklik 3’-5’ fosfodiester bağını parçalayan bir grup enzimden biri olan fosfodiesterazla hızla 5’-AMP’ye hidrolize olur. Fosfodiesteraz kafein ve teofilin gibi metilksantin türevleri ile inhibe olur. . 3. G proteini: G proteini α-subüniti aynı zamanda GTPaze aktivitesi de taşır ve hormonal uyarı kesilince kendi üzerinde bulunan GTP’yi GTPaze ile parçalayarak GDP haline çevirir ve eski dinlenim haline döner. Adenilat siklaz uyarımı kesilir ve yeni cAMP’ler üretilemez. II. Kalsiyum / fosfatidil inozitol sistemi

Sistemin bileşenleri:

A) Reseptör: Bu sekonder mesajcı sistemde de reseptör membrana yerleşmiştir ve G proteinleri ile



25

25

etkileşir.

B) Fosfolipaz C: Adenilat siklaz benzeri membrana bağlı bir enzimdir. Fosfolipaz C G proteinin α-subünitesi tarafında uyarılır ve aktiflenir. Fosfolipaz C’nin substratı membrana bağlı fosfolipid olan fosfatidil inozitol 4,5-bifosfattır ve inozitol trifosfat (IP3) ve diaçil gliserol (DAG) iki tane ürün ortaya çıkar.

C) Đnozitol 1,4,5 trifosfat (IP3): Bu madde ER’daki reseptörlere bağlanıp ĐCL alana hızla Ca++

salınımını

sağlar. ĐCL Ca++

artışı Ca-kalmodulin kompleksi oluşumuna neden olur. Bu kompleks kısa süreli kimyasal sinyaldir. Hızla ikinci haberci olarak inaktif olan 1,4 bifosfat ve inozitol 1-fosfata defosforile olur.

D) DAG: DAG proteinleri fosforilleyen enzim olan protein kinaz C’yi uyarır. Protein kinaz C maksimum aktivite için Ca’a gereksinim gösterir. Bu iki mesajcı (inozitol 1,4,5 trifosfat ve DAG) sinerjist etki gösterir.

E) Protein kinaz C: cAMP bağımlı protein kinazlardan farklıdır. Protein kinaz C DAG tarafından aktiflendikten sonra, hedef proteinlere ATP’den aldıkları terminal fosfat grubunu aktararak fosforillenmiş aktif proteinlerle hücre içi etkileri ortaya çıkarırlar.

Etkinin sonlandırılması:

Hücre içi etkiler oluşturulup hormon reseptörden ayrıldıktan sonra:

F) Proteinlerin defosforile edilmesi: Proteinlere protein kinazlarca eklenmiş fosfat grupları, fosfat esterlerini hidrolitik olarak parçalayan protein fosfatazlarca ayrılır.

G) G proteini: G proteini α-subüniti aynı zamanda GTPaze aktivitesi de taşır ve hormonal uyarı kesilince kendi üzerinde bulunan GTP’yi GTPaze ile parçalayarak GDP haline çevirir ve eski dinlenim haline döner. Fosfolipaz C uyarımı kesilir ve yeni sekonder mesajcılar üretilemez.

Kalmodulin: ĐCL Ca →10

-7

mol/L, ECL Ca →5 mol/L (10000 kat). Bu fark Ca’a geçirgen olmayan ve ATP bağımlı Ca pompası ile Ca girişini düzenleyen hücre membranınca sağlanır.

Ca tüm ĐCL etkilerini Ca bağlayıcı protein olan kalmodulin ile sağlar. Kalmodulin yaygındır ve tüm hücrelerde yer alır. Kalmodulin troponin C (iskelet ve kalp kasında kasılma işleminde Ca etkisine aracılık eden) ile yapısal ve fonksiyonel benzerlik gösterir.

4Ca kalmodulin ile bağlanınca yapısal değişiklik ortaya çıkar ve uyarılmış Ca-kalmodulin kompleksi, büyük bir kısmı enzim olan proteinleri uyarır.

Kalmodulin aracılığı ile etki gösteren enzimler:

. • Kalmoduline bağlı protein kinazlar

. • Adenilat/guanilat siklazlar

. • Fosfodiesteraz

. • Glikojen sentaz

. • Fosfolipaz A2 . • Fosforilaz kinaz . • Pirüvat karboksilaz . • Pirüvat dehidrogenaz . • Pirüvat kinaz . • ATP bağımlı Ca pompasıdır.

III. Guanilat siklaz sistemi: Sistemin bileşenleri: A) Reseptör: Sistemin reseptörü



26

26

membran üzerinde yer alır. Fakat adenilat siklaz sisteminden farklı

olarak G proteine bağımlı değildir. Yani G proteini ile etkileşmez.

B) Guanilat siklaz: Guanilat siklaz enziminin hücrede iki formu bulunur:

1. 1. Membrana bağlı guanilat siklaz: Membrana bağlı guanilat siklaz enzimi reseptörünün yapısal bir parçasıdır. Sistemde G proteini kullanılmaz. 2. 2. Bir çok doku guanilat siklazın, hücre yüzey reseptörüne bağlı olmayan sitozolik şeklini içerir. Bu enzim Hem taşır ve nitrik oksid (NO) ile stimüle olur ve sadece NO’in etkilerine aracılık eder.

C) cGMP: Bu sistemdeki sekonder mesajcıdır ve sitozolde inaktif formdaki protrein kinaz G’yi aktifler. Aktiflenmiş protein kinaz G’lerde hedef proteinleri fosforiller ve fosforillenmiş proteinlerle hücre içi etkiler ortaya çıkar.

. • Çok gelişmiş etki yelpazesi olan cAMP’ye zıt olarak cGMP daha özelleşmiş bir mesajcıdır. Düz kas gevşemesi, PLT agregasyonu ve görmede etkilidir. . • cGMPböbrekte ANF ile aktive edilir (ANF atriumlardan plazma volüm artışına cevap olarak salınmaktadır). Toplayıcı kanallarda guanilat siklazı ve cGMP’yi uyarır. cGMP artışıda Na ve su atılmasına neden olur. Aynı zamanda damar düz kasıda ANF reseptörü/guanilat siklaz sistemi içermektedir ve vazodilatasyon oluşur.

Nitrik Oksit Sentezi:

NO sentezi için gerekli substratlar arginin, oksijen ve NADPH’dır. FMN, FAD, hem ve tetrahidrobiopterin enzimin (NO sentaz) koenzimleri, NO ve sitrülin ürünleridir.

Đki tür enzim bulunmaktadır (NO sentaz):

1. Yapısal (sabit hızda sentez): Endotel, sinir doku ve PLT’lerde bulunan Ca-kalmodulin bağımlı enzim. Iki tipi bulunur: A) Nöronal NOS (nNOS) B) Endotelial NOS (eNOS) 2. 2. Uyarılabilen (iNOS): Hepatosit, makrofaj ve nötrofillerde yer alan Ca’dan bağımsız enzim. . → NO sentez uyarıcıları hücre tipine göre değişir. TNF ve ĐL-1 enzim sentezini artırır. . → Damar düz kası gevşetir ve vazodilatasyon yapar (endotel kökenli gevşetici faktörün eşi). . → No cGMP aracılığı ile vazodilatasyon yapar. NO endotel hücrelerinde sentezlenir. Nitrogliserin, nitroprussid gibi nitratlar NO’e dönerek etki yaparlar. Bu nedenle NO endojen nitro-vazodilatatör olarak adlandırılır. . → Penis ereksiyonuna katılır. Sildenafil sitrat (viagra) cGMP’yi yok eden fosfodiesterazı baskılayarak bu işi yapar. . → Beyin ve periferal otonom sinir sisteminde nörotransmitterdir. . → Nörotoksisitede rolü vardır. . → Infantil hipertrofik pilor stenozunda, pilor spazmının oluşumuna düşük NO düzeyleri katılır. . → PLT agregasyonunu önler, makrofaj fonksiyonu için önemlidir. . → Makrofaj NO sentaz aktivitesi genelde düşüktür. Sentezi bakteriyal lipopolisakkarit ve γ-interferon ile artar. Uyarılmış makrofajlar serbest oksijen radikalleri oluşturur. Bunlar NO ile birleşip daha fazla bakterisidal etki oluşturur. . → NO oksijen ve süperoksitle tepkime vermesinden dolayı dokularda çok kısa yarı ömre sahiptir. Süperoksit radikali iel tepkimesi sonucunda, peroksinitrit (ONOO-) oluşur. Bu madde de OH

.

Radikali vermek üzere parçalanır.

HÜCRE YÜZEY RESEPTÖRLERĐNE BAĞLANAN HORMONLAR



27

27

A. Đkinci haberci cAMP:

β-Adrenerjik katekolaminler

Adrenokortikotropik hormon (ACTH)

Antidiüretik hormon (ADH)

Follikül uyarıcı hormon (FSH)

Glukagon

Kalsitonin

Koriyonik gonadotropin, insan (hCG)

Kortikotropin salıcı hormon (CRH)

Lipotropin (LPH)

Lüteinleştirici hormon (LH)

Melanosit uyarıcı hormon (MSH)

Paratiroid hormonu (PTH)

Tiroid uyarıcı hormon (TSH)

Adenilat siklaz inhibisyonu yapanlar

α2-adrenerjik reseptörler

Anjiotensin II

Asetilkolin

Somatostatin

B. Đkinci haberci cGMP:

Atriyal natriüretik faktör (ANF)

Nitrik oksit (NO)

C. Đkinci haberci kalsiyum veya fosfatidilinositollerdir (veya her ikisidir):

α-1-Adrenerjik katekolaminler

Anjiyotensin ll

Antidiüretik hormon (ADH, vazopressin)

Asetilkolin (müskarinik)

Gastrin

Gonadotripin salıcı hormon (GnRH)

Kolesistokinin

Oksitosin



28

28

P maddesi

Tirotropin salıcı hormon (TRH)

Trombositten türeyen büyüme faktörü (PDGF)

D. Đkinci haberci bir kinaz veya fosfataz şelalesidir:

Büyüme hormonu (GH)

Epidermal büyüme faktörü (EGF)

Eritropoietin

Fibroblast büyüme faktörü (FGF)

Đnsülin

Đnsüline benzer büyüme faktörleri (IGF-l, IGF-ll)

Prolaktin (PRL)

Koriyonik somatomammotropin (CS)

Sinir büyüme faktörü (NGF)

Trombositten türeyen büyüme faktörü PDGF)

ATP

ATP, 1 mol adenin, 1 mol riboz ve üç fosfor grubu içeren bir nükleozid trifosfattır.. Yapısında Mg++

bulundurur. Adenin ve riboz glikozidik bağ ile, Fosfat grupları ise fosfodiester bağı ile bir bağlanır.

Çok yüksek enerjili fosfat bileşikleri: -∆G kcal/mol

Fosfoenolpirüvat -14,8

∆G > -10000 cal/mol Karbamoil fosfat -12,3

1,3-bifosfogliserat -11,8

Kreatin fosfat -10,3

ATP (ADP+P) -7,3

Düşük enerjili fosfat bileşikleri: ADP -6,6

∆G<-4000 cal/mol Pirofosfat -6,6

Glukoz 1-P -5,0

Fruktoz 6-P -3,8

AMP -3,4

Glukoz 6-P -3,3

Gliserol 3-P -2,2



29

29

Organizmada ATP iki yolla sentezlenir 1.Oksijenden bağımsız substrat

düzeyinde fosforilasyon: Glikolizde 1 mol glukozdan, fosfogliserat kinaz ve pirüvat kinaz ile katalizlenen tepkimeler sonucunda pirüvat oluşması sırasında net iki yüksek enerjili fosfor (2 mol ATP) üretilir. Sitrik asit siklusunda süksinil tiyokinaz basamağında 1 tane yüksek enerjili fosfor (1 mol GTP) üretir.

2.Oksijene bağımlı oksidatif fosforilasyon: Mitokondri iç zarı üzerinde elektron transport zinciri ile eşleşmiş olarak gerçekleşir

Fosfajenler: Fosfajenler denilen bir grup bileşik yüksek enerjili fosforun depo şekli olarak davranır. Bunlar omurgalıların iskelet kası, kalp, spermatozoa ve beyninde bulunan kreatinin fosfat ile omurgasız kasında bulunan arginin fosfatı kapsar.

ETZ (ELEKTRON TRANSPORT ZĐNCĐRĐ)

NAD+

→

Niasinden sentezlenen bir H+

taşıyıcısıdır. NAD dehidrogenazlarca katalizlenen, çeşitli oksidasyon-redüksiyon tepkimelerinde koenzim olarak görev yapar. NAD’ler birinci H’nin tamamını, 2. hidrojenin sadece elektronunu (1 proton ve 2 elektron) taşırlar. Bu yapıya hidrid iyonu denilir.

FAD→

Riboflavinden sentezlenen bir H+

taşıyıcısıdır. FAD, NAD’den farklı olarak dehidrogenaz enzimlerine kovalent olarak bağlıdır (prostetik grup). FAD’ler 2 H

+

’nin tamamını (yani 2 elektron, 2 proton) taşırlar.

ETZ mitokondri iç zarında yer alır ve vücutta farklı yakıttan elde edilen elektronların oksijene aktarıldığı son ortak yoldur. ETZ ve oksidatif fosforilasyon ile ATP üretimi vücutta mitokondri taşıyan tüm hücrelerde gerçekleşir.

Membran transport sistemleri Mitokondri iç zarı NADH+H için taşıyıcı protein içermez. Bu iş için kullanılan iki mekik sistemi vardır. Gliserol fosfat mekiğinde her NADH+H için 2 ATP, malat-aspartat mekiğinde ise 3 mol ATP üretilir. Gliserolfosfat santı beyin, kahverengi yağ dokusu veya iskelet kasında yoğundur. Karaciğer, böbrek ve kalp mitokondrilerinde temel olarak malat mekiği kullanılır.

Malat-Aspartat ve Gliserol Fosfat taşıyıcıları:

Glikolizde gliseraldehit 3-fosfat dehidrogenaz reaksiyonu sitozolde gerçekleşir ve bu basamakta elektron alıcısı olarak NAD+ kullanılır ve reaksiyon sonucunda NADH+H oluşur. NADH+H mitokondri iç membranı direkt olarak geçemez. Bu işlem için 2 mekik sistemi kullanılmaktadır.

Gliserol fosfat mekiğinde:

Dihidroksiaseton fosfat (DHAP), oluşan NADH+H varlığında, gliserol 3-fosfat dehidrogenaz enzimi ile gliserol 3-fosfata döner. Gliserol 3-fosfat mitokondri membranını geçer ve iç zarda bulunan gliserol 3-fosfat dehidrogenaz ile dihidroksi aseton fosfata dönerken, 1 mol FADH

2 sentezlenir. Bu mekikde 1 mol NADH

+

H, 1 mol



30

30

FADH2’ye dönerek ETZ’ye katılmış olur.

Malat-aspartat mekiği:

Sitozolik malat dehidrogenaz enzimi, NADH+

H’I kullanarak oksaloasetatı malata çevirir. Malat mitokondri içine taşınır ve burada malat dehidrogenaz ile oksaloasetata döner ve NADH+H sentezlenir ve ETZ’ye girer.

ETZ reaksiyonları:

Kompleks I (NADH-Ubikinon, NADH dehidrogenaz kompleksi, NADH-Q oksidoredüktaz):

. • Kompleks I NADH+

H’dan bir hidrid iyonu ( iki e- ve bir proton) ve matriksden bir proton kabul eder ve koenzim Q’ya iletir. . • Prostetik grup olarak FMN ve FeS merkezler taşır. Kompleks FMN’den ubikinona e-’ları geçiren 6 adet Fe-S merkezi içermektedir. . • Kompleks I transmemebran proteinidir ve aynı zamanda proton pompası görevide yapar ve elektronların aktarımı sırasında intermembraner aralığa 4 tane proton (4H

+

) pompalarlar. Ubikinon kompleks I’den aldığı elektronları kompleks III’e taşır. • Đnhibitörleri: • Amital, amobarbital, sekobarbital gibi barbitüratlar • Rotenon: Đnsektisit • pierisidin A: Antibiyotik

Kompleks II (süksinat-ubikinon, süksinat dehidrogenaz kompleksi, SüksinatQ oksidoredüktaz):

. • TCA siklusunda membrana bağlı tek enzimdir.

. • Prostetik grup olarak FAD, Fe-S merkezileri ve sit b560 (hem grubu) içerir. Elektronlar sırasıyla FAD, Fe-S merkezler ve sit b560’dan geçerek ubikinon’a ulaşır. . • Kompleks II mitokondri iç zarı içtarafına yerleşmiştir, yani bir transmembran proteini değildir. Bu nedenle kompleks II proton pompası görevi görmez. ETZ’deki tek transmembran proteini olmayan kompleks, kompleks II’dir. . • Mitokondriyal dehidrogenazların diğerleri kompleks II’yi kullanmadan ubikinona ulaşır. Açil KoA dehidrogenaz ve gliserol 3-fosfat dehidrogenaz da ubikinon yolu ile ETZ’ne girer. . • Süksinat dehidrogenaz enzimi malonatla yarışmalı olarak inhibe olur. Kompleks II’de FeS merkezlerden koenzim Q’ya geçiş thenaytrifloroasetonla ve karboksinle inhibe olmaktadır.

Koenzim Q (Ubikinon):

. • Ubikinon ETZ’de tek lipit yapılı moleküldür ve yapı olarak E ve K vitaminlerine benzer. . • Sıkıca membrana yerleşmiş durumdadır. . • Mitokondriyal DNA tarafından kodlanmaz ve mitokondride sentezlenmez. Dışarıdan alınmak zorundadır. ETZ’deki tek ekstrensek substrat gibi ele alınabilir. . • Kolesterol biyosentezinde ara ürün olarak ortaya çıkan isoprenoid birimlerden (Isopentenil pirofosfattan) sentezlenir. . • ETZ’deki hareketli elektron taşıyıcılardan birisidir. Kompleks I’den ve kompleks II’den aldığı elektronları kompleks III’e iletir. . • Koenzim Q ETZ’de tüm elektronların ilk toplanma noktasıdır.

Kompleks III



31

31

(ubikinon-sit C oksidaz, sitokrom redüktaz)

1. • Prostetik grup olarak Fe-S, sit-b ve Sit c1’den (hem) içerir. 2. • Elektronları koenzim Q’dan kabul eder ve sit c’ye iletir. 3. • Komplek III koenzim Q’dan gelen elektronlardan bir tanesini ve Fe-S merkezler üzerinden sit c1’e oradanda sitokrom c’ye transfer ederken, koenzim Q’dan gelen ikinci elektron FeS merkezlerden sitokrom b’ye geçer ve oradan tekrar koenzim Q’ya döner. Sonra tekrar ilk elektronun izlediği yolu izleyerek Fe-S merkezler, sitokrom c1 üzerinden sitokrom c’ye iletilir. Bu olaya Q siklusu (Q cycle) adı verilir. 4. • BAL ve antimisin A sitokrom c1’den sitokrom c’ye elektron geçişini bloke ederler.

Sit c:

1. • Küçük bir hem proteinidir ve Fe+2

içerir. 2. • Tek tek elektron taşımaktadır. 3. • Diğer elektron taşıyıcılardan farklı olarak soluble bir proteindir. 4. • Sitokrom c mitokondri iç zarı dış yüzüne yerleşiştir ve elektronları intermembraner aralıkta kabul edip kompleks IV’e taşır.

Kompleks IV (Sitokrom c oksidaz): . • Prostetik grup olarak Sit a ve a3 (hem) taşır. Ayrıca CuA ve CuB olmak üzere 2 Cu iyonuda taşımaktadır. . • Kompleks IV elektronları sitokrom C’den alır ve CuA, sitokrom a, sitokrom a3 ve CuB üzerinden elektron transport zincirinin son alıcısı olan oksijene iletir. . • Enerji değişimi açısından ETZ’deki tek irreversible basamağı oluşturur. . • Kompleks IV’de bir transmembran proteinidir ve elektronların geçişi sırasında intermembraner alana 2 proton pompalanmasını gerçekletirir. . • Siyanid, azid ve kompleks IV’de sitokrom a3’den CuB’ye elektron geçişini bloke eder. CO oksijenle yarışırak inhibisyon yapar.

Kompleks V (ATP sentaz, ATPaze kompleksi): 1. • ATP sentaz kompleksi veya F0/F1 cisimciği mitokondri iç zarına yerleşmiş mantar benzeri görünümü olan bir proteindir. 2. • F0 ve F1 olmak üzere 2 alt üniteden oluşur. 3. • F0 alt ünitesi 4 subünitten oluşmuş bir transmembran proteinidir ve tüm iç zar boyunca uzanır. Asıl proton kanalı olan yapı F0 cisimciğidir. 4. • F1 cisimciği bir sapla F0 cisimciğine bağlanır ve mitokondri matriksine doğru uzanır. F1 cisimciği α, β, γ, δ ve ε olmak üzere 5 alt üniteden oluşmuş bir proteindir. Asıl ATP sentezi F1 cisimciğinde gerçekleşmektedir. 5. • F0 kompleksi oligomisin, DCCD ile bloke olur. F1 cismide auroventinle bloke olmaktadır. 6. • ATPaz olarak da adlandırılır çünkü izole edilen enzim ATP’nin hidrolizini de katalizler.

OKSĐDATĐF FOSFORĐLASYON

Elektronların ETZ ile NADH’dan oksijene taşınması, direkt ATP sentezi ile sonuçlanmaz. ETZ sonunda nasıl ATP üretiminin gerçekleştiğini açıklayan birkaç teori vardır. Bunlardan en geçerlisi Kemiosmotik teori (mitchell hipotezi) dir. Bu hipoteze göre e’’ların ETZ’de oksijene transportu sırasında komplek I, kompleks III ve kompleks IV proton pompası görevi yaparak intermembraner aralığa proton pompalarlar. Bu sayede mitokodri içi (-) negatif yüklü, intermembraner aralık (+) pozitif yüklü hale geçer. Bu işlem mitokondri iç zarı boyunca bir elektriksel fark ve pH farkı yaratır. Membran bütünlüğünü korumak için protonlar mitokondri içine dönme eğilimindedirler. Kemiosmotik teoriye göre; intermembraner alandaki fazla protonlar ATP sentetaz molekülündeki bir kanaldan geçerek mitokondri matriksine geri döner. Protonların ATP sentazın



32

32

içinden hızlı geçişi sırasında da, aynı hidroelektrik santrallerinde olduğu gibi, ATP sentaz kompleksinde protonların hızlı geçiş enerjisi kullanılarak ADP’lere fosfat eklendiği ve ATP üretildiği ifade edilir. Bu işlemin aynı zamanda pH ve elektriksel farkı ortadan kaldırdığını ileri sürer.

Oksidatif fosforilasyon inhibitörleri

1. ETZ inhibitörleri: Rotenon, amytal, sekobarbital, piericidin A

FeS merkezden ubikinona elektron taşınmasını bloke eder (kompleks I).

Malonat

Yapısal olarak süksinata benzer ve kompleks II’yi yani süksinat dehidrogenazı yarışmalı olarak inhibe eder.

Thenaytrifloroaseton, karboksin

Kompleks II’de elektronların FeS merkezlerden ubikinona transferini engeller.

BAL (dimerkaprol), antimisin A , miksotiazol, stigmatellin

Sit c1’den c’ye elektron taşınmasını bloke eder (kompleks III)

Siyanür, CO, hidrojen sülfür, sodyum azid

Sitokrom oksidazı inhibe eder. sitokrom a3’den CuB’ye elektron geçişini engellerler.

ATP sentez inhibitörleri: Oligomisin, venturisidin, disikloheksilkarbodiimide (DCCD)

F0 kompleksi oligomisin, DCCD ile bloke olur. F

1 cismide auroventinle bloke olmaktadır.

2. Adenin nükleotid translokaz inhibitörü: Antraktilozid, bangkroik asid, karbonilsiyanid-p-trifluorometoksifenilhidrazon (FCCP)

3. Ayırıcılar: 2,4 dinitrofenilhidrazin lipofilik bir bileşiktir ve dış yüzeyde elektronu kabul edip kolaylıkla mitokondri içine geçer. Esmer yağ dokuda yer alan termogenin doğal bir ayırıcıdır. Diğer ayırıcılar pentaklorofenol ve p-krezol gibi antimikrobik ajanlardır.

4. Đyonoforlar:

Örneğin valinomisin mitokondriyal membrandan K iyonu geçişini kolaylaştırarak mitokondri iç ve dıştaki membran potansiyelini değiştirir. Nigerisin’de K iyonları için iyonofordur ancak beraberinde H iyonlarınıda etkiler.

5. Arsenat:

Fosfat analoğudur ve ayırıcı olarak rol oynar.

KARBONHĐDRATLARIN YAPISI

A) Disakkaridler: Hidrolizlendikleri zaman aynı yada farklı iki monosakkarid oluşur.



33

33

1. • Laktoz → Glukoz β[1-4] Galaktoz, süt şekeri olup indirgen şekerdir. 2. • Sukroz → Glukoz α[1-2] Fruktoz, indirgen şeker değildir. 3. • Maltoz →, nişasta sinidirimi ile oluşur, indirgen şekerdir. 4. • Đzomaltoz→ Glukoz α[1-6] Glukoz 5. • Trehaloz → Glukoz α[1-1] glukoz. Đndirgen özellikte değildir. 6. • Cellabioz → Glukoz β[1-4] Glukoz 7. • Laktuloz → Galaktoz β [1-4] fruktoz

B) Oligosakkaridler: 3-12 monosakkaridden meydana gelir.

C) Polisakkaridler: Hidrolize edildikleri zaman 12’den fazla monosakkarit oluşur

. • Eğer polisakkarid tek bir monosakkarid ünitesinden oluşmuşsa homopolisakkarid (nişasta, glukojen, inülin, dekstrinler, selüloz) adı verilir. . • Polisakkarid bir kaç çeşit monosakkarid ünitesinden oluşmuşsa heteropolisakkarid (karbonhidratların lipidler ve proteinlerle oluşturdukları komplekslerdir, glikozaminoglikanlar, glikolipidler ve glikoproteinler). . • Nişasta gibi hidrolize edildiğinde sadece glukoz veren bileşiklere glukozan veya glukan denilir. • Nişastanın 2 temel yapı taşı vardır: 1. Dallanmamış yapı olan amiloz (%15-20) 2. Temel zincirin α1-4 bağları ile yapıldığı, her 24-30 glukoz kalıntısında bir α1-6 bağları ile dallandığı α-amilopektin (%80-85) . • Glikojen ise Temel zincirin α1-4 bağları ile yapıldığı, her 12-14 glukoz kalıntısında bir α1-6 bağları ile dallanma gösteren yapıdır. Glikojenle amilopektinin yapıları hemen hemen aynıdır. Sadece glikojenin dallanma sıklığı fazladır. . • Đnülin enginar benzeri bazı bitkilerde yer alan bir nişastadır. Fruktoza hidrolize edilebildiği için bir fruktozandır. • Epimer: Eğer 2 monosakkarid (izomer) sadece 1 C atomunda (karbonil karbonu hariç) konfi gürasyon değişikliği taşıyorsa birbirinin epimeridir denir. • Glukoz-Galaktoz → C4 epimeri • Glukoz-Mannoz → C2 epimeri

Monosakkarid türevleri

Şeker alkolleri:

Monosakkaridin karbonil grubu hidroksil grubuna redükte edilmesiyle yani aldehit veya keton gruplarının indirgenmesi ile oluşurlar.

. • Glukozdan → Sorbitol

. • Galaktozdan → Galaktitol

. • Gliseraldehit veya Dihidroksiasetondan → Gliserol

. • Fruktozdan → Sorbitol

. • Fruktoz ve mannozdan → Mannitol

. • Xylozdan → Xylitol

Şeker asidleri: Kh’ların 1. Anomerik C atomu okside olmuş ise Glukonik asid, sadece 6. C atomu okside olmuş ise Glukronik asid (uronik asid) ve 1. ve 6. C atomu okside olmuş ise sakkarid asit



34

34

(glukozdan alderik, galaktozdan muzik asid) meydana gelir. Asit şekerler insanda aktif olarak glukoz aminoglikan sentezinde kullanılırlar. Ayrıca glukronik asid özellikle toksik moleküllerin veya suda çözünemeyen moleküllerin çözünür hale getirilmesinde (steroid hormonlar, bilirubin v.b.) ve vücuttan uzaklaştırılmasında kullanılır.

Amino şekerler:

Bir monosakkaridin OH grubunun amino grubu ile değişmesi sonucunda oluşurlar. En sık karşılaşılan amino şekerler D-glukozamin ve D-galaktozamin’dir. Amino şekerler insanda glukozaminoglikan, glikoprotein ve glikolipid sentezinde aktif olarak kullanılamktadır.

Deoksi şekerler:

Halka yapısına bağlı 1 OH grubu yerine bir H atomunun geçtiği şekerlerdier. Örnek nükleik asitlerdeki deoksiriboz.

KARBONHĐDRATLARIN SĐNDĐRĐLMESĐ

1. • Karbonhidratlar başlıca ağız ve incebarsaklarda sindirilir. 2. • Ağızda sindirimi başlayan tek diyet maddesi karbonhidratlardır. 3. • Đnsanlar karbonhidratlardaki glukoz ile glukoz arasındaki β1→4 bağını yıkamazlar. Sellülozun sindirimini gerçekleştiremezler. 4. • Besinsel polisakkaridler hayvansal (glikojen) ve bitkisel (nişasta, amilaz, amilopektin) kaynaklıdır. Çiğneme ile tükrükteki α-amilaz (pityalin) nişastayı etkileyerek bazı α1→ 4 bağlarını yıkar. 5. • α-amilaz polisakkarid zincirinin iç kısımlarından (internal glikozidik bağları) koparma yaptığı için hiçbir zaman serbest glukoz oluşmaz. α-amilaz α 1→6 dallanma noktalarını parçalayamaz. 6. • Asidik mide içeriği incebarsağa ulaşınca, asidite pankreatik bikarbonatla nötralize edilir ve pankreatik α-amilaz karbonhidrat sindirimini sürdürür. 7. • Amilazın sindirim ürünleri maltoz, maltotrioz ve izomaltozdur. ĐNCE BARSAKLARDA YER ALAN SAKKARIDAZLAR

Enzim Spesifi te Substrat Ürün

Glukoamilaz α 1→ 4 glukoz Amiloz Glukoz

Đzomaltaz α 1 → 6 glukoz Đzomaltaz ve α-dekstrin Glukoz

Maltaz α 1→ 4 glukoz Maltoz, maltotrioz Glukoz

Sükraz α 1→2 Glukoz Sükroz Glukoz ve fruktoz

Trehalaz α1→1 glukoz Trehaloz Glukoz

β-galaktozidaz (laktaz) β-galaktoz Laktoz Glukoz, galaktoz

Oligosakkaridaz α 1→ 4 glukoz Oligosakkarit Glukoz

Diğer disakkaridazlardan farklı olarak laktaz indüklenmeyen bir enzimdir. Bu nedenle laktozun hidrolizinde hız kısıtlayıcı faktör laktozun hidrolizidir ve galaktoz/glukoz transportundan etkilenmez. Genel olarak disakkaridlerin emiliminde hız kısıtlayıcı basamak disakkarid hidrolizinden oluşan monomerik şekerlerin transportu ile ilgilidir.



35

35

. • Duodenum ve jejenumda şekerlerin çoğu emilir.

. • Fruktoz, galaktoz ve glukoza göre biraz daha yavaş emilir.

. • Emilim hızın a göre sıralanınca galaktoz > glukoz > fruktoz > mannoz > ksiloz >arabinoz sıralaması izlenir. . • Đnce barsakta glukoz emilimi için insüline gereksinim yoktur. Emilim spesifik transport proteinleri kullanılarak (GLUT) kullanılarak aktif yolla olur. . • Glukozun aktif transportu Ouabain (Na-K ATPaz inhibitörü) ve filorhizin (glukozun renal tübüler reabsorbsiyonunu inhibe eder) ile engellenir. . • Fruktoz ise GLUT-5 ler aracılığı ile konsantrasyon farkına göre emilmektedir. GLUT-5 özellikle fruktozun emiliminde önemlidir ve sitokalazin B ile inhibe edilir. . • Glukoz, fruktoz ve galaktoz mukoza hücrelerini kolaylaştırılmış (GLUT-2’ler aracılığı ile) veya basit difüzyonla geçerek portal dolaşıma katılır.

GLĐKOLĐZ

Glukozun hücre içine alınması:

1. Kolaylaştırılmış difüzyon:

Taşınım konsantrasyon farkına göre olmaktadır. Bu işlemde membran glukoz taşıyıcıları (GLUT: glukoz transporter) kullanılır.

GLUT-1:

RBC, damar endotel hücrelerinde, beyin, böbrek, kolon ve plasentada yer alır.

GLUT-2:

Karaciğer, pankres, incebarsak ve böbrek proksimal tüp hücrelerinde bulunan ve bu dokularda glukozun hızlı yakalanması ve salınmasını sağlayan taşıyıcıdır. Aynı zamanda pankreas β-hücreleri için glukoreseptör görevi de görürü ve kan glukoz konsantrasyonu artışı ile insülin salınımını uyarır.

GLUT-3:

Glukoza affinitesi en yüksek olan, temel olarak beyin nöronlarında ve böbrek ve plasentada bulunur.

GLUT-4:

Yağ, kas hücrelerinde bulunan glukozun insülinle uyarılan yakalanmasını gerçekleştiren taşıyıcıdır. Đnsülinle uyarılabilen tek GLUT budur.

GLUT-5: Đnce barsakta ve böbrekte yer alır. Aynı zamanda fruktozunda taşınımını

gerçekleştirir.

GLUT-6:

Nonfonksiyonel

GLUT-7: Karaciğerde mikrozomal fraksiyonda yer alır. Endoplazmik retikulumdan glukozun salınımını gerçekleştirir.



36

36

2. Kotransport:

Konsantrasyon farkına karşı taşıma söz konusudur. Glukoz Na ile beraber taşınır. Bu tip taşıma işlemi barsak epitel hücreleri, böbrek tübülüslerinde ve coroid pleksusda oluşur.

SGLT1:

Đnce barsaklarda ve böbrekte yer alır. Glukozun ince barsakta Na’a bağlı kotransport sistemi ile hücreye alınmasını ve böbrek proksimal tübülünde konsantrasyon gradiyentine karşı emilimini sağlar.

GLĐKOLĐZ

. • Glikoliz tüm dokularda oluşur.

. • Sitoplazmada sitoplazmik enzimlerle gerçekleşir

. • Temel amaç enerji elde etmektir.

. • Glikolitik yol, glukozun enerji (ATP ve NADH+H) ve diğer metabolik yollara ara ürün sağlamak için pirüvata kadar yıkılmasıdır. . • Glukoz karbonhidrat (kh) metabolizmasının merkezinde yer alır çünkü hemen hemen tüm şekerler glukoza dönüştürülebilir. . • Glukozun pirüvata kadar yıkım sürecine glikoliz adı verilir. Pirüvatın bundan sonraki kaderi ortamın oksijenizasyon derecesine, dokunun mitokondrisi olup olmaması gibi faktörlere bağlı olarak belirlenir. Glikoliz hem aerob hem de anaerob şartlarda gerçekleşen bir süreçtir.

1. Aşama:

Glukozun fosforilasyonudur. Glikoz bu sayede hücrede hapsolur ve tekrar hücre dışına çıkamaz. Đrreversible basamaktır. Bu basamakta 1 mol ATP hidrolizi gerçekleşir.

2 enzim rol alır:

HEKZOKĐNAZ 1. • Bir çok dokuda yer alır. 2. • Geniş özgüllüğü vardır. Yani glukozun yanısıra diğer heksozları da fosforilleyebilir. 3. • Glukoz için düşük Km’e sahiptir (yüksek afinite). Bu glukozun yeterli fosforilasyonuna ve kan glukoz konsantrasyonu düşük olsa bile, dokular tarafında glukozun dolaşımdan alınıp kullanılabilmesini sağlar. 4. • Heksokinaz glukoz için düşük Vmax’a sahiptir bu nedenle de büyük miktarda glukozu fosforilleyemez. 5. • Hekzokinaz glukoz 6-fosfat (G6P) ile inhibe olur. 6. • Heksokinaz insülinden etkilenmez.

GLUKOKĐNAZ . • KC’de ve pankreas β hücrelerinde glukoz fosforilasyonunda temel enzimdir. . • Glukoz için yüksek Km’e sahiptir. Bu nedenle yemek sonrası dönem gibi (postprandiyal dönem) hepatosit içi glukoz konsantrasyonu arttığında etki eder. . • Glukokinaz bu yüksek konsantrasonu ortadan kaldıracak şekilde yüksek Vmax’a sahiptir. . • Glukokinaz düzeyleri karbonhidratdan zengin diyet ve insülin ile artar. Glukoz 6-P ile inhibe olmaz.

1. 2. Aşama: 2. 3. Aşama:



37

37

Glukoz 6-fosfat fosfoglukoizomerazla fruktoz 6-fosfata çevrilir.

Fruktoz 6-P fosforillenir ve fruktoz 1,6 bifosfat oluşur. Enzim fosfofruktokinaz-1 (PFK-1) dir. Glikolizdeki 2. irreversible aşamadır ve glikolizin en önemli hız kısıtlayıcı basamağını oluşturur.

1. • Bu aşamada 1 mol ATP kullanılır. 2. • PFK-1 allosterik bir enzimdir. Aktivasyonu için Mg

+2

iyonu gerekir. Fosfoglikolik asit ile inhibe olur. 3. • PFK-1 ATP ve sitratla allosterik olarak inhibe, yüksek AMP ve ADP ile de aktive edilir. Sitrat ATP’nin yaptığı inhibisyonun etkinliğini artırmaktadır. 4. • AMP ile PFK-1 aktivasyonu özellikle kasta önemlidir. 5. • Fruktoz 2,6 bifosfat PFK-1’in en güçlü aktivatörüdür, aynı zamanda fruktoz 1,6 bifosfatazın (glukoneogenez) inhibitörü olarak da görev görür. 6. • Glikoliz ve glukoneogenezin birlikte aktivitelerinin düzenlendiği basamak bu basamaktır.

4. Aşama:

Aldolaz A ile fruktoz 1,6-bifosfat (6 karbonlu molekül), dihidroksiaseton fosfat ve gliseraldehit 3-fosfata ayırır. Daha sonra bu iki ürün triozfosfat izomeraz ile birbirine çevrilir ve glikoliz reaksiyonları 2 mol gliseraldehit üzerinden (2 mol 3 karbonlu molekül) devam eder. Aldolaz A reaksiyonu ile glikolizin verimliliği %100 artırılmış olur.

Aldolaz B ise fruktoz metabolizmasında yer alır ve fruktoz-1-fosfatı DHAP ve gliserol olmak üzere iki 3 karbonlu metabolite çevirir.

Aldolaz A ve B karaciğer böbrek ve bir çok dokuda yer alır.

5. Aşama:

Gliseraldehit 3-fosfat, gliseraldehit 3-fosfat dehidrogenaz ile 1,3-bifosfo gliserata çevrilir. Glikolizdeki ilk oksidasyon redüksiyon basamağı olup 2 mol NADH+H oluşur. Đodoasetat bu basamağın inhibitörüdür.

6. Aşama: Glikolizde ilk substrat düzeyinde fosforilasyonun olduğu ve ATP sentezlendiği basamaktır. 2 mol ATP üretilir. Bu basamakta 1,3 bifosfogliserat, fosfogliserat kinaz enzimi ile 3-fosfogliserata dönüşür. Ayrıca özellikle eritrositlerde 1,3-bifosfogliserat, fosfogliserat mutaz enzimi ile 2,3 bifosfogliserata (2,3 BPG) döner. 2,3 BPG eritrosit dışı hücrelerde çok az bulunur.

Eğer ortamda arsenat varsa, bu madde P’la yarışmaya girir ve ısı üretilmesine neden olur. Arsenat oksidasyon ve fosforilasyon eşleşmesini bozar.

7. Aşama:

3-fosfogliserat, fosfogliserat mutazla 2-fosfogliserata döner.

8. Aşama: 2-fosfogliserat ile fosfoenol pirüvata (PEP) döner. Enolaz enzimi florürle inhibe edilir. Enolaz etkinliği için ortamda Mg ve Mn bulunmalıdır.

9. Aşama: PEP’in pirüvata dönüşümü üçüncü irreversible aşamadır ve Pirüvat kinaz (PK) ile katalize edilir.

. • Tek yönlü reaksiyon ATP’nin sentezlendiği 2. Basamaktır (2 mol ATP üretilir).

. • PK glikolizin son düzenleyici basamağıdır. PK enzimide ATP ile inhibe AMP ve ADP ile aktive olmaktadır. Ayrıca alaninde PK enzimini inhibe etmektedir.



38

38

. • Uzun zincirli yağ asitleri ve A KoA’larda hücrede önemli miktarda enerji üretimini sağlayan metabolitlerdir. Bunların düzeyinin artışıda PK’ı bloke etmektedir. Bu mekanizma özellikle açlıkta glukoneogenezin başlatılmasında ve devamında önemlidir. . • Feed forward (ileri besleme) düzenlenmesi: KC’de PK, PFK-1 reaksiyonunun ürünü olan 1 fruktoz 1,6 bifosfat ile aktive olur.

10. Aşama Pirüvat oluştuktan sonra pirüvatın kaderi bulunduğu dokunun oksijenizasyon derecesi, mitokondrisi olup olmaması gibi faktörlere bağlı olarak göre değişir:

. 1. Pirüvattan:Alanin ve etanol oluşabilir. 2. Pirüvat: Pirüvat dehidrogenaz enzim kompleksi ile Asetil koenzim A’ya (Asetil KoA) döner. • Pirüvat dehidrogenaz enzim kompleksi üç enzimden oluşur ve pirüvatın Asetil KoA’ya dönüşümü bu üç enzimin beraber çalışması ile gerçekleşmektedir. • Tiamin pirofosfat (TPP), lipoikasit, NAD, FAD ve KoA bu enzim kompleksinde koenzim olarak rol oynar. • Bu basamakta üretilen Asetil KoA’lar TCA siklusu ve yağ asidi sentezinde kullanılır. • Tek yönlü (irreversible) bir reaksiyondur. • Mitokondride gerçekleşir. • Reaksiyon sırasında 1 mol pirüvattan 1 mol Asetil KoA oluşumu sırasında 1 mol NADH+H oluşur. • Oksijenizasyonu iyi olan ve mitokondrisi bulunan dokularda glikolizde oluşan pirüvatlar daha çok bu reaksiyonu kullanarak Asetil KoA’ya çevrilir ve TCA’da parçalanır. Bu sayede 1 mol glukozda 36 veya 38 ATP sentezi gerçekleşmektedir. 3. Pirüvat: pirüvat karboksilaz ile TCA siklusu ara ürünü olan oksaloasetat’a (OAA) döner. (KC ve beyinde aktif, kasda inaktiftir) • Enzimin koenzimi biotindir ve biotin her zaman enzimine prostetik grup olarak yani kovalan güçlerle bağlanır. • Pirüvat karboksilazın en önemli pozitif uyaranı Asetil KoA’lardır. • Tek yönlü (irreversible) bir reaksiyondur. • Mitokondride gerçekleşir. • Bu basamakta 1 mol pirüvattan 1mol OAA oluşumu sırasında 1 mol ATP kullanılır. 4. Pirüvat: laktat dehidrogenaz ile laktata döner • Sitozolde oluşan bir reaksiyondur. • Çift yönlü (reversible) bir reaksiyondur. • Ökaryotik hücrelerde anaerobik glikolizin son ürünüdür. Laktat oluşumu eritrosit, gözde lens, retina ve korneada, böbrek medullasında, testis, deri, beyin ve lökositler gibi oksijenizasyonu düşük veya mitokondrisi olmayan dokularda pirüvatın temel sonudur. • Laktat dehidrogenaz reaksiyonunun yönü pirüvat ve laktatın hücre içi konsantrasyonlarına ve hücre içi NADH/NAD oranına bağlıdır olur. Glikolizde laktata dönüşüm sırasında 2 mol ATP üretilir. Anaerobik glikolizin verimi düşük olsa da egzersizdeki kaslar gibi oksijenin düşük olduğu dokularda, olgun eritrosit, lökosit ve böbrek medullası gibi mitokondrisi az veya hiç olmayan dokularda önemli bir enerji kaynağıdır. Anaerobik glikolizde net NADH üretimi ve tüketimi yoktur.

Kori siklusu- Kas/KC

Özellikle kaslar için acil enerji gerektiğinde ortaya çıkar (örnek koşucular). Glikojen kasta glukoza yıkılır ve glukoliz ile kasda laktat oluşur. Oluşan laktat kapillerler ve hepatik arterioller yolu ile KC’e gelir. KC’de önce pirüvata sonra glukoza çevrilir. KC santral veni ile oluşan glukoz kasa verilir ve kasda glikojen olarak depolanır.

TCA SĐKLUSU (KREBS SĐKLUSU, SĐTRĐK ASĐT SĐKLUSU)



39

39

. • Đnsanda karbonhidrtların, lipidlerin tümü ve bazı aminoasitler Asetil KoA’ya çevrilir. Bazı aminoasitlerde TCA ara ürünlerine dönüştürülür. . • Bu siklusun temel fonksiyonu aminoasit, yağ asitleri ve karbonhidrat metabolizması ile elde edilen Asetil KoA’nın ve aminoasitlerden elde edilen TCA ara ürünlerinin CO ve H

2O’ya

oksidayonudur. . • Karbonhidrat, lipid ve aminoasid metanolizmasını birleştirmektedir. . • Ayrıca glukoneogenez, transaminasyon, deminasyon ve lipogenezde de büyük rol oynar. Hem sentezi gibi reaksiyonlarda da görev yapmaktadır. . • TCA siklusu tamamen mitokondri matriksinde gerçekleşir. . • Siklus hem katabolik hem de anabolik reaksiyonları içerir. Bu nedenle amfi bolik yoldur.

2

Pirüvat dehidrogenaz enzim kompleksi, KoA ve NAD varlığında Asetil KoA, NADH+H ve CO2 üretmek

üzere pirüvatın oksidatif dekarboksilasyonunu sağlar.

Pirüvat dehidrogenaz enzim kompleksi:

a. • Pirüvat dehidrogenaz (TPP) b. • Dihidrolipoil transasetilaz (Lipoik asit) c. • Dihidrolipoil dehidrogenaz (FAD)

Enzimlerinden oluşur. Bu reaksiyon irreversibledir ve Asetil KoA’dan tekrar glukoz oluşumunu

engeller. Bu enzim kompleksi koenzim olarak TPP, lipoik asit, NAD, FAD ve KoA kullanır. Metabolizmada

aynı özelliklerde

(3 enzimden oluşan ve TPP, lipoik asit, NAD, FAD ve KoA gerektiren) 3 tane enzim bulunur: 1. 1. Pirüvat dehidrogenaz enzim kompleksi 2. 2. α-Ketoglutarat enzim kompleksi 3. 3. Dallı zincirli aminoasid dehidrogenaz enzim kompleksi Pirüvat dehidrogenaz enzim kompleksi metabolizmanın düzenleyici basamaklarından biridir. Fakat bu düzenlenme glikolize veya TCA’ya ait değildir.

Pirüvat dehidrogenazı düzenlenmesi 1. • PDH enzim kompleksi son ürün tarafından ve kovalent modifikasyonla düzenlenir. 2. • Enzim kompleksi fazla üretildiği zaman A KoA tarafından inhibe edilir. Enzim ayrıca yüksek NADH düzeyleri ile de inhibe olur (bu olay ETZ substrat ile aşırı yüklenip oksijen sınırlı olursa oluşur). Yüksek ATP’de inhibisyon yapar. Ca

+2

ile enzim aktive edilmektedir. 3. • Pirüvat, KoA, NAD ve ADP enzimi aktifler. 4. • Insülin pirüvat dehidrogenazı defosforile hale getirir ve aktifler. 5. • Glukagon enzimi fosforiller ve inhibe eder. 6. • Katekolaminle enzimi kalp kasında aktifler.

TCA reaksiyonları 1. • Asetil KoA ve oksaloasetatın birleşmesi sitrat sentaz ile katalizlenir ve sitrat oluşur. 2. • Bu reaksiyon TCA’nın bir ara ürününü kullanır (OAA) ve bir ara ürününü oluşturur (sitrat). Bu nedenle Asetil KoA’nın siklusa girmesi ile siklus ara ürünlerinin net üretimi veya tüketimi olmaz. 3. • Tek yönlü bir basamaktır. • Sitrat sentaz reaksiyonu TCA siklusunun ilk reaksiyonudur ve ilk düzenleyici basamağını oluşturur. Tek yönlü reaksiyondur. Sitrat sentaz enzimi: • Yüksek ATP • Yüksek NADH

+

H • Yüksek süksinil KoA



40

40

• Aktiflenmiş yağ asitleri, açil KoA türevlerinin artışı ile inhibe olur. • Ayrıca reaksiyon hızı substrat konsantrasyonu ile de düzenlenir ve asetil KoA artışı ile aktive olur. • ADP ve AMP enzimi aktifler. Sitrat metabolizmada önemli metabolitlerden birisidir: • TCA ara ürünüdür • Yağ asitlerinin sitozolik sentezi için Asetil KoA kaynağıdır. Asetil KoA’lar mitokondriden sitozole sitrat formunda taşınır. • Sitratın sitozolde artışı glikoliz hız kısıtlayıcı enzimi olan FPK’I inhibe eder • Sitratın sitozolde artışı yağ asiti sentezi hız kısıtlayıcı enzimi olan Asetil KoA karboksilazı aktive eder. • Izositrat, izositrat dehidrogenaz ile α-ketoglutarata çevrilir (oksidatif dekarboksilasyon). Mg veya Mn gerektirir. • Bu basamakta siklusda üretilen 3 NADH

+

H’dan biri ve CO açığa çıkar.

2

. • Hız kısıtlayıcı basamaklardan biridir.

. • Reversible reaksiyondur.

. • Izositrat dehidrogenaz:

. • Yüksek ADP, Ca+2

ile aktive, . • Yüksek ATP ve artmış NADH oranı ile inhibe olmaktadır. 1. • Üç farklı izositrat dehidrogenaz tanımlanmıştır: Bir tanesi NAD’ye özgündür mitokondride yer alır. Diğer iki tanesi NADP’ye özgündür, mitokondri ve sitoplazmada yer alır. 2. • α-KG’ın süksinil KoA’ya dönüşümü α-ketoglutarat dehidrogenaz enzim kompleksi ile sağlanır (oksidatif dekarboksilasyon). 3. • Reaksiyonda TCA’daki ikinci CO

2 çıkışı ve 2. NADH+H üretimi sağlanır.

4. • Irreversible reaksiyondur. • α-ketoglutarat enzim kompleksi: • 3 enzimin beraber çalışması ile reaksiyon gerçekleşir. Gerekli olan koenzimler TPP, lipoik asit, FAD, NAD ve KoA’dır. • Enzim artmış ATP, GTP, NADH+H ve süksinil KoA ile inhibe edilir. Ca

+2

artışıyla aktive edilir. • Arsenit reaksiyonu inhibe eder. Siklusta ara ürünlerin net bir üretimi ve tüketimi yoktur. 1 döngüde 4 çift e’ transferi olur: • üç çift e’→NAD’I NADH+H’a indirger • 1 çift e’→FAD’yi FADH2’ye indirger.

Düzenleyici enzimler: . • Sitrat sentaz . • Đzositrat dehidrogenaz . • α-ketoglutarat dehidrogenaz

CO2 çıkışı olan basamaklar:

. • Đzositrat dehidrogenaz

. • α-ketoglutarat dehidrogenaz

TCA siklusunda NADH+H üretilen basamaklar: . • Đzositrat dehidrogenaz . • α-ketoglutarat dehidrogenaz . • malat dehidrogenaz

TCA siklusunda substrat düzeyinde fosforilasyon basamağı:



41

41

• Süksinat tiokinaz (süksinil koenzim A sentetaz)

TCA siklusunda FADH üretilen basamak: 2

• Süksinat dehidrogenaz

TCA siklusunda mitokondri iç membranına bağlı enzim:

• Süksinat dehidrogenaz

Sadece mitokondride yerleşen TCA enzimleri: 1. • α-KG dehidrogenaz 2. • Süksinat dehidrogenazdır.

Siklusda tek yönlü reaksiyonu katalizleyen TCA enzimleri: . • Sitrat sentaz . • α-ketoglutarat dehidrogenaz

TCA siklusunun anaplöretik reaksiyonları (yerine koyma): . 1. Pirüvat karboksilaz: Pirüvattan oksaloasetat üreten reaksiyon . 2. Aminoasit reaksiyonları: a) α-ketoglutarat ve oksaloasetatın transaminasyonu

b) glutamat dehidrogenaz

c) dallı zincirli aminoasitler ve tek karbonlu yağlardan süksinil KoA sentezi.

TCA’da yer alan vitaminler: 1. • Ribofl avin: FAD yapısında olup, α-ketoglutarat enzim kompleksi ve süksinat dehidrogenaz yapısında bulunur. 2. • Niasin: NAD’nin yapısında yer alır, izositrat dehidrogeaz, α-ketoglutarat dehidrogenaz ve malat dehidrogenazın yapısında bulunur. 3. • Tiamin: α-ketoglutarat dehidrogenazın kofaktörüdür. 4. • Pantotenik asit: KoA yapısında bulunur.

Đnhibitörler . • Gliseraldehit 3-fosfat dehidrogenaz → Đodoasetat . • Enolaz → Florür . • Fosfofruktokinaz-1 → Fosfoglikolik asid . • α-ketoglutarat dehidrogenaz → Arsenit . • Akonitaz → Floroasetat . • Süksinat dehidrogenaz → Malonat . • Pirüvat dehidrogenaz kinaz → Dikloroasetat

GLUKONEOGENEZ

. • Beyin, RBC, böbrek medullası, kornea, lens, testis ve egzersiz halindeki kas gibi bazı dokular metabolik yakıt olarak devamlı glukoza gereksinim gösterirler. . • Beyin yettiği sürece sadece glukoz kullanan bir organdır. Sadece kendine yetmemeye başladığı zaman keton cisimlerini de yakıt maddesi olarak kullanmaktadır.



42

42

. • Eritrositler mutlak olarak glukoza bağlıdırlar. Mitokondrileri olmadığı için enerji gereksinimlerini sadece glikolizden elde etmektedir. . • Böbrek medullası, kornea, lens, testis ve egzersiz halindeki kas gibi dokularında aerob kapasiteleri düşüktür ve enerjilerinin çoğunu anaerobik glikolizle sağlarlar. Đnsanda iki dokuda glikojen depolanmaktadır:

. • Kas’da yaklaşık 245 gr, kas ağırlığının %0.7’si kadar,

. • karaciğerde 72 gr, ağırlığının %4’I kadar glikojen bulunmaktadır. . • Bunlardan sadece karaciğer glukagonu kana glukoz sağlamakta kullanılabilir. Diyetle glukoz alımı olmadığı zaman, karaciğer glikojeni bu gereksinimi sadece 12-24 saat süre ile karşılayabilir. Glikojen bu nedenle çok uzun süreler kana glukoz sağlayacak bir depo değildir. . • Açlıkta asıl glukoz sağlayan kaynak glukoneogenezdir. Glikojen depoları glukoneogenez tam devreye girene kadar glukozsuz kalmamamızı sağlayan bir kesintisiz güç kaynağı gibi çalışmaktadır. . • Uzamış açlıkta hepatik glikojen depoları tükenir ve laktat, pirüvat, gliserol, oksalat, α-ketoglutarat ve α-ketoasitlerler gibi prokürsörlerden glukoz sentezlenir. . • Glukoneogenez %90 KC’de, %10 böbrekte oluşur. Açlıkta glukoneogenezin %50’sinden böbrekler sorumludur. . • Glukoneogenez süreci glikolizin ters sürecidir. Tek problem glikolizdeki irreversible basmaklardadır. Bu basamaklar dışında kalan basamaklar yine glikolitik enzimlerle, sentezlenen moleküller geri harcanarak geri çevrilebilir:

Đrreversible basamaklar: . 1. Glukokinaz basamağı . 2. Fosfofruktokinaz 1 basamağı . 3. Pirüvat kinaz basamağı

1. Đrreversible aşama

Pirüvat kinazın katalizlediği ve PEP’dan pirüvat oluştuğu aşamadır. PK reaksiyonu pirüvat karboksilaz ve fosfoenolpirüvat karboksikinaz enzimleri ile geri çevrilir. 1. aşamada pirüvat pirüvat karboksilaz enzimi ile oksaloasetata (OAA) döner.

Pirüvat Karboksilaz Enzimi:

. • Pirüvat karboksilaz KC ve böbrek hücre mitokondrilerinde bulunur fakat kas hücrelerinde bulunmaz. Bu enzim kovalent olarak bağlı şekilde Biotin içermektedir ve ATP gerektirir. . • Mg gerektiren bir enzimdir. . • Đrreversible reaksiyondur . • Asetil KoA düzeylerinin artışı ile allosterik olarak aktive edilir. Bu nedenle açlıkta aktiftir. . • ATP/ADP oran artışı ile etkisi artar. ADP artışı ile inhibe olmaktadır. . • Pirüvat/OAA oran artışı ile etkisi artar. . • Glukagon ve epinefrin ile indirekt olarak aktive edilir.

Oksaloasetat mitokondriden dışarı çıkamaz (mitokondri iç zarının geçirimsiz olması nedeni ile). Bu nedenle OAA önce malata çevrilir, malat şeklinde mitokondriyi terk eder ve daha sonra sitozolde tekrar OAA’e döner.

Fosfoenolpirüvat karboksikinaz (PEP-CK): . • Malat dehidrogenaz reaksiyonu ile sitozole taşınan OAA 2. aşamada sitozolde fosfoenolpirüvat karboksikinaz (PEP-CK) ile dekarboksile olur ve fosforillenir. . • Bu reaksiyon için enerji kaynağı olarak GTP veya ITP gereklidir ve reaksiyonda CO

2 çıkışı

olur.



43

43

. • PEP karboksikinaz reaksiyonu glukoneogenezin düzenleyici basamaklarında biridir ve glukagon/insülin oranı yüksekliği ile aktive olur. . • Adrenalin ve glukokortikoidlerde enzimi aktifler.

Bu aşamadan sonra fruktoz 1,6-bifosfat sentezlenene kadar glikoliz reaksiyonları aynı olarak geri döner. Fosfogliserat kinaz basamağı terse dönerken 2ATP, gliseraldehit 3-P dehidrogenaz basamağı terse dönerken 2NADH+H harcanır.

2. Đrreversible aşama

. • PFK-1 reaksiyonu glukoneogenezdeki ikinci aşılması gereken irreversible basamaktır.

. • FPK-1 reaksiyonu, fruktoz 1,6-bifosfataz ile geri çevrilir. Fruktoz 1,6-bifosfataz fruktoz 1,6-bifosfatı fruktoz 6-fosfata çevirir. Bu reaksiyon glukoneogenezin önemli düzenleyici reaksiyonudur. • Fruktoz 1,6 bifosfataz: o Glukagon, adrenalin ve glukokortikoidlerle aktiflenir. o ↑ AMP ile inhibe olur (düşük enerji) o ↑ ATP ve ↓ AMP ile aktive olur (yüksek enerji) o Sitratla aktive olur o Fruktoz-2,6 bifosfat ve fruktoz 1,6-bifosfat ile inhibe olur (glukagondan etkilenir) o Fruktoz 1,6 bifosfataz sadece karaciğer ve böbrekte bulunur. Çizgili kasda da gösterilmiştir fakat etkinliği düşüktür. Düz kas ve kalp kasında yoktur.

3. Đrreversible aşama:

. • Glukokinaz enzimi ile katalizlenen basaktır.

. • Glukoz 6-fosfataz, Glukoz 6-fosfatı parçalayarak serbest glukoz oluşturur. Glikolizdeki son irreversible basamak geri çevrilmiş olur. • Glukoz 6 fosfataz: o Glukagon, adrenalin, tiroksin ve glukokortikoidlerle aktiflenir. o KC, böbrekte ve ince garsak GER ve DÜZ endoplazmik retikulumlarında da yer alır. Kas ve yağ dokusunda bulunmaz. Bu nedenle kas glukoneogenez ile kana glukoz sağlayamaz. Ayrıca kas glikojeninden elde edilen glukoz 6-fosfatta serbest glukoz oluşturmak üzere defosforile edilemez. o Glukoz 6- fosfat artışı ile aktive olur.

Glukoneogenezde her glukoz molekülü oluşumu için 6 yüksek enerjili fosfat bağı (2GTP ve 4 ATP) ve 2 NADH+H oksidasyonu gerekir.

SUBSTRATLAR Glukoneogenezin en önemli sorunu glikoza çevrilecek substratların azlığıdır. Glukoneogenezde aşağıda yazılan substratlar kullanılabilir:

. • Tüm glikolitik ara ürünler ve ve sitrik asit siklusuda α-ketogutarattan itibaren OAA’a kadar olan tüm ara ürünler. . • Laktat: RBC ve kas gibi tüm anaerobik çalışan dokularda oluşur. Glikoz egzersizdeki kasca laktata çevrilir. Bu laktat KC’ce alınır ve glukoza dönerek dolaşıma geçer. Bu siklusa Cori siklusu adı verilir. Cori siklusu anaerobik çalışan tüm dokularla kas arasında gerçekleşir. . • Gliserol: Yağ dokusunda TAG hidrolizi ile oluşur. Sadece gliserolü etkinleştirebilen enzime “gliserol kinaz” sahip dokularda etkin olarak glukoneogenezde kullanılabilir. ATP gerektiren gliserol kinaz enzimi özellikle KC ve böbrekte bulunmaktadır. Gliserol, gliserol kinazla gliserol-3-fosfata döner. Gliserol-3-fosfatta DHAP’a dönüşerek glukoneogeneze katılır. . • α-ketoasitler: Pirüvat, oksaloasetat ve α-ketoglutarat gibi α-ketoasitler glukojenik aa metabolizmasından elde edilir. Bu maddeler TCA ile OAA oluştururlar.



44

44

. • Alanin önemli bir kaynaktır. Başlıca kas proteinlerinden elde edilir. Đncebarsaklarda da sentezlenebilir. Glukoneogenez için en önemli aminoasit substratıdır. ALT enzimi ile pirüvata çevrilir ve OAA üzerinden glukoneogeneze katılır. . • Tüm bu aminoasitler pirüvat ve TCA ara ürünlerine dönüşerek KC glukojeni ve kas glukozu için kaynak oluşturur. Sadece lösin ve lizin karbonhidrat sentezine giremez.

Glukoneogenezin görevleri

1. 1. Kan glukoz düzeylerinin devamlılığını sağlar 2. 2. Asit-baz dengesinin kontrolünde önemlidir: 3. 3. Aminoasid dengesinin devamını sağlar: 4. 4. Biyosentetik prokürsörleri üretir:

Hipogisin A ve hipoglisin: 1. • Hipoglisin A karaciğerde metabolize olmaz ve KoA-SH ve karnitinle birleşir. Karnitin ve KoA tükenir ve β-oksidasyon bozulur. 2. • Hipoglisin β-oksidasyon ilk enzimi açil KoA dehidrogenazı inhibe eder. Her ikisinde de β-oksidasyonun bozulması sonucunda glukoneogenez yapılamaz ve hipoglisemi ortaya çıkar.

Faz Kan glukoz kaynağı Dokularca glukoz kullanımı Beynin major yakıt maddesi

I (0-6 saat) Eksojen Tüm dokular Glukoz

II (6-16 saat) Glukojen ve hepatik glukoneogenezis

Karaciğer hariç tüm dokular kullanır. Kas ve yağ dokunun kullanım oranları azaltılmıştır.

Glukoz

III (16 saat-2gün) Hepatik glukoneogenez ve glikojen

Karaciğer hariç tüm dokular kullanır. Kas ve yağ dokunun kullanım oranları dahada azalır.

Glukoz

IV (2-24 gün) Hepatik ve renal glukoneogenez

Beyin, RBC, renal medulla, az miktarda kas

Glukoz ve keton cisimleri

V (24-40 gün) Hepatik ve renal glukoneogenez

Beyin, azaltılmış oranlarda RBC, renal medulla

Keton cisimleri ve glukoz

Glukoneogenez over aktivite: Katekolaminler, kortizol, gh, glukagon/insülin orani artişina bağli olabilir ve hiperglisemi oluşabilir.

Karbonhidratla beslenme

Açlık ve diabet

Uyarıcı hormon

Đnhibe edici hor mon

Uyaranlar inhibitörler

Glikojenez, glikoliz, pirüvat oksidasyon enzimleri Glikojen sentaz ↑ ↓ Đnsülin Glukagon

Glukoz-6-fosfat1

glikojen ↑

Hekzokinaz glukoz 6-fosfat

Glukokinaz ↑ ↓ Đnsülin Glukagon (cAMP)

AMP, fruktoz



45

45

PFK-1 ↑

↓ Đnsülin Glukagon (cAMP)

6-fosfat, fruktoz 2,6-

Sitrat1, ATP1

bifosfat1 Fruktoz

1,6- ATP, alanin,

Pirüvat kinaz ↑ ↓ Đnsülin Glukagon (cAMP)

bifosfat1 , uzun zincirli yağ

ADP/AMP asitleri, asetil KoA

Pirüvat dehidrogenaz ↑

↓ KoA, NAD,

ADP, pirüvat

Asetil KoA, NADH+H, ATP

Glukoneogenez enzimleri

Glukokortikoidler Pirüvat karboksilaz ↓ ↑ Glukagon Đnsülin Asetil KoA1 ADP

Adrenalin Glukokortikoidler Fosfoenolpirüvatkarboksikinaz ↓ ↑ Glukagon Đnsülin Adrenalin

Fruktoz 1,6-bifosfataz ↓

↑

Glukokortikoidler Glukagon Adrenalin

Đnsülin ATP, sitrat

fruktoz 2,6-bifosfat, fruktoz 1,6-bifosfat, AMP

Glukokortikoidler Glukoz 6-fosfataz ↓ ↑ Glukagon Đnsülin

Glukoz 6-fosfat

Adrenalin Pentoz fosfat yolu ve lipogenez enzimleri

Glukoz 6-fosfat dehidrogenaz ↑ ↓ Đnsülin NADPH

6-fosfoglukonatdehidrogenaz ↑ ↓ Đnsülin NADPH

Malik enzim ↑ ↓ Đnsülin

Asetil KoA karboksilaz ↑

↓ Đnsülin

Sitrat1

Uzun zincirli yağ açil KoA (palmitoil KoA), malonil KoA

Yag asit sentaz ↑ ↓ Đnsülin

GLĐKOJEN METABOLĐZMASI

1. • Başlıca glikojen depoları iskelet kası ve karaciğerdedir. Fakat pek çok hücrede de çok az miktarlarda olabilir. 2. • Kas glikojeni, kas kasılması sırasında ATP sentezi için enerji deposu görevi üstlenir. Çünkü kasta glukoz 6-fosfataz enzimi yoktur ve glikojen yıkımı ile oluşan glukozun tümü glikolize girer. Kas kana serbest glukoz sağlayamaz. Karaciğer glukojeni ise özellikle erken açlık döneminde kan glukoz düzeyini belirli seviyede tutmak için çalışmaktadır. 3. • KC glukojeni açlıkta azalır ve toklukta artar fakat kas glukojeni bir kaç gün süren kısa süreli açlıklardan etkilenmemektedir. Ancak uzun süren açlıklarda orta derecede azalmaktadır. Emilim sonrası, normal yetişkinde glikojen depolanması

Karaciğer %4 72 gr



46

46

Kas %0.7 245 gr

Hücre dışı %0.1 10 gr

GLUKOJEN

SENTEZĐ

Glikojenin yapısı: . • Glukojen sadece glukoz birimlerinden oluşmuş bir homopolisakkariddir. . • Yıkıldığı zaman sadece glukoz verdiği için “glukozan” madde adı verilir. . • Glukojen molekülünde glukoz birimleri α 1→ 4 bağlanmaları ile bir araya gelir. Sadece dallanma noktalarında glukoz kalıntıları α 1→ 6 bağlanmaları ile bir araya gelmektedir.

Glikojen sentezi sitoplamada gerçekleşen bir süreçtir glikolitik ara ürün olan glukoz 6-fosfatlardan itibaren başlar.

1. basamak:

Glukoz 6-P, fosfoglukomutaz enzimi ile glukoz 1-P’a dönmektedir. Reversible reaksiyondur.

2. basamak:

Glukoz 1-P ve UTP’den UDP glukoz pirofosforilaz etkisi ile UDP-glukoz (bu glukozun glikojen sentezinde kullanılan aktif formudur) sentezlenir.

3. basamak:

Glikojen sentaz glikojenin α1-4 bağlarını yapmaktan sorumludur.

. • Bu enzim UDP glukozdan glukoz alıcısı gibi davranarak glukojen sentezini başlatamaz. Sadece var olan zinciri uzatabilir. Glikojen sentazın çalışabilmesi için başta en az 4 glukoz kalıntısının bir araya gelmesi lazımdır. . • Glikojen parçasının yokluğunda ise “glikogenin” denilen özel bir protein glikoz kalıntılarının alıcısı olarak iş yapar. Glikogenindeki tirozin aminoasidinin yan zincirinin OH grubu başlangıçta glikozil ünitelerinin eklendiği yerdir. . • UDP-glukozdan glikogenine ilk glukoz transferini “glikojen sentezini başlatma” enzimi sağlar. Bundan sonra bir kaç glikozil ünitini glikogenin kendisi büyüyen α 1-4 glikozil zincirine ekleyebilir. Bu glikogenin ve 4 glukoz kalıntısı içeren zincir oluştuktan sonra glukojen sentaz devreye girer. . • α1-4 bağlarını yapan enzim glikojen sentazdır.

4. basamak: Glikojen yaklaşık olarak her 8-10 glukoz kalıntısında bir dallanma gösterir.

. • Dallandırıcı enzim, amilo (α1-4 - 1-6) transglikolaz (glikozil α4:6 transferaz) dır.

. • Dallanma ayrıca glukozun eklenip çıkarılacağı indirgenmiş uçlarında çok olmasını sağlar. Böylece glukojen yapım ve yıkım hızıda artar.

GLĐKOJEN YIKIMI Glikojen fosforilaz: . • Đndirgenmemiş uçtaki glukozil kalıntılarını α-1,4 bağlarını yıkarak ayırır. Fakat glikojen fosforilaz bu işlemi dallanma noktasına 4 glikozid kalıntısı kalan kadar yapabilir. Bu kalan yapıya “limit dekstrin” denilir. Bu kalıntıların parçalanması glikojen fosforilazla gerçekleştirilemez. . • Dallanmalar 2 enzimatik aktivite ile uzaklaştırırlır. Önce oligo-(α1-4→α1-4)



47

47

glukantransferaz (genel adı glikozil (4,4) transferaz) α-1,4 glikozil kalıntısından 3’ünü alarak başka bir indirgenmemiş uca ekler.

Kalan tek glikozil kalıntısının α1-6 bağı, amilo α1-6 glikozidaz ile hidrolize edilerek, serbest glukoz açığa çıkar.

. • Glikojenin α-1,4 bağlarının yıkılması ile glukoz 1-P elde edilir. Ayrıca her α1-6 bağının kopması ile de serbest glukoz elde edilmektedir. . • Glikojen fosforilazca açığa çıkarılan glukoz 1-P’lar, fosfoglukomutaz ile glukoz 6-P’a çevrilir. Glukoz 6-fosfatta glukoz 6-fosfatazla serbest glukoza çevrilir.

Az miktarda glikojen lizozomal enzim olan α1-4 glukozidaz (asit maltaz) tarafından devamlı olarak yıkılmaktadır. Bu yolun amacı bilinmemektedir. Fakat eksikliğinde glikojen depo hastalığı Tip 2 (Pompei hastalığı) diye adlandırılan, sitozolde glikojen vokuollerinin birikimi ile seyreden ciddi bir hastalığa neden olur.

GLĐKOJEN SENTEZ VE YIKIMININ DÜZENLENMESĐ 2 şekilde yapılır:

1. • Glikojen sentaz ve glikojen fosforilazın allosterik kontrolü 2. • Glikojen sentez ve yıkımının hormonal kontrolü

Glikojen sentaz ve glukojen fosforilaz enzimleri hücrenin enerji gereksinimi ve metabolitlerinin düzeyine göre yanıt verir.

Glikojen sentezi: . • Enerji ve substrat (glukoz) miktarı yüksek olduğu zaman uyarılır. . • Toklukta Glukoz 6-P artar ve glikojen sentazı allosterik olarak aktive eder . • Insülin glikojen sentezini artırmaktadır.

Glikojen yıkımı: . • Enerji ve glukoz düzeyleri düşük olduğunda glukojen yıkımı izlenir. . • Glukoz 6-P, aynı ATP gibi glikojen fosforilazı allosterik inhibisyona uğratır . • Karaciğerde glukoz da glukojen fosforilaz için allosterik inhibitör gibi davranmaktadır. . • Kas kasılması sırasında, hızlı ve acil şekilde glikojen deposundan elde edilen ATP’ye gereksinim vardır. Sinir uyarıları zarları depolarize eder, bu da sarkoplazmik retikulumdan kas hücresi sarkoplazması içine Ca

+2

salınımına yol açar. Ca+2

kalmoduline bağlanır ve cAMP bağımlı protein kinazca fosforile edilmesine gerek kalmadan fosforilaz kinazı aktifl eştirir. Kas gevşediğinde ise Ca sarkoplazmik retikuluma geri döner ve fosforilaz kinaz inaktif olur. . • Kas glikojen fosforilaz B’si (inaktif form) anoksi ve ATP tükenmesi gibi durumlarda aktifl eşir. . • Glikojen fosforilaz A (aktif form), kasda fosfokreatinin, karaciğerde kafein ile inhibe edilir. . • Glukagon veya epinefrin gibi hormonların reseptöre bağlanması ile glikojen yıkımı başlar. Glukagon ve epinefrin KC’de, epinefrin kasda cAMP’yi artırırken, insülin azaltmaktadır.

HEKSOZ MONOFOSFAT YOLU (HMY)

. • Pentoz fosfat yolu, fosfoglukonat yolu olarak da adlandırılır.

. • Döngü sitozolde oluşur.

. • Döngüde hiç ATP sentezlenmez ve tüketilmez.

. • Yolun oksidatif bölümüne giren her glukoz-6-fosfat için iki NADPH oluşur. Bu yol biyokimyasal bir redüktan olarak görev yapan NADPH’ın hücre gereksinimlerinin büyük bölümünü karşılar. . • NADPH yağ asidi sentezi, kolesterol sentezi ve ayrıca RBC’lerde redükte glutatyon sentezinde de kullanılmaktadır.



48

48

. • HMY’u yağ asidi sentezinde aktif olan karaciğer ve meme dokusunda ve steroidlerin NADPH bağımlı sentezinde aktif olan adrenal korteksde ve eritrositlerde özellikle önemlidir. . • HMY ayrıca nükleotid sentezi için gerekli olan riboz-fosfatlarıda üretir.

HMY’NUN OKSĐDATĐF BÖLÜMÜ Her glukoz 6-fosfat için,1mol ribuloz 5-fosfat, 1 mol CO

2 ve 2 mol NADPH oluşur.

1. Glukoz 6-P, glukoz 6 fosfat dehidrogenaz enzimi ile 6-fosfoglukono-δ-laktona çevrilir. • Bu enzim NADPH’ı koenzim olarak kullanmaktadır. • Irreversible reaksiyondur. • HMY primer olarak bu basamakta düzenlenmektedir. • NADPH/NADP oranları enzim aktivitesini belirler. • Insülin tarafından uyarılır 2. 6-fosfoglukonat 6-fosfoglukonat dehidrogenaz ile ribuloz 5-fosfata döner. • Bu reaksiyon ile 1 pentoz şeker ribuloz 5-fosfat üretilir. • Tek yönlü reaksiyondur. • HMY’nun aktivitesinin denetlendiği 2. basamaktır • 1 mol CO ve 1 mol NADPH oluşur. • NADPH/NADP oranları enzim aktivitesini belirler. • Insülin tarafından uyarılır

2

HMY’nun nonoksidatif reaksiyonları Bu reaksiyonlar 3,4,5,6 ve 7 C’lu şekerlerin birbirine dönüşümünü katalize eder ve izomerizasyon ve epimerizasyon reaksiyonlarını içerir. Bu bölümde kullanılan transketolaz enzimi 2 karbonlu birimlerin, transaldolaz da 3 karbonlu birimlerin transferini sağlar.

1. • HMY izole tekrarlayıcı bir siklus değil, glikoliz ile entegredir. 2. • HMY’nun nonoksidatif bölümü temel olarak ara ürün varlığı ile kontrol edilir. 3. • Nonoksidatif yolda gerekli olan tek koenzim transketolaz reaksiyonundaki tiamin pirofosfattır (TPP).

NADP (nikotinadenin dinükleotid fosfat) . • NADP, NAD’den farklıdır. . • NADPH hücre içinde spesifik önemi olan, NADP spesifik enzimler ile ilişkilidir. • NADPH: • Indirgeyici biyosentez reaksiyonlarında • HO

2 indirgenmesinde

2

1. • Sit P450 sisteminde 2. • Lökositler ve fagositozda gereklidir.

1. Đndirgeyici biyosentez:

NADPH, NADH’a benzer şekilde yüksek enerjili molekül olarak kabul edilebilir. Ancak NADPH’ın elektronları NADH’da olduğu gibi oksijene transfer edilmekten çok yağ asidi, steroid sentezi, kolesterol biyosentezi gibi indirgeyici biyosentezde kullanılır.

2. HO2 indirgenmesi:

2

• Eritrositte HO2’in yok edilmesinde redükte glutatyondan yararlanılır.

2

. • Glutatyon molekülü glutamat, sistein ve glisin (γ-glutamilsisteinilglisin) aminoasitlerinden



49

49

oluşan bir tripeptid yapısıdır. Glutatyon hücre içinde antioksidan sistemde önemli olan bir molekül olarak karşımıza çıkar. . • Glutatyon benzeri 2-3 aminoasitten oluşan di- ve tripeptid benzeri yapıları (glutatyon, kreatin ve karnitin v.b.) sentezlemek için ribozomal aktiviteye gereksinim yoktur. Bu maddeler hücrede enzimatik aktiviteyle beraber sentezlenebilir. . • Bir çok hücrede bulunan redükte glutatyon (GSH) H

2O

2‘yi detoksifiye edebilir. Glutatyon

peroksidazla (Se) katalizlenen bu reaksiyon ile koruyucu etkisi olmayan okside-glutatyon (GS-SG) oluşur. Hücre NADPH’I kullanan glutatyon redüktaz (koenzimi FAD) ile indirgenmiş glutatyonu tekrar sentezler. . • Askorbat, vitE, β-karoten gibi indirgeyici ajanlar hücre içinde reaktif oksijen ara ürünlerini datoksifi ye edebilir.

9.3. Sitokrom P-450: . • Oksijenin bir substrat molekülüne doğrudan aktarılmasını ve buna katılmasını katalize eder. Amacı hücreye enerji sağlamak olan tepkimelerde yer alma yerine, bir çok farklı metabolitin yapımı ve yıkımı ile ilgilidir. . • Hemoglobin türü hemoproteinlerdir. . • Karaciğer ve ince barsaklarda en fazla oranda yer almaktadırlar fakat ihtimalen her hücrede bulunurlar. . • Dokularda çoğunlukla düz endoplazmik retikulum zarlarında yer alırlar. . • Adrenal bezde mitokondri ve DER’da yer alıp steroid hormon sentezine katılırlar. . • Sitokrom P450 izoformlarının çoğu indüklenebilir türdür. Örneğin fenobarbital veya diğer bir çok ilaç kullanımı, 4-5 gün içinde DER’da hipertrofi ve sit P450 düzeyinde 3-4 kat artışa neden olur. . • Bir çok ilacın detoksifikasyonunda mikrozomal sit P-450 monooksijenaz sistemleri önemlidir. Bu monooksijenazlar, karaciğer mikrozomlarında sit P-450 ve sit b-5 ile beraber bulunurlar. Hem NADH hem de NADPH bu sitokromların indirgenmesi için gerekli indirgenmiş ekivalanları sağlar. Bu sistemle metabolize olan ilaçlar arasında benzpren, aminopirin, anilin, morfin ve benzfetamin yer alır. . • Sistem için NADPH varlığı önemlidir. Fakat sistem tamamen NADPH’a bağımlı değildir. NADH’larıda rahatlıkla kullanabilir.

2. 4. Lökositler ve fagositoz:

Nötrofiller ve monositler fagosite ettikleri mikroorganiz-maları yok etmek için temel olarak iki sistem kullanırlar:

Oksijen bağımlı sistem:

Myeloperoksidaz sistemi (MPO) ve serbest radikal sisteminden oluşur.

Oksijenden bağımsız sistem:

Fagolizozomdaki pH değişiklikleri ve lizozomal enzimleri içerir. Bu sistemin çok önemli bakterisidal etkileri olduğunu söylemek çok olası değildir. Tek başına pH değişiklikleri ve lizozomal enzimlerle bakterisidal etki oluşturulamaz.

NÖTROFĐLLERDE ÖZELLĐKLE LĐZOZOMLARDA BULUNAN

PROTEĐNAZLAR VE ANTĐPROTEĐNAZLAR

Elastaz α1-antitripsin

Kollagenaz α2-makroglobulin

Gelatinaz Sekretuar lökoproteinaz inhibitörü

Katepsin G α1-antikimotripsin

Plazminoej aktivatörü

Plazminojen aktivatör inhibitör-1



50

50

Bu sistemler içinde en etkili olanı MPO sistemidir.

. • Fagositoz ile beraber lökosit hücre membranına yerleşmiş NADPH oksidaz enzimi çevre dokulardaki moleküler oksijeni süperoksite çevirir. NADPH oksidaz Sitokrom b558 içerir. . • NADPH oksidaz dinlenim halindeki fagositik hücrelerde aktif değildir. C5a kompleman parçası veya kemotaktik peptidler gibi çeşitli ligandların plazma zarındaki reseptöre bağlanması ile aktiflenir. . • Süperoksit (O

2-

) oluşur ve Daha sonra süperoksit radikali, SOD (süperoksit dismütaz) ile H2O

2’ye

indirgenir. . • Fagolizozomda bulunan lizozomal bir enzim olan myeloperoksidaz varlığında peroksid ve clorür iyonları, bakterisidal etkili hipokloröz aside (HOCl) dönüştürülür. Fazla hidrojen peroksidde, katalaz ve glutatyon peroksidaz ile nötralize edilir. . • Makrofaj NO sentaz aktivitesi genelde düşüktür. Sentezi bakteriyal lipopolisakkaritler ve γ-interferon ile uyarılı. Uyarılmış makrofajlar serbest oksijen radikalleri oluşturur. Bunlar NO ile birleşip daha fazla bakterisidal etki oluşturur.

Reaktif oksijen bileşikleri (ROS), serbest radikaller ve Antioksidanlar:

. • Serbest radikal bir veya daha fazla eşleşmemiş elektron içeren atom veya moleküllerdir.

. • Bununla beraber singlet oksijen, H2O

2 ve NO gibi maddeler serbest radikal değildir.

. • “Reactive Oxygen Species” terimi (ROS) hem O2. –

(süperoksid) ve OH.

(hidroksil) gibi serbest radikalleri hem de HO

2 (hidrojen peroksid) ve HOCl (hipklorözasid) gibi nonradikal oksijen

derivelerini

2

tanımlar.

BAŞLICA ROS’LAR

Süperoksid Hipokloröz asid

Hidrojen peroksid Peroksidler

Hidroksil radikali Peroksinitrit

Peroksil radikali Heme proteinleri

Nitrik oksid Singlet oksijen

. • Çoğunluğu normal metabolizma sırasında, oksijenin kullanıldığı “Biyokimyasal redoks tepkimelerinde” sentezlenir (O

2. -

, NO.

, H2O

2).

. • Fagositoz sırasında kontrollü olarak HOCl, OH.

ve O2.

– üretilir . • Radyasyon, UV ışık, çevresel kirleticiler, sigara, şiddetli egzersiz ve iskemiye bağlı olarak da O

2. -

, OH.

, ROO.

gibi radikaller üretilmektedir. . • Süperoksid radikali ve diğer bazı peroksidlerin tümör ilerletici etkileri vardır. Serbest radikaller gross kromozomal hasar oluşturur ve dolayısıyla doğal tamir mekanizmaları inhibe edilir. . • Serbest radikaller ve ROS’lar kalsiyum depolarının boşalmasına yol açarak gen ekspresyonunda da değişikliklere yol açarlar. Bu yolla hücresel kinaz türü enzimlerin, fosfatazların ve transkripsiyon faktörlerinin aktivasyonuna neden olurlar.

KAN HÜCRELERĐ VE ÇEŞĐTLĐ DOKULARDA OKSĐDATĐF STRESLE ĐLĐŞKILĐ ÖNEMLĐ TEPKĐMELER

Süperoksit üretilmesi O2 + e→ O2 4

NADPH-oksidaz 2O2 + NADPH → 2 O2 4 + NADP + H+



51

51

Süperoksit dismutaz O2 4 + O2 4 + 2H+ → H2O2 + O2

Katalaz H2O2→ 2 H2O + O2

Myeloperoksidaz H2O2 + X+ H+→ HOX (X= Cl, Br v.b.)

Glutatyon peroksidaz (Se) 2GSH + R-O-OH → GS-SG + H2O + ROH

Fenton reaksiyonu Fe+2+ H2O2 → Fe+3 + OH. + OH-

Haber-Weiss tepkimesi O2 4+ H2O2→ O2 + OH. + OH-

Glukoz-6-fosfat dehidrogenaz G6P + NADP → 6-fosfoglukonat + NADPH+H

Glutatyon redüktaz GS-SG + NADPH+H → 2 GSH + NADP

Dokuların, serbest radikal zincir tepkimelerinin başlamasını engellemek ve bunları sonlandırmak için kullandığı kişisel savunma mekanizmaları, antioksidanlardır. Vücutta kullanılan başlıca antioksidanlar:

Đnsanda metabolizmada süperoksit radikali üreten reaksiyonlar: . o Ksantin oksidaz, . o NADPH oksidaz, . o Sitokrom P450 redüktaz

Koruyucu antioksidanlar: Yeni ROS oluşumunu engellerler.

. • Serüloplazmin

. • Metallotinoin

. • Albumin

. • Transferrin

. • Ferritin

. • Myoglobin

Yokedici antioksidanlar: Oluşmuş ROS’ları yok ederler.

Enzimler:

. • Süperoksid dismutaz

. • Glutatyon peroksidaz

. • Glutatyon redüktaz

. • Katalaz

. • Metionin sülfoksid redüktaz

. • Metalloenzimler

Küçük moleküller

. • Glutatyon

. • Askorbat (vitamin C)

. • Tokoferoller (Vitamin E)

. • Ürik asid

. • Karotenoidler

. • Selenyum

. • Flavonoidler

Đnsanda NADPH üretilen reaksiyonlar:



52

52

. 1. Pentozfosfat yolu: Glukoz 6-fosfat dehidrogenaz, 6-fosfoglukonat dehidrogenaz

. 2. Malik enzim

. 3. TCAsiklusu: TCA’da yer alan izositrat dehidrogenaz enzimi NADP’den NADPH üretme yönünde çalışabilir.

MONOSAKKARĐD VE DĐSAKKARĐDLERĐN METABOLĐZMASI

Fruktoz Metabolizması

Biomedikal önemi: . • Kolay metabolize edilen iyi bir enerji kaynağıdır . • Seminal vezikülde çoktur ve spermatozoa fruktozu enerji kaynağı olarak kullanır. . • Fazla fruktozlu diet lipogenezi uyardığı için zararlıdır. . • Diabetiklerde fruktoz metabolizması sorbitol yoluna kayar ve katarakt oluşur.

Đnsanda fruktoz kaynakları: . 1. Fruktoz pek çok meyve, sebze ve balda serbest monosakkarid olarak bulunur. Yemek sonrası kanda yüksek oranda fruktoz bulunur. . 2. Fruktozun en önemli kaynağı, yıkıldığı zaman eşit oranda glukoz ve fruktoz açığa çıkaran sukrozdur. . 3. Mannozun fruktoza dönüşümü: . 4. Glukozun sorbitol yolu ile fruktoza dönüşümü: Aldoz redüktaz glukozu sorbitole indirger. Enzim lens, retina, plasenta ve eritrositlerde yoğundur. Karaciğer, over ve spermde ise sorbitolü fruktoza çevirecek sorbitol dehidrogenaz bulunur. 1. • Fruktoz glukoz ve glukojene çevrilir. 2. • Hücrelere fruktoz girişi insülinden bağımsızdır ve glukozun aksine fruktoz insülin salınımı için zayıf bir uyarandır. • Fruktoz kas hücresi ve adipositlere GLUT 5 ile girer. • Hekzokinaz: Fruktoza ilgisi azdır yani Km’I yüksektir. Kasda bulunan enzim heksokinazdır. • Fruktoz heksokinazla fosforillenince 6 karbonlu metabolitler üzerinden glikolize dahil olur. • Fruktokinaz: Fruktoz fosforilasyonunda esas rolü üstlenir. Karaciğer, böbrek ve incebarsakda bulunmaktadır ve ATP’yi fosfat vericisi olarak kullanarak fruktozu fruktoz 1-fosfata çevirir. Kasda bulunmaz. Km’i düşük yani ilgisi yüksek olan enzimdir. Açlık ve insülinden etkilenmez. • Fruktoz fruktokinazla fosforillenince 3 karbonlu metabolitler olan gliseraldehit-3-P ve DHAP üzerinden glikolize girer. Çok büyük oranda da bu yolu kullanmaktadır. • Fruktoz metabolizması glukoz metabolizmasın-dan hızlıdır çünkü fruktoz 1-fosfattan oluşan triozlar glikolizin hız kısıtlayıcı basamağı olan FPK-1 basamağını bypass ederler. Diyette fruktoz alınıca A KoA oluşumundaki artışa bağlı olarak karaciğerde lipogenez hızlanır.

Fruktoz metabolizması bozuklukları:

1. Fazla fruktozlu diyet:

Yüksek doz fruktoz uygulamalarında hipoglisemi ve laktik asidoz ortaya çıkmaktadır. Çünkü fruktozun fruktokinazla fruktoz 1-fosfata fosforilasyonu hızlı iken aldolaz B yavaştır. Sonuçta hücrede fruktoz 1-fosfat birikirken hücre içi ATP ve inorganik fosfor tükenmektedir. Böylece KC’de (fruktozun çoğu burada katabolize olmaktadır) ADP’den ATP oluşumu sınırlanır. Sonuçta ADP ve AMP hidrolize edilir ve hiperürisemi ve gut görülür.

2. Genetik hastalıklar:



53

53

a. Esansiyel fruktozüri: • Fruktokinaz eksiktir. • Benign ve asemptomatiktir • Đdrarda fruktoz birikir. • Fruktoz sadece heksokinazla metabolize edilir. Bu nedenle metabolizması yavaştır ve kan-idrar düzeyleri artar. b. Herediter fruktoz intoleransı: • Aldolaz B eksiktir ve hücre içi fruktoz 1-fosfat düzeyi yükselir. • Hücrelerde ATP ve inorganik fosfor tükenir. • Hastalarda semptomlar fruktoz 1-fosfat birikimine, ATP ve fosfat tüketilmesine bağlıdır. • Glikojen depoları normal olmasına rağmen fruktozla uyarılan ciddi hipoglisemi oluşur. Çünkü fruktoz-1-fosfat birikimi karaciğerde fosforilazı inhibe eder. • Fruktoz 1-fosfat glukoneogenezi baskılar ve glikolizi uyarır. • Đnorganik fosfor tüketilmesi ATP sentezini engeller. Fazla fruktoz alındığında AMP’lerin parçalanmaya başlaması ile pürin nükleotid yıkım ürünleri olan ınozin, hipoksantin, ksantin ve ürik asid düzeyleri artar. • Hastalarda kusma, sarılık, kanama olabilir. • Karaciğer yetmezliği ortaya çıkar • Diyetten fruktoz, sorbitol ve sukroz çıkarılmalıdır.

SORBĐTOL

. • Şeker alkolü olarak tatlandırıcılarda kullanılır.

. • Aldoz redüktaz: Glukozu redükliyerek sorbitol (glukitol) oluşumuna neden olur. Lens, retina, eritrosit, böbrek, plasente, periferik sinir schwann hücreleri, vesica seminalis ve yumurtalık hücreleri gibi pek çok dokuda bulunmaktadır. . • Karaciğer, yumurtalık, sperm ve vesica seminalis hücrelerinde sorbitolü fruktoza oksidleyen sorbitol dehidrogenaz (NAD’den NADH üretir) enzimi bulunur. Vesica seminalisde glukozdan fruktoza olan bu iki reaksiyon enerji kaynağı olarak fruktozu tercih eden sperm hücreleri içindir. Bu sayede sorbitol glikoliz ve glukoneogeneze girebilir. . • Aldoz redüktazı olan hücrelere glukoz girişi için insüline gerek olmadığı için, kontrolsüz diyabet gibi hiperglisemi durumlarında bu hücrelere büyük miktarda glukoz girer. Artmış glukoz konsantrasyonu ve yeterli NADPH varlığında aldoz redüktaz fazla miktarda sorbitol sentezlenmesine yol açar. Sorbitol dehidrogenazın yok veya az olduğu retina, böbrek ve sinir hücrelerinde bu artış çoktur. Sonuçta sorbitol bu hücrelerde birikir (hücre dışına kolay çıkamaz) ve beraberinde su çekilmesine neden olarak hücre şişmesine yol açar. DM’daki bazı patolojiler (katarakt, retinopati, periferal nöropati ve nefropati) bu fenomene bağlanabilir.

Galaktoz metabolizması

Biomedikal önemi:

. • Galaktoz meme bezinde süt sentezi için gereklidir.

. • Beyin ve sinir sisteminde glikolipid, serebrozid ve gangliozid sentezinde kullanılır.

. • Mukoprotein sentezi için gerekldir.

. • Klasik galaktozemi ve galaktozüri gibi hastalıkları bulunur.

. • Galatozun besinsel en önemli kaynağı laktozdur (galaktoz-glikoz). Bir miktar galaktoz hücre turnoverı sırasında, hücre zarının önemli komponentleri olan glikoprotein ve glikolipidlerin lizozomal yıkımı ile oluşur. . • Galatozunda fruktoz gibi hücreye girişi insülinden bağımsızdır. . • Galaktoz metabolizmasındaki ilk basamak da galaktozun fosforillenmesidir. Heksokinazın galaktoza ilgisi çok az olduğu için, galaktoz temel olarak galaktokinazla fosforillenir:



54

54

. • Galaktoz 1-fosfat, üridil difosfat glukoz ile (UDP-Glc) ile tepkimeye girer. Galaktoz 1-fosfat üridil transferazla katalizlenen bu reaksiyon sonucunda glukoz 1-fosfat ve UDP-Galaktoz oluşur. Bu enzim eksikliğinde galaktoz ve galaktoz 1-P hücrede birikmektedir. Bu durum fruktoz intoleransına benzesede daha çok doku etkilenir. Galaktoz yan yollara (örneğin galaktitol üretimi) sapar. Bu reaksiyon’da glukozu sorbitole çeviren aldoz redüktaz ile sağlanır. . • UDP-galaktoz glukoz metabolizmasına katılabilmesi için önce UDP-heksoz 4 epimeraz ile UDP glukoza çevrilmelidir. . • Galaktozun besinlerle sağlanamaması durumunda (örneğin β-galaktozidaz eksikliğinde laktozun yıkılamamasına bağlı) dokuların UDP-galaktoz gereksinimi UDP-glukozdan UDP-heksoz 4 epimeraz ile sağlanır. Epimerizasyon reaksiyonu en fazla karaciğerde oluşmaktadır. . • UDP galaktoz→Laktoz, glikoprotein, glikolipid ve glikozaminoglikan sentezi gibi pek çok sentez reaksiyonu içinde galaktoz vericisidir.

Galaktoz metabolizması bozuklukları:

Galaktokinaz eksikliği:

. • Galaktozemi ve galaktozüri

. • Galaktitol birikir ve hastalarda 1 yaş civarında katarakt ortaya çıkar.

Klasik galaktozemi:

. • Galaktoz 1-fosfat üridil transferaz eksiktir

. • Otozomar resesif olarak kalıtılır

. • Infant doğumda normaldir. Sonra gelişme geriliği, letarji, kusma ve hipoglisemi izlenir. • Hipoglisemi nedenleri: • Galaktoz glukoza çevrilemez • Galaktoz artışı insülin sekresyonunu uyarır • Galaktoz-1-p birikimi fosfoglukomutazı inhibe eder. . • Geç neonatal periyotta sarılık gelişir. • 2-3 aylık periyotta • Karaciğerde yağ infiltrasyonu ve siroz oluşur • Serebral korteksde galaktoz ve galaktoz-1-fosfat birikimi mental retardasyona yol açar. • Lensde galaktitol (dulsitol) birikiminebağlı olarak katarakt oluşur . • Kan galaktoz seviyeleri artar, glukoz konsantrasyonu azalır (hipoglisemi), inorganik fosfor azalır. Idrarda galaktoz seviyeleri artar. Albuminüri ve aminoasitüri (özellikle serin, alanin, glisin) oluşur.

Laktoz metabolizması

. • Laktoz β-galaktozun β1-4 bağı ile glukoza bağlanması ile oluşan bir disakkarittir (süt şekeri).

. • Laktoz laktoz sentaz tarafından sentezlenir. Bu enzim protein A ve B olmak üzere iki proteinden oluşur.

Protein A:

β-D-galaktozil transferaz’dır ve bazı dokularda yer alır. Membrana bağlı bir enzimdir ve glikoprotein sentezine katılır.

Protein B:

Sadece meme bezinde yer alır. Bir α-laktalbumin’dir ve sütte bolca bulunur.

• Gebelik öncesi ve gebelik süresince sadece protein A aktiftir ve meme bezlerinde N-asetil laktozamin sentezlenir. Gebelikte progesteron protein B sentezini baskılar. Doğum ile beraber progesteron azalır ve prolaktin artar. Bu sayede protein B sentezi uyarılır. Protein



55

55

A ve B birleşip laktoz sentezlenir.

Glikoproteinler:

Oligosakkaridlere kovalent olarak bağlı proteinlerdir. Glikoproteinlerin karbonhidrat zinciri genellikle dallıdır ve negatif yüklü olmayabilir. Karbonhidrat içerikleri ağırlık olarak %1’den %85’e kadar değişir.

Proteoglikan:

Proteinlere kovalan olarak bağlanmış glukozaminoglikanlar-dır. Proteoglikanların ise karbonhidrat içerikleri %95’ler oranındadır.

Glukozaminoglikan (GAG):

Proteoglikanların karbonhidrat kısımlarıdır. Bunlar glikoproteinlerin karbonhidratlarından farklı olarak düz zincirli yapılardır. Yapıları oldukça basittir. Tekrarlayan disakkarid ünitelerinden oluşmuş yapıladır. Glikoproteinlerin karbonhidrat kısmı genelde nötr yapılarken, GAG’lar üzerlerinde çok fazla negatif yük taşırlar. Negatif yükleri yapılarındaki üronik asitlerin karbonil grubundan ve sülfat gruplarından kaynaklanır.

GLĐKOPROTEĐNLER

Farklı işlevlere sahip bir çok protein glikoproteinlerdir. Albumin dışı insan plazma proteinlerinin tümü glikoproteindir. Hücre zarı proteinlerinin çoğu önemli miktarda karbonhidrat taşır. Bir bölüm kan grubu maddesi glikoproteinken diğerleri glikosfingolipidlerdir.

Hücre zarındaki glikoproteinlerin görevleri:

. • Hormon, virüs ve başka hücrelerce Hücrenin tanınmasını sağlarlar.

. • Hücre yüzeyi antijenlerini oluşturur (kan grubu antijenleri gibi).

. • Hücre dışı matriks elemanı olarak görev yaparlar. . • Gastrointestinal ve genitoüriner sistemde müsin salgısı olarak biyolojik koruyucu kaygan yapıyı oluşturmak. . • Đnsanda hem sekretuar hemde zara bağlı müsinler izlenir. Sektretuar müsinler solunum, sindirim ve üreme yolları salgılarında yer alır. . • Mukusun %94 kadarı su, %5 kadarı müsin olup, geri kalanı çeşitli hücre molekülleri, elektrolitler ve hücre artıklarının bir karışımıdır. . • Müsinler epitel yüzeylerinin kayganlığına yardım eder ve koruyucu bir fiziksel engel oluşturur. Zara bağlı müsinler çeşitli hücre-hücre etkileşimlerine katılırlar. Proteazların etkilerine direnç sağlarlar ve bazı yüzey antijenlerini maskeleme görevi görürler.

YAPI

Glikoproteinler yapısal olarak 3 ana sınıfa ayrılabilir:

. 1. Karbonhidratların, proteinin serin, treonin gibi OH grubu içeren aminoasidine bağlanmasıyla oluşan O-bağlı glikoproteinler . 2. Karbonhidratların, proteinin asparajin aminoasidinin amid azotuna bağlanması ile oluşan N-bağlı glikoproteinler . 3. Glikozilfosfatidil inozitol (GPI) yardımıyla proteinin karboksil ucu aminoasidine bağlanmış olanlar. Bu yapıda GPI’e bağlanmış karbonhidratlar fosfatidiletanolamin yardımı ile amid bağıyla proteinin karboksil ucuna bağlanır. Bu oluşan glikoprotein yapıda GPI’nın yağ asitleriyle plazma membranına bağlanır.

Örnek asetilkolinesterazın eritrosit membranına, alkalen fosfatazın barsak ve plasentaya, 5’-



56

56

nükleotidazın hücrelere bağlanması bu yolla olmaktadır.

. • Bir glikoprotein O ve N glikozid bağlarının sadece bir tipini içerebildiği gibi her ikisinide içerebilir. • N-bağlı glikoprotein sentezi sırasında “Dolikol fosfat” ve “retinil fosfat” olmak üzere karbonhidrat birimi taşıyıcısı olan 2 önemli molekül bulunmaktadır: o Dolikol fosfat kolesterol sentezinde oluşan izoprenoid birimlerden sentezlenir. o Dolikol fosfat endoplazmik retikulumda yer alır. o Retinil fosfat ise A vitamini türevidir. o Özellikle N-bağlı glikozidlerin sentezinde dolikol ve retinil fosfata gereksinim vardır. O-bağlılar gereksinim göstermez. . • Glikolizasyonu inhibe eden moleküller: Tünikamisin, deoksinojerimisin, swainzonin’dir (N-glikozillenmeyi inhibe ederler).

ĐNHĐBĐTÖR ETKĐ YERĐ

Tunikamisin Dolikol-P’a şeker bağlanmasını inhibe eder

Deoksinojerimisin Glikozidaz I-II inhibitörü

Swainzonin Mannozidaz II inhbitörü

I-Cell hastalığı:

. • Mannozu fosforilleme yeteneği bozulmuştur. • Đskelet anomalileri, eklemlerde hareket kısıtlılığı, kaba yüz görünümü ve ağır psikomotor bozukluk oluşur. • Genelde 8 yaş civarında ölüm oluşur. • Yalancı Hurler polidistrofisi I-hücre hastalığı ile yakından ilişkilidir fakat hastalığın seyri hafifdir ve hastalar genelde erişkin yaşa kadar ulaşırlar.

Yıkım Glikoproteinlerin oligosakkaridlerinin yıkımı α-nöraminidaz, β-galaktozidaz, β-heksozaminidaz, α- ve β-mannozidaz, α-N-asetilgalaktoz aminidaz, α-fukozidaz, endo-β-N-asetilglukozaminidaz ve aspartilglukozaminidaz dahil lizozomal hidrolazlar tarafından sağlanır.

GAG

Tekrarlayan disakkarid ünitelerinden oluşmuş, lineer polimer olan heteropolisakkaridlerdir. Glikoproteinlerin karbonhidrat kısmı genelde nötr yapılarken GAG’lar üzerlerinde çok fazla negatif yük taşıyan yapılardır. Negatif yükleri yapılarındaki üronik asitlerin karbonil grubundan ve sülfat gruplarından kaynaklanır.

Özellikleri: GAG’lar: . • Dokunun, hücre ve fibröz kompenentlerinin kararlılığını sağlar. . • Aynı zamanda vücudun tuz ve su dengesinide sağlamaktadırlar. . • Örnek; deri, tendon, kıkırdak, bağlar ve kemik matriksin bağ dokusu, ground substance’da dağılmış, çözünmez proteinlerden oluşur.

GAG’lar uzun, çoğunlukla dallanmamış ve genellikle tekrarlayan disakkarit birimlerinden (asit şeker-



57

57

amino şeker) oluşmuş heteropolisakkarid zincirleridir.

• Amino şekerler genellikle pozitif yükü kaldırılmış D-glukozamin veya D-galaktozamindir. • Asit şekerler genellikle D-glukronik asit ve L-iduronik asittir. • Tek istisna asidik şeker yerine galaktoz içeren keratindir.

GAG’ların sınıfl andırılması

1. Kondraitin 4 ve 6 sülfat (CS): • Vücutta en fazla bulunan GAG • En kısa polisakkarit zincire sahip olan GAG’dır. • Kartilajda kollajeni bağlar ve lifleri sıkı ve kuvvetli bir ağ şeklinde tutar

2. Keratan sülfat (KS): • Disakkarid ünitesi: N-asetilglukozamin ve galaktoz (uronik asit yoktur) • En heterojen GAG

3. Hiyalüronik asit (HA): • Diğer GAG’lardan farkı sülfatlanmamıştır, proteine kovalent olarak bağlı değildir • Embriyonik dokularda özellikle fazladır. Morfogenez ve yara onarımında hücre göçünde rol oynar. • En fazla karbonhidrat ve molekül ağırlığı en fazla olan GAG’dır. • Kayganlık sağlar ve darbelerin etkisini azaltır

4. Dermatan sülfat (DS): • Heparin benzeri antitrombik etkisi vardır. Fakat heparinden farklı olarak minimal tam kan antikoagülan ve kan lipid temizleyici aktiviteleri bulunur. • Arter düz kas hücrelerinin sentezlediği ana GAG’dır. Plazmada LDL’ye bağlanır ve aterosklerozda önemli olabilir. • Korneada keratan sülfatla beraber korneal saydamlıkta rol oynar. • Sklerada yapısal rol oynar

5. Heparin: • Diğer GAG’lardan farklı olarak arterlerin ve diğer hücrelerin hücre içi bileşiğidir • Antikoagülandır ve lipid temizleyici etkisi bulunmaktadır. Faktör IX ve XI’e bağlansada en önemli etkileşimi plazma antitrombin III’le gösterir. • Mast hücreleri, AC, KC ve deride yer alır

6. Heparan sülfat (HS): • Bazal membranlarda ve tüm hücre yüzeylerinde bulunan ekstrasellüler GAG’dır. • Tip IV kollajen ve lamininle beraber glomerul bazal membranının bileşenidir.

Ekstraselliler matriksin diğer glikoproteinleri

Fibronektin:

• Kollajen sentezleyen hücreler hücre yüzeyinde, hücre dışı yatakta ve kanda bulunan iri bir glikoprotein olan fibronektin salgılarlar. • Fibronektin suda çözünür halde bulunur. Fibronektin heparin, fibrin, kollajen, heparan sülfat, DNA ve integrinler adı verilen bir grup proteinle etkileşir. • Hücre adezyonu ve göçüne katılır. • Hücre haberleşmesine katılırlar.

Laminin: • Böbrek glomerülleri ve bazal laminanın ana glikoproteinidir. • Bazal laminanın yapı taşları laminin, entaktin, tip IV kollajen, heparin ve heparan sülfattır. • Laminin üç ayrı polipeptid zincirinden oluşur. Hücre yüzeylerindeki tip IV kollajen, heparin



58

58

ve integrinlere ait bağlanma bölgeleri bulunur.

Fibrillin: • Bir çok dokuda yer alan iri bir glikoproteindir ve mikrofibrillerin yapı taşıdır. • Fibroblastlar tarafından salgılanır ve elastin depolanmasını sağlamak üzere mikrofibrillerin içinde bir çatı oluşturur.

Entaktin: Glikoprotein yapıdadır, laminine bağlanır ve hücre bağlanma faktörü olarak iş yapar.

PROTEOGLĐKANLARIN YAPISI Hiyalüronik asid hariç GAG molekülleri sülfatlanmıştır. Sülfatın kaynağı 3’-fosfoadenozil 5’-fosfosülfattır (PAPS). Sülfotransferaz enzimleri ile gerçekleştirilir. PAPS aynı zamanda “sülfatid” (sülfatlanmış glikosfingolipid) sentezinde de kullanılır.

GAG YIKIMI GAG’lar lizozomlarda yıkılır. Yarı ömrü 120 gün olan keratan sülfat hariç GAG’ların yarılanma ömrü kısadır.

Hiyalüronidaz: GAG yıkımına katılan önemli bir enzimdi. Bu enzimin eksikliği bildirilmemiştir ve buna bağlı bir mukopolisakkaridoz yoktur.

MUKOPOLĐSAKKARĐDOZLAR

• Hunter sendromu hariç hepsi OR’dir. • Prenatal tanıları vardır fakat etkin tedavileri yoktur. • GAG yıkımında rol alan enzimler aynı zamanda glikolipid ve glikoprotein yıkımında da rol alırlar. Bu nedenle mukopolisakkaridozis vakalarında aynı zamanda lipidozis ve glikoprotein oligosakkaridozisde görülür.

Nörolojik disfonksiyon ve yıkım, hepatosplenomegali ve / veya iskelet disostosisi ve progresif hastalık mukopolisakkaridozisi düşündürür.

Hastalarda tipik olarak kaba yüz görünümü, korneal bulanıklık, organomegali, eklem katılığı, iskelet deformiteleri, kısa boy, herniler ve bazı hastalarda mental retardasyon oluşur.

GAG’lar konnektif dokunun temel bileşenlerinden olduğu için, mukopolisakkaridozislerde kemik değişiklikleri karakteristiktir. Röntgenogramlarda izlenen değişikliklerin hepsi birden “Disostosis Multipleks” olarak refere edilir.

Hastalarda ek olarak kardiovasküler sistem, karaciğer, dalak, tendonlar, eklemler ve ciltte yaygın olarak etkilenmektedir.

Dermatan sülfat, heparan sülfat ve keratan sülfat mukopolisakkaridozis patogenezine katılan temel GAG’lardır.

Scheie hariç tüm tipler yaşamı kısaltır.

Tüm tiplerde iskelet anomalileri vardır ama en şiddetli olarak Tip IV ve VI’da izlenir.

Tip IH, IS, IV, VI, VII’de korneal bulanıklık izlenir.

Tip IH, II III ve VII’de (VII’de hafif olmak üzere) zeka geriliği bulunur.

Tip IS, IV, VI ise normal zekalıdır.

Tüm tiplerde eksik olan enzim “asit hidrolazlar”dır. Sadece Sanflippo TipC’de “Asetil



59

59

transferaz”

eksiktir.

Tanıda: • Lizozomal enzim düzeyi ölçülür. • Periferal kanda vokuollü lenfositler vardır • Hunter sendromunda yaygın vokuollü hücreler diğer bir isimlendirme ile “Gargoyle hücralari” izlenir. • Đdrarda GAG’lara rastlanır

LĐPĐDLERĐN SĐNDĐRĐMĐ

Ağızda sindirimi başlayan tek besin meddesi karbonhidratlardır. Ağızda karbonhidratlar α-amilazla sindirilir. Fakat besinlerin ağızda kalış sürelerinin kıs olması nedeni ile ağızda etkin bir sindirim gerçekleşmemektedir. Ağızda bir miktarda mekanik parçalanma oluşur.

GASTRĐN . • Besinlerin mideye geçişi ile beraber ilk olarak “Gastrin” salınır. . • Gastrin midede en fazla antral mukozada bulunan G hücrelerince sentezlenir ve depolanır. Bunun yanında proksimal duodenumdaki G hücreleri ve pankreas delta hücrelerince de salgılanır. . • Gastrin antran mukoza hücrelerinin gerilmesi, yemekler ve serbest aminoasitlere yanıt olarak salınır. En fazla uyarımı yapan aminoasitler glisin, triptofan ve fenilalanindir. . • Gastrin mide asit sekresyonunu, pepsinojen sekresyonunu ve intrensek faktör salınımını uyarır. Ayrıca mide motilitesini, mukozal gelişimi ve mide kan akımını da artırmaktadır. . • Gastrin uyarımına yanıt olarak mide de periatal hücrelerden HCl ve esas hücrelerden pepsinojen salınır. Aynı zaman da gastrine yanıt olarak mide kan akımı ve hareketleri de artmaktadır. Böylece mide de sindirim süreci başlatılır.

Lipidlerin sindirimi midede başlar. . • Midede etkin olan enzim, dilin arka tarafından salgılanan aside dayanıklı “lingual lipaz”dır. Bu enzim dilin arka tarafından salındığı için temel olarak etkisini midede göstermektedir. Lipidler bu bölgede henüz emülsifiye olmadıkları için hidroliz hızları düşüktür. . • Midede lipid sindirimine katılan diğer enzim mideden salgılanan “gastrik lipaz”dır. Gastrik lipaz nötr pH’da etkili bir enzimdir. Bu nedenle yetişkinde düşük mide pH’ında etkisi yoktur. Oysa bebeklerin mide pH’sı nötr pH’ya yakın olduğu için ve diyetleri sıklıkla süt lipidlerini içerdiği için gastrik lipaz sindirimde etkili olabilir. . • Midedeki her iki enzimde TAG’deki 3. pozisyona (Sn-3) bağlı yağ asidini koparır. TAG’de bu pozisyonda genelde kısa/orta zincirli (12 karbondan küçük) yağ asitleri bulunur. Midede serbestleşen kısa/orta zinicrli yağ asitleri mideden emilir ve portal dolaşımla karaciğere gönderilir.

SĐNDĐRĐMĐN HORMONAL KONTROLÜ

Besinlerin deudenuma geçişiyle:



60

60

3. 1. Yağ asidleri (özellikle uzun zincirliler) ve kısmen sinidirilmiş olarak barsağa geçen proteinlerin ve aminoasitleri (özellikle triptofan ve fenilelenin) üst ince barsağa ulaşması ve emilmesi ile Jejenum ve aşağı duodenum mukoza I-hücrelerinden kolesistokinin (pankreozimin) sağlanır. 4. 2. PH’I düşük sindirim materyalinin (pH<4.5) duodenuma ulaşmasıyla.Duodenum ve jejenum S hücrelerinden sekretin salgılanır. 5. 3. Glukoz ve lipidlerin duodenuma geçişiyle de duodenum ve jejenum K hücrelerinden Gastrik inhibitör polipeptid (GIP) salınır.

Kolesistokinin:

. • CCK tüm ince barsak boyunca bulunmaktadır fakat en fazla duodenum mukozal I-cellerde ve jejenumda yer alır. Đleum ve kolonda ise sinir sonlanmalarında saptanmıştır. Ayrıca periferal ve SSS’de de yaygın olarak saptanır. . • Safra kesesinin kasılmasını ve safra içeriğinin barsağa ulaşmasını sağlar . • Pankreas ekzokrin hücreleri tarafından sindirim enzimlerinin salgılanmasını ve bunların barsağa geçişini sağlar (Oddi sfinkterini gevşetir). . • Mide üzerine inhibitör etkilidir. . • Minör düzeyde pankreasdan bikarbonattan zengin sıvı salgılanmasını, antral motilite, gastrik HCL ve pepsinojen salınımını minör düzeyde uyarır (gastrine yapısal bezerlik gösterir). . • Đnsülin sekresyonunu ve barsak motilitesini uyarır. . • CCK salınımı somatostatinle komplet olarak inhibe edilir.

Sekretin: . • Duodenum ve jejenum S hücrelerinden salgılanır ve aynı zamanda beyinde de yer alır. . • pH’I düşük sindirim materyalinin (pH<4.5) duodenuma ulaşması ile sekretin salgılanır. . • Sekretin bikarbonattan zengin pankreatik sıvının salgılanmasını sağlar. Bu etki membrana bağlı adenilat siklaz ve cAMP ile oluşturulur. . • Safra kesesi kasılmasını ve safranın barsağa gelişini artırı. . • Đnsülin salınımı içinse zayıf bir uyarandır. . • Gastrik ve duodenal motiliteyi azaltır, alt özefagial sfinkter basıncını azaltır.

Gastrik inhibitör polipeptid: . • Duodenum ve jejenumda bulunan K hücreleri tarafından sentezlenir. . • Oral glukoz ve TAG uygulanması salgılanmasını artırır. . • Gastrik sekresyon ve motiliteyi inhibe eder . • Đntestinal motiliteyi ve barsakta sıvı ve elektrolit salınımı azaltır. . • Đnsülin salınımını uyarır. Gastrointestinal peptidler arasında insülin salınımını en fazla uyaran GIP’dir.

ĐNCE BARSAKLARDA LĐPĐD SĐNDĐRĐMĐ

Diyet besin maddelerinin barsağa ulaşması ile asidite nötralize edilir ve safra tuzları ve pankreatik sindirim enzimleri ile besinle karıştırılarak sindirim sürecine devam edilir.

Emülsifikasyon işlemi birbirini tamamlayan 2 mekanizma ile olur: 4. 1. Safra tuzlarının deterjan etkisi: Safra tuzları kolesterol türevidir. Halka yapısının yan zincirine bir molekül glisin veya taurin amid bağı ile kovalent olarak bağlanmıştır. Bu tuzlar lipidlerin kümeleşmesini engeller. Safra tuzları kuvvetli deterjanlardır. 5. 2. Barsak hareketlerinin mekanik karıştırıcı etkisi

• Emülsifikasyon lipid sindiriminin en kritik basamağıdır.



61

61

TAG yıkımı: . • Pankreatik lipaz enzimi ile TAG’lerin 1. ve 3. karbonuna bağlı yağ asidleri öncelikli olarak uzaklaştırılır ve monoaçil gliserol (MAG) ve 2 mol FFA ortaya çıkar. MAG ve serbest yağ asidleri artık emilebilecek moleküllerdir. . • Pankreatik lipaz aktivitesi için kolipaz, safra tuzları ve fosfolipidler gerekir. . • Kolipaz pankreasdan prekolipaz olarak salgılanır ve tripsinle N-terminal bölgesinden bir pentapeptit hidrolize edilerek aktiflenir. Bu pentapeptid tokluk işareti olarak davranır ve enterostatin olarak adlandırılır.

Kolesterol esteri yıkımı: . • Kolesterol esterleride direkt olarak emilemeyecek kadar büyük moleküllerdir. . • Kolesterol esterleri pankreatik kolesterol ester hidrolaz (kolesterol esteraz) ile hidrolize edilir ve kolesterol ve FFA oluşur.

Fosfolipid yıkımı: Pankreas sıvısı, tripsince barsakta aktifleştirilen fosfolipaz A

2 nin ön enzimince zengindir.

. • Fosfolipaz A2 PL’in 2. C’nuna bağlı yağ asidini ayırır, böylece lizofosfolipid ve FFA oluşur.

. • Fosfalipaz A2 aktivasyonu için Ca

++

gereklidir.

. • Pankreasdan salındıktan sonra triptik hidroliz ile aktive edilir.

Emilim: Jejenumda dietsel lipidlerin yıkılımının başlıca ürünleri olarak:

. • Serbest yağ asidleri � Kısa ve orta zincirli yağ asidleri (karbon sayısı < 12) � Uzun zincirli yağ asidleri (karbon sayısı > 12) . • Serbest kolesterol . • Monoaçilgliseroller (2 MAG) bulunur. . • Kısa ve orta zincirli yağ asidleri diğer yağlardan biraz daha farklıdır. Çünkü bu yapıların hidrofilik özellikleri yüksekdir. Bu nedenle bıunlar lingual ve pankreatik lipazlarla hızla yıkılırlar ve safra ile emulsifikasyone gereksinim göstermezler. Bunlar duodenum ve jejenumdan pasif difüzyonla hücreye alınıp, hücrenin kontrluminal yüzünden kan dolaşımına geçirilip, albuminle beraber portal dolaşımla karaciğere gönderilirler. . • Sindirilen lipidlerden uzun zincirli yağ asidleri, serbest kolesterol ve 2-MAG’ler emilmek için tekrar safra tuzları ile beraber miçelleri oluşturur ve miçeller halinde incebarsak fırçamsı kenarlarından emilirler. . • Emilim duodenum ve jejenumda pasif difüzyon ve Na

+

’bağlı kotransportla olur..

Şilomikron oluşumu: . • Diyetle alınan TAG’ler, kolesterol esterleri ve barsak mukoza hücrelerinde de novo olarak üretilen fosfolipidler ve apolipoprotein B48 biraraya getirilir. Bir araya getirmede en fazla hidrofobik özellik taşıyan lipidler en merkeze gelecek şekilde yerleştirilir (TAG ve kolesterol esterleri), fosfolipidlerin fosfatlı polar uçları su ile temas edecek şekilde yerleştirilerek nonpolar lipidler sarılır. Üzerinede işaretleyici olan (kimlik) Apolipoprotein B48 eklenerek şilomikron (ŞL) oluşturulur. . • ŞL’lar Barsak mukoza hücrelerinden ekzositozla salınır, barsak lenfatik kanallarından, duktus torasikus yolu ile subklavyan vene ulaşır.

SĐNDĐRĐM OLAYLARININ ÖZETĐ



62

62

Salgı kaynağı ve salgı uyaranı

Enzim Aktiflenme Substrat Son ürünler ve etki

TAG’lerin Dil bezleri Lipaz Optimum pH 3-6

3.pozisyonundaki yağ

Yağ asitleri ve DAG

asidi Pepsin A (fundus) Pepsin B (pilor)

Pepsinojen HCl ve otokatalizle aktiflenir. pH 1-2

Proteinler Peptidler

Mide bezleri: Esas ve pariatal hücreler refl eks

TAG’lerin uyarı ve gastrine yanıt

Gastrik lipaz Optimum pH 3-6 3.pozisyonundaki yağ

Yağ asitleri ve DAG

asidi olarak salınım yaparlar

Rennin Etkinlik için Ca gerekir pH 4.0

Sütün kazeini Sütü pıhtılaştırır

Tripsinojen pH 5.2-6.0’da

Tripsin barsağın enterokinazı tarafından tripsin haline çevrilir. PH 7.9’da

Proteinler Peptidler Polipeptidler Dipeptidler

otokatalitiktir.

Kimotripsin Kimotripsinojen triptik aktivite ile aktifl enir


Elastaz Proelastaz olarak salgılanır ve triptik aktivite ile aktifl enir


Karboksipeptidaz Prokarboksipeptidaz olarak salgılanır ve triptik aktivite ile aktifl enir

Zincirin serbest karboksil ucundaki peptidler

Küçük peptidler ve serbest aminoasitler

Amilaz pH 7.1 Nişasta Glukojen

Maltoz ve maltotrioz ve 1:6 oligosakkaridler (dekstrin)

Lipaz Safra tuzları, fosfolipidler ve kolpaz gerektirir

TAG’lerin 1. ve 3. ester bağı

MAG ve yağ asidleri

Ribonükleaz Ribonükleik asid Nükleotidler

Deoksiribonükleaz DNA Nükleotidler

Kolesterol ester hidrolaz

Safra tuzları Kolesterol esterleri Kolesterol ve yağ asidi

Pankreas: Mideden gelen asit ve kısmi sindirilmiş besinlere yanıt olarak salınan sekretin ve CCK sayesinde pankreas uyarılır

Fosfolipidlerde

Fosfolipaz A2 Tripsin ve Ca ile aktifl eşir gliserolün 2.pozisyonundaki yağ

Yağ asidleri ve lizofosfolipidler

asidi Karaciğer ve safra kesesi: CCK ile salınır Safra tuzları Yağlar Miçel oluşumu

Đnce barsak Aminopeptidaz Proteinin

aminoterminal uçtaki aminoasitleri

kısa peptidler ve serbest aminoasitler

Dipeptidazlar Dipeptidler Aminoasitler

Tripeptidazlar Tripepidler Aminoasitler

Sukraz Sükroz Fruktoz, glukoz

Maltaz Maltoz Glukoz

Laktaz Laktoz Glukoz, galaktoz

Trehalaz Trehaloz Glukoz



63

63

Fosfataz Organik fosfatlar serbest fosfat

Đzomaltaz 1:6 bağlı glukozidler Glukoz

Polinükleotidaz Nükleik asit Nükleotidler

Nükleozidazlar

Pürin veya pirimidin nükleozidleri

pürin, pirimidin bazları, pentoz fosfat

YAĞ ASĐDĐ VE TAG METABOLĐZMASI Lipidler basit veya karmaşık olarak sınıflandırılabilir: 4. 1. Basit lipidler: a) Yağlar: Yağ asitlerinin gliserolle yaptığı esterlerdir b) Mumlar: Yağ asitlerinin yüksek molekül ağırlıklı monohidrik alkollerle yaptığı esterlerdir 5. 2. Karmaşık lipidler:

Yağ asitlerinin gliserole ek olarak farklı gruplarda içerdiği esterlerdir.

a) Fosfolipidler: Gliserol, sfingozin, fosfat grubu, alkoller ve yağ asitlerinden oluşur.

b) Glikolipidler: Sfingozin, şeker grupları ve yağ asitlerinden oluşur.

c) Diğer: Sülfatidler, aminolipidler v.b lipidlerdir.

3. Öncül ve türev lipidler:

Bunlar steroidler, hormonlar, keton cisimleri gibi yapıları kapsar. . • Yağ asidleri küçük miktarlarda her dokuda oluşurlar. Özellikle açlıkda plazmada önemli miktarlarda bulunurlar. . • FFA’lar enerji amaçlı olarak karaciğer ve kas gibi dokularda okside olabilirler. . • FFA’lar glikolipid, fosfolipid, sfingolipid, prostaglandin ve kolesterol esterleri gibi bir çok bileşiğin öncül maddesidir. . • TAG’deki esterleşmiş yağ asidleri vücudun temel enerji kaynağı olarak iş görür.

YAPI

. • Yağ asidleri amfipatik bileşiklerdir

. • Özellikle uzun zincirli yağ asidlerinde hidrofobik kısım baskın olduğu için suda çözünürlükleri çok düşüktür. Bu nedenle albumine bağlı olarak taşınmak zorundadırlar. . • Plazmadaki yağ asidlerinin %90’dan fazlası lipoproteinlerin yapısında bulunur. . • Yağ asidi zinciri çift bağ içermiyorsa doymuş (palmitik asid v.b), 1 veya daha fazla çift bağ içeriyorsa doymamış yağ asidi (oleik asid v.b.) denilir. . • Memelilerdeki tüm yağ asidleri düz zincirlidir. Doğada dallanmış zincirlileride bulunur (fitanik asid). Fitanik asid yıkım eksikliği Refsum hastalığını oluşturur. Plazma ve dokularda fitanik asid birikir. . • Lipidler birbirinden kromatografik yöntemlerle ayrılır. Đnce tabaka kromatografisi ve gaz-sıvı kromatografi si tercih edilen yöntemlerdir. . • Palmitik asid ve Stearik asid insanda en fazla bulunan doymuş yağ asidleridir. Palmitoleik asid ve Oleik asid insanda en fazla bulunan doymamış yağ asidleridir

YAĞ ASĐDLERINĐN DE NOVO SENTEZĐ Vücutta kullanılan yağ asidlerinin çoğu diyetle alınır. Diyetle alınan fazla karbonhidratlar ve proteinler (proteinlerin katkısı azdır) TAG olarak depolanan yağ asidlerine dönebilir.



64

64

Yağ asidi sentezi insanda karaciğer (en fazla), böbrek, beyin, akciğer, meme bezi ve yağ dokusu dahil olmak üzere bir çok dokuda oluşabilir. Yolun koenzim gereksinimleri NADPH, ATP, Mn, biotin, HCO

3 (CO

2

kaynağı olarak) dır. Asetil KoA tek substrat olup son ürün palmitattır. Tek substrat Asetil KoA’dır: . • Asetil KoA mitokondri içinde karbonhidratların yıkımından elde edilen pirüvattan elde edilir. Az miktarda aminoasitlerden de oluşmaktadır . • Mitokondri iç zarını aşabilmek için mitokondride karbonhidratlardan oluşan asetil KoA, oksaloasetatla birleştirilir ve sitrat oluşturulur. Sitrat trikarboksilat taşıyıcı ile sitoplazmaya taşınır. Sitoplazmada KoA ve ATP varlığında sitrat liyazla katalizlenen tepkime ile sitrat, asetil KoA ve oksaloasetata çevrilir.

Yağasidi sentez reaksiyonları: 9.1. Asetil KoA’dan Malonil KoA oluşumu Asetil KoA karboksilazla sağlanır. . • Đşlem ATP gerektirir . • Koenzim biyotindir (prostetik grup) . • Yağ asidi sentezinde düzenletici basamakdır. . • CO

2 kaynağı olarak HCO

3 gerektirir.

3. 2. Malonil KoA oluştuktan sonra yağ asidi sentezi bir çoklu enzim kompleksi olan “Yağ asidi sentaz enzimi” ile gerçekleşir.

ASETĐL KOA KARBOKSĐLAZIN DÜZENLENMESĐ

Enzim Düzenleyici Ajan Etki

Sitrat Allosterik aktivasyon

Malonil KoA Allosterik inhibisyon

16-18 C’lu yağ asidleri (palmitat...)

Allosterik inhibisyon

Đnsülin (defosforilasyon) Stimülasyon

Kısa süreli düzenlenme (hızlı devreye giren düzenleyici mekanizmalar)

Glukagon (cAMP aracılı fosforlasyon)

Đnhibisyon

Yüksek karbonhidratlı diyet Enzim sentezini uyarır

Yağsız diyet Enzim sentezini uyarır

Yüksek yağ içeren diyet Enzim sentezi inhibe edilir

Açlık Enzim sentezi inhibe edilir

Asetil KoA karboksilaz

Uzun süreli düzenlenme (geç devreye giren düzenleyici mekanizmalar)

Glukagon Enzim sentezi inhibe edilir

Yedi basamak sonunda son üç karbonu tamamen doymuş olan ve halen ACP’ye bağlı bulunan 4C’lu bileşik üretilmiş olur. 4C’lu zincirin ACP’den sistin yan grubuna transferi ile başlayan (8), 1 molekül malonatın ACP’ye bağlanması (9) ve CO2 ayrıldıktan sonra 2 molekülün kondensasyonu (10) ile devam eden bir süreçten sonra bu yedi basamak tekrarlanır. Her seferinde gittikçe uzayan yağ asidi zincirine 2C’lu birim sokulur (malonil KoA’dan gelen). Bu reaksiyonlar 7 kez tekrarlanıp Yağ asidi 16C’a ulaşınca sentez sonlanır. Böylece tamamen doymuş bir palmitat molekülü oluşur.

. • Palmitat 16 C’lu doymuş bir yağ asididir ve yağ asid sentaz aktivitesinin son ürünüdür. Palmitatın ayrı enzimatik aktivitelerle zincir uzunluğu artırılabilir ve/veya doymamış hale getirilebilir. Bu enzimler düzendoplazmik endoplazmik retikulumda bulunur. Mitokondride de bir zincir uzama sisitemi vardır ama çok az aktiftir. . • Đnsanlar 9.C’dan daha ileride bir yere çift bağ sokamadıkları için, çoklu doymamış yağ asidleri olan linoleik ve linolenik asidler diyetle alınmalıdır.



65

65

. • Yağ asidi desatürasyonu: Memeliler ∆5-, ∆6-, ∆9- yağ açil KoA desatütaz olmak üzere 3 desatüraz enzimi içermektedir. Bu enzimler temel olarak KC’de yer alırlar. Desatürasyon sistemi, KC’de DER’da yer alır ve desatüraz enzimleri, sitokrom b5 ve sit.b5 redüktaz içermektedir.

Sentezlenen yağ asitleri TAG haline çevrilir ve depolanır.

Gliserol fosfat: TAG sentezinde yağ asidlerinin bağlandığı yapıdır. Temel olarak iki üretim yolu bulunur:

3. 1. Gliserol fosfat hem karaciğerde hem de yağ dokuda glukozdan glikoliz yolu ile sentezlenebilir. DHAP oluşumu için glikolitik yol kullanılır, daha sonra DHAP gliserol fosfat dehidrogenaz ile gliserol fosfata indirgenir. 4. 2. KC’de bulunan fakat yağ dokusunda bulunmayan ikinci yol serbest gliserolün, gliserol kinaz ile gliserol fosfata indirgenmesidir.

TAG temel olarak yağ dokuda, az miktarda da KC’de depolanır. Karaciğerde üretilen TAG’ler, çoğu kolesterol, kolesterol esterleri, fosfolipidler ve protein (ApoB-100) ile birlikte paketlenerek VLDL oluşur. Bu partikül kana salgılanır ve periferik dokulara yeni sentezlenen lipidler olarak verilir.

Yağ dokuda depolanan TAG’lerin kaynakları:

1) Diyetle gelen lipidler ŞL’la yağ dokuya gelir.

2) KC’de üretilen TAG’ler VLDL ile VC’ye gelir.

3) Yağ dokusu kendisi TAG üretir ve depolanır.

YAĞ ASĐD OKSĐDASYONU Yağ asidi tam oksidasyonu ile 1 gr yağ için 9 kcal elde edilir (karbonhidratlar ve proteinlerden için 4 kcal elde edilmektedir). Yağ yıkımının birinci basamağı, TAG olarak depolanmış yağların depolardan mobilizasyonudur:

. • Yağların mobilizasyonu açlıkda glukagon ve epinefrin hakimiyetinde gerçekleşir.

. • Epinefrin ve glukagon hormonları düşük kan şekeri düzeylerine yanıt olarak salgılanır ve adenilat siklazı adiposit membranında aktive eder. Adenilat siklaz tarafından üretilen cAMP bağımlı protein kinaz da fosforilasyonla “Hormona duyarlı lipaz”ı aktive eder. TAG yıkımı başlar. . • Plazma insülin artışında ise hormona duyarlı lipaz defosforile olur ve inaktif hale geçer. . • Đnsanda yağ yıkımının en önemli kontrol basamağı hormon duyarlı lipazdır. . • Hormona duyarlı lipaz TAG’e bağlı yağ asitlerini koparır ve serbest yağ asidleri ortaya çıkar. . • Böylece serbestleşen FFA adipositlerden dolaşıma salınır ve dolaşımda albumine bağlı olarak taşınır (her albumin molekülü 10 FFA bağlayabilir). Albumin+FFA kompleksleri iskeletkası, kalp ve renal korteks gibi dokulara taşınır. Bu dokularda FFA’lar albuminden ayrılarak dokuya alınır ve metabolik yakıt maddesi olarak kullanılır. 9.• Yağ hücrelerinde gliserol kinaz aktivitesi yoktur. HSL aktivitesiyle, TAG hidrolizinden elde edilen gliserol bu hücrelerde metabolize olamaz. Gliserol kana geçer ve karaciğere gelerek fosforile olur. Oluşan gliserol fosfat: 1. 1. Karaciğerde tekrar TAG sentezinde, 2. 2. DHAP’a dönerek, glikoliz ve glukoneogenezde kullanılır. . • Beyin ve diğer SSS’I dokuları, RBC, böbrek üstü bezi medullası yağ asitlerini yakıt olarak kullanamaz.

YAĞ ASĐDĐ β OKSĐDASYONU Doymuş yağ asidlerinin yıkımında rol alan ana metabolik yol β-oksidasyondur. Mitokondride geçekleşir. β-oksidasyonda 2C’lu parçalar, yağ açil-KoA’nın karboksil ucundan sıra ile ayrılırlar ve



66

66

böylece Asetil KoA’lar oluşur. Yağ asitleri β-oksidasyona katılmadan önce ATP ile tepkimeye girerek etkin bir ara maddeye çevrilmelidir.

. • Bu olay yağ asidlerinin tam yıkım için ATP’den gelen enerjiye gereksinim gösterdikleri tek basamaktır. . • ATP ve KoA varlığında yağ açil-KoA sentetaz (tiyokinaz) bir yağ asidinin “etkin yağ asidi” veya açil-KoA’ya çevrimini katalizler. Bu reaksiyonda ATP, AMP’ye kadar parçalanır yani 2 ATP eşdeğeri ATP kullanılmış olur. . • Uzun zincirli yağ asidleri mitokondri dış zarında aktiflendikten sonra mitokondri içine karnitin sistemi ile taşınır. Orta ve kısa zincirli yağ asidleri önce karnitinde bağımsız olarak mitokondriye taşınır sonra mitokondride açil-KoA sentetazlar ile aktiflenir (özellikle de karaciğerde).

β-oksidasyon mitokondri matriksinde olduğu için, oluşan yağ açil KoA esterleri mitokondri iç membranını geçmelidir.

. • Kısa ve orta zincirli yağ asidleri mitokondri matriksine karnitinden bağımsız olarak taşınır. 9.• Membrandaki özgün taşıyıcı ile açil grupları sitozolden mitokondri matriksine girer. Bu taşıyıcı karnitindir. Karnitin sistemi uzun zincirli yağ asidlerini mitokondriye taşımakta kullanılır. Taşıma işlemide karnitin mekiği olarak adlandırılır: 1. 1. Sistemde yağ açil-KoA’daki yağ açil grubu sitozolik KoA’dan karnitine karnitin açil transferaz 1 ile transfer edilir ve açil-karnitin meydana gelir. Bu reaksiyon mitokondri dış membranı iç yüzünde gerçekleşir. 2. 2. Açil-karnitin esterleri açil karnitin/karnitin taşıyıcısı ile mitokondri iç zarını geçer. 3. 3. Mitokondri iç membran iç yüzünde karnitin açil transferaz 2 enzimi tarafından açil grubu mitokondriyal KoA’ya transfer edilir. Karnitinde açil karnitin/karnitin taşıyıcısı ile intermembraner aralığa geri döner.

Karnitin . • Karnitin 2 esansiyel özellikteki aa olan “lizin” ve “metionin”den sentezlenir. SAM (S-adenozil metionin) lizin’e 3 metil grubu verir ve oluşan trimetilizinin kısmi proteolizisi ile karnitin sentezlenir. . • Karnitin esas olarak karaciğer ve böbrekte sentezlenir. Buradan iskelet kası ve kardiak kasa iletilir. Bu taşıyıcı sistem özellikle kaslarda bolca bulunmaktadır. . • Diğer hızkısıtlayıcı basamaklar: β-OH Açil KoA dehidrogenaz NADH/NAD artışı ile inhibe olur. Tiolaz da Asetil KoA artışı ile inhibe olmaktadır.

β-oksidasyon reaksiyonları: Yağ asidlerinin mitokondriyal oksidasyonu 3 aşamada gerçekleşir:

5. 1. β-oksidasyon: β-oksidasyonda yağ asid zincirinin karboksil ucundan başlamak üzere, 2C’lu birimler Asetil KoA’lar şeklinde zincirden oksidatif yolla ayrılır. Örneğin 16C’lu palmitattan 8 tane 2 C’lu Asetil KoA oluşur. Her 2Asetil KoA oluşumunda 4 H atomu dehidrogenazlar aracılığı ile serbestleşir. Bu H’ler NAD ve FAD’lerce tutularak NADH+H ve FADH’ler sentezlenir. 6. 2. Aşamada elde edilen Asetil KoA’lar TCA’da metabolize edilir. 7. 3. Aşamada 1. ve 2. aşamalarda elde edilen NADH+H ve FADH’ler elektronlarını ETZ’ne verir ve ATP

2

2

sentezlerler.

β-oksidasyon 4 basit aşama içerir:

5. 1. Açil KoA dehidrogenaz basamağında FADH2 elde edilir ve FADH2’lerden ETZ’de 2’şer mol ATP üretilir. Hipoglisin β-oksidasyonu bu basamakta inhibe eder ve hem ATP sentezi hemde



67

67

glukoneogenez inhibe edilmiş olur. Hipoglisin aynı zamanda dallı zincirli aminoasid yıkımınıda engeller ve hipoglisemi ve metabolik asidoz ortaya çıkar. 6. 2. Enzim enoil-KoA hidratazdır. 7. 3. Aşamada β-hidroksi açil KoA dehidrogenazla, L-β-hidroksi açil KoA’dan β-ketoaçil KoA üretilir. Bu aşamada ayrıca bir mol NADH+H üretilmektedir. 9.4. Aşamada (son basamak): Açil KoA asetil transferazla katalizlenir. . • Bu 4 reaksiyonun 1 kez tekrarlanması ile yağ asidinden 1 A KoA, 1 NADH+H ve 1 FADH2 sentezlenir. . • Böylece bir mol palmitoil KoA’dan bu 4 reaksiyonun bir döngüsü sonunda miristoil KoA oluşur. Miristoil KoA daha sonra bu 4 reaksiyona tekrar maruz kalır ve en sonunda 1 palmitoil KoA’dan 8 Asetil KoA, 7 NADH+H ve 7 FADH

2 sentezlenir.

β-oksidasyonda: 1 Palmitoil KoA’dan - 8 Asetil KoA→ TCA’da . • 24 NADH+H → ETZ → 72 ATP . • 8 FADH2 → ETZ → 16 ATP . • 8 GTP 8 ATP

-7 NADH+H → ETZ → 21 ATP

- 7 FADH2 → ETZ → 14 ATP

Toplam: 131 ATP elde edilir.

• Tiokinaz reaksiyonu için 2 ATP eşdeğeri harcandığından net enerji kazancı 129 ATP olmaktadır.

TEK SAYILI C’LU YAĞ ASĐDLERĐNĐN OKSĐDASYONU

Son üç C’a ulaşana kadar, çift C sayılı yağ asidlerinin oksidasyonunun aynı basamaklarını izler. Bu son 3 C’lu bileşik propiyonil KoA’dır ve iki basamaklı yol ile metabolize edilir. Đnsanda tek karbonlu yağ asidi azdır. Diyele propionil KoA’nında çok fazla alındığından bahsedilemez. Insanda propionil KoA’nın ana kaynağı valin, izolösin, metionin ve treonin aminoasitlerinin yıkımıdır.

1. Basamak metilmalonil KoA sentezi: Propionil KoA önce okside olur ve metilmalonil KoA meydana gelir. Propionil KoA karboksilaz enzimi biyotin koenzimine gereksinim gösterir.

2. Basamak süksinil KoA sentezi: Metilmelonil KoA’dan süksinil KoA meydana gelir. Süksinil KoA TCA’ya girebilir. Enzim metilmalonil KoA mutaz’dır ve koenzim olarak vit.B12 gerektirir. Bu nedenle vit.B12 eksik olanlarda hem propiyonat hemde metilmalonat idrarla atılır.

Vitamin B12’nin insanda koenzim olarak iki formu bulunur. 5’-deoksiadenozil kobalamin metilmalonil KoA mutaz enziminin koenzimidir. Metilkobalamin de homosisteinden metionin sentez reaksiyonunda kullanlır.

PEROKSĐZOMAL β OKSĐDASYON

Peroksizomlar en fazla KC ve böbrek olmak üzere hemen hemen tüm hücrelerde bulunan ve tek katlı bir zar ile çevrilmiş organellerdir.

Peroksizomun görevleri: 7. 1. Peroksizomlar, hidrojen peroksit üreten oksidazları ve hidrojen peroksidi inaktive edern katalazı içermektedir. 8. 2. Çok uzun zincirli doymuş, düz zincirli yağ asidlerinin (C24, C26) oksidasyonu peroksizomlarda



68

68

olmaktadır. Yağ asitlerinin peroksizoma taşınmasında karnitine gereksinim yoktur. 9. 3. 20 karbonlu dallı zincirli yağ asidi olan fitanik asidin yıkımına katılan fitanik asid monooksijenazda peroksizomal bir enzimdir. 10. 4. Peroksizomal β-oksidasyonun diğer bir rolü, safra asidi oluşumunda kolesterol yan zincirlerinin kısaltılmasıdır. 11. 5. Kolik asid ve plazmalojen üretimine katılır.

Genetik hastalıklar olan Zellweger sendromu ve adrenolökodistrofi peroksizom oluşum bozukluğu ile giden hastalıklardır. Zellweger sendromunda hiç peroksizoma rastlanılmamaktadır. Uzun zincirli yağ asidlerinin birikimi ile de hastalarda karaciğer ve Santral sinir sistemi bozuklukları ortaya çıkmaktadır.

YAĞ ASĐDĐ METABOLĐZMASIYLA ĐLĐŞKĐLĐ HASTALIKLAR Karnitin defektleri:

Đnsanda iki çeşit karnitin eksikliği oluşabilir:

9.1. Sistemik karnitin eksikliği (SCD): . • Hastalarda karnitin sentezi bozulmuştur veya böbrek karnitin kaçakları artmıştır. . • Bu tablo yenidoğanlarda özelliklede prematürelerde izlenir. . • Diyaliz hastalarında eksiklik oluşur. . • Organik asidüri vakalarında organik asitlerle konjuge şekilde atılarak eksiklik oluşur. . • Karaciğer ve kalp etkilenir. Hastalarda azalmış glukoneogeneze bağlı hipoglisemi, hiperamonyemi, hipoprotrombinemi ve akut ansefalopati atakları izlenir. 8. 2. Kas karnitin eksikliği (MCD):

Bozukluk üretilen karnitinin kanda defektif transportudur. Karnitinin plazma düzeyleri normaldir. Kas doku özellikle etkilenir. Kasda uzun zincirli yağ asitlerinin kullanımı azalmıştır. Plazma yağ asidi düzeyleri artar. Yetersiz ATP üretimine bağlı olarak kas lifi hasarı ve myoglobinüri izlenir. Hasar ilerlediğinde azotemi ve renal yetmezlik olabilir.

β-oksidasyon defektleri: . • Genel olarak hipoglisemi, koma ve yağlı karaciğere yol açarlar. . • Uzun zincirli 3-hidroksiaçil-KoA dehidrogenaz eksikliği gebeliğin akut yağlı karaciğerine yol açabilir. . • Glibürid, glibenklamid, tolbutamid benzeri hipoglisemik sülfanilüreler karnitinpalmitoil transferazı inhibe eder. . • Hipoglisin β-oksidasyonu Açil KoA dehidrogenaz basamağında inhibe eder ve hem ATP sentezi hemde glukoneogenez inhibe edilmiş olur. Hipoglisin aynı zamanda dallı zincirli aminoasid yıkımınıda engeller ve hipoglisemi ve metabolik asidoz ortaya çıkar. . • Hipoglisin A’da karnitin sistemini bloke eder.

Dikarboksilik asitüri: . • C6-C10 ω-dikasrboksilik asitlerin atılımı ve ketotik olmayan hipoglisemiyle karakterizedir. . • Hastalarda mitokondriyal orta zincirli açil KoA dehidrogenaz eksikliği vardır.

Metilmalonik asidemi ve asidüri: 8. 1. Metilmalonil KoA mutaz eksikliği 9. 2. Vit B12’nin koenzim formuna dönüşüm bozukluğu. Her iki tiptede gelişme geriliği ve metabolik asidoz meydana gelir.

Adrenolökodistrofi ve Lorenzonun yağı:



69

69

X-linked adrenolökodistrofi (ALD), peroksizomal β-oksidasyon bozukluğuna bağlı olarak oluşur. Hastalarda başta C24:0 (lignoserik asid) ve C26:0 (serotik asid) olmak üzere uzun zincirli yağ asidlerinin birikimi ile karakterizedir. Bu hastalarda çok uzun zincirli yağ asidlerininin peroksizoma alınmasında etkili olan peroksizomal membran proteininde bozukluk vardır. ALD halkın gündemine Lorenzo ODON’un hastalığa yakalanması ile gelmiştir ve hastanın öyküsü 1993 yılında Universal stüdyolarınca filme alınmıştır.

Refsum hastalığı: α-oksidasyon yağlardan enerji üretiminde minör bir yol olsa da, metillenmiş diyet lipidlerinin esas yıkılım yoludur. Bu lipidlerin temel örneği fitanik asiddir. Fitanik asid bitkilerde klorofilde oluşturulur. Ayrıca süt lipidlerinde ve hayvansal yağlarda da bulunmaktadır.fitanik asid insanda temel olarak α-oksidasyonla metabolize edilir. Nadir görülen genetik hastalık olan Refsum hastalığında peroksizomal α-oksidasyon reaksiyonları bozulmuştur ve hastalarda yüksek miktarda fitanik asid birikir. Hastalarda retinitis pigmentoza, periferal nöropati, cerebellar ataxi gibi ciddi nörolojik problemler ortaya çıkar. Diyetten fi tanik asid çıkarılması ile semptomlar geri döner.

YAĞ ASĐDLERĐNĐN α-ω OKSĐDASYONU

Yağ asidi oksidasyonunda nicel olarak en aktif yol mitokondriyal β-oksidasyondur. Öte yandan beyin dokuda α-oksidasyon izlenmiştir. Özellikle dallı zincirli yağ asidlerinin oksidasyonunda önemlidir. Bu yolda KoA ara maddeleri gereksinmez ve yüksek enerjili fosfatlar üretilmez.

ω oksidasyon normalde çok önemsiz bir yoldur ve ER’da sitokromlardaki P450’yi kapsayan hidroksilaz enzimleri ile gerçekleştirilir.

Asetil Koenzim A’lar glukoneogenetik substrat olarak kullanılamazlar. Çünkü pirüvatı asetil koenzim A’ya çeviren enzim pirüvat dehidrogenaz tek yönlüdür. Bu nedenle asetil koenzim A’lar pirüvata çevrilemez. Asetil koenzim A’lar TCA üzerinden de oksaloasetata çevrilemez çünkü asetil koenzim A’larla TCA’ya giren 2 karbonlu birimler izositrat dehidrogenaz ve α-ketoglutarat dehidrogenaz basamaklarında kaybedilirler. Yani glukozda asetil koenzim A’lardan gelen karbonlar bulunmaz.

TCA’da ancak α-ketoglutarat ve sonrası ara ürünler glukoneogenezde kullanılabilir.

Çift sayıda karbon içeren yağ asitlerinin β-oksidasyonla yıkılması ile Asetil KoA oluşur ve asetil KoA’lardan sadece keton cismi üretilebilir. Glukoz üretimi yapılamaz.

Tek sayıda karbon içeren yağ asidlerinin yıkımı ile son ürün olarak süksinil KoA oluşur. Süksinil KoA’lardan glukoz elde edilebilir.

Fitanik asidin α-oksidasyonla yıkımından da son ürün olarak süksinil KoA oluşturulur. Süksinil KoA’lardan glukoz elde edilebilir.

Çift sayıda karbon içeren yağ asidlerinin ω-oksidasyonla yıkımından süksinat elde edilir. Süksinat glukoneogenezde kullanılabilir.

. • Keton cisimleri metabolizmanın normal işleyişi sırasında da ürtilen ve dokular tarafından enerji metaboliti olarak kullanılan maddelerdir. Fakat keton cismi üretimi açlık, uzun süreli şiddetli egzersiz ve kontrolsüz diabet gibi durumlarda artmaktadır. . • Keton cisimlerinin tek öncül molekülü Asetil koenzim A’lardır. Keton cismi üretimine katılan asetil KoA’ların büyük kısmı yağ asidlerinin yıkımından elde edilir. Bununla beraber lösin, izolösin, lizin, fenilalanin, tirozin ve triptofan aminoasidlerinden de keton cisimleri sentezlenir. . • Keton cisimleri mitokondride üretilen asetil KoA’lar TCA’nın kapasitesini aşmaya başladığında senzlenmektedir.



70

70

. • Keton cismi sentezi ve yıkım insanda mitokondrilerde gerçekleşmektedir.

KETON CĐSĐMLERĐ

. • Asetoasetat

. • β-hidroksibütirat

. • Aseton’dur (aseton metabolize olmayan bir yan üründür)

Bu bileşikler kan yolu ile periferik dokulara taşınırlar. Bu dokularda tekrar Asetil KoA’ya dönüşürler ve TCA’da oksitlenirler.

KETON CĐSMĐ SENTEZĐ

7. 1. Basamak 2 Asetil KoA birleşerek, asetoasetil KoA thiolaz enzimi ile asetoasetil KoA’nın oluşumudur. 2. Basamakta oluşan asetoasetil KoA’ya 3. bir asetil KoA birleşerek, HMG KoA sentaz varlığında 3-hidroksi 3-metilglutaril KoA (HMGKoA) oluşur (HMGKoA ayrıca kolesterolün öncül maddesidir). • Mitokondriyal HMGKoA sentaz keton cismi sentezinde hız kısıtlayan basamktır ve sadece karaciğerde bulunur. 8. 3. basamakta HMG KoA HMG KoA liyaz enzimi ile asetoasetat ve Asetil KoA oluşturmak üzere ikiye ayrılır. Asetoasetat, D-3-hidroksibütirat oluşturmak üzere H vericisi olan NADH’ın kullanıldığı reaksiyon ile D-3-hidroksibütirat dehidrogenaz enzimi ile indirgenebilir veya aseton oluşturmak için kendiliğinden dekarboksile olabilir.

PERĐFERDE KETON CĐSMĐ KULLANIMI

Karaciğer aktif olarak keton cismi üretir fakat asetoasetatı asetoasetil KoA’ya geri çeviremez. Bu nedenle keton cisimlerini kendisi kullanamaz. Beynin dahil olduğu fakat mitokondrisi olmayan (RBC) hücrelerin hariç olduğu ekstrahepatik dokular, keton cisimlerini A KoA’ya çevirir ve TCA’da yıkarak enerji elde ederler. Bu işlem için üç enzim gereklidir:

. • D-3-hidroksibütirat dehidrogenaz

. • 3-ketoaçil KoA transferaz

. • asetoasetil KoA tiolaz

KETON CĐSMĐ YIKIMI

3. 1. Basamakta: 3-hidroksibitürat, 3-hidroksibitürat dehidrogenaz ile asetoasetata oksidlenir ve NADH üretilmiş olur. D-3-hidroksibütirat dehidrogenaz mitokondri membranına bağlı olarak yer alır. 4. 2. Basamakta: Oluşan asetoasetat, 3-ketoaçil KoA transferaz (tioforaz) enzimi ile süksinil KoA’dan bir molekül KoA alarak asetoasetil KoA’ya döner. 5. 3. Basamakta:Asetoasetil KoA asetoasetil Ko tiolaz ile aktif olarak 2 mol Asetil KoA oluşturur.

• KC’de 3-ketoaçil KoA transferaz bulunmaz ve keton cisimlerini yakıt olarak kullanamaz. Diabetik ketoasidozda β-hidroksibütirat (BOHB) dominant keton cismidir ve asetoasetata göre klinik durumu daha iyi yansıtır. BOHB/Asetoasetat oranı normalde 3/1’dir. Bu oran ketozisde 6/1, 12/1’e kadar artabilir.

Etkileri bakımından hormonlara benzetilmelerine karşın bazı özellikler açısından hormonlardan farklıdırlar:



71

71

7. 1. Hormonlar özgün bezlerden salınırken prostaglandinler hemen her dokuda üretilirler. 8. 2. Hormonlar gibi kan yoluyla uzak bölgelere iletilmezler daha çok lokal etki gösterirler. 9. 3. Hormonlardan farklı olarak da sentez bölgelerinde inaktif ürünlere dönüştürürler ve kayda değer miktarda depolanmazlar.

Prostaglandin (Pg) sentezi

Pg’lerin diyetle alınan öncül maddesi esansiyel yağ asidi olan “linoleik asit (C18:29,12) tir. (Aynı zamanda linolenik asidde kullanılabilir C18:29,12,15 ) Linoleik asit elongasyon ve desatürasyon işlemleri ile Pg’lerin öncül maddesi olan 20 C’lu 3,4 veya 5 çift bağ içeren çoklu doymamış yağ asine döner. Araşidonik asit pg’lerin çoğunun öncül maddesidir. Araşidonik asit linoleik asitten sentezinin yanı sıra, fosfalipaz A

2 etkisi ile membrana bağlı

fosfolipidlerden serbestleştirilir. Membranda araşidonik asid deposu olarak iş gören fosfolipid özellikle fosfatidil inozitoldür (PI). PI’ün 2. Pozisyonuna araşidonik asit bağlanır ve fosfalipaz A

2’nin etkisi ile

2. Pozisyondaki yağ asidi (araşidonik asit) serbestleşir. Fosfolipaz A

2

etkisi ile araşidonik asid serbestleşmesi travma, hipoksi, epinefrin, bradikinin, trombin, vazopressin ve anjiotensin II tarafından artırılır. Bu basamak prostaglandin sentezinin hız kısıtlayıcı basamağıdır. Bu basamak kortikosteroidlerle inhibe edilir. Kortivasteroidler bu basamağı makrokortin denilen proteinin sentezini artırarak inhibe ederler. Pg sentezinde ilk basamak araşidonik asidin PgG2 ve PgH2 oluşturmak üzere prostaglandin endoperoksit sentaz kompleksi ile oksitlenmesi ve çembersel şekil almasıdır.

Pg endoperoksit sentaz (veya prostaglandin H sentaz) kompleksi 2 katalitik aktiviteye sahip mikrozomal bir enzim proteinidir. Üzerinde iki enzimatik aktivite taşır:

1. Yağ asidi siklooksijenaz: Oksijen gerektirir ve ürün olarak PgG2 oluşur.

2. Glutatyon (GSH) peroksidaz sistemi: Đndirgenmiş glutatyon gerektirir ve PgG2’den PgH2 oluşumunu katalizler. PgG2 ve PgH2 unstabil öncül bileşiklerdir. Bu bileşikler hızla bulundukları dokuya göre prostaglandin endoperoksit izomerazla diğer prostaglandinlere, prostasiklin sentetazla prostasikline veya tromboksan sentetazla tromboksana çevrilir.

PgH2 bir grup Pg’ler ve tromboksanlar için öncül bileşiklerdir. Tromboksanlar ve prostasiklinler, PgE ve PgF’lere göre çok daha potent bileşiklerdir.

Pg sentez inhibisyonu EĐKOSANOĐD SENTEZ REAKSĐYONLARINA KATILAN ENZĐMLER VE ĐNHĐBĐTÖRLERĐ

Enzim Ürün Doku dağılımı Đnhibitör

Fosfolipaz A2 Araşidonik asid Geniş doku dağılımı Kortikosteroidler Mepakrin

Prostaglandin endoperoksid sentaz Pg G2, Pg H2 Geniş doku dağılımı

Salisilatlar Đndometazin NSAID

Prostasiklin sentaz Pg I2

Vasküler endotelium Böbrek Kalp

15-hidroperoksi-araşidonik asid Tranilsipromin



72

72

Tromboksan sentaz TXA2

Plateletler PNL Beyin Akciğer

Dipiridamol

Lipooksijenaz LT

Nötrofi l Mast hücreleri Plateletler Akciğer, deri Eikosatetraenoik asid

Benoxaprofen

Lt sentezi Lökotrienler (LT): . • Lipooksijenaz aktivitesinin en fazla olduğu yerler: bazofiller, polimorf nüveli lökositler, plateletler, mast hücreleri, ve akciğerler, kalp ve vasküler dokulardır. . • Hızlı hipersensitivitede polen ve benzeri antijenler IgE molekülleri ile etkileşir ve mast hücrelerine bağlanırlar. Sonuçta SRS-A ve histamin salınır. Bunlar da düz kaslarda kasılma ve küçük damarlarda permiablite artışına neden olurlar.

LTC4, LTD

4, LTE

4:

. • Düz kas kasılması,

. • Bronkokonstrüksiyon

. • Vazokonstrüksiyon (vzk)

. • Mukus sekresyonunu artırırlar

. • Artmış permiabliteye yol açarlar.

. • Barsak ve bronşların düz kaslarının kasılmasında histamine göre çok daha etkilidirler.

. • LTD4 LTC4’e göre çok daha potenttir

. • Anaflaksinin yavaş reaksiyon veren maddesinin bileşenleri (SRS-A)dirler.

LTB4 → Güçlü kemotaktik maddedir.

. • PNL artmış kemotaksisi

. • Nötrofil kemotaksisinden sorumludur

. • Adenilat siklaz sistemini uyararak PNL’de degranülasyonunu ve lizozomal hidrolitik enzimlerin salınımını sağlarlar. . • Lökosit adezyonunu sağlar adezyonu . • LTB4’ün immün supresif etkiside bulunmaktadır. CD4+ hücreleri ve CD8+ hücrelerin proliferasyonunu inhibe eder. . • LTB4’ün ülseratif kolitte mukozal hasarın artışında kilit rolü olduğu gösterilmiştir. Bu nedenle selektif 5-lipooksijenaz inhibitörü olan Zileuten tedavide verilmektedir.

PROSTAGLANDĐNLERĐN FONKSĐYONLARI d. o Pg’ler sekonder mesajcı olarak cAMP’yi kullanırlar e. o Pg-F’ler ve TX’lar sekonder mesajcı olarak Ca

++

kullanırlar. TXA2 cAMP düzeylerini azaltır f. o Pg-F2α bazı dokularda cGMP’yi kullanır.

9.1. Kardiovasküler sistem: 9.• Pg E’ler, Pg A’lar ve prostasiklinler potent vazodilatatör maddelerdir. Sistemik kan basıncını azaltırlar

9.2. Hematolojik yanıt: . • Kapiller permiablite artışı: Pg-E1, E2, F1α ve F2α . • Platelet: Pg-E1 ve Pg-I platelet agregasyonunun potent inhibitörüdür. TX A2 platelet agregasyonunu sağlar.

9.3. Gastrointestinal sekresyon: . • Gastrik sekresyon: Pg-E1, E2, I ve A1 beslenme, histamin veya pentagastrinle uyarılmış



73

73

olsa bile gastrik sekresyonu (volüm ↓, asit ve pepsin içeriği ↓) inhibe eder. Bu etkiyi cAMP ile gösterirler. . • Pankreatik sekresyon: Etkileri tersdir. Volüm, bikarbonat ve enzim içeriğini artırırlar. . • Đntestinal sekresyon: Mukus salınımını artırırlar. Su ve elektrolitlerin intestinal lümene hareketini artırırlar. Pg-E1 oral olarak uyfulandığında sulu diare yapar. Đntestinal adenilat siklazı aktive ederek, mukozadan Na emilimini inhibe ederken, Cl ve suyun dışarı çıkmasına neden olurlar.

9.4. Düz kasa olan etkileri: . • GĐ kaslar: Pg-E ve F’ler GĐ longitudinal kaslarını kasarlar.Pg-E oral olarak uygulandığında purgatif etkisi vardır. . • Tiroid medüller karsinomunda tümör dokusunda Pg’ler salınır ve hastada flushing, diare ve hiperkalsemi izlenir. Hiperkalseminin nedeni Pg’lere bağlı olarak kemik rezorpsiyonunun artışıdır. . • Bronş düz kası: Bronşial ve trakeal düz kasları, genellikle Pg-F’ler kasar, Pg-E’ler gevşetir. Pg-E1 ve Pg-E2 status astmatikus tedavisinde kullanılır. . • Uterus kası: Gebe olsun veya olmasın Pg-E1, E2 ve Pg-F2α’nın ĐV uygulanması doza bağlı olarak uterus tonusunu ve ritmik kontraksiyonu artırır.

9.5. Metabolik etkileri: . • Lipoliz: Pg-E’ler adenilat siklazı inhibe edip, cAMP’yi azaltarak lipolizi inhibe ederler. . • Pg-E’lerin karbonhidrat metabolizmasına insülin benzeri etkileri vardır. . • PTH benzeri etkiyle kemiklerden kalsiyum mobilizasyonunu artırırlar ve hiperkalsemi yaparlar. . • Tiroid bezde tirotropin benzeri etki oluştururlar. . • Adrenal korteskde steroid hormon üretimini artırırlar. . • Pg-F2α’nın parenteral verilmesi, progesteron sekresyonundaki azalmayı uyararak luteolizise neden olur. Bu etki erken gebeliklerin sonlandırılmasında önemlidir. . • PGE2 cAMP’yi ikincil haberci olarak kullanan hormonların salınımını artırır

9.6. Renal etki: . • Pg-E, I ve A’ların ĐV infüzyonu, renal plazma akımını, GFR’yi ve idrar oluşumunu artırır. Pg-E2 renal tübüllerde vazopressinin etkisine aracılık eden cAMP’yi azaltarak etki eder. . • Na

+

ve K+

atılımı artar. . • Pg-E’ler juxtaglomerüler hücrelerden renin sekresyonunu artırır. . • Pg-E inhibitörleri diabetes insipitus tedavisinde kullanılabilir.

9.7. Đnflamasyondaki etkileri: . • PgE’ler ve Pg-D2 travma ve yanık olanından salınarak vazodilatasyon ve kapiller permiablite artışına yol açar. . • Pg-D2 bronkokonstruksiyona yol açar ve anaflakside çok önemli bir mediatördür.

9.8. Đmmünolojik cevap: . • Pg-E’ler makrofajlar tarafında salınır ve B ve T lenfosit fonksiyonunu azaltır. . • Ayrıca lenfosit mitojenik afktörü baskılayark lenfosit proliferasyonunu azaltır.

• Pg-E2 Malign hücrelerden salınan pgler N-killer hücrelerini inhibe ederek immüniteyi azaltır.

PGE2 ve PGF2α bir çok dokuda birbirine çevrilebilir. Bu önemlidir çünkü her ikisi ters etkilidir.

FFA Gliserol Sfi ngozin Fosfat Karbonhidrat NANA (sialik asit)

Membran lipidi

TAG 9 9 - - - - -

Fosfatidik asit 9 9 - 9 - - 9

Fosfolipid 9 9 9 9 - - 9

Sfi ngolipid 9 - 9 9 9 9 9

Seramid 9 - 9 - - - 9

Serebrozid 9 - 9 - 9 - 9

Gangliozid 9 - 9 - 9 9 9



74

74

Globozid 9 - 9 - 9 - 9

FOSFOLĐPĐDLER

. • Polar ve iyoniktirler

. • Yağ asitleri gibi PL’lerde amfipatiktir.

. • Olgun eritrositler hariç tüm hücreler PL sentezlerler. Oysa TAG sentezi esas olarak karaciğer, yağ doku, süt veren meme bezleri ve barsak mukoza hücrelerinde gerçekleşmektedir. . • Gliserofosfolipidler ve sfingozin içeren sfingomyelin hücre zarının bileşenidir. • Gliserol içeren PL’ler ek olarak: • Safranın esansiyel bileşenidir • Bazı proteinlerin hücre membranına tutunmasını sağlar • Membran boyunca yayılan sinyal geçişinde yer alır • Akciğerde sürfaktanın bileşenidir.

FOSFOLĐPĐD SENTEZĐ

Đnsanda fosfatidilserin CDP-diaçilgliserolden sentezlenemez. Fosfatidil serin fosfatidiletanol-aminden alkol grubu değiştirilerek sentezlenebilir. Karaciğerde metil vericisi olarak S-adenozilmetiyonin kullanılarak fosfatidil etanolaminden direkt olarak fosfatidil kolin sentezlenebilir.

Fosfatidil etanolamin (PE) (Sefalin) - fosfatidil kolin (PC): • PE, PC ökaryotik hücrelerde en fazla bulunan fosfolipidlerdir. Akciğer tip II pnömositlerinde sentezlenen dipalmitoil fosfatidil kolin (lesitin) bileşiğinde gliseroldeki 1. ve 2. Pozisyonlar palmitat ile doldurulmuştur. Bu akciğer sürfaktanının (alveollerin iç yüzeyindeki ECL sıvı tabakası) analipid kısmıdır

Fosfatidilinozitol (PI): . • PI membranlarda, araşidonik asit deposu gibi görev görür ve gerekli olduğunda prostaglandin sentezi için substrat sağlar. . • Membranlara bağlı fosfatidilinozitol 4,5-bifosfat sekonder mesajcı sistemde rol alır. Bu sistemin aktiflenmesiyle intrasellüler Ca

++

mobilizasyonu ve protein kinaz C aktivasyonu ile sonuçlanır. Her iki olay sinerjist çalışır ve membran boyunca sinyal geçer. . • Özgün proteinler ve enzimler membrana bağlı PI’e bir karbonhidrat köprüsü ile bağlanabilirler (ALP, Asetilkolinesteraz, lipoprotein lipaz).

Fosfatidil gliserol (PG): . • Mitokondri membranlarında göreceli olarak fazla miktarlarda yer alır ve kardiyolipinin öncül maddesidir. . • Özellikle kalp kasında fazladır.

Kardiyolipin: . • Kardiyolipin antijenik olan tek insan fosfogliserididir. . • Đç mitokondri zarı ve bakteri zarının önemli bileşenidir. Özellikle kalp kasında fazladır. . • Yüksek negatif yük taşıyan bir fosfolipiddir. . • Fosfat taşıyıcısı işlevi için ve sitokrom oksidaz etkinliği için özgün olarak gerekmektedir.

Kardiyolipin yapısı şöyle özetlenebilir: . • 2 molekül fosfatidilgliserol birleşir ve 1 mol gliserol yapıdan ayrılır ve Kardiyolipin oluşur (difosfatidilgliserol).



75

75

. • 2 molekül fosfatidik asit, fosfat grupları aracılığı ile ek bir gliserol ile birleşirse bu bileşik “kardiyolipin” dir.

Sfingomyelin: 7. • Molekül omurgası olarak sfingozin içeren grubun en basit bileşiği seramiddir. 8. • Sfingomyelin sinir liflerinin önemli bileşenidir. 9. • Sinir doku membranlarının temel yapısal elemanlarından birisidir. Sfingomyelin ağırlıklı olarak lignoserik ve nervonik asitler gibi daha uzun zincirli yağ asitlerini içerir. 10. • Oysa beyin gri cevherinde sfingomyelin sadece stearik asit içermektedir.

Eter fosfolipidler (Alkil Fosfolipidler): . • Tek farkları gliserofosfolipidlerde yağ asidleri gliserole ester bağı ile bağlanırken, plazmalojenlerde eter bağı ile bağlanmaktadır. . • Bu yol temelde peroksizomlar için özgündür. . • Plazmalojenler ve PAF (platelet akivating faktör) alkil fosfolipid yapısındadır. . • Mitokondrideki fosfolipidlerin çoğu polazmalojenlerden oluşur . • Myelin, büyük miktarda etanolamin plazmalojen içerir. Kalp kası ise büyük miktarda kolin plazmalojen içerir.

FOSFOLĐPĐD YIKIMI

Fosfolipaz A2:

. • Bir çok memeli dokusunda ve pankreas sıvısında da bulunmaktadır. Ayrıca yılan ve arı zehirinde de bulunur. Aktivitesi için Ca

+2

gerektirir. . • PI etki ettiğinde araşidonik asit salınır. . • Pankreas sekresyonlerı özellikle Fosfolipaz A2’ce zengindir. Ön enzim şeklindedir. Tripsin ile aktive olur. Aktivitesi için safra tuzları gerekir. . • Glukokortikoidlerle inhibe olur.

Fosfolipaz C: . • KC lizozomlarında, klostridyanın α-toksininde ve diğer basillerde yer alır. . • Membrana bağlı fosfolipaz C ikinci haberci sisteminde rol oynamaktadır.

SFĐNGOMYELĐN YIKIMI Sfingomyelin lizozomal enzim olan sfingomelinazla yıkılır. Sfingomyelinaz fosfatidilkolini ayırır geriye seramid kalır. Seramid, seramidazla yıkılır ve sfingozin ve yağ asidi ortaya çıkar.

GLĐKOLĐPĐD METABOLĐZMASI 6. • Vücutta tüm membranların esas bileşenidir, en fazla sinir dokuda yer alır. Her zaman plazma membranı dış yüzeyinde yer alırlar ve dış ortamla etkileşirler. 7. • Hücresel etkileşimler büyüme ve gelişmenin düzenlenmesinde rol oynar. 8. • Oldukça antijeniktirler. Kan grubu antijenleri, çeşitli embriyojenik antijenler ve bazı tümör antijenleri tanımlanmıştır. 9. • Ayrıca bazı virüsler için olduğu gibi difteri ve kolera toksinleri içinde hücre yüzey reseptörü olarak görev görürler.

NÖTRAL GLĐKOLĐPĐDLER (GLĐKOSEROBROZĐD) • Glukosfingolipidler plazma membranı dış yüzünde bolce bulunurlar ve fosfat grubu yerine 1 veya



76

76

daha fazla “şeker grubu” içerirler.

Serebrozid: . • Seramid + 1 mol şeker’den oluşmıştur. Bu şeker nöral dokularda genelde “galaktoz”, nöral olmayan dokularda ise “glukoz”dur. . • Yüksüz moleküllerdir. Beyin ve periferik sinir dokularında ve bu dokuların myelin kılıflarında yer alır.

Globosid: • Seramid + 2 mol veya daha fazla şeker’den oluşmıştur.

Gangliozid: . • Seramid + olgosakkarid ve 1 veya daha fazla N-asetil nöraminik asid (siyalik asid)’den oluşmıştur. . • Siyalik asid gangliozide nötral pH’da (-) yük kazandırır ve pH 7’de globosidden ayrılmasını sağlar. . • En karmaşık glikosfingolipidlerdir. . • Esas olarak santral sinir sistemi ganglion hücrelerinde ve özellikle sinir uçlarında yer alır.

Sülfatidler: Sülfatlanmış galaktozil kalıntısı içeren serebrozidlerdir. Esas oalark sinir dokuda yer alırlar. Sülfat grupları PAPS (fosfoadenozil fosfosülfat)’dan sağlanır.

SFĐNGOLĐPĐDOZLAR

Hastalık Enzim kusuru Biriken lipid Klinik semptom

Fukozidizis α-fukozidaz Cer-Glc-Gal-GalNAc-/-fuc Serebral dejenerasyon, kas spastisitesi, kalın deri

Genel gangliyozidiz GM1-β-galaktozidaz Cer-Glc-Gal(NeuAc)-GalNAc-/-Gal GM1-Gangliyozid

Zeka geriliği, karaciğer büyü-mesi, iskelet kusuru

Tay-Sachs hastalığı Hekzosaminidaz A Cer-Glc-Gal(NeuAc) -/-GalNAc GM2-Gangliyozid

Zeka geriliği, körlük ve kas halsizliği

Tay-Sachs varyantı veya Sandhoff has-talığı

Hekzosaminidaz A ve B Cer-Glc-Gal(NeuAc) -/-GalNAc GM2-Gangliyozid ve globosid

Tay-Sachs’ın aynısı, fakat daha hızlı ilerler

Deride kepeklenme, böbrek yet-

Fabry hastalığı α-Galaktozidaz Cer-Glc-Gal -/-Gal mezliği (sadece erkeklerde, tüm

semptomlar X’e bağlı çekinik)

Seramid laktozid lipidoz Seramid laktozidaz Cer-Glc-/-Gal Seramid laktozid

Đlerleyici beyin hasarı, karaciğer ve dalak büyümesi

Metakromatik lökodistrofi Arilsülfataz A

Cer-Gal-/-OSO3 3-sülfogalaktozilseramid

Zeka geriliği, erişkinde psikolojik bozukuluk, demiyelinizasyon

Krabbe hastalığı β-Galaktozidaz Cer-/-Gal Gelaktozilseramid Zeka geriliği, myelin tamamen toktur

Gaucher hastalığı β-Glukozidaz Cer-/-Glc Glukozilseramid

Karaciğer ve dalakta büyüme, uzun kemiklerde erozyon, ço-cukta zeka geriliği

Neimann-Pick hastalığı Sfi ngomyelinaz Cer-/-P-kolin

Karaciğer ve dalakta büyüme, zeka geriliği, erken evrede ölüm

Farber hastalığı Seramidaz Açil-/-Sfi ngozin Seramid Seste kabalaşma, dermatit, iskelet deformasyonu, zeka ge-riliği, erken evrede ölüm

* -/- enzim tepkimesinin kusurunun göründüğü bölge



77

77

STEROĐD METABOLĐZMASI

. • Vücuttaki kolesterolün yarıdan fazlası sentezle, geri kalanı ise ortalama bir diyetten sağlanır. . • Kolesterol sentezinin başlıca yapıldığı yerler: karaciğer, barsak, adrenal korteks, yumurtalıklar ve testisleri kapsayan üreme dokularıdır. . • Đnsanda total sentezin %10’u KC’de diğer %10’u da barsaklarda gerçekleşmektedir. . • KC vücudun kolesterol dengesinin düzenlenmesinde merkezi bir role sahiptir. Hücrenin mikrozomal (ER) ve sitoplazmik kısımları kolesterol sentezinden temel olarak sorumlu noktalardır.

KOLESTEROL SENTEZĐ

Kolesterol biyosentezi 6 evreye bölünebilir:

1. Asetil KoA’nın HMG KoA’ya çevrilmesi: • Karaciğerde (parankim hücrelerinde) HMG KoA sentazın iki tane izoenzimi vardır. Sitoplazmik enzim kolesterol sentezinde kullanılır, mitokondriyal enzim ise keton cismi sentezinde görevlidir. 2. 6 C’lu bir bileşik olan mevalonatın HMG KoA’dan sentezlenmesi: • Hız kısıtlayıcı basamaktır • Geri dönüşümsüzdür. 3. Mevalonattan CO

2 kaybedilmesi ile izoprenoid birimlerin oluşumu:

• Mg, ATP kullanılır • 3 basmak sonunda 1 mol CO

2 çıkışı ile beraber kolesterol sentezinde ilk ortaya çıkan

izoprenoid birim olan isopentenil pirofosfat oluşur. 4. Altı tane izoprenoid birimin bir ara ürün olan skualen yapmak üzere kondansasyona uğraması: • Đzopentenil pirofosfat (C5) önce izomeri olan dimetilallil pirofosfata döner. • 1 izopentenil (C5) ve 1 dimetilailil pirofosta (C5) bir araya gelerek geranil pirofosfatı (C10) yapar. • Sonraki basamakta 1 geranil (C10) ve 1 izopenteni pirofosfat (C5) biraraya gelir ve farnesil pirofosfatı (C15) yapar. • Son basamakta 2 tane farnesil pirofosfat (C15) bir araya gelerek squaleni (C30) oluşturur. 6. 5. Skualen, ata steroid olan lanosterole çevrilmesi

• NADPH, FADH2 ve O kullanılır.

2

. • Lanesterol kolesterol sentezinde ilk ortaya çıkan steroid bileşiktir ve ata steroid olarak adlandırılır. . • Skualen kolesterol sentezinde halkalaşmanın başladığı noktadır. Tam kapanmış halkalar ise lanesterolde izlenir.

6. Lanosterolün üç metil grubunun yitirilmesi dahil daha ileri bir çok basamaktan geçmesiyle kolesterolün oluşması • NADPH kullanılır.

KOLESTEROL SENTEZĐNĐN KONTROLÜ

Feed-back inhibisyon: • Kolesterol ve mevalonat HMG KoA redüktazı feaed-back inhibe ederler. Böylece daha



78

78

fazla kolesterol sentezlenmesi engellenir.

Hormonal düzenleme: . • Glukagon: HMG KoA redüktazın inaktif formunun (fosforile) oluşumunu kolaylaştırır ve böylece kolesterol sentez hızını azaltır. . • Đnsülin: HMG KoA redüktazın aktif formunun (fosforsuz) oluşumunu kolaylaştırır ve böylece kolesterol sentez hızını artırır. . • Tiroid hormonları HMG KoA redüktazı aktifler . • Hücre içi kolesterol miktarları arttığında (aşırı kolesterol ikmali) ilk olarak hücre içinde kolesterolü ester hale çeviripi depolanmasını sağlayan ACAT (Açil KoA-kolesterol açil transferaz) enzimini aktifler ve kolesteroller ester forma çevrilip depolanır. Aşırı kolesterol miktarına yanıt olarak HMG KoA redüktaz enzimi proteolizise uğratılarak de novo kolesterol sentezi baskılanır. Aynı zamanda hücrede lipoprotein partiküllerinin hücreye alınmasını sağlayan reseptörlerin sayısı yeni reseptör sentezi inhibe edilerek azaltılır ve hücre içi kolesterol miktarı sabit tutulmaya çalışılır.

Đlaçlar: Lovastatin, mevostatin, atarvostatin, provastatin ve sinvastatin HMG KoA redüktazı geri dönüşümlü ve yarışmalı olarak inhibe eder. Bu ilaçların çok uzun süre kullanımları toksik etkiler oluşturur. Kolesterol sentezi ara ürünlerinden olan isopentenil pirofosfat bir çok madenini öncülüdür:

. • Kolesterol sentezinde izopentenil pirofosfattan farnesil pirofosfat sentezlenir.

. • Farnesil pirofosfatta ubikinon (Koenzim Q), dolikol, karetinoidler, tokoferoller, izopentenil tRNA, vitamin K, vitamin E ve izopren içeren proteinlerin (G proteinleri, RAS onkojenler, protonkojenler v.b.) öncülüdür.

KOLESTEROL YIKIMI

Kolesterol halka yapısı insanlarda CO2 ve H

2O’ya yıkılamaz. Daha ziyade bütün sterol halkası olarak

vücuttan şu şekilde uzaklaştırılır: . 1. Feçesle atılan safra asitlerine dönüşür . 2. Safra içine salgılanır, böylece kolesterol atılmak üzere barsağa taşınır. Barsaktaki kolesterolün bir kısmı atılmadan barsaktaki bakterilerce değiştirilir ve kolesterolün indirgenmiş türevleri olan koprostanol ve kolestanol oluşur.

SAFRA ASĐTLERĐ VE SAFRA TUZLARI

. • Safra asitleri 24 karbonlu steroid bileşikleridir.

. • Safra asitlerinin sentezinde Hız kısıtlayıcı basamak 7-αhidroksilaz tarafından steroid halkasının 7.karbonuna 1 OH grubu bağlanmasıdır. Bu enzim kolik asitle inhibe edilir. 7α-hidroksilaz enzimi NADPH, O

2, sitokrom P450 ve NADPH:sitokrom P450 redüktaz gerektirir.

Enzimin koenzimi askorbik asittir. . • Safra asidi sentezinin regülasyonu hem HMG KoA redüktaz hem de 7α-hidroksilazla yapılmaktadır. Ayrıca enterohepatik sirkülasyonda önemli bir denetim noktasıdır. Enterohepatik sirkülasyonla emilimin azalması 7α-hidroksilazı aktifler. Ayrıca 7α-hidroksilaz fosforilasyon ve defosforilasyonlada düzenlenir. Enzimin fosforile hali aktiftir. . • Safra kesesinde %45 kenodeoksikoliasit, %31 kolik asit ve %24 deoksikolikasit (sekonder safra asididir ve barsakta sentezlenir) bulunur. Aynı zamanda safra kesesinde safra pigmentleri (bilirubin glukronidler…), kolesterol ve lesitin bulunur. pH değeri yaklaşık 6.9-7.7 arasıdır.

SAFRA TUZLARININ SENTEZĐ



79

79

Primer safra tuzları: 6. • Glikokolik asit 7. • Glikokenodeoksikolik asit 8. • Taurokolik asit 9. • Taurokenodeoksikolik asit Safrada glisin formunun taurin formuna oranı 3/1’dür.

PLAZMA LĐPOPROTEĐNLERĐNĐN BĐLEŞENLERĐ • Lipoproteinlerle taşınan başlıca lipidler: o Diyet veya de novo sentezle elde edilen TAG’ler o Fosfolipidler o Kolesterol (serbest veya esterleşmiş) dür. . • Lipoproteinler, nötral lipid çekirdek (TAG ve/veya kolesterol esterleri) ve bunun çevresinde yer alan apoproteinler (apolipoproteinler), PL ve serbest kolesterolden oluşan bir kabuktan oluşur. Kabuğu oluşturan lipidlerin polar bölgeleri lipoproteinlerin yüzeyine doğru yerleşir. Bu yerleşim lipoproteinleri sulu çözeltilerde çözünebilir kılmaktadır

Plazma lipoproteinlerini birbirinden ayırmakta elektroforezden yararlanılabilir: EF’de eğer uygulanan örnekte ŞL’lar varsa hareket etmeyerek orjinde (uygulama noktasında) kalacaklardır. Daha sonra mobilite derecelerine göre 3 ana bant sıralanır: LDL (β-lipoprotein), VLDL (preβ-lipoprotein), HDL (α-lipoproetin). Plazmada önemli miktarda Lp(a) bulunması, LDL ile VLDL arasında bir bant oluşmasına neden olur. Lipoproteinler ultrasantrifüjle de birbirinden ayrılabilir. Ultrasantrifüjde en alta çöken fraksiyon HDL, en üstte kalan ŞL’lardır. Ultrasantrifüjde üstten alta doğu ŞL, VLDL, LDL ve HDL olarak birbirinden ayrılmaktadır.

APOLĐPOPROTEĐNLER . • Partiküllerin yapısal bir bileşenidir. . • Hücre yüzey reseptörleri için tanıma bölgeleri oluşturur. . • Lipoprotein metabolizmasında yer alan enzimlerin aktivatörü veya koenzimidir. . • ApoB-100 bilinen en uzun tek polipeptid zincirlerden biridir. 4536 aminoasit içerir. . • ApoB-48, ApoB-100’ün %48’idir ve ApoB-100 ile aynı mRNA’dan oluşur. . • Đnsanda ApoE’yi kodlayan genin 3 aleli vardır. En sık apoE3 bulunur (%78). E4 %15 ve E2 %7 oranında bulunur. ApoE4 baskın olan hastalar ileri yaşta alzheimer hastalığı için yüksek risk taşırlar.



80

80

ĐNSAN PLAZMA LĐPOPROTEĐNLERĐNDEKĐ APOLĐPOPROTEĐNLER Apolipoprotein Lipoprotein Ek bilgi Apo A-I HDL LCAT aktivatörüdür ve HDL reseptörünün ligandı olduğu düşünülmektedir. Apo A-II HDL LCAT inhibitörü olduğu düşünülmektedir Apo A-IV ŞL’la salgılanır fakat HDL’ye aktarılır Barsakta sentezlenir, işlevi bilinmiyor Apo B 100 LDL, VLDL, IDL Karaciğerde sentezlenir, LDL reseptörünün ligandıdır Apo B-48 ŞL, ŞL kalıntıları Barsakta sentezlenir. ŞL’larla beraber dolşıma geçer Apo C-I VLDL, HDL, ŞL LCAT’in olası aktivatörüdür Apo C-II VLDL, HDL, ŞL Lipoprotein lipaz aktivatörüdür Apo C-III VLDL, HDL, ŞL Lipoprotein lipazı inhibe eder Apo D HDL’nin alt tipleri Kolesterol ester transfer proteini olarak da adlandırılır. Apo E VLDL, HDL, ŞL, ŞL kalıntıları Karaciğerde ŞL kalıtlarının ve LDL reseptörünün ligandıdır.

ŞL METABOLĐZMASI • Barsak mukoza hücrelerince salınan partikül “Nascent ŞL” olarak adlandırılır ve apolipoprotein B48 (apoB48) içerir. ŞL plazmaya ulaştığında HDL’den apoE ve apoC’leri alarak hızla değişikliğe uğrar. Alınan apoC’lerden biri apo C-II’dir. Bu apoprotein lipoprotein lipazın (LPL) aktivasyonu için gereklidir.

LĐPORPOTEĐN LĐPAZ (LPL)

. o Yağ dokusu, dalak, akciğer, böbrek, aorta, diafram, meme bezi (süt verdiği dönemde)kalp, iskelet kası ve yeni doğan karaciğerinde kapillerlerinde bulunur. Yetişkin karaciğerinde yer almaz. . o Heparan sülfatın proteoglikan zincirleri ile endotele tutunur. o LPL dolaşımdaki lipoprotein partiküllerindeki apoC-II ile aktive edilir ve partiküldeki TAG’leri hidrolize eder. Hidroliz sonucu MAG, FFA ve gliserol oluşur. • ŞL’nun çekirdeğindeki TAG LPL ile yıkılırken boyut küçülür ve yoğunluğu ise artar. ŞL, TAG içeriğinin %90’nını kaybeder. • ApoC’ler HDL’ye geri döner. Geri kalan partikül “remnant” olarak adlandırılır. • Đnsanda bu ŞL kalıntıları KC’ce dolaşımdan temizlenir. KC hücre membranı apoE’yi tanıyan lipoprotein reseptörlerini içerir. Ayrıca ŞL artıkları karaciğere ApoB-100 ve E’leri tanıyan LDL reseptörü (B100-E) ile de alınmaktadır.

VLDL METABOLĐZMASI

4. • VLDL karaciğerde sentezlenir. 5. • VLDL’nin fonksiyonu TAG’ü KC’den periferik dokulara taşımaktır. 6. • VLDL’ler KC’den apoB100, içeren olgunlaşmamış VLDL olarak salınır. Bunlar dolaşımdaki HDL’den apoCII ve E alarak olgunlaşır. 7. • VLDL’ler dolaşımda yapısal değişikliğe uğrarlar. TAG’leri LPL ile yıkılır ve VLDL’nin boyutu küçülür ve daha yoğun hal alır. ApoC ve E yüzey bileşenleri HDL’ye transfer edilir. Oluşan partikül IDL’dir.



81

81

9.• IDL partiküllerinin 2 kaderi vardır: . 1. IDL’ler LDL reseptörlerince (B100-E) karaciğerce ortamdan uzaklaştırılır . 2. IDL’ler LDL’ye dönüşür. 8. • IDL’nin LDL’ye dnüşmesinde kolesterol esterleri bir yer değiştirme reaksiyonu ile HDL’den IDL’ye transfer edilir (eş zamanlı olarak PL ve TAG’lerde IDL’den HDL’ye transfer edilmektedir). Bu reaksiyon HDL’de bulunan kolesterol ester transfer proteinince (Apo D) sağlanır. 9. • Bu değişiklilerden sonra VLDL plazmada LDL’ye dönüştürülür.

LDL METABOLĐZMASI . • LDL sadece apoB100 içerir. . • LDL, VLDL’den az TAG içerir fakat kolesterol ve kolesterol esterleri içeriği yüksektir. . • LDL partiküllerinin ana işlevi periferik dokulara kolesterol sağlamaktır. Bunu hem hücre yüzeyine temas ettiklerinde hücrenin membranları üzerine serbest kolesterol bırakarak hem de LDL reseptörüne (apoB100E) bağlanarak yapar. . • Bağlanma sonrası LDL endositozla hücre içine alınır . • Veziküldeki lipoproteinler enzimatik olarak parçalanır kolesterol, aminoasitler, FFA ve PL salınır. Bu bileşiklerde hücre tarafından yeniden kullanıma alınırlar. . • LDL alımı için yukarıda açıklanan oldukça özgün, reseptör aracılı metabolik yola ek olarak, dolaşımdaki makrofajlar yüksek düzeyde çöpcü reseptör (Scavenger reseptör) aktivitesine sahiptir. Bu reseptörler kimyasal olarak değişikliğe uğramış LDL’nin metabolizmasına aracılık edebilirler. Dolaşımdaki LDL’yi bu reseptörlece tanınabilen ligandlara çeviren kimyasal değişiklikler apolipoprotein B’nin asetilasyonu ve oksidasyonudur. Bu işlem E vitamini gibi antioksidanlarca inhibe edilir.

HDL METABOLĐZMASI 5. • HDL partikülleri KC’de ve ince barsaklarda sentezlenir ve eksositoz yolu ile kana salınır. 6. • ApoE ve C başkıca KC’de sentezlenirken, ApoA1 KC ve ince barsaklarda eşit oranda sentezlenmektedir.

HDL partikülünde: . • %90’dan fazlası apoA’dır ve Apo A1/A2 oranı yaklaşık 3/1 dir . • HDL’nin toplam protein içeriğinin yaklaşık %3-5’lik kısmını ApoC oluşturur bu da plazma toplam apoC’nin yaklaşık olarak yarısıdır.

HDL önemli işlevler gerçekleştirir: . • ApoC ve Apo E’nin dolaşımdaki deposudur. . • Ekstrahepatik dokularda serbest kolesterolü uzaklaştırır ve esterleştirir. . • Kolesterol esterlerinin VLDL ve LDL’ye yer değiştirme reaksiyonu ile transfer ederler. . • Kolesterol esterlerini KC’e taşırlar. . • HDL “Kolesterolün ters taşınması”nı gerçekleştirmektedir. Bu taşıma işleminde bir HDL döngüsü önerilmiştir: . o Bu döngüye periferik dokulardan kolesterol HDL3 molekülü ile yakalanmakta, LCAT’la (lesitin kolesterol açil transferaz) esterleştirilmekte ve HDL içinde tutulmaktadır. Bu sırada da HDL3 daha az yoğun olan, daha az protein ve daha fazla kolesterol içeren HDL2’ye dönüşmektedir. . o LCAT KC’de sentezlenir ve HDL’nin apoAI’ince aktiflenir (plazma ApoAI düzeyi orta derecede alkol alımı ile artırılır). Bu enzim ile serbest kolesterol’den ester kolesterol oluşturulur. Oluşan kolesterol esterleri öyle hidrofobiktirki HDL içinde etkili şekilde tutulur ve artık membrana transfer edilemez. Ester kolesterol’ün HDL’den uzaklaştırılmasını sağlayan tek mekanizma onun kolesterol ester transferaz proteini tarafından VLDL’ye transfer edilmesidir. . o Karaciğere gelen HDL2 partikülünün içindeki PL ve TAG’ler hepatik lipazla metabolize



82

82

edilir, bu sırada HDL2’nin kolesterol içeriği karaciğere boşalır ve HDL3 partikülü tekrar oluşarak döngüye devam eder. . o Karaciğere bağlanmada spesifik bir HDL reseptörümü olduğu veya apoA1’yi tanıyan bir reseptör sistemimi olduğu tam anlaşılamamıştır.

Lp(a) → Plazmada yüksek miktarda bulunduğu zaman koroner kalp hastalığı riskini artırmaktadır. LDL ile hemen hemen aynıdır tek fark apolipoprotein (a) bulunmasıdır. Lp(a)’daki aa’lerin %80’I plazminojen ile aynıdır. Lp(a) kalp krizini başlatan ve hücre proliferasyonuna neden olan kan pıhtı yıkımını yavaşlatır.

Hormon sensitif lipaz (HSL) Açlık, egzersiz ve stres durumlarında lipidler enerji kaynağı olarak kullanılırlar. TAG’ler halinde depolanan FFA’lerinin depolardan serbestleşmesini HSL gerçekleştirmektedir. HSL etkisi ile TAG’ler 1 mol gliserol ve 3 mol FFA oluşturacak şekilde parçalanır. HSL cAMP bağımlı fosforilasyonla regüle edilmektedir. Fosforile halde aktif olarak çalışan bir hormondur.

ADĐPOSĐTLERDE LĐPOLĐZĐN HORMONAL KONTROLÜ

Hızlı uyaranlar Yavaş uyaranlar Đnhibitörler

Epinefrin Glukokortikoidler Đnsülin

Norepinefrin Growth hormon PgE1

Glukagon ACTH Sekretin

Vasopressin LĐPOPROTEĐN LĐPAZ

. • LPL çoğu dokunun kapiller damarlarında bulunan eksi yüklü hücre dışı yerleşimli bir enzimdir. . • Yağ dokusu, dalak, akciğer, böbrek, aorta, diafram, meme bezi (süt verdiği dönemde)kalp, iskelet kası ve yeni doğan karaciğerinde kapillerlerinde bulunur. Yetişkin karaciğerinde yer almaz. . • Apo CII’ler LPL’ın aktivasyonu için gereklidir. Apo CIII’lerinde LPL’I inhibe ettiği düşünülmektedir. . • LPL enzimi hemen hemen her dokuda bulunmaktadır. LPL özellikle iskelet kası ve yağ dokusunda bulunur. Dokularda bulunan LPL’ın görevi dokuya göre değişir. . • Yağ dokusunda bulunan LPL dışındaki LPL’ların hiç birisi insülinden etkilenmez. . • Heparinin Đ.V. verilmesini takiben lipolitik enzimler heparan sülfat bağından kurtularak hızlı bir şekilde plazmaya salınırlar. Hem trigliserid lipazlar hem de lipoprotein lipazlar için geçerli olan bu olaya “post heparin lipolitik aktivite” denilir. Maksimum aktivite için kg başına 1 mg (100ĐU) verilmelidir.

HEPATĐK AÇĐLGLĐSEROL LĐPAZ Bu enzim karaciğer ve adrenal endotelial membranlarda lokalizedir. Karaciğerde ŞL ve VLDL artıkalarının ve IDL’lerin parçalanmasında ve HDL’nin PL ve TAG’lerinin parçalanmasında kullanılmaktadır. Hepatik lipaz HDL2’deki TAG ve PL’leri hidrolize ederek HDL3’ü tekrar oluşturur.



83

83

LESĐTĐN-KOLESTEROL AÇĐL TRANSFERAZ LCAT karaciğerde sentezlenir ve dolaşımda HDL partikülü ile beraber dolaşır. HDL’nin periferik dokulardan topladığı kolesterolün esterleşmesini ve HDL’içinde kalmasını sağlar. Bu enzim lesitinin 2. Pozisyonundaki yağ asidinin kolesterole aktarılmasını sağlar. LCAT enzimi Apo AI tarafından aktive edilmektedir.

Lesitin + Kolesterol → lizolesitin + Kolesterol esteri

AÇĐL-KOA KOLESTEROL AÇĐLTRANSFERAZ ACAT karaciğer parankimal hücrelerde, adrenal korteksde, barsaklarda ve arteriyal duvarlarda bulunan bir enzimdir ve serbest kolesterolün ester kolesterole çevrimini ve dokuda depolanmasını sağlar.

LĐPOTROPĐK MADDELER KC’de yağ depolanmasını engelleyen maddelere “lipotropik maddeler” adı verilir. Örneğin kolin, metionin, betain, inozitol, EFA gibi.

HĐPOLĐPOPROTEĐNEMĐLER ABETALĐPOPROTEĐNEMĐ 8. • Otozomal resesif olarak kalıtılan ender bir hastalıktır. 9. • Homozigot hastalarda hiç ŞL, VLDL ve LDL yoktur 10. • Hastalarda total kolesterol 50 mg/dl kadardır ve bunun tamamı HDL kolesteroldür. 11. • Hastalardaki biyokimyasal defekt apolipoprotein B içeren lipoproteinlerin sentez ve salınım bozukluğudur.

HĐPOALFALĐPOPROTEĐNEMĐ ĐLE GĐDEN HASTALIKLAR • Tümünde HDL düşük veya hiç yoktur

ApoA1 eksikliği (A-Imilano

) hastalığı HDL problemi ile izlenir fakat hastalarda VLDL ve ŞL metabolizmaları çok bozulmamıştır.

Balık gözü hastalığında HDL normalin %10’una kadar azalmıştır ve TAG’ler artmıştır. Şiddetli korneal opasite ortaya çıkar. Tangier hastalığından farklı olarak tonsillerde ve diğer retikuloendotelyal dokularda kolesterol depolanmaz. HDL’ler azalmıştır fakat apolipoproteinleri normaldir.

Tangier hastalığı En iyi tanımlanmış HDL metabolizması bozukluğudur. OR olarak kalıtılır. Hastalarda HDL, apoA1 ve apoA2 düzeyleri çok azalmıştır. Hastalarda biyokimyasal problemin HDL ve apoA’ların çok hızlı yıkılması olduğu gösterilmiştir. Hastalarda kolesterol depolanmasına bağlı büyük, lobule, sarı-turuncu tonsiller ve adenoidler ortaya çıkar. Hastalarda periferal nöropati, motor zayıflık, pitozis, oküler motor palsi, kas atrofi si ve azalmış derin tendon refl eksleri ortaya çıkar. Splenomegali ve orta derecede trombositopeni izlenir. Retiküloendotelyal sistemde lipid depolanması organ fonksiyon bozukluğuna yol açmaz.

PRĐMER HĐPERLĐPOPROTEĐNEMĐLER

HĐPERKOLESTEROLEMĐ TABLOLARI

Hastalarda yüksek kolesterol ve normal trigliserid düzeyleri izlenir. Kolesterol yüksekliğinin nedeni LDL



84

84

kolesterol artışlarıdır. HDL kolesterol artışı çok nadir olarak total kolesterolü artırabilir. 8. • Kolesterol yüksekliği ile giden tablolarda serum görünümü berraktır. Serumda bulanıklık izlenmez. 9. • Kolesterol yüksekliklerinde en sık izlenen semptomlar tendon ksantomları, tüberoz ksantomlar ve ksantalezmalardır. Tendon ksantomları en çok aşil tendonunda, parmak ekstensör tendonlarında, dirsek ekstensör tendonlarında ve patellar tendonda ortaya çıkar. Tüberoz ksantomlar en çok dirsek ve kalçada ortaya çıkan ağrısız, yumuşak nodüllerdir. Ksantalezmalar göz çevresinde izlenen kolesterol depolanmalarıdır fakat ksantalezmalar hiperkolesterolemi olmadan da ortaya çıkabilir. 10. • Hiperkolesterolemilerin en sık komplikasyonu erken orta yaşlarda ortaya çıkan koroner kalp hastalıklarıdır. 11. • Tendon ksantomları ile koroner kalp hastalığı arasında da pozitif bir ilişki saptanmıştır. Genelde tendon ksantomları olmayanlarda koroner kalp hastalığına da rastlanmamaktadır.

Tip IIa (Familial hiperbetalipoproteinemi) hiperlipoproteinemi . • Otozomal dominant geçer. . • LDL reseptör bozukluğu vardır. Plazmada LDL düzeyi yükselmiştir

Familial defektif apoB100: Fenotip olarak Tip IIa hiperlipoproteinemi ile aynıdır. LDL’lerin reseptöre afi niteleri düşüktür ve LDL katabolizması bozulur.

HĐPERTRĐGLĐSERĐDEMĐ TABLOLARI

12. • Trigliserid yüksekliği ile giden hastalıklarda hasta serumları bulanıktır. Hastada ŞL’lar yüksekse serum +40C’de bir süre bekletilirse üstte bir krema tabakası ortaya çıkar. 13. • Trigliserid yüksekliklerinde tendon ve tüberoz ksantomlar izlenmez ancak hastalarda en çok gövde ve ekstremitelerde yerleşen turuncu-kırmızı papüller yani erüptif ksantomlar ortaya çıkar. Erüptif ksantomlar serum trigliserid düzeyleri 1000 mg/dl’yi geçtikten sonra saptanır. Bu trigliserid düzeylerinde retinada sarı-turuncu görülür (Lipemia retinalis). 14. • Hastalarda en sık ortaya çıkan komplikasyon akut pankreatittir ve trigliserid düzeyleri 1000 mg/dl’yi geçtikten sonra saptanır. Pankreatit sonucu insülinojenik kapasite azalınca karbonhidrat metabolizması da bozulur.

Tip I Hiperlipoproteinemi Otozomal resesif geçer.

9. • Lipoprotein lipaz eksikliği ve ApoCII yetersizliği vardır 10. • Şilomikrona ait trigliserit seviyesi yükselir. 11. • Tanı için en önemli bulgu lipemia retinalistir. 12. • En önemli komplikasyonu akut pankreatittir 13. • Pankreatit sonucu insülinojenik kapasite azalınca karbonhidrat metabolizması da bozulur. 14. • Heparin dokulardaki lipoprotein lipaz’ın plazmaya geçmesini sağlar.

Tip IV (Endojen veya familial hipertrigliseridemi)

♦ Otozomal dominant geçer.

♦ En sık karşılaşılan hiperlipidemi tipidir.

♦ VLDL artışına bağlı olarak endojen trigliserid düzeyi artar.

Tip V Hiperlipoproteinemi



85

85

♦ Otozomal dominant geçer.

♦ VLDL ve şilomikron düzeyleri yüksektir.

♦ Trigliseridler çok yükselmiştir. Trigliseridleri en fazla artıran hastalıktır.

♦ Serumun üst tabakası krema şeklinde, altı diffüz olarak bulanıktır.

♦ Hem lipoprotein lipaz eksiktir hem de şilomikron, VLDL sentezi artmıştır.

KOMBĐNE HĐPERLĐPĐDEMĐ TABLOLARI

Tip III (Disbetalipoproteinemi)

♦ Hepatik reseptörlerce VLDL’nin normal hızda temizlenmesinin bozulmasına bağlı olarak, VLDL kalıntıları ve ŞL’lar karaciğerde birikir.

♦ Apoprotein E Bozukluğuna bağlıdır.

♦ Şilomikron kalıntıları ve VLDL kalıntıları ve IDL katabolize edilemez.

♦ Serum kolesterol ve trigliserid düzeyleri artmıştır.

♦ Elektroforezde geniş beta bandı vardır.Broad beta band hastalığı olarakda bilinir.

Tip IIb . • Otozomal dominant geçer. • Lipoprotein sentezinde artma vardır. • VLDL, LDL sentezler artmıştır. • Kolesterol ve trigliserid düzeyleri artmıştır.

Ailesel LCAT eksikliği . • Seyrek görülen bir hastalık olup diffüz korneal opasite, hemolitik anemi, proteinüri (böbrek hasarı) ve hipertrigliseridemi ile karakterizedir. . • LCAT eksikliğinde plazmada kolesterolünün esterleşmesinin yapılamaması nedeni ile ester kolesterol düzeyleri azalmış, serbest kolesterol artmıştır. HDL kolesterol azalmıştır.VLDL düzeyleri yüksekdir. Tüm lipoproteinlerde bozukluk izlenir. . • Hastalarda korneal opasite, hemolitik anemi, renal yetmezlik ve prematüre ateroskleroz görülür. Serbest kolesterol artışı RBC’de olabilir. Böylece target hücreleri ile normokromik anemi görülür. LCAT aktivitesindeki azalmaya bağlı olarak serum ve dokularda ester olmayan kolesterolde birikim ortaya çıkar. . • Elektroforezde HDL yok ve Lipoprotein-X vardır.

Wolman Hastalığı (kolesterol ester depo hastalığı): 10. • Otozomal resesif kalıtılır 11. • RES, lizozomlar ve barsak epitel hücrelerinde kolesterol esterleri ve TAG’ler birikir. 12. • Hastalarda asid lizozomal lipaz eksiktir.. 13. • Đnce barsaklarda villöz yapı kaybı, mukozal atrofi ve lamina propriada köpük histiositler izlenir. Köpüksü histiositler karaciğerde hem portal bölgede, hemde parankim hücrelerinde yer alır. Kemik iliğinde vokuollü lenfositler izlenir. 14. • Hastalık yaşamın ilk haftalarında ortaya çıkar ve hastalarda hepatosplenomegali, steatore ve adrenal kireçlenme görülür.



86

86

15. • Vücut dokularında özellikle kolesterol esterleri olmak üzere yüksek miktarda nötral lipid birikir.

PROTEĐN TURNOVERĐ

Sağlıklı kişilerde yapım, yıkım hızı birbirine eşittir. Turnover hızı proteinin cinsine göre değişir. Sindirim enzimleri ve plazma proteinleri gibi hücre dışı alanda görev yapan proteinler çabuk yıkılırken (t ½ = saat, gün), kollajen gibi yapısal proteinler dayanıklıdır (t ½ = ay, yıl). Kimyasal yapısı okside olmuş olan veya ubikitin (ısıya dirençli küçük protein) ile birleşmiş olan bazı proteinler daha önce ykılırlar. Ubikitin yıkılacak proteinleri işaretlemekte kullanılamaktadır. Ayrıca prolin, glutamat, serin, treonin dizesi (PETS dizesi) bakımından zengin proteinler daha çabuk yıkılırlar.

BESĐNSEL PROTEĐNLERĐN BĐOLOJĐK DEĞERĐ

. • Diyetsel proteinin biyolojik değerinin olabilmesi için, tüm esansiyel aminoasitleri içermesi gerekir. Herhangi bir aminoasit olmadığında protein sentezi sona erer. . • Genelde hayvansal proteinler yüksek biyolojik değere sahiptir. Bunun en belirgin istisnası esansiyel aminoasit olan triptofanı içermeyen jelatindir. Jelatinin biyolojik değeri yoktur. Bitkisel proteinlerde düşük biyolojik değere sahiptir.

BESĐNSEL PROTEĐNLERĐN SĐNDĐRĐMĐ . • Pepsin mide asiditesine dayanıklı bir endopeptidazdır. Midede inaktif zimojen (veya proenzim) pepsinojen olarak salgılanır. Pepsinojen HCl ve pepsin ile aktif pepsin haline çevrilir. Pepsin protein zincirini fenil alanin, tirozin ve triptofan gibi aromatik aminoasidlerin karboksi terminali tarafından parçalayarak daha ufak peptidler oluşturur. . • Mideden salınan diğer aspartat proteinazlar katepsin D ve katepsin E’dir. Katepsinler aynı zamanda lizozomlarda da yer alır ve glikoproteinlerin yıkımına katılır. . • Rennin bebeklerde sindirimde önemlidir. Rennin Ca

+2

varlığında sütün kazeinini parakazeine çevirir ve sonra buna pepsin etki eder. . • Pankreasdan salgılanan protein sindirimine katılan tripsinojen, kimotripsinojen ve prokarboksipeptidaz A-B ve proelastaz; tripsin, kimotripsin ve karboksipeptidaz A-B ve elastazın zimojenleridir. . • Tripsin intestinal hücrelerce salgılanan enteropeptidaz denilen proteolitik enzimle aktif hale geçer. Serbest tripsinde diğer tripsinojenleri aktif hale geçirmektedir. Tripsin aynı zamanda kimotripsinojen, prokarboksipeptidaz ve elastazıda aktif hale geçirir. . • Pepsin, tripsin ve kimotripsin farklı aminoasidlerin yaptığı peptid bağlarını parçalar. Tripsin karboksil grubunun lizin ve arjinin tarafından verildiği peptid bağlarını parçalar. Kimotripsin ise peptid bağını fenilalanin, triptofan ve tirozin aminoasidlerinin karboksi terminalinden parçalar. . • Karboksipeptidaz A-B pankreas kaynaklı, Zn taşıyan enzimlerdir. Peptid zincirinin karboksiterminalinden koparma yapar. . • Aminopeptidazlar aminoterminalinden koparma yapar ve enterosit kökenlidir. . • Diğer enterosit kökenli ekzopeptidaz prolidazdır. Proline bağlı terminal peptid bağını koparır. . • Aminopeptidazlar, dipeptidazlar, tripeptidazlar ve endopeptidazlar entrosit kökenlidir.

SERĐN PROTEAZLAR Peptid bağlarını parçalamakta substrat bağlama bölgelerinde bulunan aktif serin rezidülerini kullanan enzimlere verilen isimdir. Peptid bağlarını parçalamakta sisteinleri kullananlara (sistein proteaz), aspartatı kullananlara (aspartat proteaz) veya metal iyonlarını kullananlara (meyallo proteaz) denilir. Serin proteazlar inaktif “zimojen” formunda salınırlar ve serin proteazlarla aktiflenirler. Serin proteazlar kan pıhtılaşması, fibrinoliz, komplement aktivasyonu, fertilizasyon ve hormon üretimi gibi çok sıkı denetlenen fizyolojik olaylara katılır. Serin proteazlar peptid dizesinde çok belirgin peptid bağlarından koparma



87

87

yaparlar. Serin proteazlar görevlerini yaptıktan sonra çeşitli proteinler tarafından inhibe edilirler. Serin proteaz inhibitörlerine “serpin”ler adı verilir.

BAZI SERĐN PROTEAZLAR VE GÖREVLERĐ

Proteaz Görevi

Plazma kallikrein Koagülasyon

Faktör XIIa Koagülasyon

Faktör Xıa Koagülasyon

Faktör IXa Koagülasyon

Faktör VIIa Koagülasyon

Faktör Xa Koagülasyon

Faktör IIa (trombin) Koagülasyon

Aktive protein C Koagülasyon

Faktör C1r Kompleman

Faktör C1s Kompleman

FaktörD Kompleman

Faktör B Kompleman

C3 kovartaz Kompleman

Tripsin Sindirim

Kimotripsin Sindirim

Elastaz Sindirim

Enteropeptidaz Sindirim

Urokinaz plaminojen aktivatör

Fibrinolizis, hücre migrasyanu

Doku plazminojen aktivatör Embriyogenezis, menstruasyon

Plazmin

Doku kallikreinleri Hormon aktivasyonu

Akrosin Fertilizasyon

Sinir growth faktör

Granülosit elastaz

Katepsin G

Mast hücre triptaz

Ekstarsellüler protein ve peptid yıkımı

AMĐNOASĐDLERĐN HÜCRE ĐÇĐNE TAŞINMASI Aktif transportla olmaktadır. Çünkü aminoasidlerin hücre içi konsantrasyonu hücre dışı konsantrasyonundan yüksektir. Bazı kısa di- ve tripeptidler de direkt olarak emilebilmektedir. Farklı aminoasidler için 7 ayrı transport mekanizması bilinmektedir: 9. 1. Nötral aminoasidler (kısa polar yan zincirli): alanin, serin, treonin 10. 2. Nötral aminoasidler (aromatik veya hidrofobik yan zincirli): Fenilalanin, trozin, metionin, val,



88

88

lösin, izolösin 11. 3. Đminoasidler: Prolin, hidroksiprolin 12. 4. β-aminoasidler: β-alanin, taurin 13. 5. Bazik aminoasidler ve sistin (lizin, arjinin, sistin) 14. 6. Asidik aminoasidler: Aspartik asid, glutamik asid 15. 7. Di- ve tripeptidler

• L-aminoasidlerin transportu konsantrasyon gradiyentine karşı olarak gerçekleştirilen aktif bir prosesdir ve Na’a bağlı kotransport sistemi ile gerçekleştirilir.

γ-glutamil cycle . • Aminoasidlerin hücreye girişlerinin açıklanmasında kullanılan diğer mekanizmadır. . • Bu sistem l-prolin hariç diğer L-aminoasitlerin hücreye girişinde kullanılır. Ince barsaklar, böbrek, seminal vezikül, epididim ve beyinde etkindir. . • Bu siklusda 6 enzim (1 adet membrana bağlı, 5 adet sitozolik), glutatyon (GSH, γ-glutamilsisteinglisin) ve her aminoasid için 3 ATP gereklidir. Bu siklusda GSH’ın tüketimi gerçekleşmez. Membrana bağlı olan enzim GGT’dır ve temel olarak bu enzim sayesinde transport gerçekleştirilir.

AMĐNOASĐD YIKIMI

Aminoasidlerden azotun uzaklaştırılması:

Azot metabolizmasında glutamat ve glutamin aminoasidleri merkezi bir rol oynar.

Aminoasidlerin amino gruplarını yok edilmesinde vücutta temel kullanılan sistem

transdeaminasyondur.

Transdeaminasyon sistemi:

Karaciğerde bu sistem sitozolde gerçekleşen transaminasyon ve mitokondride gerçekleşen deaminasyonu içerir.

1. Transaminasyon:

Karaciğere ulaşan L-aminoasidlerin katabolizmasında 1. Basamak aminoasidlerden amino grubunun aminotransferaz veya transaminaz olarak adlandırılan enzimlerle uzaklaştırılmasıdır.

Transaminazlar (aminotransferaz) insan organizmasında yaygın olarak dağılmışlardır ve özellikle kalp kası, karaciğer, iskelet kası ve böbrekte aktiftirler.

αKetoglutarat / L-glutamat çifti tüm transaminasyon reaksiyonlarında amino grup alıcı / verici çiftini oluşturur.

α-ketoglutaratın aminoasit metabolizmasındaki tek rolü aminoasidlerden amino grubu alarak glutamat haline geçmektir. Lizin, treonin, prolin ve hidroksiprolin aminoasidleri hariç tüm aminoasidler transaminasyona uğrar. Serin ve treonin aminoasidleri serin dehidrataz ve treonin dehidrataz enzimleriyle ve glisinde glisin oksidazla genelde direkt olarak deamine edilmektedir.

2. Deaminasyon:

Aminoasidlerin çoğunun α-amino grubu α-ketoglutarat ile transaminasyona girerek glutamatta

toplanır. Hepatositte glutamat sitozolden mitokondriye glutamat taşıyıcıları ile taşınır ve



89

89

mitokondride glutamat dehidrogenaz ile oksidatif deaminasyona uğrar ve α-ketoglutarat ve

amonyak (amonyum iyonları) oluşur. Aminotransferaz ve glutamat dehidrogenazın etkisi transdeaminasyon olarak adlandırılır.

Glutamat dehidrogenaz: Karbon ve nitrojen metabolizmasında önemli bir enzimdir.

6. • Hem NAD hemde NADP’yi koenzim olarak kullanabilen nadir enzimlerdendir. 7. • Allosterik bir enzimdir. 8. • Reaksiyonun yönü glutamat, α-ketoglutarat ve NH

3 konsantrasyonuna ve okside redükte

koenzim oranlarına bağlıdır. Örneğin proteinli diyet sonrası enzim yönü aminoasid yıkımı yönüdür. 9. • ATP ve GTP enzimin allosterik inhibitörleri ike GDP ve ADP ise aktivatörleridir. Çeşitli dokuların aminoasid katabolizmasındaki rolü:

Karaciğer:

10. • Aminoasid katabolizmasında major rol oynayan organdır. Lösin, izolösin ve valin hariç tüm aminoasidlerin katabolizmasına katılır. Ayrıca nonesansiyel aminoasidlerin uygun karbon zincirlerinden de sentezinden sorumludur. 11. • Gastrointestinal sistemde ve diğer dokularda çeşitli deaminasyon reaksiyonları ile oluşan amonyak karaciğerde üreye çevrilip detoksifiye edilir ve idrarla atılır. 12. • Üre siklusu reaksiyonlarıda sadece karaciğer mitokondrilerinde gerçekleşmektedir.

Đskelet kası: . • Vücutta en fazla yer kaplayan dokulardan biridir ve nonhepatik aminoasid katabolizmasının önemli bir kısmını gerçekleştirir. . • Kas doku, dolaşımdan aminoasidleri spesifik proteinlerinin sentezi için alır ve alanin, aspartat, glutamat ve dallı zincirli aminoasit’lerin katabolizmasına katılır. Nitrojen oluşturan α-aminoasit’lerin %50 sini alanin ve glutamin oluşturur. . • Kasda transaminasyonla oluşan glutamat önce glutamat dehidrogenaz ile α-KG ve NH

4’e

parçalanır. Serbest amonyak glutamin sentazın katalizlediği reaksiyon ile glutamatla birleşir ve glutamin sentezlenir. . • Glutamin amonyağın nontoksik transport formudur ve normalde kanda diğer aminoasidlerden yüksek oranlarda bulunur. Glutamin ayrıca biyosentez reaksiyonlarında amino grubu vericisi olarak da rol oynar. . • Kasda ayrıca alanin oluşur

Đnce barsak mukoza hücreleri: • Diyet kaynaklı glutamin, glutamat, asparajin ve aspartatı CO

2 ve H

2O’ya kadar yıkabilir veya laktat,

alanin, sitrüllin ve NH3’e çevirebilir. Bu bileşikler ve metabolize olmayan diyet aminoasidleri daha

ileri metabolizma için kan yolu ile KC’e taşınırlar.

Böbrekler: • Glutamin amonyak sağlayarak asit baz dengesinde önemli rol oynar ve böbreklerden NH

4 halinde

atılır. Glutamin böbrek tübülüs mitokondrilerinde glutaminaz ve gulatamat dehidrogenaz enzimleri ile iki mol amonyak sağlar. Glutaminin karbon iskeleti de böbreklerin kapasitesi ile orantılı olarak glukoneogenezde kullanılır.

Beyin: • Önemli miktarda valin alır ve belki de dallı-zincirli aminoasit’lerin major yıkılım yeridir.



90

90

Üre siklusu Üre, aminoasidlerden elde edilen α-amino gruplarının temel atılım şeklidir ve idrarın azot içeren bileşiklerinin %90’nını oluşturur. Üre molekülünün içerdiği azotlardan birisi serbest NH

3’den diğeri

aspartattan gelir. Üre akarciğerde oluşur ve böbreklerle atılır. • Üre siklusu karaciğer mitokondrilerinde gerçekleşir fakat 2 reaksiyonu sitozolde gerçekleşmektir. Yani siklus 2 sellüler kompartmana bölünmüştür.

Üre siklusu reaksiyonları: 1. Reaksiyon:

• Kaynağı ne olursa olsun karaciğer mitokondrilerine ulaşan NH3 hızla CO ve 2 mol ATP

varlığında 2

karbamoil fosfata çevrilir. Bu reaksiyon karbamoil fosfat sentetaz I enzimi ile katalizlenir. . • Karbamoil fosfat sentaz-I üre siklusu hız kısıtlayıcı enzimidir ve N-asetilglutamatla (NAG) aktiflenir. NAG sentezide insanda arjinin aminoasidi ile artırılmaktadır. Arjinin aynı zamand üre siklusunun da bileşenidir. Bu nedenlede üre siklusunu en fazla destekleyen aminoasittir. . • Mitokondriyal reaksiyondur. Bu reaksiyonda 2 mol ATP kullanılır. . • Karbamoil fosfat sentetaz II enzimi sitozoliktir ve pirimidin biyosentezinde kullanılır.

KARBAMOĐL FOSFAT SENTAZ

Sentaz I Sentaz II

Mitokondride yer alır Sitozolik

Üre sentezi hız kısıtlayıcı enzimi Pirimidin sentezi hız kısıtlayıcı enzimi

CO2, ATP’nin fosfatı ve NH4 kullanır CO2, ATP’nin fosfatı ve glutaminin amid azotunu kullanır

Karbamoil fosfatın karbamoil grubu ornitin transkarba-moilazla ornitine aktarılır

Karbamoil fosfatın karbamoil grubu aspartat transkarbamoilazla aspartata aktarılır

Karbamoil grubu üreye karbon kaynağı olarak kullanılır Karbamoil grubu primidin halkasının 2. karbonunu yapar

NAG allosterik aktivatördür NAG gerektirmez. PRPP ile allosterik olarak aktiflenir

2. Reaksiyon: • Karbamoil fosfat karbamoil grubunu ornitine verir ve sitrüllin oluşur. 3. Reaksiyon: • Aspartattan gelen ikinci amino grubu, argininosüksinat sentazla katalizlenen reaksiyonla sitrülline eklenir ve arginino süksinat oluşur. Bu reaksiyonda 1 mol ATP kullanılır. 4. Reaksiyon: • Aşamada arginino süksinat, arginino süksinat liyazla (arjininosüksinaz) serbest arjinin ve fumarat oluşturmak üzere parçalanır. • Fumarat mitokondriye girip TCA’ya katılır. . 5. Reaksiyon:

• Arjinin arjinaz enzimi ile üre ve ornitin oluşturmak üzere parçalanır. Ornitin mitokondriye döner ve tekrar siklusa katılır.

Üre siklusu kontrolü: g. • Diyet primer olarak proteinlerden oluştuğu zaman, aminoasidlerin karbon iskeletleri metabolik yakıt olarak kullanılır ve fazla miktardaki amino grubundan yüksek miktarda üre elde edilir. Uzun süreli açlıkta metabolik enerji olarak kas proteinleri kullanılmaya başlayınca da üre sentezi artmaktadır.



91

91

h. • Bu değişiklikler üre siklusu aktivitesini artırmaktadır. Uzun süreli düzenleme ile tüm üre siklusu enzimleri ve karbomoilfosfat sentetaz I üretimi yükseltilerek siklus aktive edilir. Proteinsiz diyet ise üre siklusu enzim miktarını azaltır. i. • N-asetil glutamat karbomoilfosfat sentetaz I’in temel aktivatörüdür. Bu reaksiyon üre döngüsünde hız kısıtlayıcı basamaktır. N-asetil glutamat (NAG)glutamat ve A KoA’dan sentezlenir. Bu bileşiğin karaciğer konsantrasyonu proteinden zengin yemek sonrası artmaktadır. j. • NAG sentezi de arjinin ile aktive olmaktadır.

Amonyak kaynakları: 4. 1. Aminoasidler: 5. 2. Glutamin: 6. 3. Barsak bakterileri: Amonyak barsak lümenindeki ürenin bakteriyel yıkımı ile elde edilir. Portal vene geçen amonyak karaciğerce tutulup üreye çevrilir. 7. 4. Aminler: Besinlerden veya hormon ve nörotransmitterler gibi monoaminlerden elde edilen aminler, MAO ile amonyağa çevrilir.

5. Pirimidinler: Pirimidin katabolizmasında halkalardaki amin grupları amonyak olarak

serbestleşir. Yüksek amonyağın oluşturduğu toksisite iki reaksiyona

bağlıdır: 7. 1. Amonyak birikimi glutamat dehidrogenaz reaksiyonunu ters yönde çalıştırmaya başlar. Reaksiyonda amonyakla α-ketoglutarat birleşir ve glutamat oluşur. Bu durumda TCA’nın önemli elemanı olan α-KG azalır. Hücresel oksidasyon ve ATP üretimi azalır. Özellikle beyin gibi yüksek enerji gereksinimi olan dokular zarar görür. 8. 2. Biriken amonyaklar glutamatla birleşir ve glutamin sentaz enzimi ile glutamin ortaya çıkar. Bu reaksiyonda glutamatın tüketilmesine yol açabilir. Glutamat beyinde inhibitör etkili nörotransmitter olan GABA’nın öncülüdür. Glutamatın azalması ile GABA oluşumu azalır ve eksitasyon ortaya çıkar.

Üre siklus defekti Üre siklus defekti olanlara çeşitli tedaviler uygulanabilir.

4. • Aromatik aminler olan benzoat ve fenilasetatın kontrollü uygulanması kanda amonyağı azaltır. Bezoat benzoil KoA’ya çevrilir ve glisin ile birleşerek hippürik asit oluşturur. Fenilasetat glutaminle birleşir ve fenilasetil glutamin oluşturur. Hippürik asit ve fenilasetil glutamin nontoksik bileşiklerdir ve idrarla atılır. • Diğer tedaviler enzim eksikliği için oldukça spesifiktir. N-asetil glutamat sentaz eksikliğinde karbomoilfosfat sentetaz I aktivatörü ortamda bulunmaz. Tedavide karbomoil glutamat uygulanır. Karbamoil glutamat, N-asetilglutamatın analoğudur ve karbomoil fosfat sentetaz I’i aktive eder. 5. • Arjininle desteklenmiş diyet ornitin transkarbomoilaz, arjininosüksinat sentetaz ve arjininosüksinat liyaz eksikliklerinin tedavisinde yaralıdır. Arjinin NAG sentezinide artırmaktadır. Bu tedavile ciddi diyet ve esansiyel aminoasiddesteği ile kombine edilmelidir.

Aminoasitlerin karbon iskeletlerinin

uzaklaştırılması: Enzim kofaktörleri: Transaminasyon reaksiyonlarında piridoksal fosfat koenzim olarak gereklidir. Aminoasid katabolizmasında diğer önemli önemli reaksiyon grubu 1 C’lu grupların transferidir. Bu reaksiyonlarda da biotin, THF ve S-adenozilmetionin koenzim olarak kullanılır.

Tetrahidrofolat (THF):

Folik asit veya genel ismi ile Pteroilglutamikasit 3 bileşenden oluşur:



92

92

. • Heterosiklik pteridin . • p-Aminobenzoikasit . • Glutamikasit

Đnsanda paba sentezi için gerekli olan enzimler ve pteroik asiti glutamata bağlayan enzimler yoktur. Bu nedenle folik asid sentezi yapılamaz. Folik asitin aktif şekli olan tetrahidrofolik asit (THF), iki molekül NADP’ın kullanıldığı iki aşamalı reaksiyon ile dihidrofolat redüktazla sentezlenir. Folinikasit, N5 formilTHF (citrovorum faktör) veya lökoverin olarak adlandırılır. Kimyasal olarak stabil bir moleküldür ve folat antimetabolitlerinin toksik etkisinden korunmada kullanılır (metotreksat ve trimetoprim gibi).

5. • Tek C’lu birimler metan, metanol, formaldehit, formikasit ve karbonik asittir. Bu tek C birimleri tetrahidrofolik asit (N-5 veya N-10 THF) ve SAM (S-adenozilmetionin) gibi taşıyıcı bileşiklerden sentezlenen veya modifiye edilen yapılara aktarılabilir. 6. • THF ayrıca N-5’de metil grubu taşımasına rağmen bu metil grubu biyosentetik reaksiyonlar için kullanışsızdır. S-adenozilmetionin biyolojik reaksiyonlar için tercih edilen metil grubu taşıyıcısıdır. 7. • CO

2’in hidrate şekli olan karbonik asit biyotinle taşınır. Biyotin karboksilasyon reaksiyonlarında

görev alır. 8. • Tetrahidrobiopterin aminoasid katabolizmasındaki diğer önemli kofaktördür. Tek C’lu birim transferinde değil, oksidasyon reaksiyonlarında rol oynar.

Glukojenik ve ketojenik aminoasit’ler

. 1. Ketojenik: Katabolizması sonucunda asetoastat veya asetoasetat prokürsörleri olan asetoasetil KoA veya asetil KoA oluşturan aminoasidler ketojeniktir. Lösin ve lizin proteinlerde bulunan ve sadece ketojenik olan aminoasidlerdir. . 2. Glukojenik: Glukojenik aminoasidler pirüvat veya TCA’nın diğer başka metabolitlerine dönüşürler. Bu maddeler glukoneogenez için substrattır. SIK RASTALANILAN L-A-AMĐNOASĐTLERĐN KARBON ĐSKELETLERININ KADERĐ

Glikojenik Saf ketojenik Hem glikojenik hem ketojenik

Alanin Lösin Đzolösin

Arjinin Lizin Fenilalanin

Asparajin Triptofan

Sistein Tirozin

Glutamin Glisin

Histidin Hidroksiprolin

Metionin Prolin Serin

Treonin Valin



93

93

C5’lu glutamin, prolin, arjinin ve histidin glutamat üzerinden α-KG’a çevrilir:

. • Histidinin glutamata çevriminde ara ürün olarak Figlu (N-formiminoglutamat) oluşur. Figlu formimino grubunu THF’a aktararak glutamata çevrilir. Eğer folat eksikliği varsa histidin yıkımında figlu birikimi ortaya çıkar ve idrarla atılır. Folat eksikliğinin saptanmasında kullanılmaktadır. . • Yüksek serum folat düzeyleri ve yüksek figlu atılımıda beraber görülebilir. Vitamin B12 eksikliğinde THF oluşturulamaz ve figlu’dan formimino grubu transferi gerçekleştirilemez. . • Arjinin yıkımı sırasında oluşan ornitin spermidin ve spermin sentezinde kullanılır.

Treonin, glisin, serin, sistin, sistein ve alanin pirüvata döner • Glisin serine dönüşebildiği gibi daha çok direkt olarak yıkılır. Direkt yıkımda N5-N10-metilen THF oluşur. Glisin metabolzimasıyla ilgili 2 hastalıktan bahsedilebilir:

• Serinin çoğu serin hidroksimetil transferazla glisine çevrilir ve bu reaksiyonda N5-N10-metilen THF oluşur.

Homosistinüriler: . • Hastalarda idrarda günlük 300 mg’a kadar homosistin bazende SAM’le beraber atılır. . • Plazma metionin düzeyleri artar . • Homosistinüriye en az 4 metabolik kusur neden olmaktadır. . • Tip-I’de trombozlar, osteoporoz, lens dislokasyonu ve sıklıkla zeka geriliği yer alır. . • Metiyoninden fakir sisteinden zengin diyet hayatın erken yaşlarında başlanacak olursa hastalık engellenebilir.

KÜKÜRTLÜ AMINOASĐT METABOLĐZMASI DOĞUMSAL HASTALIKLARI

Adı Kusur

Homosistinüri Tip-I Sistationin β-sentaz

Homosistinüri Tip-II N5-N10-metilen THF redüktaz

Homosistinüri Tip-III Metilkobalamin sentez eksikliği

Homosistinüri Tip-IV Barsaktan kobalamin emilim bozukluğu

Hipermetiyoninemi Karaciğermetiyonin adenoziltransferaz

Sistationüri Sistationaz

Sülfi türi Sülfi d oksidaz

Sistinozis Lizozomal işlev bozukluğu

Fenilalanin ve tirozin Fenilalanin esansiyel bir aminoasit’dir. Tirozin fenilalaninden sentezlendiği için esansiyel değildir. Bu amino asitler önemli bileşiklerin sentezinde kullanılırlar.

Tirozin katabolizması: 3. • Tirozin fumarat veya asetil KoA üzerinden metabolize edilir. 4. • Tirozin metabolizması hastalıkları:

Tirozinemi Tip-I: . • Fumarilasetoasetat hidrolaz eksiktir . • Plazma tirozin (6-12 mg/dl) ve metionin düzeyleri yükselmiştir.



94

94

. • Akut tirozinozda bebekde ishal, bulantı, kusma, “lahana kokusu” ve gelişme geriliği görülür. . • Tedavi edilmeyen olgular 6-8 aylıkta karaciğer yetmezliğinden ölürler. . • Kronik tirozinemide ise semptomlar benzer fakat daha hafifdir ve 10 yaç civarı ölüm oluşur. . • Tirozin, fenilalanin ve metioninden fakir diyet uygulanır.

Tirozinemi Tip-II (Richner-Hanhart

Sendromu): . • Metabolik kusur tirozin transaminazdadır . • Plazma tirozin düzeyleri artmıştır (4-5 mg/dl). . • Göz, deri lezyonları ve orta derecede zeka geriliği izlenir . • Đdrarda artan tek aminoasit tirozindir. . • Tirozinin renal klirensi ve geri emilimi normal sınırlar içindedir. . • Đdrar metabolitleri hidroksifenilpirüvat, hidroksifenillaktat, hidroksifeniasetat, N-asetiltirozin ve tiramindir.

Alkaptonüri: 5. • En tipik bulgusu hastaların idrarı açık havada bekletince koyulaşır. 6. • Hastığın geç evrelerinde bağ dokuda da genel bir pigmentasyon (okronozis) ve artrit gelişir. 7. • Metabolik kusur homojentisik asidoksidaz eksikliğidir.

Fenialanin katabolizması:

• Fenilalanin yıkımı dikkate değer bir yoldur çünkü bu yolda oluşacak enzim eksiklikleri çeşitli kalıtımsal hastalıklara yol açmaktadır. Fenilalaninden fenilalanin hidroksilaz reaksiyonu ile oluşan tirozin iki fragmana bölünür: bunlar asetoasetil KoA ve fumarattır. Her iki üründe TCA’ya aktarılır. Tirozin aynı zamanda dopaminin ve melaninin prekürsörüdür.

Fenilalanin tirozine çevrimindeki bozukluklar üç ana sınıfa ayrılır:

. 1. Fenilalanin hidroksilaz kusurları: Hiperfenilalaninemi Tip-I veya Klasik fenilketonüri

. 2. Dihidrobiopterin redüktaz kusurları: Tip II ve III

. 3. Dihidrobiopterin sentez kusurları: Tip IV ve V . • Aminoasit metabolizmasına bağlı defektlerin çoğunda ara ürün birikimine bağlı olarak nöral gelişim defektleri ve mental reterdasyon ortaya çıkar. . • PKU’de normalde inaktif olan fenilalaninden fenilpirüvat oluştuğu aminotransferaz yolu aktif hale geçer. Fenilalanin ve fenilpirüvat kanda birikir ve idrarla atılır. Fenilpirüvatın fazlası ise fenilasetat ve fenillaktata çevrilir. Fenilasetat ter ve idrarın karakteristik kokusunu verir. . • Fenilalanin ve metabolitlerinin birikimi normal beyin gelişimini bozar ve mental retardasyon meydana gelir. PKU’de myelinizasyon defekti oluşur. . • Epileptik ataklar ve anormal EEG sıktır. Bunların temel biyokimyasal mekanizması anlaşılamamıştır. Fakat glutamatın GABA’ya dönüşümünü katalizleyen glutamat dekarboksilazın fenilpirüvat ve fenillaktatla inhibe olduğu bilinmektedir. . • PKU aynı zamanda tetrahidrobiopterinin rejenerasyonunu sağlayan enzim olan dihidrobiopterin redüktaz eksikliğinde de oluşur (tüm fenilalaninemi vakalarının %2’si). Bu tipin tedavisi daha karmaşıktır çünkü tetrahidrobiopterin aynı zamanda L-Dopa, 5-hidroksitriptofan ve seratonin oluşumu içinde gereklidir. Bu nedenle bu tip hastalıkta bu maddelerde diyetle karşılanmak zorundadır. Bu hastalarda kan seratonin düzeyleri düşüktür ve zeka geriliğinin nedeni seratonin düşüklüğü olabilir.

Triptofan



95

95

. • Triptofan birincisi pirüvat üzerinden ikinci ise asetoasetil KoA üzerinden olmak üzere iki yolla Asetil KoA oluşturabilir. . • Vitamin B6 eksikliğinde fazla tripotofan verilmesi idrarda ksantürenat atılımını artırır.

Dallı zincirli aminoasit’ler . • Bir çok aminoasit’in katabolizması KC’de olmasına rağmen, dallı yan zincire sahip lösin, izolösin ve valin aminoasit’lerinin yakıt olarak yıkımı kas, yağ, böbrek ve beyin dokularında olmaktadır. . • Bu dokular KC’de bulunmayan branched-chain aminotransferaz enzimini içerir. Daha sonra oluşan α-Ketoasitler, dallı zincirli α-ketoasit dekarboksilaz kompleksi ile açil-KoA deriveleri oluştururlar. Tiaminpirofosfat, FAD, NAD, lipoat ve KoA dahil 5 kofaktör bu reaksiyonlar için gereklidir. Bu enzim kompleksinin eksikliğinde Mayple syrup urine disease (MSUD) hastalığı oluşmaktadır.

Oluşan son ürünler: . • izolösin → asetil KoA, süksinil KoA (ketojenik ve glukojenik) . • valin → süksinil KoA (glukojenik) . • lösin, asetoasetat ve asetil KoA (ketojenik)

Aminoasitlerin özgün ürünlere

çevrirmi: Glisin • Glisin ve serinin birbirlerine dönüşüm reaksiyonu serin hidroksimetiltransferaz enzimi ile sağlanır ve bu reaksiyon sırasında 1 karbon taşıyıcısı N5, N10-metilentetrahidrofolat elde edilir.

Kreatin sentezi: Arjinin + Glisin 9 Guanidinoasetat + Ornitin

Guanidinoasetat + SAM 9 Kreatin + S-adenozilhomosistein

. • Kretin sentezi için gerekli olan bu reaksiyonlar KC, böbrek ve pankreasda oluşur. Daha sonra kreatin kas ve beyine gönderilir. . • Kas, beyin ve kanda hem kreatin hem de bunun enerji yedeği olan fosfokreatin bulunur. . • Kreatinin (Kreatin anhidir)kasda kreatin fosfattan geri dönüşümsüz, enzimatik olmayan dehidrasyon ve fosfat kaybı ile oluşur. Normalde idrarda çok düşük oranlarda kreatin bulunur. . • Kreatin-fosfat kas dokusunda enerji deposu olarak görev yapar. . • Günlük kreatinin atımı yaklaşık olarak 1-1.5 gr/gün kadardır.

Atılan miktar: . o Diyetle alınan proteinden özellikle çok fazla et tüketildiğinde en fazla %10 etkilenir. . o Kas kitlesi yüksek olanlarda atılım fazladır. Kreatinin kas gelişimi ve aktivitesine paraleldir. . o Şiddetli egzersize bağlı olarak atılımı artar fakat günlük atılım sabittir. . o Günden güne çok büyük değişiklikler göstermez.

Kreatinüri nedenleri: . o Çocuklarda atılım yüksektir. Olasılıkla çocuklarda kreatinin kretinine çevrimi yoktur. . o Gebelik, özellikle doğumdan sonra artar . o Ateşli durumlar . o Tirotoksikoz . o Muskuler distrofi, miyozit ve myastenia graves . o Karbonhidrattan fakir diyet ve diabet



96

96

. o Maliniteler gibi yıkım yapan durumlar

. o Açlık olarak sayılabilir.

Kreatin klirensi: . o Normalde kreatinin glomerüllerden filtre edilmekte fakat çok az tübüllerde sekreste edilmekte (%7-10) ve çok az reabsorbsiyona uğramamaktadır. Bu nedenle klirensin ölçümü glomerüler filtrat hızını (GFR) göstermektedir. . o Pratik olarak, klirens Cs = Us (idrar KREATĐNĐ konsantrasyonu) x V / Ps (plazma kreatin konsantrasyonu)

Glutatyon sentezi . • Glutatyonda insanlarda bol olarak buluna bir antioksidan maddedir. . • Glutatyon glisin, glutamat ve sisteinden sentezlenen bir tripeptiddir ve γ-glutamilsisteinilglisin olarak adlandırılır.

GSH’un (Glutatyon) görevleri: 5. • Hemoglobin, membran proteinleri ve enzimler (ALA dehidraz, ferroşelataz) gibi moleküllerin –SH gruplarının sürdürülmesi için gerekli olan indirgeyici ekivalanları sağlar. 6. • Hidrojen peroksit gibi peroksitlerin ve diğer serbest radikallerin inaktivasyonuna katılır. 7. • Lökotrien sentezi benzeri patwaylere katılır. 8. • Bazı yabancı bileşiklerin inaktivasyonuna katılır. Bu konjugasyıon reaksiyonları spesifik glutatyon S-transferaz enzimleri ile sağlanır. Oluşan ürün sonunda merkapturik asite çevrilir ve atılımı gerçekleştirilir. 9. • Aminoasidlerin hücreye taşınmasını sağlar. 10. • KC’de yer alan ve insülinin yıkımını yapan enzim glutatyon-insülin transhidrogenaz enziminin koenzimidir ve insülin yıkımına katılır. 11. • Formaldehit dehidrogenaz enziminin koenzimidir. 12. • Melanin sentez reaksiyonlarına katılır 13. • Metioninin SAM’e çevriminde koenzimdir

Sülfür taşıyan aminoasit’ler: 3. • Metionin ve sistein insanda organik sülfür kaynaklarıdır. Metionin esansiyeldir fakat sistein metionin olduğu sürece esansiyel değildir. 4. • Metionin insanda protein sentezinde ve sistein sentezinde kullanılır. En önemli özelliği insandaki en önemli metil vericisi olmasıdır. Đnsanda en önemli metil grubu vericisi (SAM) S-adenozilmetionindir.

Hiperhomosisteinemi ve aterogenezis: Sistation sentetaz eksikliğinde homosistein birikir ve yüksek düzeylerde metionin oluşur. Homosistein birikimi mekanizması bilinmeyen bir yolla çeşitli patolojilere yol açmaktadır:

4. • Homosistein kollajende lizinin aldehit türevlerine çevrimini inhibe eder 5. • Lens subluksasyonu ve çeşitli göz anomalileri ortaya çıkar 6. • Çocukluk çağında osteoporozis ortaya çıkar 7. • Zeka geriliği görülür 8. • Tedavide metionin kısıtlanır ve hastalara betain verilir 9. • Fazla homosistein ateroskleroza da neden olmaktadır. Homosistein fazlalığında homosistein tiolakton ortaya çıkar ve LDL’nin apolipoproteinlerinde değişikliğe yol açar. Değişikliğe uğramış LDL’ler makrofajlarca fagosite edilirler ve köpük hücreleri ortaya çıkar. 10. • Homosistein ayrıca lipid oksidasyonunu ve platelet agregasyonunuda artırmaktadır.

Sistein: . • Sistein, KoA ve glutatyon sentezi için gereklidir.



97

97

. • N-asetilsisteinin sentetik deriveleri KC glutatyon düzeylerinin devamlılığı ve yüksek doz asetaminofen kullanımında KC’I korumak amacı ile kullanılabilir. • Sisteinin pirüvata çevrimi sırasında taurin oluşur. o Taurin KC’de safra asitlerinin konjugasyonunda kullanılır. o SSS’de major serbest aminoasit’dir (eksitasyonda rol oynayan nörotransmitter olabilir). o Ayrıca retinada en fazla bulunan aminoasit’dir.

Tirozin: . • Tiroid hormonlarının sentezinde, . • Katekolamin sentezinde, . • Melanin sentezinde . • Tiramin sentezinde . • Fenol ve krezol sentezinde kullanılmaktadır.

Albinizm: • Tirozinaz (tirozin hidroksilaz) negatif albinolar: o Görünür pigmentlerin tümünden yoksundurlar. o Tirozini pigmente çeviremezler ve melanositler pigmentsiz melanom taşır. • Tirozinaz (tirozin hidroksilaz) pozitif albinolar: o Kılları beyaz-sarıdan hafif esmere kadar değişir o Tirozini siyah ömelanine çevirirler o Melanositlerinde hafif pigment izlenir.

Triptofan: . • Triptofan katabolizmasının bazı ara ürünleri ayrıca diğer bazı biyomoleküllerin sentezi içinde prekürsördür. . • Nikotinat (niasin) → NAD ve NADP . • Seratonin → nörotransmitter . • Vit B6 eksikliğinde nikotinik asit sentezi azalır. . • Seratonin enterokromaffin hücrelerde, beyinde ve PLT’lerde yer alır. Seratonin güçlü bir vazokonstrüktördür ve düz kas kontraksiyonunu uyarır. . • Beyinde nörotransmitter olarak görev yapan seratonin, pineal bezde de melatoninin öncülü olarak görev yapmaktadır.

Aminoasit’ler dekarboksilasyonla biyolojik aminlere çevrilebilir: . • Glutamat PP varlığında tek basamaklı reaksiyon glutamat dehidrogenaz ile GABA’ya çevrilir. GABA inhibitör bir nörotransmitterdir ve eksikliğinde epileptik hastalıklar oluşur. GABA analogları epilepsi ve hipertansiyon tedavisinde kullanılır. . • Histidin PP varlığında tek basamaklı reaksiyon histidin dekarboksilaz ile histamine çevrilir. Histamin allerjik reaksiyonlarda önemli bir mediatördür ve mide asit salgısını artırır. . • Spermin ve sperimidin gibi poliaminler metionin ve ornitinden sentezlenebilir. . • Poliaminler hücre büyümesi ve üremesinde önemli moleküllerdir. Bunlar memeli ve bakteri hücre kültürleri için büyüme faktörüdür ve tüm hücrenin, subsellüler organellerin ve zarların kararlı hale getirilmesinde rol oynar. . • Poliaminlerin farmakolojik dozları hipotansif ve hipotermiktir. . • Ornitin “putresin”in öncülüdür. Putresin katyonik bir moleküldür ve DNA ile etkileşir. . • Putresin hücre proliferasyonunun en iyi göstergesidir. . • Sperimidin tümör hücresi yıkımının en iyi göstergesidir. 3. • Arjininden insanda nitrik oksid ve beyinde agmatin’i oluşturur. Agmatin antihipertansif özelliktedir. 4. • Memeli dokularındaki β-alaninin çoğu koenzim A ve β-alanin dipeptid halinde yer alır. 5. • Karnozin β-alanin ve histidinden oluşan bir dipeptiddir. Đnsan iskelet kasında yer alır. 6. • Anserin karnozine SAM’den 1 metil grubu aktarılması ile elde edilir. Anserin hızlı kas



98

98

kalımasında etkindir. 7. • Anserin ve karnozin her ikiside Cu ile şelasyon yapar ve Cu’ın yakalanmasını ve miyozinin ATPaz etkinliğini artırırlar. 8. • Homokarnozin ise yapı olarak karnozine benzesede beyinde çok bol miktarda yer almaktadır. Homokarnozin GABA ve histidinden sentezlenen bir dipeptiddir. Ergotiyonein, karnozin ve besinsel anserin insanda bulunan histidin bileşikleridir. • Histidin bileşikleri • Histamin • Karnozin → histidin + β-alanin • Anserin → karnosin + SAM • Ergotiyonein • Homokarnozin → GABA + histidin • β-alanin dipeptidleri • Karnozin • Anserin • KoA 9. • Đdrarda atılan sülfatların temel kaynağı sistein aminoasididir. Sistein ayrıca insanda taurin ve koenzim A’nın yapısal bileşeni olan tiyoetanolamin’in öncülü olarak rol oynar. BĐOLOJĐK AMĐN VE FONKSĐYONLARI

Aminoasit Amin Biolojik önem

Tirozin Tiramin ↑ Kan basıncı, vazokonstruksiyonuterus kontraksiyonu ↑

Triptofan 5-OH Triptamin (seratonin) 5-metoksitriptamin (melatonin)

↑ Kan basıncı, vazokonstruksiyon

Histidin Histamin

Vazodilatasyon Kan basıncı ↓ HCl, pepsin ↑

Serin Etanolamin Fosfolipid sentezi

Treonin Propanolamin Vit B12’nin yapısal bileşeni

Sistein β-merkaptoetanolamin KoA’nın yapısal bileşeni

Aspartat β-alanin Pantotenik asit, karnozin ve anserinin bileşeni

Glutamat GABA Beyinde presinaptik inhibisyon

DOPA Dopamin E ve NE’nin öncülü

Sistein Taurin Safra konjugasyonu Exitasyon

Lizin Kadaverin

Ornitin Putresin Katyonik molekül, DNA’ya bağlanır

Arjinin Agmantin Antihipertansif

Bilirubin metabolizması . • Hem proteinlerinden heme salınımı ve bilirubine dönüşümü ağırlıklı olarak RES sistem olarak bilinen karaciğer, dalak ve KĐ mononükleer fagositer hücrelerinde oluşur. . • RES hücrelerinde hemoproteinlerden heme salındıktan sonra hemen heme oksijenaz



99

99

sistemi ile etkileşerek biliverdin oluşturur. “Heme oksijenaz sistemi” heme katabolizmasındaki hız kısıtlayıcı basamaktır. Heme tarafından uyarılır ve aktivitesi için O

2 ve NADPH gerektirir. Bu enzim

hücrelerin mikrozomal fraksiyonunda yer alır fakat mikrozomal P450 oksijenaz sisteminden farklıdır. Reaksiyon sırasında Fe

+2

uzaklaştırılır ve tekrar kullanılır ve 1 mol CO çıkışı olur.Insanda CO üretimi temel olarak bu metabolik yolda gerçekleştirilir ve solunum havasındaki CO miktarının ölçümü heme turnoverını değerlendirmek amacı ile kullanılabilir. . • Heme oksijenazın potent sentetik inhibitörü olan (Sn)-protoporfirin neonatal sarılıkların tedavisinde kullanılmaktadır. . • Biliverdin suda çözünür bir bileşik olduğu için, suda çözünme özellikleri daha zayıf olan bilirubine göre çok daha kolay taşınabilir. . • Biliverdin NAD(P)H’a bağlı olarak çalışan sitozolik bir enzim olan “biliverdin redüktaz”la bilirubine dönüşür. . • Ekstrahepatik dokularda oluşan bilirubin KC’e albuminle nonkovalent olarak bağlanarak taşınır. . • Albumine çok sıkıca bağlı farklı bir bilirubin de (olasılıkla kojuge bilirubin) tanımlanmıştır ve delta bilirubin adı verilir. . • Albumine Bilirubin bağlanmasını sülfanamidler, salisilatlar ve kolanjiografi k kontras maddeler yarışmalı olarak azaltmaktadır. Bilirubinin albumine bağlanmasını orta zincirli yağ asitleri artırmakta ve kısa zincirli yağ asitleri azaltmaktadır. Albumin bilirubin bağlanması pH’dan bağımsızdır. . • Karaciğere alınım aşaması, taşıyısı aracılı, doyrulabilir ve reversible bir aşamadır. Bu basamak bromsülfofitalein, indosiyanin green, kolesistografik maddeler ve çeşitli ilaçlarla inhibe edilebilir. . • Hepatosite alındıktan sonra bilirubin glukronidasyon için DER’a proteine bağlanarak iletilir. Z proteini (yağ asidi bağlayıcı protein) ve ligandin (Y proteini) Bilirubin ve organik anyonları bağlayan iki sitozolik proteindir. Ligandin Z proteinine göre bilirubine daha fazla ilgi gösteren fakat daha az bağlama kapasitesi olan bir proteindir. . • Ligandin A ve B olmak üzere 2 subüniteden oluşan ve A subünitesi ile bilirubini bağlayan bir proteindir. Ligandinde aynı zamanda sunünitelerine de bağlı olarak glutatyon S-transferaz, glutatyon peroksidaz ve ketosteroid isomeraz aktiviteleride vardır. Glutatyon S-transferaz çeşitli maddelerin detoksifikasyonuna katılır. . • Normal koşullarda ligandin temel sitozolik bilirubin bağlayıcı proteindir ve albumin benzeri hücrede transporta katılır ve toksik etkilerden koruyucu rol oynar. Albumine göre bilirubine afinetisi yaklaşık 5 kat daha fazla olduğu içinde bilirubinin geri dolaşıma kaçmasına engel olur. Z proteini özellikle yüksek bilirubin konsantrasyonlarında etkili olan bir hücre içi taşıyıcı proteindir. Ligandin erişkin düzeylerine ancak doğumdan bir kaç hafta sonra ulaşırken, Z proteinin neonatal ve adult düzeyleri aynıdır. . • Ligandinin doğumda bulunmaması ve buna bağlı olarak da hepatik glukronil S-transferaz aktivitesinin düşük olması fizyolojik, nonhemolitik neonatal sarılığın olası nedenidir. . • DER’da glukronidasyon “bilirubin UDP-glukroniltransferaz” aktivitesi ile gerçekleşir. Safrada %85 bilirubin diglukronid formda yer alır geri kalan ise monoglukronid formdadır. . • Bilirubin metabolizmasının hız kısıtlayıcı basamağı bilirubin glukronidlerin kanaliküler memebranı geçerek safraya atılması basamağıdır. Bu olay taşıyıcı aracılı, enerji gerektiren, doyrulabilir ve olasılıkla safra asitlerinden etkilenmeyen bir aşamadır. . • Diglukronid formdaki bilirubin ince ve kalın barsaklarda çok zayıf olarak absorbe edilir. Ince barsakların alt taraflarında ve kalın barsaklarda bilirubin glukronid kalıntılarından baktarilerce uzaklaştırılır ve bilrubin renksiz ürobilinojen ve sterkobilinojene çevrilir. Bu maddelerin hava ile teması sonucunda gayta ve idrarın normal rengini veren kırmızı-turuncu renkte ürobilin ve sterkobilin pigmentleri oluşur. . • Urobilinojen temel olarak feçesle atılır. Fakat çok az kısmı kolondan emilir, portal dolaşıma girer ve bir kısmı KC’ce tutularak tekrar safra yolu ile uzaklaştırılır. KC’ce alınmayan bir kısmıda böbrekler aracılığı ile uzaklaştırılır. Idrarda normalde 24 saatte 1-4 mg ürobilinojen atılırken fecesle atılan mikta yaklaşık 40-280 mg kadardır.

SUDA-ÇÖZÜNEN VĐTAMĐNLER



100

100

A) Tiyamin (Vitamin B1)

. • Bu vitaminin biyolojik aktif şekli olan tiyamin pirofosfat (TPP), tiyamin’e ATP’den bir pirofosfat grubunun transferiyle oluşur. Tiamin trifosfatın (TTP) SSS’deki aktif form olduğu düşünülmektedir. Vücutta %10 TTP, %80 TPP, %10 TMP formunda yer alır. . • Tiamin, TPP formuna karaciğerde tiamin pirofosfokinaz enzimi ile çevrilir. 9.• Tiyamin pirofosfat, etkin bir aldehit biriminin aktarıldığı enzimsel tepkimelerin bir koenzimidir. Bu tip tepkimlerin iki tipi vardır: 9.1. α-keto asitlerin oksidatif dekarboksilasyonunda • α-KG dehidrogenaz, • Pirüvat dehidrogenaz • Lösin, izolösin ve valinin gibi dallı zincirli aa dehidrogenaz . 2. Transketolaz reaksiyonunda α-ketollerin yıkımı ve oluşumunda koenzim olarak rol oynar (örnek HMY). . 3. Tiamin, TTP formunda periferal sinir membranlarında yer alır. Asetil kolin sentezinde ve translokasyon reaksiyonlarında kullanılır.

Tiyamin ile ilgili klinik durumlar: . • Tiamin gereksinimi, protein ve karbonhidrattan zengin beslenenlerde artar, lipidce zengin beslenenlerde ise azalır. . • Alkolizm tiamin eksikliğine yol açan en önemli faktördür. . • Tiamin eksikliği olan insanlarda TPP bağımlı reaksiyonların önlenmesi ve ileri derecede kısıtlanması bu tepkimelere ait pirüvat, pentoz şekerler ve dallı zincirli aminoasidler olan lösin, izolösin ve valinin birikmesine yol açar.

Tiamin eksikliği: . • Kan düzeyleri ölçülerek saptanabilir. . • Ayrıca pirüvat ve laktat birikimi eksiklik lehinedir. . • Eritrosit içi transketolaz aktivitesi ölçümü tiamin eksikliğini saptamada en çok kullanılan enzim aktivetisidir.

Beri-beri: Diyetlerinin büyük kısmını pirincin oluşturduğu bölgelerde görülen ciddi bir tiyamin eksikliği sendromudur.

4. • Đnfantil beriberinin belirtileri siyanoz, diare, kusma, zayıflama, afonidir. 5. • Yetişkinde: Kuru beriberi, periferal ve kranial sinirleri tutan nörit, Derin tendon reflekslerinde kayıp, arefleksi, parezi, konvülsiyon ve koma gibi nörolojik belirtilerle seyreder. Yaş beriberi ise, kalp kası fonksiyon bozuklukları ile karakterizedir. Yüksek debili konjestif kalp yetmezliği (sağ ventriküler dilatasyon), dispnea, buna bağlı yaygın ödem ve asid oluşur. Taşikardi en önemli semptomdur.

Wernicke-Korsakoff sendromu: Amerika’da tiyamin eksikliği çoğunlukla kronik alkolizm ile birliktedir. Bu durum multifaktöriyaldir. Vitamin alımının yetersiz olması, ince barsaklardan emilimin bozulması, alkolün inhibitör etkisi ve karaciğerde yetersiz metabolizması sonucu gelişmektedir. Hastalık Wernicke ansefalopatisi ve korsakof psikozundan oluşmaktadır. Hastalarda progresif ataksi, spastik parapleji, mental konfüzyon, apati, hafıza kaybı ve nistagmusla ilerler. Ansefalopati tablosu tiamin verilmesi ile gerilerken, korsakof psikozu

gerilememektedir.



101

101

Alkolizm . • Alkolizmde ortaya çıkan nörolojik semptomlar tiamin ve piridoksin eksikliğine, hematolojik problemler de folat ve piridoksin eksikliğine bağlıdır. . • Alkole bağlı vitamin eksikliği tabloları sadece diyetsel eksikliğe bağlı değildir. Alkole bağlı olarak gastrointestinal sistem fonksiyonları değişir ve diyet maddelerinin emilimi engellenir. Ayrıca alkolizmde ortaya çıkan karaciğer problemleri besin maddelerinin depolanmasını ve aktifl enmesine engeller. . • Alkolizm nedeni ile hospitalize edilen hastaların %40’ında folat eksikliğine bağlı megaloblastik anemi saptanır. Hastaların %30’unda ise piridoksin eksikliğine bağlı olarak kemik iliğinde sideroblastların saptanabildiği sideroblastik anemi izlenir. . • Alkoliklerde alkolik skorbit ve pellegrada bildirilmiştir. Hastalarda etanole bağlı olarak A vitamininin depolardan mobilizasyonu, dolaşımdaki düzeyleri ve degredasyonu artmaktadır. Alkoliklerde kemik dansitesinde azalma ve osteoporozda artmaktadır. Bu tablo karaciğerde 25-hidroksilasyon bozukluğuna ve vitamin D’nin yıkılımının artmasına bağlıdır. . • Alkoliklerde serum çinko, kalsiyum ve mağnezyum düzeyleri azalmıştır. Demir eksikliği anemisi gastrointestinal kanamalara ve kronik enfeksiyonlarına bağlıdır.

Riboflavin (Vitamin B2)

3. • Đzoalloksazin halkasından oluşur. 4. • Đki adet biyolojik aktif şekli vardır. Flavin mononükleotid (FMN) ve flavin adenin dinükleotid (FAD).

Ribofl avin eksikliği: . • Yetmezlikte daha çok ektodermal kökenli dokular etkilenir. . • Gözde vaskülarizasyon ve kornea iltihabı. . • Sindirim kanalı iltihabı (glossit ve ağız köşesi ragatları), aftlar. . • Deride iltihap, pullanma ve çatlaklar (sebaroik dermatit) . • Gebelik sırasındaki eksiklikte fetusda iskelet anormalliklerine yol açabilir. . • Hormonal tedavi (tiroid hormonları, ACTH..), ilaçlar (yarışmalı inhibitör olan klorpromazin) riboflavinin koenzim formuna dönüşümünü etkileyerek eksiklik tablosuna yol açabilir. Fototerapi alan hiperbilirubinemili yeni doğanlarda da eksiklik oluşabilir. Çünkü ışığa en duyarlı vitamindir. . • Oral kontraseptif kullanımı riboflavin gereksinimini artırır. . • Eksikliğin saptanmasında eritrosit glutatyon redüktaz aktivitesi ölçülebilir.

B) Niasin (Nikotinamid, vit.B3, vit.PP)

3. • Niasin (nikotinamid) veya nikotinik asit bir piridin türevidir. 4. • Biyolojik olarak aktif olan koenzim şekilleri, nikotinamid adenin dinükleotid (NAD+) ve onun fosforile şekli olan nikotinamid adenin dinükleotid fosfattır (NADP+). NAD+ ve NADP+; oksidasyon-redüksiyon reaksiyonlarında koenzim olarak iş görürler. Bu reaksiyonlarda koenzim, bir hidrid iyonu (hidrojen atomu+bir elektron) alır. NAD+ ve NADP+’nin indirgenmiş şekilleri sırasıyla NADH ve NADPH’tır. 5. • Nikotinik asid yüksek dozlarda özellikle kapillerlerde ve vücudun üst yarım kısmındaki damarlarda vazodilatatör etkiye sahiptir. 6. • Yüksek doz nikotinik asit kolesterol sentezine sınırlı inhibitör etki yapar ve hiperlipoproteinemi tedavisinde kullanılabilir. Bu olay daha az VLDL, LDL, IDL oluşmasına yol açmak üzere, yağ dokudan olan serbest yağ akışını inhibe etmesine bağlıdır. 7. • Niasin hayvansal ve bitkidel çoğu gıdada yaygın olarak bulunur. Öte yandan niasin triptofandan da sentezlenilebilmektedir. Triptofandan niasin sentezi tiamin, piridoksin ve rifoflavin gerektiren kompleks bir yoldur ve çok az çalışmaktadır. Yani niasin eksikliği için diyette hem niasin hem de triptofan eksik olmalıdır. Bu ancak tek gıda olarak mısır tüketilen topluluklarda oluşmaktadır. 8. • Unutulmaması gereken nokta piridoksal fosfat ve riboflavin triptofandan niasin sentezinin koenzimleridir. Buna bağlı olarak piridoksin ve riboflavin eksikliklerinde niasin eksikliği ortaya çıkar. 9. • Pellegraya yol açan diğer tablolar arasında izoniasid tedavisi, triptofanın seratonine



102

102

aktarıldığı malign karsinoid sendrom ve triptofan emiliminin bozuk olduğu Hartnup hastalığı sayılabilir. 9.• Pellegra: kardinal semptomları (4 D bulgusu) . • Genel belirtiler büyümenin durması, kilo kaybı ve anemidir . • Dermatit: Yüz, boyun ve ekstremitelerde simetrik deri pigmentasyonu . • Diyare: Gastrointestinal sistemde kronik iltihap (stomatit, glossit, gastrit) . • Demans: Sinir dokuda dejenerasyona bağlı olarak santral sinir sistemi bozuklukları ortaya çıkar . • Death: Ölüm . • Barsak lezyonları karakteristiktir: Liberkün kriptalarında kistik genişleme . • Eksiklik tablosu günümüzde daha çok alkol kullanımına bağlıdır. Laktasyon, gebelik ve kronik hastalıklar gereksinimi artıran durumlardır.

C) Pantotenik asit (vitamin B5):

. • Pantotenik asit pantoik asit ve β-alaninden meydana gelir

. • Etkin pantotenik asit, KoA ve Açil taşıyıcı proteindir (ACP).

. • KoA-SH’ın yapısında: Pantotenik asit, tiyoetanolamin-SH, Pirofosfat ve adenin riboz-3P bulunur . • Pantetonikasit eksikliği ender olarak görülür. Çünkü hayvansal ve bitkisel gıdalarda yaygın olarak bulunur. . • Pantotenik asit eksikliğine bağlı olarak “burning food” sendromu, postural hipotansiyon, taşikardi, epigastrik distres, anoreksiya, DTR’de artma izlenir.

D) Biyotin . • Biyotin, karboksilasyon reaksiyonlarında bir koenzimdir. Aktive edilmiş karbondioksitin taşıyıcısı olarak görev yapar. . • Pirüvat karboksilaz → 3 C’lu birimleri glukoza çeviren yolda ilk tepkimedir (glukoneogenez), TCA için oksaloasetatı yeniler. . • Asetil KoA karboksilaz → Yağ asidi sentezinde hız kısıtlayıcı basamak . • Propionil KoA karboksilaz → Tek C sayılı yağ asidi yıkımında propionil KoA’yı metil malonil KoA’ya çevirir. . • β-matilkrotonil KoAS karboksilaz → Lösin ve bazı izopronoid birimlerini yıkar. . • Karboksilaz reaksiyonları biotine ek olarak HCO

3

-, ATP ve Mg+2

gerektirir. . • Biotin pıhtılaşma faktörlerinin karboksilasyon reaksiyonuna (K vitaminine bağlı γ-karboksiglutamat birimlerinin oluşumu), karbomoil fosfat sentezi ve pürin sentezi benzeri karboksilasyon reaksiyonlarına ise katılmaz. . • Eksiklikte spesifik olarak propiyonik asidemi oluşur. Đdrarda laktat, metilkronat, hidroksiizovalerat ve hidroksipropiyonat atılımı artmıştır. . • Biyotini, biyotin taşıyıcı proteinin lizin kalıntısına bağlayan holokarboksilaz sintaz enziminin yokluğu çoğul karboksilaz eksikliğinin nedenidir ve biyotin eksikliği belirtilerine neden olur.

E) Piridoksin (Vitamin B6=adermin)

. • Piridoksin başlıca sebzelerde bulunur, oysa piridoksal ve piridoksamin hayvansal gıdalardan alınır. Bu üç bileşik de biyolojik olarak aktif koenzim olan piridoksal fofat’ın öncülü olarak kullanılır. Plazmada taşınan ana formda piridoksal fosfat formudur. . • Piridoksal fosfat, özellikle aminoasitlerle ilgili transaminasyon, dekarboksilasyon ve rasemizasyon reaksiyonları katalizleyen çok sayıda enzimin koenzimi olarak görev yapar. . • Seratonin, norepinefrin ve sfingolipid sentezinde kullanılır. . • Aynı zamanda glikojen yıkımında gerekli olan glikojen fosforilaz enziminin stablizasyonu içinde gereklidir. Piridoksin eksikliğinde glukoz toleransıda bozulmaktadır. . • Piridoksin ayrıca homosisteinin sisteine çevrilmesinde de gereklidir ve bu reaksiyondan dolayı aterosklerozla ilişkilidir. . • Eksiklik olasılığı, uzun süreli OKS kullanma nedeni ile bu vitamince yoksullaşmış annelerin emzirdiği bebekler için söz konusudur. Ayrıca alkoliklerde eksikliği olabilir. Antitüberküloz ilaç



103

103

olan izoniazid, pridoksalle bir hidrazon oluşturarak vit.B6 eksikliğini kamçılayabilir. . • Yetmezlik belitileri daha çok SSS metabolizmasında ortaya çıkar. Çocuklarda konvülsiyon, aşırı hassasiyet olarak kendini gösterir. Bunun nedeni glutamat dekarboksilaz aktivitesinde azalma sonucu beyinde GABA azalmasıdır. Ayrıca periferik nöritte oluşur. Yetişkinde dermatozlar, anemi, kas distrofisi, cheliosis, glossit, oksalüri, homosistinüri, mesane taşları, hiperglisemi, gebelerde bulantı kusma görülür. . • Anemi nedeni δ-aminolevülinik asit sentaz eksikliğine bağlı hem sentezi bozulmasıdır. Hastalarda yeterli demir bulunmasına rağmen sideroblastik anemi ortaya çıkar.

F) Folik asit (Piteroilglutamik Asid) . • Folik asit ve folat birer molekül p-aminobenzoik asit (PABA) ve glutamik aside bağlanmış pteridin bazından oluşur. . • Diyetteki folat türevleri emilim için özgül barsak enzimleri tarafından monoglutamil folata çevrilir. Bunun büyük bölümü de barsak hücreleri içinde, NADPH kullanan folat redüktaz ile tetrahidrofolata (THF) indirgenir. THF olasılıkla dokulardaki işlevsel koenzimdir. . • Dolaşımdaki temel form N5-metil THF’dır. . • THF etkin bir tek C’lu birim taşıyıcısıdır. Metil, metilen ve formil gruplarının transferini gerçekleştiren enzimlerin koenzimidir. • Folatın kullanıldığı reaksiyonlar: o Serin glisin dönüşümü: (THF reaksiyona girer ve N5-N10 metilen THF oluşur) o Histidin katabolizması: figlunun glutamata dönüşümünde kullanlır. (THF reaksiyona girere ve formimino THF oluşur) o dUMP’ın dTMP’ye çevrimi: timidilat sentaz reaksiyonu (metilen THF reaksiyona girer ve dihidrofolat oluşur) o Metiyonin sentezi: (N5-metilTHF reaksiyona girer ve THF oluşur) o Pürin sentezi (N5-N10 metenilTHF ve N10-formilTHF kullanılır ve THF oluşur) . • Serin aminoasidi tek karbonlu birimin ana kaynağıdır. Serin glisin dönüşümünde N5-N10-metilenTHF oluşur. Bu madde tek karbonlu birim metabolizmasında merkezi rol oynar. . • Ayrıca THF ve metilkobalamin homosisteinden metionin sentezinde gereklidirler. . • Histidinin bir kataboliti olan formiminoglutamat (figlu), N5-formimino-THF vermek üzere formimino grubunu THF’a aktarır. Folat eksikliğinde oral histidin yüklenmesi sonrası fi glu birikecektir. . • Folat eksikliğinin en ciddi sonucu pürinlerin ve dTMP’nin azalmasna bağlı olarak DNA sentezinin bozulmasıdır. Hücreler S-fazında kalırlar ve buna bağlı olarak özellikle hızlı bölünen hücrelerde megaloblastik değişiklikler oluşur. DNA sentezinde bloğa bağlı olarak RBC’lerde matürasyon bozulur, makrostik ve frajil membranlı RBC’ler oluşur. . • Folat, vitamin B

12 ve piridoksal fosfat eksiklikleri hiperhomosistinemi ile beraberdir.

. • Döllenme öncesi dönemde ve Gebelik süresince günlük 400 µg folat kullanımı, nöral tüp defekti, yarık damak ve anemi insandısını azaltmaktadır. Nöral tüpün fötal hayatın erken dönemindeki gelişimi kritik olarak folik asit varlığına bağlıdır.

G) Kobalamin (Vitamin B12)

• Vitamin B korrin halkasına sahiptir ve merkezinde bir kobalt iyonu bulunur. Vitamin B12 sadece

12

mikroorganizmalarca sentezlenmektdir.

• Başlıca kobalamin türevleri: o Kobalamin (plazmada en fazla) o Hidroksikobalamin (diğerlerinin prekürsörü) o Deoksiadenozil kobalamin (koenzim) o Metilkobalamin (koenzim) o Siyanokobalamin (tedavi) . • ĐF siyalik asid içeren glikoproteindir. Pepsin ve tripsinle parçalanır. Midede kardianın sonu ve fundusda salgılanır. Pylordan salgılanmaz.



104

104

. • Diyetle gelen vitamin B12’nin çoğu agızda tükrük bezi kaynaklı R proteinine (kobafilin)

bağlanmaktadır. Çok az vitamin B12 midede direkt olarak ĐF’e bağlanır. ĐF’e faktöre asıl bağlanma

duodenumda gerçekleşir. Duodenumda pankreatik bikarbonat sekresyonu ile vitamin B12, R proteininden

ayrılır ve ĐF’le birleşir. . • Đnsanda 3 tane transkobalamin bulunmaktadır. . • Plazma kobalaminin %90’ı transkobalamin I’e bağlıdır. Transkobalamin III kobalamine daha düşük ilgi gösterir. . • Transkobalamin II barsaklarda yeni absorbe edilmiş kobalamini bağlar ve dokulara taşır. . • 5’-deokadenozilkobalamin metilmalonil KoA mutazın koenzimidir. Eksikliğinde metil malonil asidemi oluşur. . • Metilkobalamin ise homosisteinden metionin sentezini gerçekleştiren metionin sentazın koenzimidir.

Cerrahi operasyonlar: . • Total gastrektomi . • Đnce barsakların geniş rezeksiyonu

GĐ sistem enfeksiyonları: . • Diphyllobothrium latum enfeksiyonu . • 5P bulgusu: Pansitopeni, periferik nöropati, posterior kord nöropatisi, papiller atrofi, pernisiyoz anemi . • Tedavide siyano ve hidroksi kobalamin türevleri kullanılır.

H. Askorbik asit (Vitamin C) . • Đnsanlarda L-glukonolakton oksidaz enzimi yokluğu nedeni ile askorbik asid sentezlenemez. . • Askorbik asid yapısı glukoza çok benzerlik gösterir. . • Karaciğerde oksalik aside çevrilir ve idrardaki oksalatın bir kısmından sorumludur. Yüksek doz alındığında tamamen değişmemiş olarak böbrekten atılır.

• Başlıca yer aldığı metabolik olaylar: . o Vitamin C, kollajenin prolin ve lizin birimlerinin hidroksilasyonu gibi hidroksilasyon reaksiyonlarında koenzim olarak rok oynar. . o Kondroblast, osteoblastlarda mukopolisakkarti sentezi için gereklidir. . o Bu vitaminin bir antioksidan olarak sağlık için yararlı etkiler sağlayabileceği düşünülmektedir. . o Tirozin yıkım reaksiyonlarına katılır. . o Oksidasyon redüksiyon tepkimelerine katılır (askorbat-dehidroaskorbat). . o Safra asidi oluşumunda rol oynar. Eksikliğinde 7α-hidroksilazın aktif forma dönüşümü azalır. . o Norepinefrinin sentezinde rol alır (Dopamin β oksidazın kofaktörü). . o Ferritin sentezi için gereklidir. . o Demir emiliminde, demirin nonenzimatik indirgenmesinde rol alır. . o Lizinden karnitin sentezinde rol alır. . o Immünite ve yara iyileşmesinde rol alır. . o Adrenal korteksde steroid sentezinde rol oynar.

YAĞDA-ÇÖZÜNEN VĐTAMĐNLER

1. Vitamin A (retinol)



105

105

. • Retinol: Primer alkoldür.

. • Retinal: Retinolün oksidasyonundan türeyen bir aldehittir.

. • Retinoik asit: Retinalin oksidasyonuyla oluşan asit türevidir. Retinoik asit vücutta indirgenemez ve bu yüzden retinal ya da retinole dönüşemez. Bu nedenle retinoik asid büyüme ve gelişmede etkilidir fakat A vitaminin görme ve üreme ile ilgili olan etkilerinde görevli değildir. . • β-karoten: Bitkisel yiyecekler β-karoten içerirler. β-karoten ince barsakta parçalanır ve iki molakül retinal oluşur. Đnsanlarda bu dönüşüm etkin değildir ve β-karotenin A vitamini aktivitesi retinolün ancak altıda biri kadardır.

Vitamin A’nın emilimi ve taşınması Karaciğere taşınım:

Retinol, ince barsak mukoza hücresinde uzun zincirli yağ asitleriyle tekrar esterleştirilir ve lenfatik sisteme şilomikronların bir bileşeni olarak verilir.

3. • Vitamin A’nın etkisini steroid hormonlarda olduğu gibi hücre içi reseptör sistemleri ile etkileşir. Retinoik aside ait çekirdek reseptörleri tanımlanmıştır. 4. • Karaciğerden salınım: Gerek duyulduğunda retinol karaciğerden salınır ve plazma retinol-bağlayıcı protein (RBP) tarafından karaciğer dışı dokulara taşınır. Retinoik asit ise albumine bağlı olarak taşınır. . • Üreme: Retinol ve retinal, normal üreme için temeldirler. Erkeklerde spermatogenezi destekler ve kadınlarda fetüsün rezorpsiyonunu engeller. Retinoik asit görme ve üreme fonksiyonunda etkisizdir. . • Epitel hücrelerinin sağlamlığı: A vitamini epitel dokusunun normal farklılaşması ve mukus salgılanması için gereklidir. Sebum üretimini baskılar. Bu nedenle akne ve psöriazisde retinoik asit ve türevleri aktif olarak kullanılır. . • Retinoik asit glikoprotein sentezine katılır (Karbonhidrat taşıyıcı formu –dolikol fosfat benzeri-retinil fosfattır). Özellikle gelişmenin düzenlenmesinde ve mukus sekresyununda kullanılan glikoproteinleri sentezler. . • Retinoik asit ve β-karotenlerin anti kanser ve anti oksidan özellikleri vardır. . • Kızamıkta vit.A yıkımı artmıştır ve destek tedavisi olarak vit. A verilmesi morbiditeyi azaltır.

Klinik durumlar: . • Gece körlüğü, A vitamini eksikliğinin en erken belirtilerinden biridir. . • Ciddi vitamin A eksikliği, konjonktiva ve korneanın patolojik kuruluğu olan kseroftalmiye ve Bitot lekeleri oluşur. Eğer tedavi edilmezse kseroftalmi, kornea ülserleşmesi ve opak nedbe dokusunun oluşumuyla karakterize keratomalazi’ye yol açar ve körlükle sonuçlanır. . • Eksikliğinde kemik büyümesi yavaşlar. . • Đmmün cevap azalır. . • Üriner sistemde keratinizasyona bağlı olarak taş oluşumu artar.

Retinoid toksisitesi Vitamin A:

. o Kronik hipervitaminoz A’nın erken belirtileri ciltte kuruluk ve kaşıntı olarak ortaya çıkar.

. o Hiperostozis, anoreksia, karaciğerde büyüme ve sirotik gelişme, eklemlerde şişme, ağrı, dekalsifikasyon, epifizial büyüme plaklarının erken kapanması, büyüme geriliği, göz içi kanama, optik atrofi olabilir. . o Sinir sisteminde, beyin tümörü belirtilerini taklit edebilen kafa içi basıncında artış şeklinde bulgular görülür. . o Özellikle gebe kadınlar aşırı miktarda A vitamini alımından kaçınmalıdırlar, çünkü A vitamini, gelişmekte olan fetüste doğumsal sakatlıklar yaratma potansiyeline sahiptir (mikrotia, mikrogenati, timik aplazi, fasial kemik ve aortik ark anomalileri).



106

106

. • Akne ve psöriyazis: topikal tretinoin (all trans retinoik asit) ile tedavi edilir. . • Đsotretinoin: Teratojen bir ilaçtır. Standart tedaviye cevap vermeyen şekil bozucu ciddi kistik akne durumu olmadıkça ve çocuk doğurma çağındaki kadınlarda kesinlikle kullanılmamalıdır. . • Promyelositik lösemi tedavisinde de kullanılır.

2. Vitamin D

. • Vit.D bir steroid prehormondur.

. • Diyet: Bitkilerde bulunan ergokalsiferol ve hayvan dokularında bulunan kolekalsiferol (vitamin D3) vitamin D kaynaklarıdır. . • Endojen vitamin öncülü: Kolesterol sentezinde bir ara metabolit olan 7–dehidrokolesterol, insanlarda dermis ve epidermiste güneş ışığına maruz kalındığında kolekalsiferole çevrilir.

Vitamin D metabolizması

1,25-diOH D3:

. o Đlk hidroksillenme 25. Pozisyonda olur ve bu işlem karaciğerde 25 hidroksilaz tarafından gerçekleştirilir. . o Reaksiyon ürünü olan 25-hidroksikolekalsiferol veya 25-OH D

3 plazmada en çok

bulunan vitamin D şeklidir ve başlıca depo edilen şekildir. . o 25-OH D başlıca böbrekte bulunan 25-hidroksikolekalsiferol 1-hidroksilaz (1αhidroksilaz)

3

tarafından 1. Pozisyonda tekrar hidroksillenir ve 1,25-dihidroksikolekalsiferol (1,25-diOH D3)

oluşur.

25-hidroksikolekalsiferol 1α-hidroksilaz’ın düzenlenmesi . o 1,25-diOH D

3 en güçlü vitamin D metabolitidir. Oluşumu plazma fosfat ve kalsiyum iyonlarının

düzeylerince sıkı bir şekilde düzenlenir. . o 1α-hidroksilaz aktivitesi plazma fosfat düzeyindeki düşme sonucu direkt olarak uyarılır. . o Plazma kalsiyumunda azalma durumunda ise paratiroid hormon (PTH) salınımının uyarılması aracılığı ile indirekt olarak artar. PTH vit. D düzeylerini etkileyen major uyarandır. . o Diyetle yetersiz kalsiyum alımı sonucu oluşan hipokalsemi plazma 1,25-diOH D

3

düzeyinde artışa yol açar. . o 1-hidroksilaz aktivitesi ise, reaksiyon ürünü olan 1,25-diOH D

3 fazlalığında azalır.

. • Vitamin D’nin ince barsaklara etkisi: Özel bir kalsiyum-bağlayıcı proteinin sentezi uyarılarak kalsiyum emilimi arttırılır. . • Vitamin D’nin kemiklere etkisi: 1,25-diOH D3, protein sentezi ve PTH varlığına gerek duyulan bir işlem aracılığıyla kemikten kalsiyum ve fosfat serbestleşmesini uyarır. . • Vitamin D’nin böbreklere etkisi: Vit.D böbreklerden Ca ve fosfor emilimini artırır. • Vitamin D Toksisitesi: D vitamini, tüm vitaminlerin en toksik olanıdır. Diğer yağda-çözünen vitaminler gibi D vitamini de vücutta depo edilir ve çok yavaş olarak metabolize edilir. o Yüksek dozlar iştah kaybı, bulantı, susuzluk ve sersemliğe neden olur. o Kalsiyum emilimi ve kemik rezorbsiyonunun artması hiperkalsemiye neden olur. o Özellikle arterler ve böbrekler olmak üzere bir çok organda kalsiyum birikimine yol açabilir.

3. Vitamin K



107

107

Vitamin K’nın fonksiyonu • γ-karboksiglutamat oluşumu: K vitaminine, protrombin ve kan pıhtılaşma faktörleri II, VII, IX ve X’un protein C ve S karaciğerde sentezlenmesi için gerek duyulur.

Bu proteinler inaktif öncül moleküller olarak sentez edilirler ve vit.K bu moleküllerin posttranslasyonel modifi kasyonundan sorumludur. Pıhtılaşma faktörlerinin oluşumu, glutamik asit birimlerinin vitamin K’ya bağılı karboksilasyonunu gerektirir, böylece γ-karboksiglutamat (Gla) içeren olgun bir pıhtılaşma faktörü oluşur. Bu reaksiyon O

2, CO

2 ve

vitamin K’nın hidrokinon şekline ihtiyaç gösterir. Gla oluşumu, yabani bir yoncada doğal olarak bulunan antikoagülan olan dikumarol ve vitamin K’nın sentetik bir analoğu olan warfarin inhibisyonuna duyarlıdır.

. • Diğer proteinlerde γ-karboksiglutamat birimlerinin rolü: Gla pıhtılaşma işlemi ile ilgili olmayan diğer proteinlerde de (örn: kemikte osteokalsin) bulunur. Kemik, dalak, böbrek ve plasentada da Ca bağlayıcı protein gibi davranır. . • Vitamin K oksidatif fosforilasyon için önemlidir. Özellikle mitokondriyal fosfolipidlere etkilidir. K vitamini antagonisti olan dikumarol oksidatif fosforilasyonda ayırıcı olarak rol oynar.

Vitamin K toksisitesi: Yüksek dozda uzun süre K vitamini verilmesi sonucu bebeklerde hemolitik anemi ve sarılık gelişebilir; çünkü K vitamininin eritrosit membranlarına toksik etkisi vardır.

4. Vitamin E

. • Vitamin E’nin başlıca fonksiyonu hücre bileşenlerinin (örn: çoklu doymamış yağ asitleri) moleküler oksijen ve serbest radikaller tarafından enzimatik olmayan oksidasyonundan korumada bir antioksidan olmasıdır. . • Lipofilik karakterinden dolayı dolaşımdaki lipoproteinlerde, membranlarda ve yağ depolarında toplanır.

Görüldüğü kadarı ile sellüler ve subsellüler zar PL’lerinde bulunan çoklu doymamış yağ asitlerinin oksidasyonuna karşı ilk savunma hattı vit.E’dir.

. • Serbest radikal zincir tepkimesini kırarak antioksidan olarak görev yapar.

. • Tokoferol ve selen lipid peroksidlere karşı birbirinin etkisini güçlendirir.

. • ALA sentaz ve ALA dehidraz aktivitelerini artırarak hem sentezini artırır.

. • ETZ’de ubikinonun aktivitesinin devamlılığı için E vitamini gereklidir.

. • Yağ sindimi için gerekli pankreas aktivitesi için gereklidir.

. • Đnsanlarda E vitamini eksikliği belirtileri eritrositlerin peroksitlere karşı duyarlılığı ve anormal hücre membranlarının oluşmasıdır. Hemolitik anemi oluşur. ĐLAÇ-NUTRĐENT ĐLĐŞKĐSĐ

Đlaç Potansiyel nutrient eksikliği

Tiamin

Folik asid Alkol

Vitamin B6

Vitamin D

Folik asid Antikonvülzanlar

Vitamin K

Yağda çözünen vitaminler Kolestriamin



108

108

Demir

Vitamin D ve kalsiyum

Çinko Kortikosteroidler

Potasyum

Potasyum

Diüretikler

Çinko

Đzoniazid Vitamin B6

Vitamin B6

Folik asid Oral kontraseptifler ve östrojenler

Vitamin B12

Nöral bağlantılar koparıldığı zaman hipotalamus ve adrenal medulla yetmezliği oluşur ve buna bağlı olarakda ön hipofiz, adrenal korteks, tiroid ve gonadlarda atrofi ortaya çıkar. Ön hipofizden prolaktin ve adrenal korteksden aldesteron nöral bağlantının kesilmesini takiben normal veya artmış düzeylerde salgılanan iki hormondur. Çünkü aldesteron renin-anjiotensin sistemi ile regüle edilir ve prolaktin ise normalde hipotalamusun tonik inhibisyonu ile salgılanılmaktadır.

HĐPOTALAMUS HORMONLARI Hipotalamus beyindeki önemli birleşme ve düzenlenme alanlarından birisidir. Hipotalamus afferent sinyallerini santral sinir sisteminden alır ve efferent fiberlerini median emminens, posterior hipofiz ve santral sinir sisteminin belirgin alanlarına gönderir. Median emminensde bazı peptiderjik dallar sonlanır ve nöropeptid sekresyonlarını portal kan akımı (hipotalamus ile ön hipofizi birleştiren özgün bir portal sistem) yolu ile ön hipofize gönderirler. Tümü peptid ve protein yapılıdır. Bu nöropeptidler ön hipofiz fonksiyonunu düzenlerler ve “hipophysiotropik” adını alırlar. Hipotalamus paraventriküler ve supraoptik nukleuslar olmak üzere iki nukleus içerir. Bu nukleuslar parvicellüler nöronlar (small-celled) ve magnocellüler nöronlar (large-celled) olmak üzere iki tip nöron içerir. Paraventriküler nukleusun parvicellüler nöronları CRH üretirler. CRH önce aksoplazmik akışla medin emminense iletilir ve sonra hipofizial portal sisteme salınır. Paraventriküle ve supraoptik nukleusların magnocellüler nöronları direkt olarak posterior hipofizde sonlanır. Magnocellüler nöronlarda sentezlenen peptidler önce aksoplazmik akışla arka hipofize (nörohipofiz) ulaşırlar ve buradan genel dolaşıma salınırlar. Bu peptidler “Nörohypophyseal” olarak adlandırılır. Tirotropin-salıcı hormon (TRH): TRH ön hipofizden TSH ve prolaktin sentez ve salınımını uyarmaktadır. Fakat prolaktin sentez ve salınımı üzerine olan etkileri önemli değildir. Gonadotropin salıcı hormon (GnRH) veya luteinizan hormon salıcı hormon (LHRH): GnRH önhipofizden lüteinizan hormon ve follikül uyarıcı hormon (gonadotrop hormonlar) salınımını uyarır. Kortikotropin salıcı hormon (CRH): CRH POMC (pro-opiomelanokortin) ailesinin üyeleri olan ACTH, β-endorfin, β-LPH, γ3-MSH salınımını uyarır. Sekonder mesajcı sistem olarak cAMP’yi kullanır. Büyüme hormonu salıcı hormon (GHRH): Bu polipeptid yapılı hormon GH salınımını uyarır. Somatostatin (growth hormon salıcı-inhibe edici hormon): Somatostatin mekanizması tam olarak bilinmeyen bir yolla GH salınımını inhibe etmektedir. Somatostatin aynı zamanda pankreatik δ-hücrelerinde de sentezlenmektedir ve glukagon ve insülin salınımını inhibe etmektedir. Somatostatin üreten δ-hücreleri GĐS boyunca karşımıza çıkmaktadır. Gastrik mukozada en çok bulunan



109

109

hücredir ve gastrinle uyarılmış asit sekresyonunu inhibe eder. Prolaktin inhibe edici hormon (PIH): PIH peptid yapıda değildir. Dopamin olarak da bilinen PIH santral sinir sisteminde bir nörotransmitterdir ve adrenal medullada epinefrin ve norepinefrinin öncülü olarak rol oynar. Hipotalamusda dopamin, dopaminerjik nöronlardan zengin olan arkuat nukleusda sentezlenir.

HĐPOFĐZ Ön hipofi z hormonları

1-Büyüme hormonu-prolaktin-koriyonik somatomamotropin grubu

2-Glikoprotein hormon grubu

3-Proopiyomelanokortin peptit ailesi

BÜYÜME HORMONU - PROLAKTĐN - KORĐYONĐK SOMATOMAMOTROPĐN GRUBU

1. Growth hormon (somatotropin): Büyüme hormonu, hipofizdeki asidofil hücrelerin bir altsınıfı olan somatotroplarda sentezlenir; somatotroplar bezde en bol bulunan hücrelerdir. Hipofizde GH derişimi, diğer hipofiz hormonlardan çok daha yüksek düzeyde bulunur.

Etki:

Karbonhidrat metabolizması: . o GH insülinin etkilerini genellikle antagonize eder. . o Hücreye glukoz girişi engellenir. . o GH karaciğerde, olasılıkla aminoasitlerden sağlanan glukoneogenezi etkinleştirerek karaciğer glikojenini artırır. . o Hepatik glukoz-6-fosfataz aktivitesini artırarak kana glukoz verimini artırır.

Lipid metabolizması: o GH serbest yağ asitleri ve gliserolün yağ dokusundan salınmasını uyarır, dolaşımdaki serbest yağ asitlerinin oksidasyonunu artırır. o Olasılıkla hormon duyarlı lipaz sentezini artırmaktadır. • Karbonhidrat ve lipid metabolizması üzerine olan etkilere olasılıkla IGF-l aracılık etmez. • Mineral metabolizması: GH veya çok fazla olasılıkla IGF-l artı bir kalsiyum, mağnezyum ve fosfat dengesini teşvik eder ve Na+, K+ ve Cl tutulmasına neden olur.

Protein sentezi: o GH amino asitlerin iskelet kasına, kalp kasına, yağ dokusu ve karaciğere taşımasını ve protein sentezini arttırır. o GH protein sentezinde genel bir artışla beraber, plazma ve idrar amino asit ve üre düzeylerindeki bir azalmayı yansıtmak üzere artı azot dengesi gösterir. • Kondroblast ve osteoblastlara etki ederek büyümeyi artırır. o GH büyüme çağındaki çocuklarda uzun kemiklerin epifiz plaklarında, erişkinlerde ise apozisyonel veya uçlardaki kemiklerde büyümeyi teşvik eder. o Çocuklarda GH kıkırdak oluşumunu da arttırır. o DNA ve RNA sentezini uyarır. o Ayrıca bağ dokunun başlıca elemanı olan kollajen sentezinide uyarmaktadır o Vücutta lineer büyümeyide sağlamaktadır fakat bu etkilerine “somatomedinler”



110

110

aracılık eder. • GH’ın protein sentezini artırıcı “protein koruyucu” etkileri için insülin, glukagon, kortizol ve tiroid hormonlarının etkilerine gereksinim vardır. AZOT DENGESĐ

Pozitif azot dengesi Negatif azot dengesi

Gelişme dönemi Kortikosteroidler

Growth hormon Cerrahi

Đnsülin Travma

Androjenler Yanıklar

Gebelik Akut ve kronik hastalıklar

Hastalıkların ve cerrahinin iyileşme dönemi Malignansiler

Kontrolsüz diabet

Açlık

Protein ve enerji malnutrisyonları

Düzenlenme: • Kan şekeri azalması GH salınımını uyarırken, kan şekeri artması GH salınımını inhibe etmektedir. GH dolaşımdaki aminoasit artışına yanıt olarak da artar (özellikle arjinin), fakat 30 dakikalık bir latent periyot vardır. • GH salınımı üzerine somatomedinlerin negatif feed back etkisi bulunmaktadır. • GH salınımı ve sentezi östrojenler, tiroid hormonları ve glukokortikoidlerce pozitif olarak uyarılmaktadır. Çok fazla miktarda glukokortikoidler ters olarak GH salınımını baskılamaktadır. • Derin uyku (EEG stage III ve IV) ve emosyonel stres hallerinde GH salınımı belirgin olarak artmaktadır.

Somatomedinler: • Somatomedinler GH’ın iskelet gelişimi ile ilgili olan etkilerine ve kondroitin sülfat sentezi ile ilgili olan etkilerine aracılık ederler. • Ek olarak somatomedinler bir çok farklı hücre tipi için mitojenik faktörlerdir.

SOMATOMEDĐN GH’A YANIT

Sm-C / IGF-I +++

Sm-A +++

IGF-II +

MSAs +++

• GH’ın kemikler üzerine olan etkilerine somtomedinlere ek olarak bone-derived growth faktör (BDGF) ve bone morphogenic protein (BMP)’de aracılık etmektedir.

2. Prolaktin: • Ön hipofizin asidofil hücreleri olan laktotroplar tarafından salgılanır. Bu hücrelerin sayı ve boyları



111

111

gebelik sırasında çarpıcı şekilde artar.

PRL salınımını uyaranlar: • TRH, PRF, Seratonin, β-endorfin, morfin, uyku, emzirme.

PRL salınımını inhibe edenler: • Dopamin: Dopamin adenohipofizde adenilat siklazı inhibe eder ve düşük cAMP düzeylerine yol açar. • GAP (GnRH associated protein): PRL geninin transkripsiyonunu azaltarak, PRL sentez ve salınımını azaltır.

Etki: • PRL süt üretiminin başlama ve sürdürülmesine katılır. Fizyolojik düzeyleri sadece dişi cinsiyet hormonları ile hazırlanmış meme dokusu üzerine etkili ise de aşırı yüksek dozlar ovaryumları çıkarılmış dişiler veya erkekte meme gelişmesini tetikleyebilir. • Gebeliğin geç dönemlerinde artmış östrojene yanıt olarak maternal hipofizden yüksek miktarda PRL salınmaktadır. • PRL, ovaryan ve adrenal steroidler, insülin ve tiroid hormonları ile beraber haraket ederek meme bezinin gelişimini ve laktogenezi uyarmaktadır. • Poliaminlerin sentezini (örneğin spermidin), RNA sentezini etkiler ve laktasyon sırasında protein sentezini artırır. • Meme bezinde PRL alveoler hücrelere bağlanır ve mRNA sentezi üzerinden spesifik anne sütü proteinlerinin (cazein, laktalbumin, laktglobulin) sentezini artırır. • Korpus luteumu aktive eder ve gelişen K.luteumda devamlı olarak progesteron salınmasını uyarır.

3. Koryonik somatomamotropin (hPL): Gebelik sürasince GH benzeri etkiler ve meme bezi üzerine PRL benzeri etkiler oluşturur. hPL üretimi plasental kitle ile orantılıdır ve plasental durumu yansıtır.

PROPĐOMELANOKORTĐN AĐLESĐ

1. ACTH: • Đlk 24 aminoasid kortikotrop aktivite için gereklidir ve ACTH1-24 tanısal amaçlı olarak da kullanılır. • ACTH’ın intrensek melanosit uyarıcı etkiside vardır ve yüksek miktarlarında pigment artışına yol açar. • Adrenal kortekse kolesterol girişini StAR proteinlerini uyararak artırır. Kolesterol esterlerinin hidrolize olup, steroid sentezine girmesini sağlar. Kolesterolün mitokondriye taşınması hızlanır, hız kısıtlayıcı enzim aktivasyonu ile steroid sentezni hızlandırır ve adrenallerde heksoz monofosfat yolunun aktivasyonunu artırır. • ACTH kolesterolün pregnenolona çevirimini arttırarak böbreküstü steroidlerinin yapım ve salınmasını arttırır. • ACTH, protein ve RNA sentezini arttırarak böbreküstü kabuğunun gelişmesini arttırır (trofik etki).

2. β-lipotropin: • Bu madde olasılıkla sadece β-endorfinin öncülü olarak hizmet eder. • β-LPH’ın ACTH benzeri kısmi MSH aktivitesi vardır.

3. Endorfinler • β-endorfi n β-LPH’den oluşur. • Endorfinler merkezi sinir sisteminde opiyatlara ait reseptörlara bağlanır ve ağrı algılanmasının iç kaynaklı denetiminde rol oynayabilirler. Bunların ağrı giderici güçleri morfine göre çok yüksektir.



112

112

4. Melanosit Uyarıcı Hormon (MSH) • MSH deri rengini koyulaştıran hücre içi melanin taneciklerinin dağılıma uğramasına neden olur ve melanogenez’i uyarır. • MSH ve MSH benzeri etkileri olan peptidler (ACTH, β-LPH) deri pigmentasyonunu melanosit sentezini uyararak uzun sürelerde değiştirirler.

GLĐKOPROTEĐN HORMONLAR a. Gonadotropinler (FSH, LH ve hCG):

Bu hormonlar gametlerde gametogenez ve steroidogenezden sorumludur.

1. Follikül uyarıcı hormon (FSH)- • FSH ovaryumlarda follikül hücreleri ve testiste Sertoli hücrelerinin (hedef hücre) plazma zarlarındaki özgül reseptörlere bağlanır. • Kadında ovaryan follikülleri uyararak follikülün büyümesini, ovumun gelişmesini sağlar, follikülleri LH’ın etkisine hazırlar ve estradiöl sentezini uyarır. • FSH düzeyi ovülasyonda veya ondan biraz önce bazal düzeyin 10 katı veya daha fazla artar. • Erkekte seminifer tübülüslerde sertoli hücrelerine etki ederek, testislerin büyümesini sağlar. Spermatogenezin erken dönemlerinde rol oynar, sperm proteinlerinin ve sperm yapımını artırır.

2. Lüteinleştirici hormon (LH)- • LH özgül plazma zar reseptörlarına bağlanır ve korpus luteum hücreleri tarafından progesteron, Leydig hücreleri tarafından testosteron üretilmesini uyarır. • Erkeklerde testis leyding hücrelerine etki ile testesteron sentez ve salgılanmasını artırır. Testesteron spermatogenez ve erkek sekonder seks karakterleri için gereklidir. • Kadınlarda graaf follikülünün olgunlaşmasını, ovülasyonu ve corpus luteumun gelişmesini uyarır. Hem östrojen hem de progesteron sentez ve salınmasını uyarır. • Hem LH hem de FSH kolesterolden pregnenalon sentezini hızlandırır.

3. Đnsan koriyonik gonodotropini (hCG):

hCG plasentanın sinsityotrofoblast hücrelerinde sentezlenen bir glikoproteindir. 8. günde sentezi başlar 6-8 haftada maksimuma ulaşır.

b. Tiroid Uyarıcı Hormon (TSH): • Tıpkı bu sınıftaki diğer hormonlar gibi plazma zar reseptörlarına bağlanır ve adenilat siklazı etkinleştirir. Bu bağlanma sonunda görülen cAMP artışı TSH’ın tiroid hormon biyosentezindeki etkisinden sorumludur. • TSH’ın tiroid işlevi üzerine çok sayıda akut etkisi vardır. Bunlar dakikalar içinde görülür ve iyodür deriştirilmesi, organik hale getirilmesi, kenetlenmesi ve tiroglobülin hidrolizini kapsayan T3 ve T4 biyosentezinin bütün evrelerini kapsar. Sonuç olarak Tiroid hormonları ve tiroglobulin sentezini, tiroid hormon salınımını uyarır. • TSH’ın tiroid üzerine bir çok kronik etkileri de vardır. Bu etkilerin görülmesi günler gerektirir ve protein, fosfolipid ve nükleik asitlerin sentezinde artış ile tiroid hücrelerinin sayı ve büyüklüklerinde artışı kapsar. Tiroid bezinin kanlanmasını artırır.

Arka hipofiz (nörohipofizial hormonlar) ADH birinci olarak supraoptik çekirdek’te, oksitosin ise paraventriküler çekirdek’te sentezlenir. Bunların her biri, nörofi zinler denen özgül taşıyıcı proteinlere nonkovalent bağlanarak akson boyunca taşınır.

Oksitosin Salgılanmanın düzenlenmesi:

• Meme başının uyarılmasından doğan sinirsel uyarılar oksitosin salınmasının biricil uyaranıdır. Vajen ve uterus gerilmesi ikincil uyarılardır.



113

113

• Oksitosin nörofizin-I ile beraber salınır. Östrojen oksitosin ve nörofizin l üretimini uyarırken progesteron bu bileşiklerin üretimini inhibe eder.

Etki Mekanizması: • Uterus düz kasında kasılmaya neden olur ve bu nedenle insanda doğumun kamçılanması için farmakolojik dozlarda uygulanır. atonik uterusda doğum sonrası kullanılmaktadır. • Oksitosinin en önemli fizyolojik işlevi meme alveollerini saran miyoepitel hücrelerinin kasılmasını uyarmaktadır. • Oksitosine ait zar reseptörları hem uterus hem meme dokularında bulunur. Bu reseptörların sayısı östrojenler tarafından arttırılırken progesteron tarafından azaltılır. Doğumdan hemen önce eş zamanlı olarak östrojenlerin artıp progesteronun düşmesi laktasyonun doğumdan önce başlamasını olasılıkla açıklar. • Đnsanda, doğum sonrası laktasyonu inhibe etmek için sıklıkla progesteron türevleri kullanılır.

Antidiüretik Hormon (ADH; Vazopressin)

Salgılanmanın Düzenlenmesi:

• Supraoptik nukleusda sentezlenir ve nörofizin-II ile taşınır. • ADH salınımı çeşitli uyaranlardan etkilenir: 1. Plazma osmolalitesindeki artış birincil fizyolojik uyarıdır. Buna hipotalamusta yer alan osmoreseptörler aracılık eder 2. Dolaşımdaki efektif kan volümü azalması. Buna kalp ve damar sisteminin diğer bölgelerine yerleşik baroreseptörler aracılık eder. 3. Emosyonel stres 4. Nikotin, asetilkolin ve narkotikler benzeri ilaçlar • Hemodilüsyonun (osmolilatede düşma) zıt bir etkisi vardır. • Adrenalin ve plazma hacmini genişleten ajanlar, tıpkı etanol gibi ADH salgılanmasını inhibe eder.

A. Etki Mekanizması: • Memelilerde ADH’ın en önemli fizyolojik hedef hücreleri böbrekte distal tübüller ve toplayıcı kanallardır. Bu bölgelerde suyun geri emilimini uyarır. Glomerüler filtrasyona etkisi yoktur. • V1 ve V2 olarak iki tip ADH veya vazopressin reseptörü vardır. • V2 almacı sadece böbrek epitel hücrelerinin yüzeyinde bulunur. Bu reseptör adenilat siklaza bağlıdır ve renal tübüllerde ADH etkilerine cAMP’nin aracılık ettiği düşünülmektedir. cAMP etkisi ile spesifik membran proteinleri fosforile olmakta ve membran permiablitesinde değişikliğe yol açmaktadır. Mikrotübül ve mikroflamanların oluşumu gibi membran değişiklikleri görülür ve kolşisin ve vinblastin türü ilaçlar vazopressinin su emilimi üzerine olan etkilerini belirgin biçimde inhibe eder. • Vazopressinin böbrekler üzerine olan etkileri prostaglandinlerle inhibe edilir. Fosfodiesteraz etkinliği inhibitörleri (örn. kafein) ADH’ın etkilerini taklit eder. • Tüm böbrek dışı ADH reseptörları V1 tipindedir. ADH’ın V1 almacına bağlanması fosfolipaz C’nin etkileşmesine neden olur ve bu da IP3 ve diaçilgliserol üretimi ile sonlanır. Bu ise hücre içi Ca

2+

da bir artış ve protein kinaz C’nin etkinleşmesi ile sonuçlanır. V1 reseptörlarının büyük bir etkisi damar büzülmesi ve artmış periferik damar direncidir ve bu nedenle bu hormonu işaret etmek için vazopressin adı da kullanılır.

STEROĐD HORMONLAR

ADRENAL GLAND Adrenal gland embriyolojik, histolojik ve fonksiyonel olarak birbirinden ayrılan 2 bölgeden oluşur.



114

114

Adrenal korteks bezin %80’lik kısmıdır ve dış kısmını oluşturur ve steroid hormon üretimine katılır. Đç kısmı oluşturan adrenal medulla ise katekolamin ve enkefalinlerin üreten modifiye sempatik ganglionları içermektedir.

ADRENAL KORTEKS Yetişkin adrenal korteksi histolojik olarak birbirinden ayrılabilen 3 katmandan oluşmuştur:

1. Zona glomerüloza → dış 2. Zona fasciculata → orta 3. Zona retikülaris → iç • Her üç zonda steroid hormon üretir. Normal koşullarda major ürün 11-hidroksile C21 steroidlerdir. • Üretilen major mineralokortikoid aldesterondur ve zona glomerüloza da üretilir. Zona glomerüloza 18hidroksilaz ve 18-hidroksisteroid dehidrogenaz olmak üzere 2 mitokondriyal enzim içerir. • Üretilen major glukokortikoid hormon ise kortizol (veya hidrokortizon)dur. Kortizol major oranda zona fasciculatada minör oranda da zona retikülarisde sentezlenir. Bu iki zon 17-hidroksilaz enzimi içermektedir. • Adrenal korteksden sentezlenen aldesteron ve kortizolün yanında mineralokortikoid ve glukokortikoid aktivite gösteren başka steroidlerde sentezlenmektedir: • Kortikosteron kortizolün 1/5’i oranında glukokortikoid aktivite gösteren fakat aynı zamanda aldesterona göre düşükde olsa mineralokortikoid aktivite de gösteren bir adrenal steroiddir. • 11-dezoksikortikosteron (DOC)’un minerolkortikoid etkinliği aldesteronun 1/10-20’si kadardır ve glukokortikoid etkinliği yoktur.

Kolesterol 5 sınıf steroid hormonun öncül maddesidir: 1. Glukokortikoidler: Kortizol (C-21) 2. Mineralokortikoidler: Aldesteron (C-21) 3. Androjenler: Seks steroidleri (C-19) 4. Östrojenler: Seks steroidleri (C-18) 5. Progestinler: Seks steroidleri (C-21) • Steroid hormon sentezi kolesterolden başlar. Steroid hormon üretimi yapan dokular kolesterolü dolaşımdan LDL kolesterol şeklinde alırlar. Bunun yanında plasenta hariç tüm steroid üreten dokuların asetattan de novo olarak kolesterol sentezleme yetenekleride vardır. • Üretildikleri anda plazmaya salınmalarında ötürü steroid hormonlar adrenallerde veya gonadlarda hiç depolanmaz veya çok az depolanır.

SENTEZ • Steriod sentezinde 1. Basamak kolesterolden desmolaz enzimi (sitokrom P450 yan zincir koparıcı enzimP450scc) ile pregnenolone oluşumudur. • Desmolaz enzimi 20α-hidroksilaz, 22 hidroksilaz, 20-22 desmolaz’dan oluşan üç enzimatik aktivite içerir. Bu basamak hız kısıtlayıcı basamaktır ve mitokondride gerçekleşir. NADPH ve oksijen gerektirir. • Tüm steroid hormonlar pregnenolondan türerler. • Aminoglutetimid bu basamağın çok etkili bir inhibitörüdür.

Mineralokortikoid sentezi • Pregnenolondan aldesteron sentezi sırasıyla 3β-hidroksisteroid dehidrogenaz (3β-OHSD) ve ∆4,5 izomeraz (DER), 21 hidroksilaz, 11β-hidroksilaz ve 18-hidroksisteroid dehidrogenaz ile gerçekleşir • 18-hidroksilaz ve 18-hidroksisteroid dehidrogenaz enzimleri sadece zona glomerülozada bulunduğu için aldesteron sentezi sadece bu katmanda gerçekleşmektedir.

Kortizol sentezi:



115

115

• Pregnenalon önce 17-hidroksilaz enzimi ile önce 17-hidroksipregnenalona çevrilir. • 17-hidroksipregnenalon 3β-hidroksisteroid dehidrogenaz ve ∆4,5izomeraz enzimleri ile önce 17-hi-droksiprogesterona sonra 21-hidroksilaz ve 11β-hidroksilaz enzimleri ile kortizole çevrilir. Kortizol sentezi C17, C21 ve C11’e etki eden ardışık 3 hidroksilazla gerektirir. Bu 3 hidroksilasyon reaksiyonu ile insandaki en güçlü doğal glukokortikoid hormon olan kortizol sentezlenir. • 17α-hidroksilaz bir DER enzimi iken, 11β-hidroksilaz mitokondride yer alır.

Androjen sentezi: • Adrenal korteks tarafından üretilen ana androjen veya androjen öncülü dehidroepiandrosterondur (DHEA). Andojen öncülü olarak en fazla DHEA üretimektedir. • DHEA tam bir öncül moleküldür ve DHEA’nun çoğu hızla sülfat eklenerek DHEA-SO4’a döner. DHEA-SO4 etkin değilsede, sülfatın uzaklaşması ile tekrar aktifleşir. • 3β-OHSD ve ∆4,5 izomeraz enzimleri DHEA’u daha güçlü androstenodiona çevirdiği için DHEA gerçekte bir prohormondur. Androsetenedion küçük miktarlarda üretilmektedir. • Androstenodion 17β-dehidrogenazla indirgenmesi sonucunda an güçlü adrenal korteks androjeni olan testeron üretilir. Testesteron normalde adrenal korteksde çok az miktarlarda sentezlenmekedir. Ancak mineralokortikoid ve glukokortikoid sentezinde enzim eksiklikleri olursa adrenallerden testesteron sentezi önemli miktarlara ulaşır. • Periferde ise testesteron 5α-redüktaz enzimi ile daha potent olan dihidrotestesterona dönüşür. • Adrenallerde üretilen androstenodion over ve testislere gönderilerek bu organlarda steroid hormon üretiminde öncül olarak rol oynar.

Steroid hormon sentezine hücrenin çeşitli fraksiyonlarında yer alan enzimler katılmaktadır:

o Desmolaz, 11β-hidroksilaz, 18-hidroksilaz ve 18-hidroksisteroid dehidrogenaz → Mitokondri o 3β-hidroksisteroid dehidrogenaz, 17α-hidroksilaz ve 21-hidroksilaz→ Endoplazmik retikulum (sitokrom P450, O

2 ve NADPH gerektirir)

• Bazı steroid dokular, diğer steroid üreten dokularda oluşan ara ürünleri kullanarak steroid hormon üretmektedir. Plasentada fetal adrenal ve fetal KC kaynaklı DHEAS ve 16α-OH-DHEAS sırasıyla sülfataz ve aromataz aktiviteleri ile östradiol ve östriole çevrilmektedir. Plasentanın kolesterolden progesteron üretme kapasitesi ve steroid hormon değişimi ile östrojenleri sentezleme yeteneği onu gebelikte önemli bir steroid üreten doku yapmaktadır. • Ovaryan granüloza hücreleri, testiküler sertoli hücreleri, KC ve adipoz doku 3β-Ohsteroid dehidrogenaz ve izomeraz aktiviteleri olmayan fakat sülfataz ve aromataz aktiviteleri taşıyan ve bunedenle de steroid hormon çevrimi sağlayan önemli dokulardır. • E3 gebelikte Fetal Karaciğer, fetal adrenal ve plasentanın ortak işlevi sonucu oluştuğu için gebelikte önemli bir fonksiyondur.

Aldesteron sekresyonunun kontrolü:

Aldesteron salınımını kontrol eden iki sistem vardır:

1. Ekstrasellüler sıvı K

+

konsantrasyonu 2. Renin-Anjiotensin sistemi • Ekstrasellüler sıvıdaki K

+

iyonları aldesteron sekresyonunu direkt pozitif olarak uyarırlar. Bunu zona glomerülosada bulunan aldesteron sentezinin son basamağını katalizleyen K

+

’a duyarlı enzim 18-hidroksisteroid dehidrogenazın aktivitesini artırarak yaptıkları düşünülmektedir. • Renin-anjiotensin sistemi karaciğer ve böbrek kaynaklı iki öncül molekülden köken alır.



116

116

Böbreğin afferent arterioler bölgesi olan juksta glomerüler aparatus bölgesi, çeşitlı uyaranlara yanıt olarak renin (asit proteaz) salgılar:

Đnsanda renin salınımına yol açan iki önemli uyaran bulunmaktadır: 1. Ortalama renal arteriyal kan basıncı: Ortalama renal arteriyel kan basıncı azalması, juksta glomerüler aparatusda yer alan baroreseptörlerle algılanır ve renin salınır. 2. Ekstrasellüler sıvı volümü (kan volümü): Hemoraji gibi bir nedene bağlı olarak kan volümü azalması durumunda kalbe venöz dönüş azalır. Kalbin arteriyel duvarında yer alan baroresptörlerce algılanan ekstrasellüler volüm azalması, kranial sinirlerle medulla oblangatadaki vazomotor merkeze iletilir ve buradan β-adrenerjik fiberlerle juksta glomerüler aparatusa iletilen bilgi renin salınımına neden olur. • Renin inaktif öncül molekül olan pre-renin’den kallikrein etkisi ile oluşturulur. • Renin karaciğerden salgılanan anjiotensinojen’in (renin substrat) anjiotensin I’e dönüşümünü katalizler. • Inaktif dekapeptid olan anjiotensin I akciğer ve diğer bazı dokuların kapiller yataklarında bulunan anjiotensin converting enzimle aktif molekül olan anjiotensin II’ye çevrilir. • Anjiotensin II’de sodyuma bağımlı arteriyel vazokonstrüksiyona ve direkt olarak zona glomerülozaya etki ederek aldesteron salınmına yol açar. Bu etkilere olasılıkla cAMP sistemi aracılık etmektedir. • Renin salınımına yanıt olarak salgılanan aldesteron K

+

atılımını uyarır, ECL sıvı retansiyonunu artırır ve reninin daha fazla salınımına engel olur.

Fizyolojik etkiler

Aldesteron:

• Aldesteron hedef hücredeki etkilerini sitoplazmada yer alan tip 1 kortikosteroid reseptörlerine bağlanıp, spesifik proteinlerin sentezini artırarak gösterir. • Aldesteron major etkisini nefronun distal tübüllerinde gösterir ve Na

+2

emilimini, K+

atılımını artırır. Fizyolojik koşullarda aldesterona yanıt olarak Na

+2

distal tübüler hücrelerden kana aktif transportla aktarılırken, K

+

ters yönde pasif difüzyonla hareket etmektedir. Hücre içi alanda Na+2

azalması ve K+

artışı, ultra fi ltrattan Na

+2

’un hücre içine geçmesine ve K+

’un da ters yönde hareket etmesine yol açar. • Aldesteron ayrıca tükrük salgısından tükrük bezine Na

+2

emilimine ve barsak salgısında barsağa Na

+2

emilimine de yol açar.

Kortizol • Kortizol hedef hücredeki etkilerini sitoplazmik tip II kortikosteroid resptörlerine bağlanarak protein sentezi üzerinden gösterir.

Kortizol çeşitli yollarla glukoz artırıcı etki oluşturur: 1. Karaciğerde glukoneogenez enzimlerini uyarır. Hepatik glukoz sentezini ve glukozun karaciğerde glukojene çevrimini artırır. 2. Kortizol iskelet kası, yağ doku, kemik matriksi ve cilt gibi periferal dokularda glukoz kullanımını inhibe eder ve yağ asitlerinin kullanımını uyarır. 3. Kortizol hormon duyarlı lipaz sentezini artırarak periferal dokulardan yağ asidi salınmını artırır. • ADH’ı kısıtlayarak ve anjiotensinojeni artırarak normal su ve elektrolit dengesinin sürdürülmesi için önemlidir. • Kortizol dokuların katekolaminlere yanıtı ve adrenerjik uyarıya kardiovasküler ve psikofizyolojik yanıtının yeterliliği için gereklidir. • Kortizol norepinefrine vasküler yanıtın devamlılığı için gereklidir ve glukokortikoid eksikliği dolaşım kollapsı nedenidir. • Kortizol ayrıca RAS, limbik sistem, talamus ve hipotalamus alanlarının reaktivitesi içinde gereklidir. Kortizolün strese davranışsal ve nöroendokrin yanıtta önemli rol oynar. • Glukokortikoidler endojen opiatlarla oluşan stres analjesisi içinde gereklidir.



117

117

Steroidlerin farmakolojik etkileri: • Đskelet kası, cilt, kemik matriksi ve lenfoid sistem gibi dokularda protein sentezini ve hücresel proliferasyonu (DNA sentezi) inhibe eder ve protein katabolizmasını artırır. • Glukoz kullanımı şiddetli şekilde inhibe edilir ve hepatik glukoneogenez artırılır. Buna bağlı olarakda kas zayıflığı ve atrofi, cilt incelmesi, osteoporozis, bozulmuş immün yanıt (lenfoid dokuda lenfositler yıkılır), artmış enfeksiyon eğilimi ortaya çıkar • Kanda glukoz ve FFA konsantrasyonu artmıştır. Bu diabetojenik etkiye bağlı olarak bozulmuş glukoz tolerans testleri ortaya çıkar. Lipoliz periferik dokuda uyarılırken abdomen, yüz ve üst sırt bölgesinde lipid depolanır ve “Santral obesite” ortaya çıkar. • Gelişme döneminde (peripubertal periyod) glukokortikoid fazlalığı hücre proliferasyonunu ve büyümeyi uyarıcı hormonların salınımını inhibe eder. Fibroblast proliferasyonu ve diğer hücre tipleri, longitudinal kemik büyümesi ve somatik gelişme için gereklidir ve şiddetli şekilde etkilenir. GH salınımı, somatomedin sentezi, TSH ve ACTH sentezi inhibe olur. • Yüksek lokal glukokortikoid fazlalığı inflamatuar ve allerjik reaksiyonları inhibe eder: • Fosfolipaz A2 aktivitesini inhibe eder ve Pg’lerle potent kemotaktik ajanlar olan Lt’lerin sentezini bloke eder. • Lizozomal membranları ve sekretuar granülerin membranlarını stablize eder ve içeriklerinin boşalmasına engel olur. • Kapiller endotele direkt etki ile permiablitesini azaltır.

Taşınımları

Glukokortikoidler: • Kortizol plazmada proteine bağlı ve serbest formlarda yer alır. Ana kortizol bağlayıcı protein transkortin veya CBG (Kortikosteroid bağlayıcı globulin) adı verilen bir α-globulindir. Kortizolün dolaşımdaki büyük kısmı bağlı kısmıdır. • Dezoksikortikosteron ve progesteronda CBG’e yüksek afinite ile bağlanırlar. • Sentetik steroidler CBG’e bağlanmaz albuminle taşınır. • DHEA ve DHEA-SO4 albumine bağlanır

Mineralokortikoidler: • Aldesterona özel bir taşıyıcı protein yoktur. Aldesteron albuminle çok zayıf olarak bağlanır. • Mineralokortikoid etkinliğe sahip olan kortikosteron ve 11-DOC CBG’e bağlanır.

SHBG: • Dolaşımdaki testesteronun 1/3’ü serbest formdadır. %10’u SHBG’e geri kalanı albumine bağlanır. • SHBG düzeyleri prepubertal dönemde erkek ve dişide eşittir. Pubertal dönemde kadında SHBG düzeyleri hafif azalırken, erkekde belirgin olarak azalmaktadır. Erkekde buna bağlı olarak daha yüksek serbest testesteron ve 17β-estradiol düzeyleri ortaya çıkmaktadır.

ABP (androjen bağlayıcı protein): • Testesteron ve FSH’a yanıt olarak sertoli hücrelerinde üretilir ve bu hücrelerde protein sentezini uyarır. • Rolü germ hücrelerinde lokal olarak testesteron konsantrasyonunun yüksek kalmasıdır.

Metabolizma ve atılım hızları

Glukokortikoidler:



118

118

• Kortizolle bunun metabolitleri plazmadaki 17-hidroksikortikoidlerin %80 kadarını oluşturur, diğer %20 kortizon ve 11-deoksikortizolden oluşur. • Bütün bu bileşiklerin önemli miktarı glukronid veya daha az ölçüde sülfatla konjuge edilerek değişikliğe uğratılır. Bu değişiklikler primer olarak KC’de görülür ve lipofilik steroid molekülü suda çözünür hale yani atılabilir hale getirilir. • Konjuge steroidlerin %70’I idrarla, %20’si dışkı ile ve geri kalanıda vücuttan deri yolu ile atılır.

Mineralokortikoidler: • KC aldesteronu dolaşımdan hızla temizler. Bunun nedeni aldesteronun bir taşıyıcı molekülü olmamasıdır. • KC’de aldesteron idrarla atılan tetrahidroaldesteron 3-glukronid oluşturur.

Androjenler: • Androjenler DHEA (sülfat) ve keza androstenedion ve bunun metabolitlerini kapsayan 17-keto bileşikleri halinde atılır.

Adrenal medulla

Epinefrin sentezi: • Epinefrin (adrenalin) tirozinden sentezlenir. Ilk basmakta tirozin sitozolde tirozin-3-monooksijenazla (tirozin hidroksilaz) 3-4-dihidroksifenilalanine (DOPA) çevrilir. • Bu karma etkili oksidaz moleküler oksijen ve tetrahidrobiopterine gereksinim gösterir. Reaksiyonda dihidrobiopterine okside olan tetrahidrobiopterin NADH+H ve dihidropteridin redüktazla tekrar tetrahidrobiopterin haline çevrilir. • Tirozin hidroksilaz reaksiyonu katekolamin sentezinin hız kısıtlayıcı basamağıdır ve katekolaminler tarafından allosterik olarak inhibe edilir. Enzim cAMP bağımlı proteinkinazla fosforilasyonla aktive edilir. α-N-metil-p-tirozin enzimin inhibitörüdür ve feokromasitomada adrenerjik aktivitenin blokajında kullanılır. • Đkinci basamakta DOPA L-aminoasit dekarboksilazla (dopa dekarboksilaz) dopamine dekarboksile edilir. Dopa dekarboksilaz pirodoksal fosfata bağımlı sitozolik bir enzimdir. α-metildopa benzeri L-DOPA’ya benzeyen bileşikler bu reaksiyonun inhibitörüdür. • Dopaminerjik nöronlarda dopamin daha fazla metabolize olmaz ve presinaptik veziküllerde depolanır. Adrenal medullada noradrenerjik nöronlarda dopamin sekretuar granüllere girer ve norepinefrine (NE) hidroksile olur. Bu reaksiyon dopamin-β-hidroksilaz katalizlenir. Bakırlı bir protein olan bu enzim moleküler oksijen, askorbat veya tetrahidrobiopterine gereksinim gösterir. • NE sitozolde E’e metilasyon reaksiyonu ile dönüşür. Bu reaksiyonda metil grubu vericisi SAM’dir ve SAM:feniletanolamin-N-metil transferaz (PNMT) enzimi ile katalizlenir. E granüllere girer ve salınana kadar depolanır.

Katekolamin sentez ve salınımının düzenlenmesi: • Dopamin ve NE tirozin hidroksilaz enziminin allosterik inhibitörleridir. • Adrenal medullanın devamlı uyarımında tirozin hidroksilaz uyarılmış haldedir çünkü sentezlenen dopamin ve NE’nin turnover hızları yüksek olarak karşımıza çıkar. • Tirozin hidrokilaz aynı zamanda fosforilasyon ve kolinerjik aktivite ile de düzenlenir. Tonik kolinerjik uyarı tirozin hidroksilaz aktivitesinin devamlılığını sağlar. • Epinefrin üretimi için gerekli olan PNMT enziminin aktivitesi glukokortikoidlerle artırılır. • Katekolaminlerin adrenal medulladaki sekretuar granüllerden, Ca bağımlı ekzositoz yolu ile salınımının en önemli düzenleyicisi kolinerjik uyarıdır. Granül içeriğinin boşalması ile E, NE, dopamin, dopamin hidroksilaz, ATP, peptidler ve biyolojik olarak inert olan kromaffin spesifik proteinlerin salınımı oluşur. • Katekolaminlerin nöronal geri alımı, bu hormonları koruyan etkiyi hızla sonlandıran bir



119

119

mekanizmadır. Adrenal medullada bu mekanizma izlenmez. NE’den farklı olarak dopamin hidroksilaz enzimi nöronal geri emilime uğramaz. • Epinefrine göre kıyaslandığında NE ve Dopamin salınımı minör düzeydedir. Granülün total katekolamin içeriği %80 E, %16 NE geri kalanı dopamin şeklindedir. • Hernekadar E adrenalden, NE ve dopamine göre 5-20 kat fazla salınsada, dolaşımda NE ve dopamine göre çok daha düşük düzeylerde izlenir. Çünkü dolaşımdaki E’nin tek kaynağı adrenalken NE ve dopamin adrenerjik ve dopaminerjik nöronlardan da dolaşıma katılmaktadır.

Katekolaminlerin yıkımında En fazla karaciğerde olmak üzere çeşitli dokularda bulunan 2 enzim kullanılır: COMT (Katekolamin-O-metiltransferaz)

• Sitozolik ve Mg’a bağlı bir enzimdir. • Bu enzim metil vericisi olarak SAM kullanmaktadır. • Tepkime sonunda kullanılan substrata bağlı olarak homovalinikasit, normetanefrin ve metanefrin oluşur.

• MAO (monoaminoksidaz): • Mitokondriyal bir enzimdir ve katekolaminlerin aminoasid yan zincirlerini okside ederek, metoksile katekolaminler oluşturur. • Karaciğer, mide, böbrek ve barsakta en yoğun bulunur. • MAO A: Sinir dokuda yer alır ve seratonin, adrenalin ve noradrenalini aminsizleştirir. • MAO B: Sinin dışı dokularda yer alır. En yüksek etkinliği 2-feniletanolamin ve benzilamine karşıdır. • Dopamin ve Tiramin her iki enzimlede yıkılır. • Đdrarla atılan katekolaminlerin %70’i 3-metoksi-4 hidroksimandelikasit (VMA) şeklindedir.

TĐROĐD BEZĐ Sentez: Tiroid hormon sentezi için 2 substrat gereklidir: 1. Đntrensek substrat olan tiroglobulin: Tiroglobulin follikül hücresinde GER’da sentezlenen bir glikoproteindir ve sentez sonrası folliküler lümene salgılanır. Her bir tiroglobulin molekülü 120 tirozin kalıntısı içerir. 2. Ekstrensek substrat olan Đyot: Đyot besinlerden ve sudan ince barsaklar yolu ile absorbe edilir.

Sentez basamakları:

A) Đyodun alınışı:

• Đyot follikül hücresi tarafından konsantrasyon ve elektriksel grandiyente karşı olarak aktif olarak alınır. • Alınım ATP ve Na/K ATPaza gereksinim gösterir. • Normal glandda tiroid hormon sentezinin hız kısıtlayıcı basamağı bu basamaktır. TSH tafafından uyarılır. • Bu basamak perklorat, perrenat (tiroid içinde depolanırlar) ve tiyosiyonat (tiroid içinde deplanmaz) ile yarışmalı olarak inhibe edilir.

B) Tiroglobulin sentezi: • Glikoprotein yapıdadır. • Đyotlanabilecek yaklaşık 115 tirozin kalıntısı içerir. Tiroglobulindeki iyodun %70’i inaktif MIT ve DIT halinde, %30’u T4 ve T3 halinde bulunur.

C) Đyodun aktivasyonu ve organifi kasyonu:



120

120

• Đyotun follikül hücresine alınımı iodid peroksidaz (Tiroperoksidaz)’la katalizlenen oksidasyon reaksiyonunun aktivasyonunu sağlar. • Tiroperoksidaz Hem içerir. • Đlk iyodinizasyon 3. Pozisnda oluşur ve monoiyodotirozin (MIT) meydana gelir. Ikinci iyodinizasyon 5. Pozisyonda olur ve diiyodotirozin (DIT) meydana gelir. • Tiokarbamidler (tioüre, tiourasil, propiltiourasil, metimazol) iyodun alımını etkilemeden organifikasyonu inhibe ederler.

D) Coupling reaksiyonu ve kolloidde depolama: • Đodid peroksidaz veya “Coupling enzimi” “Coupling reaksiyonu”nu katalizler.

E) TG’den tiroid hormonlarının salınımı:

• Üzerinde T4 ve T3’ler bulunan TG molekülü bir pre-prohormondur ve folliküler lümende depo edilir. • MIT ve DIT’ler belirgin oranda dolaşıma geçemezler çünkü sitozolde hızla iodotirozin deiodinazla deiyodine edilirler. Böylece ıyot follikül hücresinde tutulup tekrar kullanılma imkanı bulur. • Hücresel prosesle TG (pre-prohormon)’den serbestleşen T4 (prohormon) periferal dokuda T3’e (aktif hormon) dönüştürülerek kullanılır.

Tiroid hormon sentezinin kontrolü: TSH

• TSH follikül hücresinde iyodun deriştirilmesini, iyodun aktivasyonunu ve organifikasyonunu ve TG’nin kolloid içine alınıp hidrolizini cAMP aracılığı ile gerçekleştirmektedir. • TSH ve iyot tiroid bezine kan akımını düzenlemektedirler. • Tüm bu etkiler çeşitli hipertiroidizm tiplerinde TSH reseptörlerinin yüksek miktarda uyarılmasına bağlı olarak artmaktadır. TSH reseptörlerinin fazla uyarılması herzaman TSH’a bağlı olmayabilir. Örneğin Graves Hastalığında tiroid glandının hiperaktivitesi, TSH reseptörlerini tiroid-stimulating antibodilerin uyarmasına bağlıdır. Bu TSI (tiroid-stimulating ımmunoglobulin) veya LATS (long-acting tiroid stimulator) herediter veya normal immün cevaba bağlı otoimmün hastalığın göstergeleridir.

Đyot • Đyot eksikliğinde T4 sentezi azalmakta, TSH hiperaktivitesi oluşmakta ve bezde genişleme karşımıza çıkmaktadır (Guatr). • Orta derecede artmış iyot tüketimi orantılı olarak, iodo-TG sentez ve depolanmasını ve T4 salınımını artırır. • Farmakolojik dozlarda iyot (≥2 mg) T4 sentez ve salınımını, glanda kan akımını, tiroid bezinin tüm metabolik aktivitelerini ve TSH’a yanıtını inhibe etmektedir. Bu inhibisyon (Wolff-Chaikoff effekt) iyotla tiroid bezi arasındaki negatif inhibitör düzenlenmeyi göstermektedir. Bu etki propiltiourasille bloke edilir.

TĐROĐD HORMONLARININ KAYNAĞI, TRANSPORTU VE METABOLĐZMASI

T4 T3

Üretim yeri

Tiroid glandı (%) 100 13

Periferl dönüşüm (%) 0 87

Transport

TBG (%) 70-75 50-60

TBPA (%) 15-20 0

Albumin (%) 5-10 40-50



121

121

Serbest (%) 0.03 0.3

Yarı ömrü (gün) 7 1

PERĐFERAL T3 OLUŞUMUNU AZALTAN DURUMLAR Neden Olası mekanizma

Uzun süreli açlık veya karbonhidrattan yok-sun diet

Deiodinizasyonda kullanılan NADPH tükenmesi

Hepatik siroz veya renal yetmezlik Karaciğer ve böbrek major T3 dönüşüm yeridir

Yüksek doz glukokortikoid Yetişkinde glukokortikoidler 5’-deiodinazı inhibe ederler

Propiltiourasil tedavisi Iyodun organifikasyonunun engelenmesine ek olarak 5’-deiodinazı inhibe eder

Fetal yaşam 5’-deiodinaz doğum sonrası glukokortikoidlerle aktive olmaktadır

Fizyolojik etkiler: • Tiroid hormonları beyin, ön hipofiz, dalak ve testisler hariç diğer tüm dokularda termojenik (kalorijenik) etki gösterir ve oksijen tüketimi ile beraber ATP sentez ve yıkılımını artırır. • Tiroid hormonları Na/K ATPaz sentezini artırır. Na/K ATPaz önemli bir ATP tüketicisidir ve aktivitesi belirgin şekilde termojeniktir.

Tiroid hormonları ATP turnover artışı yanında, hücresel metabolik oranlarıda artırmaktadır:

• Kan şekerinde belirgin değişiklikler olmadan karbonhidrat turnoverını artırır • Barsaklardan glukoz emilimini ve glukojen depolarından glukoz serbestleşmesini artırır. Bu etki insülinle (glukoz depolama ve kullanma etkisi) dengelenir. • Đnsülinin hepatik yıkımını artırır ve fazla insülini dengelemiş olur. • Tiroid hormonları lipidlerin sentez ve yıkılımlarını artırı ve net etkisi serum TAG ve kolesterol düzeylerini azaltma yönündedir: • Tiroid hormonları aynı zamanda periferal dokularda lipoprotein lipaz aktivitesini artırarak TAG kullanımını ve iskelet kasında keton cismi kullanımını artırmaktadır. • Kolesterol sentezini artırmasına rağmen barsaklardan kolesterol emilimin azaltır, safra asidi sentezini artırır, LDL turnoverını artırır ve net etki olarak kan kolesterol düzeylerini azaltıcı etki oluşturur.

Tiroid hormonları bir çok dokuda anabolik etki oluşturur: • Gelişim sırasında DNA , RNA ve doku growth (EGF ve NGF) faktör üretimini artırır. • Kortizolle beraber GH geni expresyonunu ve GH üretimini artırır. • Dokuların normal maturasyonu için gereklidir. Neonatal hipotiroidide maturasyon bozulur (Kretenizm). • Normal beyin gelişiminin %50’sinin gerçekletiği geç fetal/erken neonatal periyotta beyin gelişimi ve myelinizasyon için gereklidir. • Prepubertal dönemde lineer kemik gelişimi, iskelet matürasyonu ve normal somatik gelişim için gereklidir. • Yetişkinde aminoasidlerin dokulara taşınmasını, protein sentezini artırıcı etki oluşturur ve GH’ın etkilerini destekler. • Sadece hipofiz tirotrop hücrelerde protein sentezini engellemektedir.



122

122

• Tiroid hormonları kalp, iskelet kası, vasküler düz kas, adiposit ve beyinde β-adrenerjik reseptör sayısını artırarak β-adrenerjik uyarıya doku cevabını ayarlamaktadır. Bu etkinin bozulduğu hipotiroidi durumlarında ortaya çıkan soğuk intoleransı, hipoglisemi, mental aktivite kaybı ve hafıza bozulmasının esas nedeni dokuda katekolamin uyarımının ve yanıtının bozulmasıdır.

Farmokolojik etkiler: Tiroid hormonu yüksekliği:

• Doku enerji depolarını tüketir ve dokuları katekolaminlere aşırı duyarlı hale getirir • Protein sentezi inhibe olur, yıkımı artar ve kortizolün antianabolik etkisi artırılır • Gelişme döneminde bunlara bağlı olarak gelişme supresyonu, kas zayıflığı, kilo kaybı ve karaciğer ve kas glikojen depolarının azalması ortaya çıkar. • Aminoasid, laktat, pirüvat ve gliserol artışına bağlı olarak glukoneogenezi desteklese de, periferde glukoz kullanımı artmasına bağlı olarak hiperglisemi şiddetli değildir. • Lipolizi artırır ve TAG depoları tükenir. Dokuların FFA ve keton cismi tüketimi artar. Serum TAG ve kolesterol düzeyleri azalır. • Glukoz, aminoasid, lipid depolarının azalmasına bağlı olarak fazla yeme ortaya çıkar. • Doku katekolamin yanıtı artışına bağlı olarak kardiak out put artışı, periferal rezistans artışı, taşikardi ve terleme oluşur. Davranış değişikleri (sinirlilik, tahammülsüzlük, dikkat azalması ve emosyonel labilite) sıktır ve tiroid fonksiyonlarının düzelmesini takiben metabolik değişiklerin düzelmesinden çok daha uzun sürelerde normale döner.

PARATĐROĐD HORMON • Paratiroid bezin parankiması chief hücreler ve oksifi l hücrelerden oluşmuştur. Chief hücreleri daha fazla yer alır ve PTH üretiminden sorumludur. Oksifil hücrelerin fonksiyonu bilinmemektedir. • PTH 84 aminoasidlik unkomjuge polipeptiddir ve N-terminal 34 aminoasidlik kısım tüm hormonal aktiviteyi gösterir. • PTH pre-prohormon şeklinde sentezlenir ve sentez sonrası pre- bölgesi hızla uzaklaştırılarak prohormon haline çevrilip golgiye aktarılır ve depolanır. Uyarıya yanıt olarak golgide pro- kısmı uzaklaştırılarak aktif hormon olarak salınır. • PTH bezde katepsin B ve D’yi kapsayan bir grup proteolitik enzim tanımlanmıştır. Katepsin B PTH’u hızla iki peptide böler.

Sentezinin düzenlenmesi:

• PTH seviyesi temel olarak plazma Ca++

’u tarafından düzenlenir. • Plazma Ca

++

’unun azalması PTH salınımınd ve sentezinde artışa yol açar. Ca++

’un PTH mRNA’sını artırdığı, stabilize ettiği ve translasyonunu artırdığı bildirilmişitir. • Vit.D

3 düzeyleri arttığında, vit.D

3-reseptör komplaksi PTH geni promoter bölgesindeki vitamin

D’ye yanıt elemanına bağlanarak gen transkripsiyonunu baskılar ve PTH düzeylerini azaltır. • Uzamış hipokalsemide PTH üreten hücrelerin sayısında artma ve uzamada izlenir. • PTH salınımı üzerine fosfatın hiçbir etkisi yoktur. • Ca

++

düzeyleri normalken hipomagnazemi PTH’u uyarmaktadır. Hipermagnazemi ise inhibe etmektedir. • Ca ve Mg’un etkileri hemen hemen benzer olmasına rağmen Ca

++

2-4 kat kadar daha güçlü bir uyarandır. • Şiddetli hipomagnazemi PTH salınımını ve dokudaki etkisini bloke etmektedir çünkü adenilat siklaz aktivitesi bloke olmaktadır. Epinefrin ve diğer β-adrenerjik ajanlar ve eksojen cAMP PTH salınımını artırmaktadır. PTH için hedef dokular böbrekler ve kemiktir. Barsaklar üzerine olan etkilerine vit.D aracılık etmektedir. • PTH kemikte kemik rezorbsiyonunu ve yeni kemik oluşumunu uyarır. Kemik yıkımı yüksek dozlarda izlenirken, yapımın uyarılması genelde fizyolojik PTH düzeylerine yanıt olarak oluşur. • PTH kemik rezorbsiyonunu osteoklast sayısını artırarak ve osteoklastların osteoblasta dönüşümünü geciktirerek yapmaktadır. Bu işlemler yavaştır.



123

123

• Ayrıca PTH osteoklastik kollajenaz aktivitesini ve lizozomal hidrolazların salınımınıda uyarmaktadır. • PTH renal 1 α-hidroksilaz aktivitesini artırır ve aktif D vitaminin oluşumunu uyarır. • Normalde filte edilen Ca’un %65-80’I, fosfatın %85-90’I proksimal tübüllerden geri emilmektedir. Proksimal tübülde fosfat atılımı PTH ile regüle edilmektedir. Artmış PTH düzeyleri proksimal tübüllerde Ca emilimini artırırken fosfat emilimini azaltmaktadır. Bu fosfatürik etki vit.D’nin etkisine tersdir. • Đdrar cAMP düzeyleri normalde plazma ve sitozol miktarlarından 100 kat daha fazladır. Đdrar cAMP PTH’nun renal tübüllerdeki etkisine bağlı olarak oluşur. • PTH’nun böbreklere etkisi dakikalar içinde gerçekleşirken, kemikler üzerine olan etkisi saat ve günler içinde olmaktadır.

Kalsitonin

• Tiroidin parafolliküler C hücrelerinde sentezlenir. PTH’a karşıt etkiler gösteren bir hormondur. • ĐV kalsitonin uygulanması serum Ca ve P düzeylerini hızla azaltır. Bu etki kemik ve böbrekler aracılığı ile olur. CT kemikten plazmaya Ca ve P akışını inhibe eder. • Kalsitonin primer olarak serum Ca konsantrasyonu ile düzenlenmektedir (hiperkalsemide artar, hipokalsemide azalır). Ayrıca salınımın gastrin, CCK ve glukagonda etkilemektedir. • Medüller tiroid karsinomu için iyi bir markırdır ve paget hastalığı tedavisinde kullanılır.

PANKREAS HORMONLARI Đnsülin • Đnsülin preproinsülin β hücrelerinde GER’da sentezlenir. Pre-hormon sinyal peptidi ER’da uzaklaştırılır. Proinsülin molekülünde insülin ve C peptid kısımları dipeptid bağları ile birbirine bağlanmıştır. • Enzimatik etkileşimle insülin ve C peptid golgide birbirinden ayrılır. Aktif hormon olarak dolaşıma salınır. • C peptidin bilinen atijenik etkinliği yoktur. C peptid dışarıdan verilen insülini, endojen üretilenden ayırmayı ve antiinsülin antikor varlığına bağlı olarak insülinin tam olarak ölçülemediği durumlarda insülin miktarı tayinine olanak sağlayabilir. • Hemproinsülin hem de insülin Zn ile birleşmiştir.

Đnsülin salınımının düzenlenmesi • Kan glukoz düzeyleri insülin salgılanmasının en önemli düzenleyicisidir. Salgılamada eşik derişim 80-100 mg/dl olup, maksimum yanıt 300-500 mg/dl arasında alınır. • Başta adrenalin olmak üzere α-adrenerjik agonistler insülin salgılanmasını, bu olay glukoz ile uyarılmış olsa bile inhibe ederler. β-adrenerjik agonistler ise insülin salgılanmasını stimüle ederler. • GH, kortizol, hPL, östrojenler ve progestinlerin yüksek düzeylerine maruz kalma insülin salgısını artırır. Dolayısıyla gebeliğin son dönemlerinde insülin düzeyleri oldukça yüksektir.

Đnsülin etkileri: Zardan taşıma üzerine olan etkileri: • Glukozun taşıyıcılarla (GLUT4) hücreye girişini kolaylaştırır (kas ve yağ hücrelerine). • Đnsülin aminoasidleri hücrelere ve özellikle kaslara girişini de teşvik eder ve K

+

, Ca++

, nükleozidler ve inorganik fosfatın hareketini şiddetlendirir.

Karbonhidrat metabolizmasına olan etkileri: • Đnsülin eksikliğinde glikoliz, lipogenez ve glikogenez azalır. • Đnsülin glukokinaz, PFK ve PK dahil glikolizin kilit enzimlerin etkinlik ve niceliklerini artırarak glikolizi artırır. Plazma glukoz konsantrasyonunu azaltır. • Karaciğerdede bulunup kaslarda bulunmayan glukoz 6-fosfatazın etkinliğinide



124

124

azaltmaktadır. • Đnsülin glikojen sentaz enzimini stimüle eder. Yani insülinin glikojen metabolizmasına etkisi anaboliktir.

Đnsülinin yağ metabolizmasına olan etkileri • Yağ asidi sentezi için gerekli Asetil KoA ve NADPH sağlar, Asetil KoA karboksilazı aktive eder ve TAG sentezine katılan gliserolü sağlayarak lipogenezi stimüle eder. • Karaciğer ve yağ dokuda lipolizin kuvvetli inhibitörüdür. Đnsülin hormona duyarlı lipazı inhibe eder. • Đnsülin LDL ve VLDL’nin oluşumu ve temizlenmesinide etkiler, insülin eksikliğinde bu moleküllerin ve kolesterolün plazma düzeyleri artmaktadır.

Đnsülinin protein metabolizmasına olan etkileri • Protein sentezini uyarması ve yıkımı geciktirmesi nedeni ile insülin protein metabolizmasına anabolik etki yapar. Nötral aa’lerin kaslara alınmasını uyarır. • Đnsülin hücre kültrülerinde hücre çoğalmasını uyarmaktadır.

ĐNSÜLĐN ETKĐSĐ ĐLE AKTĐVE EDĐLEN ENZĐMLER ĐNSÜLĐN ETKĐSĐ ĐLE ĐNHĐBE EDĐLEN ENZĐMLER

Glikolitik enzimler Glukoneogenik enzimler

Glukokinaz Glukoz 6-fosfataz

Fosfofruktokinaz-1 Fruktoz 1,6-bifosfataz

Pirüvat kinaz PEPCK

Lipogenez enzimleri Pirüvat karboksilaz

Asetil KoA karboksilaz Lipoliz enzimleri

Yağ asid sentetaz Hormon sensitif lipaz

Pirüvat dehidrogenaz Glikojenolitik enzimler

Lipoprotein lipaz Glukojen fosforilaz

Sitrat liyaz Diğer

HMG KoA redüktaz Adenilat siklaz

Glukojenik enzimler

Glukojen sentetaz

Diğer

Na/K ATPaze

Fosfodiesteraz

Glukagon

• Pankreas adacık α-hücrelerinde sentezlenir. • Glukoz, insülin ve IGF-1, glukagon salgılamasını inhibe etmektedir. • Glukagon, glikojen yıkımını, lipolizi aktive eder. Ayrıca en güçlü glukoneogenik hormondur. • Aynı zamanda ketojeniktir. • Glukagon kan şekerini artırıcı etkiler oluşturur.



125

125

• Glukagon etkisinin 1. Hedef organı karaciğerdir. Karaciğerde glikojen yapımını inhibe yıkımını aktive eder. • PEPCK’yı uyarır ve aminoasidlerden glukoz yapım hızı artar. • Adrenalin kas ve karaciğerde glikojen yıkımını uyarmaktadır. • Yağ dokuda hormona duyarlı lipazı aktive eder. Keton cisimi oluşumunu artırır. • HMG Ko redüktaz aktivitesini azaltır.

Somatostatin Pankreas adacık D hücrelerinde sentezlenir.

• Somatostatin hipotalamus, pankreas, sindirim kanalı, MSS (nörotransmitter olarak görev görür) bir çok noktasında bulunur. • Somatostatin diğer adacık hormonlarının salınımını inhibe eder. • Farmakolojik dozlarda somatostatin akut insülin eksikliğine bağlı ketozu, glukagon salınımını inhibe ederek engeller. • Somatostatin ayrıca; • Mide boşalmasını uzatır, • Gastrin salgılanmasını ve dolayısıyla mide asit içeriğini azaltır, • Pankreas ekzokrin salgısını azaltır, • Splanknik kan akışını azaltır, • Şeker emilimini yavaşlatır.

Pankreatik polipeptid

Pankreas F hücrelerinden salgılanır. Đnsanda salgılanması proteinli yemek, açlık, egzersiz ve akut hipoglisemi ile artarken, somatostatin ve glukoz artışı ile azalmaktadır. Somatostatine zıt etki yapar, barsak motilitesi ve mide boşalmasını hızlandırır.

YAĞ DOKUSU HORMONLARI

Leptin

• Leptin laboratuvar farelerinde OB (obesite) geni ürünü olarak tanımlanmıştır. • Leptin en çok adipositlerde olmak üzere çok azda intestinal epitel hücreleri ve plasentada üretilmektedir. • Leptin reseptörleri beslenmeyi düzenleyen hipotalamusun arkuat, ventromedial ve dorsomedial nukleuslarının nöronlarında yer alır. • Leptin yağ dokusu düzeyini beyne bildiren sinyadir. Yağ dokusu düzeyi yeterli olduğunda salgılanan leptin miktarı reseptörleri ile etkileşerek iştahı ve yakıt alımını azaltır ve enerji harcanmasını destekler. • Leptin aynı zamanda sempatik sinir sistemini uyararak, kan basıncını, kalp atımını ve termogenezi artırmaktadır. • Termogenezi artırması adipoz doku mitokondrilerinde ayırıcı (uncoupling protein) olarak davranmasına bağlıdır. • Leptin beslenmeyi ve iştahı belirleyen tek hormon değildir. Đnsülin salgısıda yağ dokusu miktarını ve enerji dengesini yansıtır. Đnsülin hipotalamusdaki reseptörleri etkileyerek iştanı azaltır. • Leptin sekonder mesajcı olarak JAK/STAT’ı kullanır. • Đştahı baskılayan peptidler (anaroksijenik): insülin, α-MSH, CRH, CART (kokain-amfetamin regulated transkript), CCK • Đştahı artıranlar: Nöropeptid Y (hipotalamus arkuat nukleusda sentezlenir) ve ghrelin (mide kaynaklı) dir.



126

126

Adiponektin ve rezistin; yag dokusundan salgılanan ve insülin rezistansından sorumlu olan hormonlardır.

Ghrelin: Mide tarafından salınan bir peptid hormondur. Đştah artırıcı hormon olarakda bilinir. Ghrelin enjeksiyonu kısa süreli iştahı artırmakta ve enerji harcanmasını ve yağ katabolizmasını azaltmaktadır. SĐNDĐRĐM KANALI HORMONLARI

Hormon Yerleşim Ana etkisi

Gastrin Mide antrumu, duodenum Mide asit ve pepsin salgılanması

CCK Duodenum, jejenum Pankreatik amilaz salgılanması

Sekretin Duodenum, jejenum Pankreatik bikarbonat salgılanması

Gastrik inhibitör polipeptid (GĐP)

Đnce barsak Glukoz aracılı insülin salınmasını artırır, mide asit salgılanmasını inhibe eder

VIP

Pankreas Düz kas gevşemesi, Pankreatik bikarbonat salgı-lanması

Motilin

Đnce barsak Barsak ve mide motilitesini başlatır, alt özefagial sfi nkteri kasar

Somatostatin Mide, duodenum, pankreas Çok sayıda inhibitör etki

Pankreatik polipeptid (PP)

Pankreas Pankreas bikarbonat ve protein salgılamasını inhibe eder.

P maddesi Tüm sindirim kanalı ?

Enkefalinler Mide, duodenum, safra kesesi Opiyuma benzer etki

Nörotensin

Đleum

Potent vazodilatatör ajandır. Gastrik asid salınımını, gastrik veintestinal motiliteyi inhibe eder. Đnsülin salınımını uyarır

Enteroglukagon Pankreas, ince barsak ?

Bombesin

Tüm GĐS, özellikle duodenum

Gastrin ve gsatrik asid sekresyonu artışı, CCk salı-nımı, safra kesesi kasılması, pankreasdan enzim ve bikarbonat salınımı, intestinal motrilite azalması



127

127

NÜKLEOTĐD YAPISI

Nükleotidlerin yapısında bir azotlu baz, bir monosakkarid (pentoz) ve bir, iki veya üç tane fosfat grubu bulunur. Azot içeren bazlar; ikiye ayrılabilir: Pürinler ve pirimidinler.

Pürin ve Pirimidinlerin Yapısı

Hem DNA, hem de RNA’da bulunan pürin bazları aynıdır: Adenin (A) ve Guanin (G), pirimidin bazlarından ise Sitozin (C) hem DNA hem de RNA da bulunur. Ama ikinci pirimidin bazları farklıdır: DNA da Timin (T) bulunurken, RNA’da Urasil (U) bulunur.

Nükleozidler

Bir bazla pentoz birleşince bir “nükleozid” meydana gelir. A, G, C, T ve U ribonükleozidlerine sırasıyla; adenozin, guanozin, sitidin, timidin ve üridin denir. Eğer şeker birimi ribozsa, bir “ribonükleozid”, eğer bu şeker 2-deoksiriboz’sa bir “deoksiribonükleozid” meydana gelir.

Nükleotidler

Nükleotidler, nükleozidlerin mono, di veya trifosfat esterlerdir. Eğer pentozun 5’ karbonuna bu fosfat grubu eklenmişse nükleotid monofosfat (ör: AMP veya CMP) iki fosfat grubu eklenmişse nükleozid difosfat (ör: ADP) veya üç fosfat grubu eklenmişse de nükleozid trifosfat (ör: ATP)’lar meydana gelir. (Not: Bu fosfat grupları nükleotid ve nükleik asitlerin negatif yüklerini sağlarlar).

Serbest nükleotitler:

9. 1. Adenozin türevleri: ATP, ADP, AMP, SAM, cAMP, PAPS 10. 2. Guanozin türevleri: GTP, GDP, GMP, cGMP 11. 3. Hipoksantin türevleri: XMP 12. 4. Urasil türevleri: UTP, UDP, UMP; glikoprotein ve proteogliken sentezinde yer alır 13. 5. Sitozin türevleri: CTP ve CDP; fosfogliserat sentezinde ve sfingozin sentezinde yer alır.

PÜRĐN NÜKLEOTĐD SENTEZĐ

Nükleotid sentezinde basit yapısal moleküllerin kullanımı (de novo sentez) ve bazların tekrar kullanımı (salvaj yollar) olmak üzere iki temel yol karşımıza çıkar.

De novo sentez:

Đnsanda de novo pürin nüklrotid sentezinin başlangıç noktası riboz fosfatlardır.

Đnsanda riboz-5-fosfatlar temel olarak:

6. 1. HMY (major kaynak özellikle KC ve KĐ’de) 7. 2. Üronik asit yolu 8. 3. Glikolizden (glikolitik ara ürünlerden) sağlanır. Birinci basamak 5-fosforibozil-1-pirofosfat (PRPP) sentezidir De novo sentez özellikle karaciğer ve plasentada aktiftir. Nonhepatik dokularda ise daha çok karaciğer



128

128

kaynaklı pürinler kullanılır BĐYOKĐMYA 167

Pürin ve pirimidin nükleotidlerin riboz fosfat kısmı PRPP’dan sağlanır. PRPP nükleotid sentezindeki anahtar bileşiktir. PRPP pürin ve pirimidinlerin hem de novo sentezinde hem de salvage yollarda kullanılır. PRPP riboz fosfattan ATP varlığında sentezlenir.

. • Sentezde oluşan bileşik IMP’dir. AMP ve GMP IMP’den sentezlenir..

. • Sentezin birinci ve düzenleyici basamağı PRPP sentaz ve glutaminden 5-fosforibozilaminin oluştuğu amidofosforibozil transferaz enzimi ile katalizlenen basamaktır. . • Pürin halkasının C-4 - C-5 ve N-7 atomları glisinden, N-1 atomu aspartattan, N-3 ve N-9 atomları glutaminden, C-2 ve C-8 atomları N10 formil tetrahidrofolattan, C-6 atomuda CO2’den kaynaklanır.

Salvage yollar:

Pürin bazlarının tekrar kullanımını ifade eder. Özellikle ekstrahepatik dokularda önemlidir. Pürinler nükleotid katabolizmasından, polinükleotid yıkımından ve diyetten alınır.

Temel reaksiyon:

Đnsanda iki adet fosforibozil transferaz enzimi vardır. Adenin fosforibozil transferaz (APRT) adeninden AMP oluşumunu katalizler. Hipoksantin-guanin fosforibozil transferaz (HGPRT), hipoksantin ve guaninden sırası ile IMP ve GMP oluşumunu katalizler.

Salvage yollarda AMP veya GMP, IMP sentezi için 2 adet yüksek enerjili fosfat bağı kullanılırken, de novo sentezde her biri için 6 yüksek enerjili fosfat bağı kullanılmaktadır.

BĐYOKĐMYA 169

Pürin biyosentezinin regülasyonu:

9. 1. PRPP sentetaz enzimi yüksek pürin nükleotid düzeyleriyle inhibe olur. Bu enzim pürin düzeyleri fazla olduğu zaman bile tamamen inhibe edilemez çünkü PRPP pirimidin ve histidin sentezi içinde gereklidir. 10. 2. Pürin nükleotid sentezinin birleştirici basamağı olan glutamin-PRPP amidotransferaz basamağı (PRPP’I fosforibozilamine çevirir), pürin nükleotidlerce inhibe edilir. 11. 3. IMP’den AMP oluşumu AMP artışı ile, IMP’den GMP oluşumuda GMP artışı ile inhibe edilir. 12. 4. GTP’nin AMP sentezinin substratı olması, ATP’nin de GMP sentezinin substratı olması adenin ve guanin ribonükleotid sentezini dengeleyen diğer bir faktördür.

Nükleotid difosfatları deoksinükleotid difosfatlara çevrimi:

Nükleotidlerin deoksiformlarına çevrimi sadece difosfat formlarında oluşur. Enzim “ribonükleotid redüktaz”dır. Enzim sayesinde nükleotid difosfatlar 2’-karbonunun indirgenmesiyle deoksi nükleotid difosfatlar (dNDP)oluşur. Enzim sadece hücre bölünmesine hazırlık aşamasında, hücreler DNA sentezlerken aktiftir. Đndirgenme tiyoredoksin, tiyoredoksin redüktaz ve NADPH gerektirir.

Tiyoredoksin aynı zamanda glutatyon benzeri önemli bir antioksidan maddedir.



129

129

BĐYOKĐMYA 171

PÜRĐN NÜKLEOTĐD KATABOLĐZMASI

. • Pürin nükleozid fosfatların yıkımı (AMP, IMP, GMP ve XMP) 5’-nükleotidaz enzimiyle yapılan hidroliz reaksiyonu ile başlar. Sonuçta adenosin, inosin, guanosin ve xantosin ve fosfatlar oluşmaktadır. . • Adenosin ADA (adenozin deaminaz=adenozin aminohidrolaz) ile inosine döner. . • Bir sonraki basamakta inosin, guanozin ve ksantozin pürin nükleozid fosforilazla tepkimeye girerek, riboz-1-fosfatların ayrılması ile sırasıyla hipoksantin, guanin ve ksantin oluştururlar. Bu oluşan pentoz şekerler ya daha ileri yıkıma uğrarlar veya atılırlar. . • Bir sonraki basamakta ise hipoksantin ve guanin sırası ile ksantin oksidaz ve aminohidrolazla ksantine çevrilirler. . • Tüm pürin nükleotidlerin yıkımının ortak ara ürünü ksantindir. Ksantin oksidaz bir çok dokuda bulunmasına rağmen özellikle karaciğer ve ince barsaklarda oldukça aktiftir. Ksantin oksidaz reaksiyonunun ürünleri ürik asit ve hidrojen peroksittir. . • Đnsan ürik asit, üre ve kreatinin nitrojen metabolizmasının son ürünleridir. Üçüde idrarla atılır ve primer son ürün üredir.

Ksantin oksidaz reaksiyonu:

. • Ksantin oksidaz molibden, Fe (hem dışı) ve labil sülfür içeren bir flavoproteindir.

. • Ksantin, ksantin oksidaz reaksiyonu için hem ürün hemde substrattır. Molibden eksikliği ksantinüriye neden olur. . • Ksantin oksidaz reaksiyonunda süperoksit radikali oluşur. Bu radikal daha sonra SOD ile hidrojen peroksite çevrilir. Hidrojen peroksitte katalaz veya peroksidazla inaktive edilir. Süperoksit üretimi nedeni ile reperfüzyon hasarında ksantin oksidaz reaksiyonununda katkısı vardır. . • Ksantin oksidaz allopurinolle (gut tedavisi) inhibe edilir.

PÜRĐN NÜKLEOTĐD METABOLĐZMASI HASTALIKLARI

GUT

. • Gut, kanda üratların (hiperürisemi) ve idrarda ürikasitin arttığı kalıtsal veya kazanılmış olabilen bir grup hastalıktır. Tüm klinik semptomlar üratların biyolojik sıvılarda düşük çözünürlüğü nedeni ile görülür. . • Üratlar bir solüsyonda yüksek konsantrasyonda bulunduğu zaman hızla monosodyum ürat monohidrat oluştururlar.

Primer gut: Genellikle erkeklerde görülen pürin metabolizmasının genetik geçişli bir hastalığıdır. Kadınlarda oldukça nadirdir fakat bulunursa daima postmenapozal dönemde izlenmektedir. Çocuk ve adölesanlarda oldukça nadirdir.

Primer gut ya fazla üretime veya eksik atılıma veya her ikisine bağlı olarak oluşmaktadır. Primer renal gutta problem ürik asit transportundaki renal tübüler defekte bağlı olarak düşük ürik asit atılım hızıdır. Primer metabolik gutta ise problem fazla üretimdedir.

Sekonder gut: Lösemi, kronik nefrit veya polisitemi gibi hastalıklara sekonder olarak gelişir. Bu tip hiperürisemi genellikle pürin nükletid turnover hızı artışına bağlıdır. Adölesan ve çocukta seyrekde olsa görülen gut bu tiptir.



130

130

Hiperürisemi nedenleri

9.1. PRPP fazla üretimi: . • Gut hastalığı olan çoğu hiperürisemik hastada hastalık nedeni bilinmemektedir. . • Hiperüriseminin nedeni PRPP artışı olabilir. PRPP’ın fazla sentezinin nedeni PRPP sentetaz enziminde görülen X’e bağlı olarak kalıtılan bir mutasyona bağlı olabilir. . • PRPP miktarının artışı pürin nükleotid sentezinde salvage yolların eksik çalışmasına bağlı olabilir. HGPRT eksikliği (Parsiye, tam) hiperürisemi nedenidir. XR kalıtılır. 9.2. ATP tüketiminin, sentezinden çok daha hızlı olduğu durumlarda veya ATP sentez bozukluklarında dokularda yüksek oranda ADP ve AMP birikir. Bu metabolitlerinde daha ileri yıkımı ile ürik asit artışı izlenir. 9.• Yani hiperürisemi hücresel enerji krizinin bir göstergesi olarak da kullanılabilir. Ethanol toksisitesi ATP’nin AMP yıkımını artırarak hiperürisemiye neden olur. Tüm bu durumlar ksantin oksidaz aracılığı ile ürik asit üretiminde artışa neden olurlar. Buna bağlı olarakda hücrede süperoksit ve hidrojen peroksit radikali oluşumuda artmaktadır. 5. 3. Hiperürisemi aynı zamanda adult respiratuar distres sendromu gibi hipoksik koşullarda 6. 4. Glukoz-6-fosfataz eksikliğinde. Benzer mekanizmalar ĐV fruktoz uygulanmasına bağlı görülen gut içinde geçerlidir. 7. 5. Şiddetli hemorajik şok gibi akut hastalıklarda da oluşur. 8. 6. Atılım bozuklukları: Üratın renal atılımı kompleks bir süreçtir ve glomerüler fi ltrasyon, tübüler reabsorbsiyon ve tübüler sekresyonu içerir. Đdrarda izlenen ürat genelde tübüler sekresyonla atılan ürattır.Organik asidlerin fazla üretimide ürik asitin yüksekliğine yol açar. Laktat, asetoasetat ve β-OH bütirat ürik asitin böbrek tübüllerinden sekresyonu için yarışırlar. Laktik asidemi glukoz-6-fosfataz eksikliğinde ve alkol toksisitesinde oluşur. Ketonemi ve ketonüride tedavi edilmemiş DM, açlık ve glukoz-6-fosfataz eksikliğinde ve diğer bazı nedenlere bağlı olarak oluşmaktadır.

BĐYOKĐMYA 173

Lesc-Nyhan sendromu

. • HGPRT’ın kısmi eksikliğinde hiperürisemi daha hafif olmak şartı ile olur fakat nörolojik belirtiler bulunmaz. Nörolojik ve davranış problemleri Lesch-Nyhan sendromuna aittir. Her iki tip enzim eksikliğide X’e bağlı olarak kalıtılır. . • HGPRT yokluğuna bağlı olarak hastalarda hücre içinde PRPP birikimi olur. Artmış PRPP düzeyleri de novo pürin nükleotid sentezini uyarır ve ürik asit üretimi artar. . • Tanı eritrositlerde enzim eksikliği gösterilerek konulur. . • Hastalarda allopurinol hiperürisemi kontrolü için kulanılır. Santral sinir sistemi problemleri için bilinen ve uygulanan herhangi bir tedavi yoktur.

Adenin fosforiboziltransferaz eksikliği

Eksiklite oluşan esas tablo idrarda insolüble materyal olan 2,8-dihidrooksiadenin artışıdır. Bu madde rutin analizde üratla karışabilir. Bu hastalarda nörolojik problem izlenmez.

Adenozin deaminaz eksikliği (ADA) ve pürin nükleozid fosforilaz (PNP) eksikliği

. • Bu iki OR hastalık immünsistem bozukluklarına yol açar.

. • ADA eksikliğinde hem hücresel hem de humoral immünite bozulur (T ve B lenfosit fonksiyonu) ve kombine immün yetmezlik tablosu ortaya çıkar. . • PNP eksikliği ise sadece T lenfosit bozukluğu ile beraberdir. . • Hastalarda PNP eksikliğinde hipoglisemi izlemi

Ksantin oksidaz eksikliği:



131

131

Bu otozomal resesif hastalıkta hipoürisemi ve hipoksantin ve ksantinin artmış üriner atılımı izlenir. Hastalarda sıklıkla ksantin taşları izlenir.

PĐRĐMĐDĐN NÜKLEOTĐD BĐYOSENTEZĐ

Pirimidin halkasının bileşenleri karbomoil fosfat ve aspartattır. Pirimidin sentezi üre sentezinde olduğu gibi karbomoil fosfat oluşumu ile başlar. Üre ve pirimidin sentezi farkları şöyle özetlenebilir:

8. 1. Pirimidin sentezinde kullanılan karbomoil fosfatın sentezi sitozolde karbomoil fosfat sentaz II enzimi ile yapılmaktadır. Üre sentezindeki karbomoil fosfat mitokondride karbomoil fosfat sentaz I ile sentezlenir. 9. 2. Üre sentezinde nitrojen vericisi NH4

+

’ken, pirimidin sentezinde glutamindir. 10. 3. Pirimidin sentezinde kullanılan sitozolik CPSII enzimi NAG’dan etkilenmez.

Reaksiyonlar sonucunda oluşan uridylat (UMP) major pirimidin nükleotiddir. CTP’de UTP’den sentezlenir.

. • CPSII primer regülatör enzimdir. CPSII UTP ile inhibe, PRPP ve ATP ile aktive edilir.

. • Diğer önemli kontrol noktası orotidin-5-fosfat dekarboksilazdır. Bu enzimde UMP, CMP, allopurinol ve oksipurinolle inhibe edilir.

PĐRĐMĐDĐN NÜKLEOTĐDLERĐNĐN YIKIMI

Pirimidin halkasının son ürünleri: NH, CO2, β-aminoizobütirat ve β-alanindir

3

• Đnsanda sadce tRNA’da yer alan psödoüridinin yıkımını sağlayan enzimler olmadığı için idrarda değişmeden atılır.

Orotik Asitüri

. • Tip-1 orotik asidüri: Orotidilat dekarboksilaz ve orotat fosforiboziltransferaz aktivitelerinin az olması gelişme geriliği, hipokromik eritrositler ve megaloblastik kemik iliğine yol açar. Bu durum Fe, piridoksin, vit.B12 ve folatla düzeltilemez. . • Tip-II orotik asidüride sadece orotidilat dekarboksilaz eksikliği vardır. . • Đdrarla da çok miktarda orotat itrah edilir. . • Üridin’den zengin diyetle beslenme sonucu anemi düzelir. Orotat itrahı da azalır. . • Pürin analogları olan allopurinol ve 6-azoüridin, orotidilat dekarboksilazı kısıtlayarak orotikasidüriye neden olur.

DNA’NIN YAPISI

. • DNA’nın monomerik birimleri “deoksiribonükleotid”lerdir. DNA yapısında pürin ve pirimidin nükleotidlerinin deoksi türevleri yer alır. Deoksi formda tek fark riboz molekülündeki bir OH’in bir hidrojenle yer değiştirmesidir. . • DNA’nın bu monomerik birimleri birbirleri ile 3’-5’ fosfodiester bağı ile bağlanarak polimer halinde bulunurlar. . • DNA ve RNA’da nükleotidler arasında yer alan fosfodiester bağları kimyasal veya enzimatik hidrolizle açılabilir. Enzimatik hidroliz yapan enzimlerin genel adı nükleazlardır. DNA’da deoksiribonükleazlar, RNA’da ise ribonükleazlar bu işi gerçekleştirir. Zincirin iç ve orta kısımlarındaki nükleotidleri serbestleştiren nükleazlara endonükleazlar, sonundaki bir nükleotidi serbestleştiren nükleazlara ise ekzonükleazlar denilir.



132

132

Çift heliks

. • Hidrojen bağları ve hidrofobik etkileşimler çift sarmal heliksin kararlılığını sağlar. G-C bağlanması A-T bağlanmasına göre %50 daha güçlüdür. . • Çift heliksde 2 DNA zinciri birbirine bir eksen etrafında sarılarak bir küçük (minör) bir de büyük (major) oluklu helikal bir yapı oluşur. . • Zincirler birbirleri ile antiparalel olarak eşleşirler. Yani bir zincirin 5’ ucu ile diğer zincirin 3’ ucu eşleşir. . • DNA heliksinin en sık rastlana şekli klasik “B” şeklidir. Heliksde 2 sarmal arası ilişkilere bağlı olarak bir geniş birde dar aralık oluşur.

Ökaryotlarda DNA organizasyonu:

. • Normal bir insanda 46 kromozom vardır (22 çift homolog kromozom ve XY veya XX olmak üzere 2 çift seks kromozomu). . • Ökaryotik hücrelerin çekirdeklerinden elde edilen kromozomal malzeme KROMATĐN’dir. 9.• Kromatin: . • Çok uzun, çift iplikli DNA molekülleri . • Hemen hemen buna eşit miktarda histon adı verilen bazik proteinler . • Az miktarda histon dışı proteinler . • Küçük miktarda RNA’dan oluşur. . • Histon dışı proteinler DNA topoizomerazlar ve DNA replikasyon enzimleridir

BĐYOKĐMYA 175

Histonlar ve nükleozomlar:

. • Histonlar küçük proteinlerdir. Çok miktarda lizin ve arjinin içerdikleri için nötr pH’da pozitif yüklüdürler. . • H1, H2A, H2B, H3 ve H4 olmak üzere toplam 4 sınıfı vardır. Pozitif yüklü oldukları için, negatif yüklü DNA ile iyonik bağlar kurarlar. . • Her nükleozomun orta kısmında her birinden ikişer tane olmak üzere H2A, H2B, H3, H4 proteinleri bulunur. H1 iki nükleozomun arasında yerleşir, nükleozomun merkezinde yoktur. Nükleozomların daha yoğun yapılar halinde paketlenmesine yardımcı olur. . • DNAan en kolay ayrılan histon proteini H1’dir. . • Nükleozomların bir arada toplanışına olasılıkla, anyonik nükleer protein olan nükleoplazmin aracılık eder.

Telomerler:

. • Her bir kromozomun uçları, telomer adı verilen yapılar içerir.

. • Telomer kısa, yinelenen, TG’den zengin dizgilerden oluşur. Đnsan telomeri 5’-TTAGGG-3’ dizesinin değişik sayılarda yinelenmesine sahiptir. . • Telomer sentezinden yani telomerin boyunun sürdürülmesinden sorumlu olan enzim teolemrazdır. Telomer kısalması kanser dönüşümü ve yaşlanmayla bağıntılı olduğu için telomeraz kanser terapisinde önemli bir enzimdir. . • Primer hücre kültürlerinde yaşlanma sırasında telomerlerin boyunun kısaldığı görülmüştür. Öte yandan kültürdeki hücreler ölümsüzlük kazandığında bunlara ait telomerlerin boylarının kararlı hale geçtiği ve bu hücrelerin telomeraz etkinliği gösterdiği saptanmıştır. . • Telomerazın bazı kanser tiplerinde de etkin olduğu gösterilmiştir.

Ökaryotlarda hücre döngüsü fazları:

. • DNA replikasyonu, ökrayotlarda hücre döngüsünün S fazında meydana gelir.



133

133

. • Ökaryotik hücre döngüsü G0, G1, G2, M ve S fazlarından oluşur.

. • Tüm ökaryotik hücrelerde hücre döngüsünün bir devreden diğerine geçişini sağlayan siklinler adı verilen spesifik gen ürünleri olan proteinler bulunur. Siklinlerin düzeyleri hücre döngüsü sırasında artma ve azalma göstermektedir. . • Siklinlerin artışı çeşitli siklinlere bağımlı protein kinazları devreye sokar (CDK). Bunlarda hücre döngüsünün devamı için gerekli olan bazı maddeleri fosforlarlar ve döngünün yapılmasını sağlarlar.

SĐKLĐN KĐNAZ (CDK) ĐŞLEV

D CDK4, CDK6 G1/S arasındaki engelleme noktasının aşılmasını sağlar. Artık zorunlu olarak S evresine ilerler.

E, A CDK2 DNA sentezinin erken S evresinin başlaması

B CDK1 G2’den M’e geçiş

G1 fazı: . • Đlk ayrılma fazıdır. Bu fazda hücreler kromozomlarını 2’ye katlamaya hazırlanırlar. . • Bu faz aslında hücrelerin karar fazıdır. Bu fazda hücre döngüsünün dışında kalıp sessiz faza geçebilir veya terminal farklılaşmış hale dönebilirler vaya bölünmeye devam edebilirler. . • Terminal farklılaşmış hal bölünmeyen hücre halidir. Sessiz durum veya terminal farklılaşmış durum G0 olarak adlandırılır. Hücreler G0 hallerini uzun süre koruyabilirler. Spesifik uyarılar G0 fazındaki hücrenin tekrar G1 fazına geçip hücre döngüsüne girmesini sağlayabilirler.

S (sentez) fazı: Bu fazda DNA sentezi (replikasyonu) oluşur. Ayrıca histon benzeri bazı spesifik proteinlerde bu fazda sentezlenir.

G2 fazı: (Đkinci ayrılma fazı) Replikasyonu tamamlayan hücreler bu faza girer. Hücreler bölünmeye hazırlanır. Kromozomlar kısalır kalınlaşır. Mikrotübüller polimerize olur ve mitotik iğcikler ortaya çıkar.

M fazı: Mitoz izlenir. Bu fazda kromozom çifti kutuplara doğru ayrılır. Bu faz profaz, metafaz, anafaz ve telofaz olmak üzere 4 evreden meydana gelir.

DNA REPLĐKASYONU

DNA replikasyonu için gerekli olanlar:

1. Substrat: 4 deoksinükleozid trifosfatta (dATP, dGTP, dCTP, dTTP) ortamda olmalıdır.

2. Kalıp: Tek zincirli DNA zinciri kalıp olarak kullanılır. Böylece yeni oluşan çift sarmallarda bir yeni birde eski zincir bulunur. Bu olaya semikonkervatif replikasyon denilir.

• DNA replikasyonu çift yönlüdür. Yani bir bölgeden başlayıp her iki yöne doğruda devam eder.

3. Primer: DNA replikasyonu bir primer olmadan başlayamaz. Primer kalıp zincirin ilk 10 nükleotidine uygun olarak sentezlenen RNA parçasıdır.



134

134

4. Enzimler: DNA polimerazlar

Replikasyon çatalı oluşumunda görevli olan

proteinler: DNA A proteini:

Özellikle AT baz çiftlerinden zengin olan replikasyon orjinine 20 ile 50 tane DNA A proteini bağlanır. ATP gerektiren bir işlevdir. Böylece sarmallar birbirinden ayrılarak, tek sarmallı DNA bölgeleri meydana gelir.

BĐYOKĐMYA 177

Tek sarmallı DNA-bağlayan (TSB) proteinler:

Bunlar çift sarmal yapının tekrar oluşumunu engellerler. Ayrıca bu proteinler tek zincirli DNA’yı parçalayan nükleazların etkisinden de korurlar.

DNA helikazlar:

Bu enzimler tek sarmallı DNA’ya replikasyon çatalının yakınından bir yere bağlanırlar. Sonra çift sarmallı bölgeye doğru hareket ederler. Sarmalların birbirinden ayrılmasını sağlar. Helikaz aktivitesi için ATP gerekir.

Tip I DNA topoizomeraz:

Bu enzimler çift heliksi oluşturan sarmallardan birini tersinir olarak koparırlar. Tip 1 DNA topoizomerazların hem nükleaz (zincir koparan) hem de ligaz (zincir bağlayan) aktiviteleri vardır. Aktiviteleri için ATP gerektirmezler.

Tip II DNA topoizomeraz:

Bu enzimler DNA çift heliksine bağlanır ve her iki sarmalda da geçici kırıklar oluştururlar. Sonrada kopuk uçları tekrar birleştirirler. Hem pozitif hem de negatif süperkoilleri açarlar. Tip II DNA topoizomerazlar hem prokaryotlarda hem de ökaryotlarda gereklidir. ATP gereksinimi yoktur.

DNA giraz:

E.colide bulunan bir çeşit tip II topoizomerazdır. Bu enzim dinlenimdeki halkasal DNA’da negatif siperkoiller oluşturur ve replikasyonda oluşacak pozitif süperkoiller kolayca engellenir.

DNA replikasyonunun yönü:

• DNA polimeraz enzimleri kalıp DNA’daki nükletid dizelerini ancak 3’→5’ yönünde okuyabilirler. Sonrada buna uygun yeni DNA zincirini de 5’→3’ yönünde sentezleyebilirler.

1. Lider zincir: Đlerleyen replikasyon çatalı yönünde 5’→3’ yönünde sentezlenen zincirdir. Kesiksiz olarak sentezlenir.

2. Kesikli zincir: Replikasyon çatalının tersi yönünde sentezlenen zincirdir. Sentez kesikli olarak kısa DNA parçaları halinde gerçekleşir. Bu kısa DNA parçalarına “okazaki fragmanları” denilir. Bu parçalar daha sonra birleşerek kesiksiz zincir sentezlenmiş olur.



135

135

Primaz

Özgün RNA polimerazdır. Yaklaşık 10 nükleotidden oluşan kısa RNA parçaları sentezler. Bunlar kalıp DNA’ya uygun olarak sentezlenir.

DNA polimeraz III

DNA zinciri uzamasından esas sorumlu olan enzimdir. DNA zincirin sentezlenbilmesi ve uzaması için 4 deoksiribonükleozid trifosfatın (dATP, dTTP, dCTP ve dGTP) hepsi bulunmalıdır.

Yeni sentezlenen DNA’nın kontrolü:

• Replikasyonda hata olması durumunda ciddi belkide ölümcül hatalar oluşabilir. Replikasyonun doğruluğu DNA polimeraz III’de 5’→3’ aktivitesine ek olarak bulunan, 3’→5’ ekzonükleaz aktivitesi ile kontrol edilir.

Zincire her nükleotid eklenişinde DNA polimeraz III bunun kalıptaki nükleotide uygun olup olmadığını kontrol eder ve hata varsa düzeltir. Enzim nükleotid çıkarmayı 3’→5’ ekzonükleaz aktivitesi ile yapar. DNA polimeraz I’de 5’→3’ polimeraz, 5’→3’ ekzonükleaz ve 3’→5’ ekzonükleaz aktivitesi vardır.

. • 5’→3’ polimeraz sayesinde çıkarılan RNA primerin yeri uygun baz dizeleri ile doldurulur.

. • 5’→3’ ekzonükleaz sayesinde RNA primeri hidrolizle uzaklaştırabilir.

. • DNA polimeraz III’de sadece 3’→5’ ekzonükleaz aktivite vardır. 3’ → 5’ ekzonükleaz ile hatalı baz eşleşmelerini ortadan kaldırır.

DNA ligaz

DNA polimeraz III ve DNA polimeraz I’in yaptıkları zincirler DNA ligaz ile birleştirilir. Bu basamakta 1 mol ATP, 1 mol AMP’ye çevrilir.

DNA ONARIMI

Çıkarma onarımı

Bir çok tamir sistemi hatalı bölgenin tanınmasını ve çıkarılmasını gerçekleştirir. Bu sistemlerde hatalı kısım yeni sentezlenen düzgün DNA’yla onarılır.

1. Timin-timin dimerlerinin onarımı: Timin dimerleri tanınır. Tanınma sonrası “exisyon ekzonükleaz” (5’-3’-ekzonükleaz-Polimeraz-1) ile hatalı kısım çıkarılır. Boşluk DNA polimeraz-1’le doldurulur. En son DNA ligaz bağlanmayı gerçekleştirir.

2. Depürinasyonun düzeltilmesi: Depürinasyon veya depirimidinasyon oluşursa bazsız bir boşluk oluşur. Bu boşluğa “AP-kısmı” denilir. Apürinik veya apirimidinik (AP) endonükleaz geriye kalan şeker ve fosfatı çıkarır. Boş kısım DNA polimeraz-1 ve DNA ligazla doldurulur.

3. Urasilin uzaklaştırılması: Sitozinin deaminasyonu ile oluşan urasil urasil N-glikozilazla tanınır ve uzaklaştırılır ve bazsız bir boşluk oluşur. Bu boşluğa “AP-kısmı” denilir. AP endonükleaz geriye kalan şeker ve fosfatı çıkarır. Boş kısım DNA polimeraz-1 ve DNA ligazla doldurulur.



136

136

Direk onarım

Bazı hatalar çıkarma onarımı olmadan direkt olarak düzeltilebilir.

1. Fotoreaktivasyon: DNA fotoliyaz enzimi timin-timin dimerleri arasındaki kovalent bağlnamayı direk yok edebilir.

2. Guaninin dealkilasyonu: Guanin alkiltransferaz enzimi guanindeki etil ve metil gruplarını yok eder.

DNA sentezi için kullanılanlar

14. 1. Tek zincirli kalıp DNA 15. 2. DNAA proteini: Sarmalların birbirinden ayrılmasını sağlar 16. 3. DNAhelikazlar: Zincirlerin açılmasını sağlar. 17. 4. Tek sarmal DNA bağlayıcı proteinler 18. 5. Topoizomeraz enzimleri: Tip 1 ve Tip 2 topoizomeraz ve DNA ginaz (süperkoil problemlerini aşmak için)

BĐYOKĐMYA 179

5. 6. DNA sentezini aktive eden proteinler 6. 7. Özgün RNA polimeraz (primaz) 7. 8. DNA polimeraz III (prokaryotlarda), DNA polimeraz α, β, γ, δ, ε (ökaryotlarda). 8. 9. DNA sentezini aktive eden proteinler 10.DNA ligaz: DNA polimeraz III ve DNA polimeraz I’in yaptıkları zincirler DNA ligaz ile birleştirilir. Bu

basamakta I mol ATP, 1 mol AMP’ye çevrilir. 11.Eksizyon ekonükleazlar ve glikozilazlar (Urasil-

DNA N-glikozilaz v.b.) ve AP-endonükleazlar.

Ökaryotik DNA replikasyonu: Ökaryotik DNA replikasyonu prokaryotik replikasyona çok benzerdir. Farkları :

11. 1. Ökaryotlarda replikasyon bir çok orjinden başlar 12. 2. Ökaryotlarda en az 5 sınıf DNA polmeraz vardır :

A) Polα, polδ, polε : . • Pol α ailesine aittirler. . • Polα’da primaz aktivitesi vardır. Bu enzim hem lider hemde kesikli zincir için RNA primeri sentezler. . • Polδ lider zinciri, polε ise kesikli zinciri uzatan enzimlerdir. Her ikisinde de 3’ → 5’ ekzonükleaz aktivitesi vardır.

B) Pol β : E. Coli’deki DNA polimerazla aynıdır. Primeri çıkarıp onarımını yapabilir.

C) Pol γ ise mitokondriyal DNA’nın replikasyonunu gerçekleştirir.

Revers transkriptaz:

Bir RNA kalıptan DNA sentezini gerçekleştirir. Retroviruslar genetik materyal olarak RNA içerir. Bu RNA DNA sentezi için kalıp olarak kullanılır. Oluşan DNA’da konak hücre genomuna yerleşir.



137

137

RNA YAPISI VE SENTEZĐ

rRNA:

. • Ribozomlarda bulunan RNA’dır. Değişik proteinlerle beraber rRNA’lar ribozomları oluşturur. . • Hücredeki RNA’nın %80’lik kısmını oluşturur. . • Ökaryotik 60S ribozomal ünite 5S, 5.8S ve 28S rRNA’lar ve 50’den fazla proteinden oluşur. 40S ünite ise 18S rRNA ve 30 çeşit proteinden oluşmuştur. . • 5S rRNA hariç, ribozomal RNA moleküllerinin çoğu 45S rRNA öncül molekülünden sentezlenir.

tRNA:

. • En küçük RNA molekülleridir. Hücredeki RNA’ların %15’lik kısmını oluşturur.

. • Proteinlerde yer alan 20 aminoasidin her birine özgü tRNA’lar bulunur.

. • Bunların dışında az miktarda farklı tRNA’larda bulunmaktadır.

. • tRNA moleküllerinde anormal bazlar bulunabilir.

. • Tüm tRNA moleküllerinin birinci yapısı yani nükleotid dizesi yonca yaprağı şeklinde ikinci yapıyı oluşturmak üzere katlanır. Her tRNA’da 4 adet kol bulunur: . • Alıcı kol: Bu kol her zaman CCA dizesi ile sonlanır . aminoasitlerin karboksil ucu bu adenozil bazının 3’-OH grubuna bir ester bağı ile bağlanır. Aminoasidleri tRNA’ya amino-açil-tRNA sentetaz bağlar. . • Antikodon kolu: Bu kolda mRNA’daki kodona karşılık gelen nükleotid dizesi vardır. Antikodon tRNA’nın özgünlüğünden sorumludur. . • D kolu: Dihidroüridin bazı içerir. . • TΨC kolu: Bu kol Timin, psödoüridin ve sitozin dizesine sahiptir. . • Değişken kol: tRNA’nın en değişken kısmıdır ve tRNA’nın boyunun değişkenliğinden sorumludur.

mRNA:

. • Hücredeki RNA’ların yaklaşık olarak %5’ini oluşturur.

. • Büyüklük açısından en heterojen RNA tipidir.

. • Molekül ağırlıkları farklı çok sayıda mRNA, DNA’dan aldığı genetik bilgiyi sitozole taşır. Burada protein sentezi için mRNA kalıp olarak kullanılır. . • Bir çok prokaryotik mRNA polisistronik (bir çok proteini kodlar), ökaryotik mRNA ise monosistroniktir (tek bir proteini kodlar). . • En kısa yarı ömrü olan RNA’dır yaklaşık 20-30 sn’dir. 9.• mRNA’nın kendine has özellikleri vardır : . • mRNA 5’-ucu 7-metilguanozin şapka içerir. Bu şapka 5’-ekzonükleaz saldırısına karşı korur. . • mRNA 3’-ucu poliA kuyruğu (20-250 adenin nükleotidinden oluşmuş) içerir. Bu kuyruk 3’-ekzonükleaz saldırısına karşı korur. . • Nukleusda sentezlenen RNA’lara hnRNA (heterojen nükleer RNA) adı verilir. hn daha sonra mRNA’ları oluşturmak üzere işleme girereler.

Transkripsiyon :

10. 1. Kalıp tek zincirli DNA’dır. 11. 2. Sentezde substratlar ribonükleotid trifosfatlardır (ATP, GTP, CTP, UTP). 12. 3. RNA polimerazlar temel olarak DNA’yı 3’ → 5’ yönünde okur ve 5’ → 3’ yönünde tek sarmallı bir RNA molekülü sentezler



138

138

13. 4. RNA polimeraz bir primere gereksinim göstermez ve direkt olarak yeni zinciri sentezleyebilir. 14. 5. Sentezlenen RNA protein sentezine girmeden önce modifiye edilir.

BĐYOKĐMYA 181

Prokaryotik RNA polimeraz :

. • Bu RNA polimeraz DNA sentezinde kullanılan RNA primerleri hariç tüm RNA’ları sentezler. . • RNA polimeraz transkripsiyona uğrayacak gen bölgesinin başında bulunan nükleotid dizesini (promoter bölge) tanır ve DNA’ya bağlanır. . • RNA polimerazca sentezlenen birime « primer transkript » denilir. 9.• Prokaryotik RNA polimeraz kor enzim ve sigma (σ) alt biriminden oluşur : . • Kor enzim: 2 α, 1 β ve 1 β alt ünitelerinden oluşmuştur. Bu 4 alt birim 5’ → 3’ polimeraz aktivitesinden sorumludur. Kor enzim DNA kalıp üzerinde yer alan promoter bölgeyi ise tanıyamaz. . • σ (sigma) alt birimi: DNA üzerindeki prompter bölgeyi tanır. σ alt birim ve kor üniteye holoenzim denir.

Ökaryotik hücre çekirdeklerinde bulunan RNA polimerazlar üç sınıfa ayrılır:

RNA polimeraz I: Çekirdekçikte büyük ribozomal RNA’ların (28S, 18S, 5-8S) öncüllerini sentezler.

RNA polimeraz II:

Protein sentezine katılacak olan mRNA öncüllerini (hnRNA) ve nükleer küçük snRNA’ları sentezler. Ayrıca bazı virüsler bu enzimle viral RNA’da sentezlemektedir.

• RNA polimeraz II α-amanitin ile inhibe olur. Mantardan (amanita phalloides) sentezlenen potent bir toksindir. α-amanitin polimeraza sıkıca bağlanır ve mRNA sentezini dolayısıyla protein sentezini inhibe eder.

RNA polimeraz III:

tRNA, küçük 5S rRNA’lar ve bazı snRNA’lar gibi küçük RNA’ları sentezler.

• Mitokondride bir tane RNA polimeraz bulunur.

RNA’nın posttranskripsiyonel modifi kasyonları:

Ribozomal RNA (rRNA):

. • Hem ökaryotik hem de prokaryotik hücrelerde rRNA’lar “preribozomal (45S) RNA” adı verilen uzun, öncül moleküllerden sentezlenir. . • Prokaryotların 23S, 16S ve 5S’lik ribozomal RNA’ları tek bir öncül molekülden sentezler. . • Ökaryotların 28S, 18S ve 5.8S’lik rRNA’larıda gene tek bir öncül molekülden sentezlenir. 9.• Ökaryotik 5S rRNA ile RNA polimeraz III’le nükleolusun dışında sentezlenir ve farklı bir şekilde modifi kasyona uğrar. . • 18S rRNA proteinlerle kompleks yaparak 40S ribozomal alt üniti oluşturur. . • 28S, 5.8S ve 5S rRNA’lar proteinlerle kompleks yaparak 60S ribozomal alt ürünü oluşturur. . • Ribozomal alt üniteler nükleer porlar aracılığı ile sitoplazmaya geçer, mRNA ile kompleks yapar ve 80S ribozomlar oluşur.



139

139

Transfer RNA (tRNA) :

. • RNA polimeraz III tRNA’ları sentezleyen enzimdir.

. • Prokaryotik ve ökaryotik tRNA’larda öncül moleküllerden sentezlenir. Ayrıca tRNA’lara bir –CCA dizeside eklenir. . • Ayrıca bazı bazlar modifiye edilerek anormal bazlarda üretilir. Posttranslasyonel modifi kasyonla üridin, pseudoüridine, ribotimidine ve dihidroüridine çevrilir.

Mesenger RNA (mRNA):

• RNA polimeraz II tarafından çekirdekte sentezlenen RNA molekülüne primer transkript veya heterojen nükleer RNA (hnRNA)’da denilmektedir. hn RNA’lar sitozolik mRNA’da bulunan dizeleri de içerir. Bir seri modifikasyon sonrası olgun sitoplazmik mRNA’lar oluşur.

a) 5’ şapka oluşumu:

Bu hnRNA’da oluşan il değişimdir. Şapkayı 7-metilguanozin oluşturur.

b) Poli-A kuyruğu eklenmesi:

mRNA’nın 3’ ucuna poli A polimeraz tarafından 40-200 adet adenin nükleotidi eklenir.

c) Intronların uzaklaştırılması:

hnRNA’da intronlar (protein kodlamayan bölgeler) ve eksonlar (protein kodlayan dizeler) diye adlandırılan iki kısım bulunur. Primer transkripten intronlar uzaklaştırılır, eksonlar birleştirilir ve olgun RNA oluşur.

BĐYOKĐMYA 183

PROTEĐN SENTEZĐ

Kromozomlarda DNA’da depolanmış genetik bilgi, DNA replikasyonu ile yavru hücrelere iletilir. Bu genetik bilginin ifade edilmesi için önce transkripsiyonla mRNA sentezi gerekir. Daha sonra mRNA’daki bilgi translasyonla polipeptid zincirine aktarılır.

. • Metionin ve triptofan dışındaki amino asitlerin birden fazla kodonu bulunmaktadır. Metionin için 2 tane tRNA vardır fakat ikiside aynı kodonu tanır. tRNA’ların biri başlangıç kompleksi için diğeri ise internal metionin için gereklidir. . • 5’-AUG-3’ her zaman için başlangıç kodonudur ve metionin aminoasidini kodlar. . • UAG, UGA ve UAA kodonları herhengi bir aminoasidi kodlamaz. Bunlar sonlanma kodonlarıdır.

Translasyon için gerekli bileşenler:

6. 1. Aminoasidler: Sentezlenecek proteine ait tüm aminoasidler ortamda bulunmak zorundadır. 7. 2. Taşıyıcı RNA (tRNA): Her aminoasid için en az bir tane özgün tRNA gereklidir. tRNA’lar tarafından taşınan 20 tane aminoasid vardır. Bazı aminoasidlerin birden fazla tRNA’sı ve bu aminoasidleri kodlayan birden fazla kodon bulunur. 9.3. Aminoaçil-tRNAsentetazlar: . • Bu enzimler aminoasidlerin kendi tRNA’larına bağlanmasını sağlar. Her aminoasid ve tRNA’sı için kendine özgü bir aminoaçil-tRNA sentetaz enzimi vardır. . • 2 aşamalı bir reaksiyonla aminoasidin tRNA’sına 3’-ucundan kovalan olarak bağlanması sağlanır. Bu reaksiyon için ATP gereklidir ve ATP → AMP+PP olacak şekilde parçalanır. . • Aminoaçil-tRNA sentetaz enzimleri substratlarına (aminoasid ve tRNA) son derece



140

140

özgüdür. Kendine ait olamayan aminoasid ve tRNA’larla raksiyona girmezler. Böylece kodlama hataları engellenmiş olur. 8. 4. Mesajcı RNA: Sentezlenecek polipeptide uygun mRNA gereklidir. Bu mRNA translasyonda kalıp olarak kullanılır. 9. 5. Fonksiyonel ribozomlar: A ve P bölgeleri:

. • Ribozomlarda tRNA’ların bağlandığı A ve P bölgeleri olmak üzere 2 kısım vardır. A ve P bölgeleri ribozomun 2 alt ünitesi boyunca uzanır. . • Tranlasyon esnasında A-bölgesinin içinde bulunan kodona uygun aminaçil-tRNA buraya bağlanır ve aminoasid peptid dizesine eklenir. . • P bölgesindeki kodona ise peptidil-tRNA oturmuştur. Bu tRNA sentezlenen peptid zinciri taşır. 5. 6. Başlangıç, uzama ve sonlanma faktörleri protein sentezi için gereklidir. 9.7. ATP ve GTP enerji kaynaklarıdır. Uzamakta olan polipeptid zincire 1 aminoasidin eklenebilmesi için 4 yüksek enerjili bağın parçalanması gerekir. . • 2 tane yüksek enerjili bağ aminoaçil-tRNA sentetaz reaksiyonunda kullanılır. . • Diğer iki yüksek enerjili bağ GTP’lerden gelir. Birincisi aminoaçil-tRNA A bölgesine bağlanırken, diğeri ise translasyon sırasında kullanılır.

TRANSLASYON

Prokaryotlarda protein sentezi basamakları:

Protein sentezine “translasyon” (tercüme) da denilmektedir. Bu işlemde mRNA’daki nükleotid dizelerinin dili aminoasid dizelerine aktarılır.

mRNA 5’-ucundan 3’-ucuna doğru okunurken, protein sentezi aminoterminalinde başlayarak karboksi terminaline doğru yapılır.

Başlangıç:

Protein sentezinin başlangıcında translasyon sistemini oluşturan bileşenler bir araya gelmelidir.

Bu bileşenler:

. • 2 ribozomal alt birim

. • sentezlenecek proteinin mRNA’sı

. • mRNA’daki ilk kodona uygun aminoaçil-tRNA

. • GTP

. • Başlangıç faktörleri. Prokaryotlarda 3 tane (IF-1, 2 ve 3), ökaryotlarda 9 tane başlangıç faktörü (eIF-1, eIF-2, v.b.) vardır. . • Başlangıçta Shine-Dalgarno dizesi kullanılarak 30S ribozomal alt ünite mRNA’ya bağlanır. . • Ökaryotlarda metionin-tRNA küçük ribozomal alt ünite bağlanır ve metionin-tRNA’daki antikodon mRNA’daki AUG başlangıç kodonu ile eşleşir. . • Daha sonra büyük ribozomal subünite bağlanarak başlangıç kompleksi tamamlanır.

Uzama (elongasyon):

9.1. aşama: Aminoaçil-tRNA’nın A bölgesine bağlanması: . • Doğru aminoaçil-tRNA’nın A noktasına bağlanması, uygun kodon tanınmasını gerektirir.



141

141

. • Bağlanma için eEF-1α ve GTP gereklidir. 9.2. aşama: Peptid bağı oluşumu: . • Peptid bağlarının oluşumu peptidil transferaz tarafından katalizlenir. . • Peptidil transferaz aktivitesi, 50S ribozomal alt birimin 23S rRNA’sında bulunur. . • Peptidil transferaz ATP grektirmez. 10. 3. aşama: Translokasyon (yer değiştirme):

• Peptid bağı oluştuktan sonra ribozom, mRNA üzerinde 3’-ucuna doğru 3 nükleotid (bir kodon) boyunca ilerler. Bu olaya translokasyon denir.

BĐYOKĐMYA 185

Posttranslasyonel modifikasyonlar:

Proteinler sentezlendikten sonra aktif hale geçene kadar yapılan işlemlerdir ve 8 ana başlıkta toplanabilir:

1. Amino terminal ve karboksi terminal modifikasyonlar:

Bakterilerde tüm polipeptidlen N-formilmetionin, ökaryotik hücrelerde ise metioninle başlamaktadır. Bununla beraber çoğunlukla amino terminaldeki bu N-formil grup veya metionin enzimatik olarak uzaklaştırılır ve üretilen proteinde fazla izlenmez. Ökaryotik proteinlerin %50’sinde de amino terminal kalıntısı N-asetile hale getirilmektedir. Karboksi terminal kalıntıda bazen modifiye edilebilir.

2. Sinyal peptid kaybı:

Bazı sentezlenen proteinlerde amino terminal uçta 15-30 aminoasidlik bir sinyal peptid bulunur. Bu sinyal peptid proteinin hücreden kullanılacağı yere ulaşmasını sağlar ve spesifik peptidazlarla uzaklaştırılır.

3. Özellikli aminoasid modifikasyonları:

a) OH grubu içeren serin, treonin ve tirozin aminoasidlerine enzimatik olarak fosfat takılabilir. Takılan fosfat proteine negatif yük kazandırır. Örneğin süt proteini olan kazein.

b) Glutamat kalıntılarına ek bir karboksilik grup takılabilir. Böylece iki negatif yük taşıyan γ-

karboksiglutamat birimleri oluşturularak, iki pozitif yük taşıyan moleküllerle kolay şelasyon

yapması sağlanır. Bu karboksilasyon reaksiyonu K vitaminine bağlıdır. Örnek protrombin. c) Bazı proteinlere metil grubu takılabilir. Metillizin, dimetillizin, trimetillizin ve metilglutamat gibi birimler oluşur. Bu olay özellikle kas proteinleri ve sitokrom C’de önemlidir. d) Hidroksillenme

reaksiyonları izlenir. Bu yolla hidroksiprolin ve hidroksilizinler sentezlenir. Bu reaksiyonlar özellikle kollajende önemlidir. Selenosistein posttranslasyonal modifikasyonla

oluşturulmaz. Proteinlere direkt olarak selenosistein formunda kodlanır. Selenosistein tioredoksin redüktaz ve glutatyon peroksidaz gibi enzimlerin aktif merkezlerinde yer alır.

4. Karbonhidrat yan zincir eklenmesi:

Glikoproteinlerin sentezinde N-bağlı oligosakkaridler asparajin aminoasidinin amid grubuna, O-bağlı oligosakkaridler ise serin ve treonin aminoasidlerinin hidroksil grubuna bağlanır. N-bağlı oligosakkaridleri proteinler taşıyan iki temel taşıyıcı dolikol fosfat ve retinil fosfattır. Dolikol kolesterol biyosentezine oluşan izoprenoid birimlerden sentezlenie. Retinil ise A vitamini türevidir.

5. Đzoprenil birimlerin eklenmesi:



142

142

Kolesterol biyosentezi sırasında oluşan izopren birimleri çeşitli proteinlere eklenebilir. Đzopren birimleri proteindeki sistein kalıntılarına bağlanır. Örneğin Ras proteinleri, Ras onkojenler, proto onkojenler ve G proteinleri.

6. Prostetik grup eklenmesi:

Bazı prokaryotik ve ökaryotik proteinlerin aktivasyonu için kovalent olarak bağlanmış prostetik gruplar gereklidir. Örneğin karboksilaz enzimlerinin biotini ve sitokrom c’de hem grubu.

7. Proteolitik işlem:

Bazı proteinler uzun polipeptidler halinde inaktif formda sentezlenirler ve aktivasyon için proteolitik işleme gereksinim gösterirler. Örnek insülin, tripsin ve kimotripsin.

8. Disülfid çapraz bağlanmaları oluşumu:

Bazı proteinlerde sentez sonrası zincir içi veya zincirler arasıdsülfid bağlanmaları oluşturulur.bu bağlanmalar hücre dışı alanda gerçekleşmektedir. Bu çapraz bağlanmalar hücre dışı kompartmanda proteinlerin denatürasyonuna engel olur ve yapısal sağlamlık kazandırır. Örnek fibröz protein ailesi.

Oksijen taşınması ve hücre aracılı bağışıklık savunması kanın hücresel komponentinin görevleridir. Diğer görevler plazma proteinleri tarafından gerçekleştirilir. Plazma su, elektrolitler, metabolitler, besin maddeleri, proteinler ve hormonlardan oluşur.

PLAZMA PROTEĐNLERĐNĐN GENEL ÖZELLĐKLERĐ

a) Plazma proteinlerinin çoğu karaciğerde sentezlenir: γ-globulinler plazma hücrelerinde üretilir. Bazı plazma proteinleri endotel hücreleri ve diğer hücrelerde sentezlenebilri. Geri kalanı karaciğer kaynaklıdır.

b) Plazma proteinlerinin genellikle granüler endoplazmik retikulum üzerindeki ribozomlarda pre-protein olarak, sinyal peptid içerir halde sentezlenir (GER → golgi aygıtı →salgı vezikülleri).

c) Plazma proteinlerinin hemen tümü glikoproteindir: Bu proteinler N- veya O-bağlı oligosakkaridleri veya her ikisinide içerir. Albumin ise glikoprotein değildir.

d) Bazı plazma proteinlerinin düzeyi akut yangısal yanıtta veya bazı tipte doku zedelenmelerinde artar veya azalır:

Pozitif Akut faz reaktanları: . • CRP . • α1 antitripsin . • Haptoglobulin . • α1 asitglikoprotein . • Fibrinojen . • Seruloplazmin . • C3, C4 . • IgG, IgM, IgA . • β2-mikroglobulin

Negatif akut faz reaktanları: . • Transferrin



143

143

. • Albumin

. • Rrealbumin

. • Retinol bağlayıcı protein

Serum protein elektroforezi (EF):

EF, serum proteinlerini alkali ortamda yüklerine ve molekül büyüklüklerine göre ayırmada kullanılan bir yöntemdir. EF’de prealbumin, albumin, α1, α2, β ve γ olmak üzere 6 band elde edilir. Prealbumin bandı en fazla elektroforetik mobilite gösteren ve anoda en hızlı ilerleyen banttır.

Albumin:

. • Karaciğer hastalıkları başta olmak üzere çoğu hastalıkta sentezi azalır. Karaciğer hastalıklarında plazmada albumin/globulin oranı azalır. . • Küçük molekül kütleli olmasına rağmen yüksek plazma derişimi nedeniyle albumin plazma onkotik basıncının %75-80’ninden sorumludur. . • Albumin taşıyıcı olarak serbest yağ asitleri, kalsiyum, steroid hormonlar, diğer hormonlar (T3 ve T4), bilirubin, triptofan, Cu, ilaçların (sülfanamidler, penisilin G, dikumarol ve aspirin v.b.) taşınımına katılır. . • Albumin nutrisyonel durumu izlemek amacı ile kullanılabilir. Ancak prealbumin, albumine göre yarı ömrü çok daha kısa olması nedeniyle nutrisyonel durumu incelemede çok daha değerlidir.

Haptoglobulin:

. • Serbest hemoglobini bağlayan bir plazma glikoproteinidir. Temel amaç Fe kaybını engellemektir. . • Hemolitik anemilerde plazma haptoglobulin düzeyi azalır. Çünkü Hp-Hb kompleksi hızla hepatositlerce temizlenir. . • Hemopeksin serbest heme bağlanır. Hemolitik anemilerde düzeyi azalır. . • Albumin metheme bağlanır.

Demir metabolizması proteinleri:

Transferrin: . • Glikoprotein yapıdadır ve karaciğerde sentezlenir . • Demirin barsaktan kemik iliği ve diğer organlara aktarır. . • Plazma transferrin derişimi 300 mg/dl kadardır. Bu miktar transferrin, desilitre başına 300 µg demir bağlayabilir. Bu da plazmanın total demir bağlama kapasitesini oluşturur.

Ferritin: . • Bu protein gereksinim duyulacağı zamana kadar Fe depolar. Normalde plazmada çok az ferritin varıdır. . • Hemokromatoz durumlarında karaciğer ve dalakda ferritin miktarı artmıştır. Ayrıca dolaşımdaki ferritin miktarıda yükselir.

Hemosideri: . • Ferritinin kısmen yıkıma uğramış halen demir içeren bir biçimidir. . • Demire ait histolojik boyalarla (prusya mavisi) saptanabilir ve aşırı demir depolanmasını gösterir.

BĐYOKĐMYA 189



144

144

Serüloplazmin:

. • Plazmada bulunan bakırın %90’nını taşır. Serüloplazmine Cu çok sıkı bağlanır ve kolay kolay değiş tokuşa uğratılamaz. . • Albumin plazmada geri kaln %10’luk bakırı taşır ve bu bakır albumine çok daha gevşek bağlanmaktadır. Bu nedenle albumin bağladığı Cu’ı dokulara çok daha kolay verir. Albumin insanda Cu metabolizmasında serüloplazmine göre çok daha önemlidir. . • Ferrooksidaz aktivitesi ile Fe

+2

→Fe+3

dönüşümünü gerçekleştirir.

α2-makroglobulin:

. • Total plazma proteinlerinin %8-10’luk kısmını oluşturan büyük bir glikoproteindir.

. • Plazma çinkosunun %10’luk kısmı α2-makroglobulinle geri kalan kısmı albuminle beraber

taşınmaktadır. . • α

2-makroglobulin bir çok proteinazı bağlar. Bu nedenle panproteinaz inhibitörüdür. α

2-

makroglobulin-proteinaz kompleksi çoğu hücrede bulunan reseptörlerce yok edilir.

SPE bölgesi

Protein Fonksiyonu Akut faz reaktanı mı? Pozitif (+) veya

negatif (-) Klinik özellikleri

Prealbumin Transport proteini T3, T4

(-) Prealbumin

Nutrisyonel durumu ve KC disfonksiyonunu gösterir. Malnutrisyon,

Retinol bağlayıcı protein (RBP) Transport proteini

Vitamin A (retinol) (-)

inflamasyon ve KC sirozunda ↓. Hodgkin ve kronik renal hastalıklarda ↑

Albumin Albumin

Transport proteini, onkotik basıncın sürdürülmesi, aminoasidlerin endojen kaynağı

(-)

Nutrisyonel durumu ve KC disfonksiyonunu gösterir. Glomerüler ve kan beyin bariyeri bütünlüğünün duyarlı göstergesidir. Malnutrisyon, NS, inflamasyon, KC sirozunda ve diğer nonspesifi k hastalıklarda azalır.

α1 bantının %90’nını oluşturur.

α1 antitripsin Antiproteaz (+)

Kongenital eksikliğinde erken dönemde amfizem ve sirozla sonuçlanan infantil

hepatit oluşur.

α1 asit glikoprotein APR (+) Enflamasyon, Ca ve ağır travmalarda ↑

α1 α1 lipoprotein (HDL)

Transport proteini (Lipitler için) -

Artmış fetal düzeyleri nöral tüp defektini

α1 fetoprotein Temel fetal protein - gösterir, yetişkinde artmış düzeyleri

hepatocellüler tümörleri gösterebilir.

Haptoglobulin Serbest Hb’ni bağlar ve transport eder.

(+) ĐV hemolizde azalır, akut inflamasyonda artar (APR)

α2

α2 makroglobulin - -

Nefrotik sendromda dramatik olarak ↑, pankreatit ve prostat Ca’da ↓



145

145

Serüloplazmin Bakır metabolizmasında yer alır

(+) Wilson hastalığında azalır, Cu toksisitesinde artar

SPE bölgesi

Protein Fonksiyonu Akut faz reaktanı mı? Pozitif (+) veya

negatif (-) Klinik özellikleri

Transferrin Demiri transport eder (-) Demir eksikliğinde ↑, inflamasyonda ↓ (- APR)

Hemopeksin Dolşımdaki hemi bağlar - Hemolitik olaylarda ↓

β-lipoprotein (apoprotein B)

Lipitleri taşır -

β1

C4 Đmmün sistem faktörü (+) EF’de sadece taze serumda

Fibrinojen Koagülasyon faktörü (+) (β ile γ bölgesi arasında bulunur)

C3 Đmmün sistem faktörü (+) EF’de sadece taze serumda

β2

β2 mikroglobulin

Özellikle WBC’ler ve tm hücreleri olmak üzere çekirdekli hücrelerin yüzeyinde yer alır

(+)

Renal tübüler fonksiyonun göstergesidir. Özellikle renal transplant rejeksiyonunun takibinde önemlidir. B hücreli tm’lerin izlenmesinde de yararlıdır.

CRP Đmmün fonksiyon (+)(+) β-γ bölgesine göç eder. nonspesifik fakat en hassas akut faz reaktanıdır.

IgG Đmmün fonksiyon, en bol Ig’dir

(+) Monoklonal artışı myeloma gibi B hücreli tmlerde görülür.

γ Đmmün fonksiyon, IgA özellikle sekresyonlarda (+) Monoklonal artışı kC sirozunda izlenir

bulunur

IgM Đmmün fonksiyon, erken cevap

(+) Monoklonal artışı Waldenström’s makroglobulinemisinde izlenir.

TÜMÖR BELĐRTEÇLERĐ

• Tümör tarafından üretilen veya konağın tümöre cevap olarak ürettiği ve kanda ölçülmesiyle tümörün varlığını gösteren maddelerdir.

Đdeal Bir Tümör Markeri

. • Verilen bir kanser türü için spesifik olmalıdır.

. • Küçük boyutlardaki tümör kitlesini tayin edebilecek ölçüde duyarlı olmalıdır.

Tümör belirteçlerinin potansiyel kullanımları:

5. 1. Genel popülasyon taramaları



146

146

6. 2. Belirtisi olan bireyin ayırıcı tanısı 7. 3. Kanserin klinik sınıflandırması 8. 4. Tümör volümünün tahmin edilmesi 9. 5. Hastalık ilerlemesinin prognostik belirteci 10. 6. Tedavi başarısının değerlendirilmesi 11. 7. Kanser rekürrensinin saptanması 12. 8. Tedaviye yanıtın izlenmesi 13. 9. Tümörün rardoimmüno lokalizasyonu

BĐYOKĐMYA 191

Transaminazlar:

. • En fazla akut hepatitlerde artarlar.

. • Kronik hepatit ve hepatik kanserlerde orta düzeyde artarlar

. • Siroz, alkolik hepatit ve obstruktif sarılıklarda hafif düzeylerde artarlar

. • Alkoik hepatitte → AST > ALT

. • Viral ve kronik hepatitte → ALT > AST

. • MI’da → AST > ALT’dir.

LDH (Laktat

dehidrogenaz): 5

izoenzimi vardır

. • LDH1→ HHHH → Kalp kası, eritrosit (RBC) (Elektroforezde anoda en hızlı göç eden fraksiyon) . • LDH2→HHHM → Kalp kası, RBC, böbrek (Plazmada en fazla bulunan fraksiyon) . • LDH3→HHMM → Akciğer . • LDH4→HMMM → Karaciğer . • LDH5→MMMM → Karaciğer → karaciğer hasarını özellikle LDH5 gösterir H: Kalp, M:kas) . • MI’da→10-12 saatte arta→48-72 saatte pik yapar→5-10 günde normale gelir. Akut MI’da LD1/LD2 oranı artar (flipped LD paterni). LD1 dominant hale gelir ve CK artışı ile beraber tanı koydurucudur. 9.• Karaciğer hastalıklarında LDH artışları incelenirse: . • LDH toksik hepatitte ve hepatomada 10 kat . • Viral hepatitlerde 2-5 kat . • Sirozda 2-3 kat artar. . • En fazla LDH artışı pernisiyöz anemilerde oluşur ve 10-50 kat artış izlenir. AMI’da 2-10 kat, obstruktif karaciğer hastalıklarında 2-3 kat artar. TÜMÖR BELĐRTEÇLERĐ

Tümör belirteci olan enzimler

Alkol dehidrogenaz Karaciğer

Aldolaz Karaciğer

Alkalen fosfataz Kemik, karaciğer, lösemi,sarkom

Alkalen fosfataz, plasental Over, akciğer, trofoblastik, gastrointestinal, seminom,

hodgkin hastalığı

Amilaz Pankreas



147

147

Kreatin kinaz-BB Prostat, akciğer (küçük hücreli), meme, kolon, over

GGT Karaciğer

LDH Karaciğer, lenfoma, lösemi

Lösin aminopeptidaz Pankreas, karaciğer

Nöron-spesifi k enolaz Akciğer (küçük hücreli), nöroblastom, karsinoid, melanom

5’-nükleotidaz Karaciğer

PSA Prostat

Prostatik asit fosfataz Prostat

Terminal deoksitransferaz (TdT)

Lösemi

Timidin kinaz Lösemi, lenfoma, akciğer (küçük hücreli)

Tümör belirteci olan hormonlar

ACTH Cushing sendromu, akciğer (küçük hücreli)

ADH Akciğer (küçük hücreli), adrenal korteks

Bombesin Akciğer (küçük hücreli)

Kalsitonin Medüller tiroid

Gastrin Glukagonoma

GH Pitiüter adenom, renal, akciğer

Koryonik gonadotropin Embriyonel, koryokarsinom, testiküler (nonseminomatöz)

HPL Trofoblastik, gonad, akciğer

Nörofi zinler Akciğer (küçük hücreli)

PTH Karaciğer, böbrek, meme, akciğer

Prolaktin Pitüiter adenom, böbrek, akciğer

VIP Pankreas, bronkojenik, feokromasitoma, nöroblastom

Tümör belirteci olarak onkofetal antijenler

AFP Hepatosellüler, germ hücreli (nonseminomatöz)

CEA Kolorektal, gastrointestinal, pankreas, akciğer, meme

Karbonhidrat belirteçler

CA15-3 Meme, over

CA27-29 Meme

CA19-9 Pankreatik, gastrointestinal, hepatik

CA 72-4 Over, mem, gastrointestinal, kolon

CA19-5 GĐS, pankreas, over

CA50 Pankreas, GĐS, over

CA125 Over, endometriyuım

BĐYOKĐMYA 193

Kreatin fosfokinaz (CK):

. • Plazmada → %94-100 CKMM, %6’dan az CKMB, CKBB nadir görülür.

. • CKMM artışına yol açanlar → MI, iskelet kası hastalıkları, hipotiroidi, malign hipertermi, fiziksel aktivite, intramuskuler (ĐM) enjeksiyon



148

148

. • CKMB artışına yol açanlar → MI, duschene tipi musculer distrofi, polimyelit, Reye sendromu ve CO zehirlenmesi . • CKBB artışına yol açanlar → Santral sinir sistemi (SSS) hastalıkları, anoksik ansefalopati, felçler, karsinom, malign hipertermi . • BB tm belirteci olarak da kullanılır: Prostat, mesane, testis, meme, over, uterus tümörlerinde artar. . • CKMB MI’da → 4-8satte yükselir→ 15-24 saatte pik yapar→ 48-72 saatte normale gelir

Alkalen fosfataz (ALP):

. • Karaciğer izoenzimi: EF’de en hızlı bantı yapar. Isı ile %60-70 inaktive olur. Akut ve kronik pankreatit, siroz, hepatik konjesyonlu kalp yetmezliği, kolestaz, karaciğer tümörlerinde düzeyi artmaktadır. . • Kemik izoenzimi: EF’de 2. sırada yer alır. Kemikte osteoblastik aktivite sırasında artar. Hiperparatiroidi, Page hastalığı (Serumda en fazla ALP yüksekliğine neden olan hastalık), kemik tümörleri, osteomalazi, raşitizm, kemik kırıklarında artar, hipoparatiroidi, skorbüt, hipofosfatemi, kretenizm ve anemide düzeyleri azalır. Osteoporozda diğer kemik hastalıklarına göre daha az artmaktadır. Bu nedenle osteomalazi ve osteoporoz ayrımında kullanılabilir. . • Plasenta izoenzimi: . • Barsak izoenzimi . • Nagaro izoenzimi:

Asit fosfataz:

. • Prostat hastalıkları, prostat tümörleri ve kemik tümörlerinde yükselir. Ayrıca osteoklastik aktivitenin yüksek olduğu hiperparatiroidi, paget hastalığı ve multiple myelomda da artmaktadır. . • Asit fosfatazın en önemli dez avantajı kemik ve prostat gibi iki kaynaklı olmasıdır. Bu enzimin spesifi tesini azaltmaktadır. . • Prostatik asit fosfataz (PAP), tartarik sitle inhibe edilir.

Amilaz: ++

gerektiren metallo enzimdir. α-1,4 glikozid bağlarını parçalar. Substratları amiloz, amilopektin ve glikojendir. Amilazla parçalanmalar sonunda maltoz, glikoz ve limit dekstrin yapıları oluşur. Tükrük bezi ve pankreasdan salgılanır ve ayrıca diğer salgı bezlerinde, karaciğer ve fallop tüpünde de yer alır. 2 izoenzimi vardır:

. • Akut pankretit tanısında yaralıdır. Ayrıca barsak tıkanıklıkları, rüptüre ektopik gebelik, tükrük bezi hastalıkları, akciğer, over ve pankreas adenokarsinomlarında artar. . • Đdrar geçen tek enzimdir. . • Pankreatitte 2-12 saatte artar.

Lipaz:

. • Trigliseridleri hidrolize eder. Pankreas, barsak mukozası, mide, lökosit ve yağ dokusunda bulunur. . • Akut pankreatitte amilaza göre daha spesifi k ve yararlıdır. . • Penetre olmuş duodönal ülser, barsak tıkanıklığı ve akut kolesistidde artabilir.

Gamaglutamil transferaz (γGT):

. • Hem aminoasitlerin transferini (aminoasid transferaz), hem de peptidlerin daha kısa peptidlere veya aminoasitlere hidrolitik parçalanmasını katalizler (peptidaz). . • Böbrek, karaciğer, pankreas ve barsakta yer alır. Çoğu karaciğer kökenlidir. . • Hepatobilier hastalıkların tanı ve ayırıcı tanısında önemlidir. Đntra ve posthepatik bilier



149

149

obstruksiyonları % 93 oranında doğrular (5-30 kat artış gösterir), kemik ve plasenta da olmadığı için alkalen fosfataz dAn daha spesifiktir. . • Mikrozomal bir enzimdir. Bu nedenle hepatik mikrozomal indiksiyon durumlarında artar (Alkol). Alkolik hepatitde ilk yükselen γGT’dir. Bazı ilaçlarda da indüklenebilir (fenobarbital, antidepresanlar, antikonvülzanlar ve kontraseptifler).

Kolinesteraz:

. • Gerçek kolinesteraz, eritrosit, akciğer, dalak ve santral sinir sisteminde gri maddede bulunur ve sadece asetilkolini hidrolize eder. . • Pseudokolinesteraz, karaciğer, pankreas, kalp, beyin beyaz materyalinde bulunur ve tüm kolinli bileşikleri hidrolize eder. . • Organofosfat zehirlenmelerinde düzeyi azalır ve tanı koydurucudur. En yaygın kullanımı süksinil kolini hidrolize edemeyen anormal enzim varlığını saptamaktır. Süksinilkolin kas gevşeticidir ve anestezide kullanılır. . • Karaciğer hastalıklarında azalmış olarak ortaya çıkar (akut ve kronik hepatitlerde %30-50, siroz ve karsinomlarda %50-70 azalır).

Đzositrat dehidrogenaz:

. • Đzositrat dehidrogenaz (ĐSD) parankimal karaciğer hastalığının duyarlı bir göstergesidir.

. • Miyokardiyum ISD’ce zengin olmasına rağmen, MI’da ISD artışı olmamaktadır. Çünkü hızla elemine edilir.

Serumda ISD’yi artıranlar: . • Viral, toksik, kronik hepatit . • KARACĐĞER’in metastatik tümörleri . • Siroz, obstruktif sarılık, EMN . • Bilier tractın akut enfeksiyonları . • Kawashiorkor . • Preeklamptik toksemi

Karbonik anhidraz:

. • Böbrek tübülüs lümeninde yer alır.

. • CO + HO → HCO3 tepkimesini katalizler ve asit baz dengesini sağlar.

. • HCO3(karbonik asit)→ H+ + HCO

3- (bikarbonat)’a dönüşür, bu da vücudun en önemli tampon

222

2

sistemidir BĐYOKĐMYA 195

MI’ DA KULLANILAN BĐYOKĐMYASAL MARKIRLAR

ERKEN TANI: Myoglobin, CK isoforms, glikojen fosforilaz izoenzim BB, kalp yağ asidi bağlayıcı protein YÜKSEK

SPESĐFĐTE: cTnI, cTnT, CK-MB, CK isoforms GENĐŞ TANI ARALIĞI: cTnT, cTnI, LD, myosin hafif ve ağır zincir.

RĐSK DEĞERLENDĐRĐLMESĐ: cTnT, cTnI, CK-MB REPERFÜZYON GÖSTERGESĐ: Myoglobin, cTnI, cTnT, CK

isoforms 2-4 GÜNDEN SONRA REĐNFARKTI GÖSTEREN: CK-MB



150

150

ÇĐZGĐLĐ VE DÜZ KASDA AKTĐN-MĐYOZĐN ETKĐLEŞĐMLERĐ

Çizgili kas Düz kas

Kas filamanlarının proteinleri Aktin, miyozin, tropomiyozin, troponin (TpI, TpT, TpC)

Aktin, miyozin, tropomiyozin

f-aktin-miyozin etkileşimi inhibitörü TpI Fosforillenmemiş miyozin hafif zincir

Kasılmayı etkinleştiren Ca++ Ca++

Ca’un direkt etkisi 4Ca++ TpC’ye bağlanır 4Ca++ TpC’ye bağlanır

ĐSKELET, KALP VE DÜZ KAS ARASINDAKI FARKLAR

Đskelet kası Kalpkası Düz kas

Çizgili Çizgili Çizgisiz

Sinsisyum yok Sinsisyum yapmış Sinsisyum yapmış

Küçük T boruları Büyük T boruları Genellikle güdük T boruları

Sarkolazmik retikulum iyi gelişmiş ve Ca pompası hızlı etkili

Sarkolazmik retikulum var ve Ca pompası göreceli olarak hızlı etkili

Sarkolazmik retikulum gelişmemiş ve Ca pompası yavaş etkili

Plazmalemma bir çok hormon reseptöründen yoksun

Plazmalemmada çeşitli reseptörler var (α ve β adrenerjik)

Plazmalemmada çeşitli reseptörler var (α ve β adrenerjik)

Sinir uyarıları kasılmayı başlatır Kasılma intrensek bir ritme sahiptir Kasılma sinir uyarıları, hormonlar v.b. ile başlar.

Hücre dışı sıvı Ca kasılmada önemsizdir.

Hücre dışı sıvı Ca kasılmada önemlidir Hücre dışı sıvı Ca kasılmada önemlidir

Troponin sistemi var Troponin sistemi var Troponin sistemi yok

Kaldesmon işe karışmaz Kaldesmon işe karışmaz Kaldesmon önedmli bir düzenleyici proteindir.

Çapraz köprüler çok hızlı döngülenir Çapraz köprüler çok hızlı döngülenir Çapraz köprüler yavaş döngülenir ve uzamış kasılmaya ve daha az ATP tüketilmesine neden olur.

ĐSKELET KASI METABOLĐZMASININ ANA ÖZELLĐKLERĐNĐN ÖZETĐ

. • Đskelet kası hem aerobik hem de anaerobik koşullarda çalışabildiğinden, hem aerobik hem de anerobik glikoliz izlenir. . • Đskelet kası oksijen yedeği olarak myoglobin içerir. . • Đskelet kası hızlı hareketli anaerobik ve yavaş hareketli aerobik lifler içerir. . • Aktin, myozin, tropomiyozin, troponin kompleksi, ATP ve Ca

++

kas kasılmasıyla ilgili kilit yapıtaşlarıdır. . • Ca

++

ATP-az, Ca++

salıcı kanal ve kalsekestrin kasta Ca++

metabolizmasına katılan proteinlerdir. . • Đnsülin iskelet kasında glukoz yakalanmasını artırır. . • Toklukta glukozun çoğu egzersizde kullanılmak üzere glikojene çevrilir. . • Adrenalin iskelet kasında glikojenolizi uyarır. Kasda glukagon reseptörü olmadığı için böyle bir etkisi yoktur. . • Đskelet kası glukoz-6-fosfatazı olmadığı için kan glukozuna direk etki yapamaz



151

151

. • Đskelet kasında anaerobik glikoliz sonucunda oluşan laktat, karaciğere gelip tekrar glukoz eldesinde kullanılır (kori siklusu). . • Đskelet kası kısa süreli hareketler için enerji deposu olarak çalışan fosfokreatin içerir. . • Plazma yağ asitleri, özellikle maraton koşucuları ve uzun süreli açlıkta enerji kaynağıdır. . • Đskelet kası açlıkta keton cisimlerini kullanabilir. . • Đskelet kası dallı zincirli aminoasitlerin yıkıldığı major yerdir. . • Açlık sırasında kasın proteolizisi, glukoneogenez için gerekli substratları sağlar . • Kas kaynaklı ana proteinler alanin (karaciğerde glukoneogenezde kullanılır) ve glutamindir (temel olarak barsak ve böbrekte kullanılır).

BĐYOKĐMYA 197

1. Aşağıdaki aminoasid’lerden hangisi R grubu olarak benzen halkası taşıyan, esansiyel aminoasittir?

A) Histidin B) Prolin C) Valin D) Fenilalanin E) Tirozin

2. Porfirin sentezinin hız kısıtlayıcı basamağı aşağıdaki enzimlerden hangisi ile katalizlenir?

A) δ-aminolevülinik asit dehidrataz B) Üroporfi rinojen III kosentaz C) Koproporfirinojen oksidaz D) Ferroşelataz E) δ-aminolevülinik asit sentaz

3. Aşağıdakilerden hangisi peptid bağı için doğrudur?

A) Polipeptid zincirlerdeki aminoasitler arasında oluşan tek kovalent bağdır B) Bir amid bağıdır C) Ekzergonik bir reaksiyonla oluşur D) Fizyolojik koşullarda unstabildir E) Tam bir çift bağ özelliğindedir

4. Proteinlerin sekonder ve tersiyer yapıları oluşumu sırasında her istenilen tür katlanma yapılamamasının nedeni aşağıdakilerden hangisidir?

A) Primer yapıdaki aminoasitlerin cinsi B) Peptid bağının amid özellikte olması C) Peptid bağının kısmi çift bağ özelliğinde olması D) Primer yapıda aminoasitlerin bir araya gelme sırası

E) Peptid bağının trans özellikte olması

5. Aşağıdakilerden hangisi bir heteropolisakkariddir?

A) Glikojen



152

152

B) Hiyalüronat C) Nişasta D) Sellüloz E) Đnülin

6. Membran proteini olan G proteini hakkında aşağıdakilerden hangisi doğrudur?

A) Bir homotrimerik proteindir B) 3 subüniteden oluşur ve α-subünitesi GTP’ye bağlanır C) Aktif G proteinin Đyon kanallarına bağlanarak

etkisini göstermektedir D) GTP hidrolizi ile aktive olur E) Hücrede insülinin etkilerine aracılık eder.

7. Aşağıdakilerden hangisi fosfolipaz C ile ilgili olarak doğrudur?

A) Fosfolipaz C protein kinazı direkt olarak aktive eder B) Fosfolipaz C, triaçilgliserolü serbest yağ asitleri ve gliserol vermek üzere parçalar C) Fosfolipaz C, adenilat siklazı direkt olarak aktive

eder D) Fosfolipaz C, indirekt olarak Ca++ düzeylerini artırır E) Fosfolipaz C, indirekt olarak

cAMP düzeylerini artırır

8. Aşağıdakilerden hangisi NADPH için doğrudur?

A) 2 elektron ve 1 hidrojen iyonu taşır B) ATP sentezi için gerekli olan elektron taşıyıcılarından bir tanesidir C) Okside formu NAD’dir D) Elektronlarını redüktif biyosentez reaksiyonları için taşır

E) 1 elektron ve 1 hidrojen iyonu taşır

9. Aşağıdaki reaksiyonların biri hariç hepsinde NAD’ler elektron alıcısı olarak kullanılır, hariç olan reaksiyonu seçiniz?

A) Đzositrat dehidrogenaz B) Laktat dehidrogenaz C) Süksinat dehidrogenaz D) Pirüvat dehidrogenaz E) ?-ketoglutarat dehidrogenaz

10. TCA siklusunda substrat düzeyinde fosforilasyon aşağıdaki basamakların hangisinde gerçekleşmektedir?

A) Sitrat sentaz B) Laktat dehidrogenaz, C) Süksinat dehidrogenaz D) Süksinil-KoA sentetaz (süksinat tiokinaz) E) α-ketoglutarat dehidrogenaz 11. Aşağıdakilerden hangisi oligosakkarittir?

A) Sakkaroz B) Gliserol C) Maltotrioz D) Riboz

E) Dekstroz



153

153

12. Đnsülin etkisi ile defosforilasyonla inhibe edilen enzimler aşağıdakilerden hangisidir?

A) Glikojen sentaz - HMG KoA redüktaz B) Glikojen fosforilaz - Fosfofruktokinaz 2 C) Pirüvat kinaz - Glikojen sentaz D) Glikojen fosforilaz – Hormon duyarlı lipaz E) Fosfofruktokinaz 1 - Fruktoz 2,6

bifosfataz

13. Kahverengi yağ dokuda doğal olarak bulunan, ATP üretilmeden sadece ısı üretilmesine yol açan doğal ayırıcı aşağıdakilerden hangisidir?

A) Tetrapirol B) 2,4 dinitrofenol C) Termogenin D) Karnitin E) Nigerisin

14. Đnsülinin etkisi aşağıdakilerden hangisi ile engellenebilir?

A) Puromisin B) Hipoglisin A C) Đodoasetat D) Fosfoglikolik asit E) Malonat

15. Aşağıdakilerden hangisi histidin aminoasiti için yanlıştır? A) Bazik aminoasittir B) Yarı esansiyel özelliktedir C) Fizyolojik pH’da en iyi tamponlama özelliği gösteren aminoasittir D) Yan zincirlerinde indol halkası taşır. E) Tek basamaklı dekarboksilasyon reaksiyonu ile vazodilatatör etkili bir madde olan histamini oluşturur

16. Hem katabolizmasında hız kısıtlayıcı basamak aşağıdakilerden hangisidir?

A) Bilirubin diglukronidin safraya atılımı B) Biliverdin redüktaz C) Hem oksijenaz D) Bilirubinin karaciğere alımı E) Bilirubinin albuminle bağlanması

17. Aşağıdakilerden hangisi α-heliks yapısı için yanlıştır?

A) Temel olarak α-heliksi oluşturan bağ hidrojen bağıdır B) Doğada en fazla rastlanan polipeptid heliksidir C) Bir α-heliksin her dönüşünde 3,6 aminoasit kalıntısı bulunur D) Oluşan hidrojen bağları polipeptid omurgaya diktir E) Prolin aminoasiti α-heliksi sonlandıran aminoasittir

18. Aşağıdaki etkenlerden hangisi oksijen disosiasyon eğrisinde sola kaymaya yol açar?



154

154

A) Anemi B) Asidoz C) Karbonmonoksid D) Hipertiroidi E) Glikolitik yolda pirüvat kinaz enzim eksikliği olması

19.Askorbik asit eksikliğinde ortaya çıkan kollajen metabolizması bozukluğunun nedeni aşağıdakilerden hangisidir?

A) Kollajen sentez hızı azalması B) Lizil oksidaz enzim eksikliği C) Lizinden allizin oluşumunun bozulması D) Prolil kalıntılarının hidroksillenmesinin bozulması E) Kollajende en fazla bulunan glisin aminoasitinin sentezinin bozulması

20. Aşağıdakilerden hangisi negatif akut faz reaktanı değildir?

A) Transferrin B) Albumin C) Hemopeksin D) Retinol bağlayıcı protein E) Prealbumin

21. Aşağıdaki koenzimlerden hangisi hidrojen dışı diğer grupların transferine katılır?

A) NAD B) FAD C) Tetrahidro folat D) Koenzim Q E) NADP

22. Enzimatik aktivitenin düzenlenmesinde en yavaş çalışan mekanizma aşağıdakilerden hangisidir?

A) Substrat artışı B) Ürün inhibisyonu C) Kovalent modifikasyon D) Allosterik etkiler E) Enzim sentezinin

indüklenmesi ve baskılanması

23. Aşağıdakilerden hangisinin kardiyak spesifi tesi en fazladır?

A) Laktat dehidrogenaz B) CK-MB C) cTnT D) cTnC E) c TnI

24. Aşağıdakilerden hangisi ikinci haberci olarak cAMP’ye bağımlı değildir?

A) β-adrenerjik katekolaminler B) TSH C) Glukagon D) PTH E) IGF-1



155

155

25. Pirüvat karboksilazın en önemli pozitif uyarıcısı aşağıdakilerden hangisidir?

A) Pirüvat B) Oksaloasetat C) Süksinil KoA D) Asetil KoA E) Sitrat

26. Pirüvat kinaz enziminin aktivitesi hangi glikolizdeki hangi enzimatik basamağın ürünü tarafından artırılır?

A) Glukokinaz B) Gliseraldehit 3-fosfat dehid-rogenaz C) Fosfogliserat kinaz D) Pirüvat dehidrogenaz E) Fosfofruktokinaz 1

BĐYOKĐMYA 199

27. Aşağıdaki lipidlerden hangisi hemen her zaman membranların dış yüzeyinde bulunur?

A) Serbest kolesterol B) Fosfatidil inozitol C) Fosfatidil gliserol D) Kardiolipin E) Globosid

28. Ksantin oksidaz reaksiyonu ile ilgili aşağıdakilerden hangisi yanlıştır?

A) Ksantin oksidaz sadece karaciğerde bulunur. B) Ksantin ksantin oksidaz reaksiyonu için substrattır C) Reaksiyon sonucunda ürik asit ve hidrojen peroksit oluşur D) Ksantin ksantin oksidaz reaksiyonu için üründür E) Allopurinolle inhibe edilir

29. Aşağıdaki hormonlardan hangisi kolesterol türevi değildir?

A) Aldesteron B) DHEA C) Estradiol D) Testesteron E) FSH

30. Sit P450 enziminin aktivasyonuna aşağıdakilerden scc

hangisi katılmaz?



156

156

A) cAMP B) StAR proteininin uyarılması C) Ca

++

D) 5’-AMP E) Adenilat siklaz

31. Steroid hormon biyosentezi hücrenin hangi organellerinin ortak aktivitesidir?

A) Sitoplazma B) Sitoplazma-mitokondri C) Sitoplazma-ER D) ER-mitokondri E) ER-mitokondri-sitozol

32. Aşağıdaki taşıyıcı proteinlerden hangisi sertoli hücrelerinde testesteron uyarısına yanıt olarak üretilir?

A) Seks hormonu bağlayıcı globulin (SHBG) B) Kortikosteroid bağlayıcı globulin (CBG) C) Transkortin D) Albumin E) Androjen bağlayıcı protein (ABP) 33. Adrenal korteksde üretilen en potent androjen hangisidir?

A) DHEA B) DHEA-SO

4

C) Testesteron D) Dihidrotestesteron E) Androstenodion

34. 17-Hidroksilaz eksikliğine bağlı ortaya çıkan adrenal hiperplazi vakalarında kan aldesteron düzeyleri nasıl değişir?

A) Kan aldesteron düzeyleri artar B) Kan aldesteron düzeyleri azalır C) Kan aldesteron düzeyleri değişmez D) DOC ve aldesteron artar E) DOC ve aldesteron azalır

35. Aşağıdaki enzim eksikliklerinden hangisinde adrenal kökenli testesteronda önemli artışlar ortaya çıkar?

A) 17-hidroksilaz eksikliği B) 11β-hidroksilaz eksikliği C) Kolesterol desmolaz eksikliği D) 3β-

hidroksisteroid dehidrogenaz eksikliği E) 18-hidroksilaz eksikliği

36. TSH, FSH ve LH hormonları ile ilgili olarak aşağıdakilerden hangisi doğrudur?

A) α-subüniteleri farklıdır B) β-subüniteleri spesifik reseptörler tarafından tanınır C) Sadece ?-subüniteleri ile reseptörlere bağlanırlar D) Hormonal etkileri protein kinaz B’nin



157

157

aktivasyonu ile ortaya çıkar E) Bu hormonların etkilerine intrasellüler reseptör sistemleri aracılık eder

37. Glikoprotein hormonlardan hangisi en fazla karbonhidrat taşır?

A) FSH

B) LH C) TSH D) CRH E) CG (koryonik gonadotropin)

38. Oral kontraseptifler ve östrojenler aşağıdaki nitruentlerden hangisinin eksikliğine yol açar?

A) Tiamin B) Vitamin B

6

C) Vitamin D D) Vitamin K E) Demir

39. Uzun süreli OKS kullanmış anneleri emzirdiği bebeklerde aşağıdaki vitaminlerin hangisinde eksiklik izlenebilir?

A) Tiamin B) Niasin C) Piridoksin D) Riboflavin, E) Biyotin

40. Aşağıdaki dokulardan hangisinda aromataz ve sülfataz enzimleri yoktur?

A) Ovaryan grannüloza hücreleri B) Testiküler sertoli hücreleri C) Karaciğer D) Adipoz doku E) Adrenal medulla

41. Aşağıdaki biyokimyasal markırlardan hangisi kemik yıkımını göstermez?

A) Asit fosfataz B) Đdrar Ca C) Đdrar hidrokdsiprolin D) N-telopeptid E) Osteokalsin

42. Aşağıdaki kemik hastalıklarından hangisi en az alkalen fosfataz artışına yol açar?

A) Osteoporoz B) Osteomalazi C) Paget hastalığı



158

158

D) Hipertiroidi E) Kemik kırıkları

43. Hipofiz hormonlarının glikolizasyon eksikliği hangisine neden olmaz?

A) Đmpotans B) Amenore C) Korpus luteum yetmezliği D) Hipotiroidi E) Galaktore

44. pH’I nötral olan bir çözeltideki bir aminoasid karışımında hangisi baskın olarak bulunur?

A) Dipolar iyonlar B) Polar olmayan moleküller C) Pozitif ve tek değerlikli moleküller D) Hidrofobik moleküller E) Negatif ve tek değerlikli moleküller

45. Aşağıdaki aminoasid’lerden hangisi α-sarmal yapı için en uygundur?

A) Triptofan B) Alanin C) Lizin D) Prolin E) Sistein

46. Sistin hangisinde en yüksek derişimde yer alır?

A) Melanin B) Kondroitin sülfat C) Miyozin D) Keratin E) Kollajen

47. Enzimler reaksiyonları nasıl katalizlerler?

A) Bir sistemin entropisini artırarak B) Substrat enerjisini artırarak C) Reaksiyonun dengesini değiştirerek D) Reaktanların total enerjisini düşürerek E) Serbest aktivasyon enerjisini azaltarak



159

159

48.Üre döngüsü reaksiyonları nerede gerçekleşir?

A) Sitozolde B) Mitokondri matriksinde C) Mitokondri matriksi ve sitozolde D) Lizozomlarda E) Peroksizomlarda

49. Hiperamonyemi sırasında α-ketoglutaratın tükenmesi hangisinin oluşmasına yol açar?

A) Glisin B) Arjinin C) Prolin D) Histidin E) Glutamin

50. Tiroid hormonu olan tiroksin hangisinden türetilir?

A) Treonin B) Tirozin C) Tiyamin D) Triptofan E) Tiramin

BĐYOKĐMYA 201

51. Aşağıdaki tanımlamalardan hangisi oksijenin Hb tarafından taşınmasını en doğru şekilde tanımlar?

A) Oksijen Hb’ne CO’den daha fazla afinite ile bağlanır B) Oksijenin Hb’ne bağlanması hem parçasının demirinde bir değerlilik değişikliğine neden olur C) Dört hem parçasından her biri oksijeni bağımsız olarak bağlar D) Bağlı oksijenin yüzdesi ile oksijen basıncına karşı çizilen eğrinin biçimi sigmoidaldir. E) Karbondioksit derişiminin artırılması oksijene olan afi niteyi artırır

. 52. Aşağıdaki aminoasidlerden hangisi aminotransferaz enzimleri kullanılmadan doğrudan dehidrate ve deamine edilebilir? . 53. Aşağıdaki ifadelerden hengisi allosterik enzimleri doğru olarak tanımlar?

A) Valin B) Alanin

C) Serin C) Aspartat

E) Arjinin A) Efektörler substrat bağlanmasını şiddetlendirebilir veya inhibe edebilir. B) Bunlar genellikle feedback inhibisyon ile düzenlenmezler C) Regülatör nokta katalitik nokta olabilir. D) Michealis-menten kinetiği bunların aktivitesini tanımlar E) Hb hariç tutulursa bütün allosterik moleküllerde pozitif koopretivite görülür.

54.Tirozin aşağıdakilerden hangisinin öncülü değildir?

A) Dopa B) Dopamin C) Noradrenalin D) Adrenalin E) Fenilalanin



160

160

55.Aşağıdakilerden biri hariç tümü aminoasidlerin yıkımından oluşan metabolik ara maddeler olarak kabul edilebir. Hariç olanı bulunuz?

A) αKG B) Süksinil KoA C) Fumarat D) OAA E) Sitrat

56.Aşağıdaki aminoasidlerden hangisi yan zincirlerinde döngüsel grup içermez?

A) Prolin B) Histidin C) Triptofan D) Tirozin E) Aspartat 57. Aşağıdaki aminoasidlerden biri hariç tümü, diğer proteinlere oranla kollajende alışılmadık kadar

yüksek miktarlarda bulunur. Hariç olanı bulunuz?

A) Glisin B) Đzolösin C) Hidroksilizin D) Prolin E) Hidroksiprolin

58. Protein yapısı hakkında aşağıdaki ifadelerden hangisi yanlıştır?

A) Bir çok proteinde quarterner yapı bunmaz

B) Yüklü aminoasidler yan zincirleri katlanmış proteinlerin bir yanında bulunma eğilimindedir. C) Hidrofobik aminoasit yan zincirleri genel olarak

protein moleküllernin merkezinde yer alır D) Yeni sentezlenen molekülün katlanmasında zincir içi disülfid bağları genel olarak son derece büyük önem taşır E) Proteinlerin yüksek dereceli yapılarını belirleyen en önemli faktörlerden bir tanesi birincil yapıdır.

59. Yaklaşık pH 12 olan bir pK’ya sahip yan zinciri olan bazik aminoasid aşağıdakilerden hangisidir?

A) Sistin B) Arjinin C) Alanin D) Histidi E) Lösin

60. DNA polimerazın aksine RNA polimeraz?

A) Okazaki fragmanları arası boşluğu doldurur B) Sadece 5’→3’ yönünde çalışır C) Sentez edilirken

edisyona uğrar D) DNA sentezini başlatmak üzere RNA primerini sentezler E) Gelişmekte olan polinükleotidlere nükleozid monofosfatları ekler.

61. Mor ötesi ışın DNA harabiyetine nasıl neden olur?



161

161

A) Fotoreaktif enzimleri aktive ederek B) Primidin dimerlerine neden olarak C) DNA fotolizini aktive ederek D) Pürinleri metilleyerek E) Fosfodiester bağlarını keserek

62. Mantar zehiri olan α-amanitin hangisinin sentezinin inhibitörüdür?

A) Protein B) mRNA C) DNA D) Glikoprotein E) Adenozin

63. Kloramfenikolün etkisi aşağıdakilerden hangisidir?

A) Polipeptid zincirin prematüre salınmasına neden olur B) mRNA’nın hatalı okunmasına neden olur C) DNA’yı polimerize eder D) 30S ribozomal alt birimde protein sentez etkinliğini inhibe eder E) 50S ribozomal alt birimde protein sentez etkinliğini inhibe eder

64. Tetrasiklin polipeptidlerin sentezini hangi mekanizma ile inhibe eder?

A) Ribozomal bağlanma noktaları için mRNA ile yarışmaya girerek B) DNA’dan mRNA oluşumunu bloke ederek C) mRNA-tRNA komplekslerinden peptidleri serbest bırakarak D) mRNA’ya tRNA bağlanmasını inhibe ederek E) tRNA tarafından aminoasid bağlanmasını inhibe ederek

65.Streptomisin ve diğer aminoglikozidlerin etki mekanizması aşağıdakilerden hangisidir?

A) tRNA’nın aminoaçil ucunun bir analoğudur. PeptidiltRNA ile geri dönüşümsüz olarak tepki verir ve böylece protein sentezini durdurur.

B) Sonlanmayı inhibe ederler ve mRNA’nın hatalı okunmasına neden olurlar C) 30S subünitine bağlanır ve aminoaçil-tRNA’nın bağlanmasını engeller. D) 50S ribozomal subünitin peptidil transferaz aktivitesini inhibe eder. E) DNA’ya bağlı RNA polimerazın inhibitörüdür.

66. Rifampisinin etki mekanizması aşağıdakilerden hangisidir?

A) tRNA’nın aminoaçil ucunun bir analoğudur. PeptidiltRNA ile geri dönüşümsüz olarak tepki verir ve böylece protein sentezini durdurur.

B) inhibit initiation and cause misreading of mRNA C) 30S subünitine bağlanır ve aminoaçil-tRNA’nın bağlanmasını engeller. D) 50S ribozomal subünitin peptidil transferaz aktivitesini inhibe eder. E) DNA’ya bağlı RNA polimerazın inhibitörüdür.

67. Sitozolde işlev görüp mitokondrilerde işlevsiz olan karbamoil fosfat sentetaz enzimi için aşağıdakilerden hangisi doğrudur?

A) Uridin monofosfatca inhibe edilir B) Asetil glutamatca aktive edilir. C) Yüksek bir aktiviteye sahiptir D) Karaciğerde bulunmaz E) Pürin biyosentezine katılır



162

162

68. Kseroderma pigmentozum güneş ışığına maruz kalan deri hücrelerinde çeşitli fenotipik değişikliklere neden olan kalıtımsal bir deri hastalığıdır. Hastalığın moleküler temelini aşağıdakilerden hangisi en iyi tanımlar?

A) Hücre zar geçirgenliğindeki kusura bağlı hızlı su kaybı

B) Sıcaklığa duyarlı taşıma enzimlerinin inaktivasyonu

C) Morötesi ışığa maruz kalındığında virülan olan bir provirusun aktivasyonu

D) Hücrelerin karatenoid tipte bileşikleri sentez edememesi

E) DNA’dan timin dimerlerini uzaklaştıran eksizyon onarım sisteminde bir kusur bulunması

69. Aminoaçil-tRNA’nın analoğu olarak görev yapan güçlü protein sentez inhibitörü hangisidir?

A) Mitomisin C B) Streptomisin C) Nalidiksik asit D) Rifampisin E) Puromisin

70. DNA ve RNA sentez mekanizmaları biri hariç her yönden birbirine benzer. Hariç olanı bulunuz?

A) Eklenen her nükleotidden bir pirofosfat salınır B) Aktive edilmiş nükleotid öncülü ve Mg iyonu gerektirir

C) Sentez yönü 5’→3’ dür D) Eklenen bazların doğru dizgisini baz eşleşmesi sağlar

E) Bir primer gerektirir BĐYOKĐMYA 203

71. Protein sentezi biri hariç tümünü gerektirir. Hariç olanı bulunuz?

A) rRNA B) mRNA C) Primer proteini D) Peptidil transferaz E) GTP



163

163

72. HGPRT eksikliği olan Lesch-Nyhan sendromu için aşağıdakilerden hangisi yanlıştır?

A) GUT oluşur B) Zeka geriliği gelişir C) Azalmış hipoksantin düzeyleri vardır D) Artmış serum ürat düzeyleri vardır E) Artmış fosforibozil pirofosfat düzeyleri vardır

73. Aşağıdakilerden hangisi plazmidler için yanlıştır?

A) Bunlar normalde bazı bakteri suşlarında bulunur B) Çembersel DNA çiftleridir C) Bunlar mobil genetik elemanların bir sınıfını yapar (transpozonlar) D) Đlaç dirancini etkilemezler E) Genetik bilginin bir bakteriden diğerine aktarımını etkilemezler

74. Aşağıdakilerden biri hariç tümü nükleozidin yapısına girer?

A) Fosfat grupları B) Deoksiriboz şeker C) Riboz şeker D) Pentoz şeker E) Pürin bazı 75. Mitchell veya kemiosmotik hipotez hangisini varsayar?

A) ER sisternalarında sitozolden daha yüksek pH olması

B) Protonların iç mitokondri zarı üzerinde bulunan bir proton gradiyenti boyunca akarken mitokondriyal matrik içinde ATP sentezlenmesi

C) ATPazın mitokondri iç zarında simetrik dağılımı

D) Elektron taşınma ve oksidatif fosforilasyonunun dissosiasyonu

E) Mitokondri iç zarı ATPaz yokluğu

76. Aşağıdakilerden hangisi karnitinin işlevini tam olarak tanımlar?

A) Orta boy zincirli yağ asitlerini barsak epitel hücrelerine taşır



164

164

B) Orta boy zincirli yağ asitlerini iç mitokondri zarından taşır

C) A vitaminin bir türevidir ve retinanın karanlığa uyumuna katılır

D) Bir transferazın katalizlediği bir transaçilasyon reaksiyonudur

E) Yağ asidi sentezinde gerekli olan enzimatik basamaklardan birinin koenzimidir.

77. Ailevi hiperkolesterolemi (Tip IIa) yönünden homozigot olanlarda primer biyokimyasal lezyon aşağıdakilerden hangisidir?

A) KC’de HMGKoA redüktazda feedback inhibisyon kaybı olmasıdır

B) VLDL’den LDL üretimi artması C) Apolipoprotein B kaybı D) ACAT hatalı işlevi E) LDL’ye ait plazma zar reseptörlerinin işlevsel eksikliği

78. Đnsanda diyetle alınması zorunlu olan yağ asitleri içinde hangisi vardır?

A) Oleik asit B) Linoleik asit C) Palmitik asit D) Stearik asit E) Palmitoleik asit

79. Yağların yıkımı ile oluşturulabilen aşağıdaki ürünlerden hangisi glukoneogeneze girebilir?

A) Propiyonil KoA B) Asetil KoA C) Keton cisimleri D) Süksinil KoA E) β-hidroksibütirat

80. Sitrat aşağıdaki enzimlerden hangisine pozitif allosterik etki yapar?

A) Pirüvat kinaz B) Asetil KoA karboksilaz C) Fosfofruktokinaz D) Yağ asit sentaz E) Enolaz

81. Aşağıdakilerden hangisi tiyokinaz enzimini doğru tanımlar?



165

165

A) Ürün olarak Asetil KoA verir B) Ürün olarak ADP verir C) Ürün olarak KoA verir D) Ürün olarak KoA tiyoesterleri oluşturur E) Substrat olarak β-ketoaçil KoA gereksinir

82. Oksidatif fosforilasyon sırasında ATP sentezinin oligomisin tarafından inhibisyonunun hangisine bağlı olduğu düşünülmektedir?

A) NADH-Q redüktaz ve QH2 arasındaki proton gradiyentinin blokajı B) Sitokrom C1 ile sit C arasındaki proton gradiyentinin blokajı C) Sit C’nin mitokondri zarından disosiasyonunun engellenmesi D) Mitokondriyal ATPazın inhibisyonu E) NADH ve flavoprotein arasındaki elektron transferinde kenet çözülmesi

83. Aşağıdaki aktivitelerden hangisi eş zamanlı olarak kasda adrenalince uyarılırken KC’de adrenalince inhibe olmaktadır?

A) Yağ asidi oksidasyonu B) Glikogenoliz C) cAMP sentezi D) Glikoliz E) Fosforilaz aktivasyonu

84. α-oksidasyon olarak bilinen olayın eksikliği hangisine yol açar?

A) Fitanik asit birikimi B) Uzun zincirli yağ asidi birikimi C) Dikarboksilik asit oluşumu D) Propiyonik asidemi E) Refsum hastalığının iyileşmesi

85. Ailevi fruktokinaz eksikliği hangi nedenden dolayı semptom vermez?

A) Heksokinazla fruktoz fosforile edilebilir. B) Dokuların çoğu fruktoz kullanır C) KC’de fruktoz –1-P aldolaz hala aktiftir. D) Fruktoz fazlası atılmaz E) Fruktoz fazlası kalın barsağa sızar ve dışkı ile atılır.

86. Aşağıdaki bileşiklerden hangisi HMY’nun hem oksidatif hem de nonoksidatif yolu için ortaktır?

A) Ksilüloz-5-fosfat B) Glukoz-6-fosfat C) Gliseraldehit-3-fosfat D) Fruktoz-6-fosfat E) Ribuloz-5-fosfat

87. Đskelet kasının sinirsel uyarımı sarkoplazmik retikulumdan Ca salınmasına neden olur ve kasılmaya yol açar. Artmış Ca derişim eş zamanlı olarak hangisine neden olur?

A) cAMP’de dramatik artış B) Glikojen fosforilaz inaktivasyonu C) Fosforilaz kinaz aktivasyonu D) Fosfodiesteraz aktivasyonu E) Protein fosfataz aktivasyonu



166

166

88. Aşağıdaki bileşiklerden biri dışında tümü gangliozidlerin potansiyel öncüleridir. Hariç olanı bulunuz?

A) Palmitoil KoA B) Serebrozid C) Glukoz veya galaktoz D) Sfingomyelin E) Sfingozin

89. Sfingozin aşağıdakilerden biri dışında tümünün omurgasını yapar. Hariç olanı bulunuz?

A) Lesitin B) Gangliozid C) Seramid D) Serebrozid E) Sfingomyelin

BĐYOKĐMYA 205

90. Biri dışında tümü glukozdan yağ asitleri sentezinde önemli ara maddelerdir. Hariç olanı bulunuz?

A) Mitokondriyal Asetil KoA B) Sitrat C) Sitozolik Asetil KoA D) 3-ketoaçil KoA E) Malonil KoA

91. Mitokondriyal α-KG dehidrogenaz kompleksi biri hariç hepsine gereksinim gösterir. Hariç olanı bulunuz?

A) KoA B) FAD C) NAD D) NADP E) TPP

92. Yağ dokuda lipolizi inhibe eden enzim hangisidir?

A) Adrenalin B) Đnsülin C) Glukagon D) GH E) Glukokortikoidler

93. Pantotenik asit hangi olaya katılan koenzimin yapı taşıdır?

A) Dekarboksilasyon B) Asetilasyon C) Dehidrogenasyon D) Đndirgenme



167

167

E) Oksidasyon

94. Kolera toksini hangi yolla öldürücü ve masif ishal yapar?

A) Gi proteinini inhibe ederek B) Adenilat siklazı geri dönüşümsüz olarak aktive ederek

C) Gi proteini aktif formda kilitleyerek D) GTP’yi GDP’ye hızla yıkarak E) GTP’nin G proteini ile etkileşmesini engelleyerek

95. Đkinci haberci IP oluşumunun uyarılması diğer 3

hangi hücre içi habercinin salınmasına yol açar?

A) cAMP B) Prostaglandin C) Ca++ D) Lökotrien E) Tromboksan 96. Biotin aşağıdaki reaksiyon tiplerinden hangisine katılır?

A) Hidroksilasyon B) Karboksilasyon

C) Dekarboksilasyon

D) Dehidratasyon E) Deaminasyon

97. Glukokortikoid ve mineralokortikoid eksikliği böbrek üstü bezinde hangi kusurun sonucu olabilir?

A) Androstenedion eksikliği

B) 17α-hidroksiprogesteron eksikliği

C) 17-hidroksilaz eksikliği

D) C-21-hidroksilaz eksikliği

E) Aromataz eksikliği

98. Aşağıdakilerden hangisi bir kofaktör değildir?

A) Mağnezyum



168

168

B) Demir C) Bakır D) Metilkobalamin

E) Çinko

99. A vitamini hakkında aşağıdakilerden hangisi yanlıştır?

A) Epitel doku sürdürülmesini teşvik eder

B) Görmenin sürdürülmesini teşvik eder

C) Deride sentezlenir

D) Şiddetli aknenin tedavisinde kullanılır

E) Psöriazisde kullanılır

100.Aşağıdaki hormonlardan biri dışında tümü hiperglisemik etki gösterebilir. Hariç olanı

bulunuz?

A) Tiroksin

B) Adrenalin

C) Glukokortikoidler

D) Epidermal gelişme faktörü

E) Glukagon

101.Aşağıdakilerden hangisi gerçek veya işlevsel K vitamini eksikliğine neden olmaz?

A) Pıhtı oluşma eğilimi olan bir hastada kumarin tedavisi B) Uzun süreli, geniş spektrumlu oral antibiyotik kullanımı C) Diyetten kırmızı etin tamamen çıkarılması D) Yenidoğan bebek E) Diyetten yeşil lifli besinlerin tamamen çıkarılması

102.Aşağıdakilerden hangisi insülinle ilgili olarak doğru değildir?

A) Hücrelere glukozun bol miktarda bulunduğunu bildiren anabolik bir işaret olduğu sanılmaktadır B) Esas olarak β hücrelerinden salındıktan sonra proinsülin insüline çevrilmektedir. C) Proinsülin formunda inaktiftir. D) Disülfid bağları ile bağlanmış iki küçük polipeptid zincirden oluşur. E) Etkisi glukagona antagonisttir.

103. Aşağıdakilerden hangisi ikinci haberci olarak cAMP kullanmamaktadır?

A) FSH B) LH C) Glukagon D) Adrenalin E) Triiyodotironin



169

169

104.Dinükleotid türevleri olarak işlev gören vitaminlerden aşağıdakilerden hangisi yanlıştır?

A) Vit.B2 B) Niasin C) Nikotinat D) Tiamin E) Riboflavin

105.Aşağıdakilerden biri hariç tümü aktif formda fosforile olmuş koenzimler verirler. Hariç olan hangisidir?

A) Piridoksin

B) Lipoamid

C) Niasin

D) Tiamin

E) Riboflavin

106.Asetil KoA’nın TCA’da yıkılması ile aşağıdakilerden

hangisi oluşmaz?

A) FADH B) NADH

C) ATP D) GTP

E) CO2 107.Aşağıdakilerden hangisi plazma zarında Na’a bağlı glukoz taşınmasının inhibe eder?

A) Ouabain B) Sodyum azid C) Dikumarol D) Florazin E) Floretin

108.Hücre dışına salgılanacak proteinlerin sentezi nerede gerçekleşir?

A) Golgi B) DER C) Serbest Polizomlar D) Çekidek E) GER

109.Aşağıdakilerden hangisi ökaryotik hücre iskeletine katılmaz?

A) Aktin flamenleri B) Mikroflamanlar C) Đntermedier flamanlar D) Kromatin



170

170

E) Mikrotübüller

110.Aşağıdaki dokulardan hangisi ATP üretimi için glukoz, yağ asitleri ve keton cisimlerini metabolize edebilir?

A) Eritrosit B) Kas C) Hepatosit D) Beyin E) Puromisin

111.Glikolizden elde edilen NADH+H’lar mitokondriye aşağıdaki hücre içi mekik sistemlerinden hangisi ile aktarılırsa en yüksek enerji verimi sağlayanır?

A) Sitrat → pirüvat mekiği B) Dihidroksiaseton fosfat → gliserol fosfat mekiği C) Malat → aspartat mekiği D) Sitrat → sitrat mekiği E) Laktat → pirüvat mekiği

BĐYOKĐMYA 207

112.Đyi beslenme durumunda aşağıdakilerden hangisi doğrudur?

A) HMY tarafından NADPH üretimi azalır B) Kasın ana yakıtı asetoasetattır C) Yağ dokusuna glukoz taşınması azalmıştır D) Beyin tarafından kullanılan ana yakıt glukozdur. E) Glukoz üretimi için aminoasid’ler kullanılır.

113.Gece açlığı sırasında kan glukozunun ana kaynağı nedir?

A) Barsaktan gelen diyet glukozu B) Hepatik glukogenoliz C) Glukoneogenez D) Kas glukogenolizi E) Lipolizden gelen gliserol

114.Aşağıdaki enzimlerden hangisi kasda yer almaz?

A) Lipoliz enzimleri B) Gliserol kinaz C) Hormona duyarlı lipaz D) Glikoliz enzimleri E) Fosfatidat fosfataz

115.Aşağıdaki enzimlerden hangisinin eksiklğinde hipoglisemi ve HPM izlenmez?

A) Amilo-1,4→1,6 transglikolaz B) Karaciğer glukojen fosforilazı C) Karaciğer fosforilaz kinazı D) Amilo 1,6 glukozidaz E) Glukoz 6 fosfataz

116.Aşağıdaki durumlardan hangisi şiddetli hipokalemi ve kronik alkali idrarla beraberdir?

A) DKA B) Fenformine bağlı asidozis



171

171

C) RTA

D) Açlığa bağlı asidozis

E) Respiratuar asidozis

117.Aşağıdaki durumlardan hangisi laktik asidoza yol açar?

A) Diare B) RTA C) Hipoaldesteronizm D) Alkol E) Akut böbrek yetmezliği 118.Yüksek miktarda oksijen uygulanması aşağıdakilerden hangisine yol açmaz?

A) Asidoz B) Hb’nin oksijen satürasyonu %100’e gelir. C) Optik sinir hasarı D) Alkaloz E) Hb-oksijen

disosiasyon eğrisinde sağa kayma

119.Aşağıdaki durumlardan hangisi düşük serum Mg düzeyi ile ilişkilidir?

A) Addison hastalığı B) Hemolitik anemi C) Hiperparatiroidi D) Pankreatit E) Konstipasyon

120.Aşağıdakilerden hangisi aldesteron salınmasının primer mekanizmasıdır?

A) Hipovolemi

B) Hiperpotasemik plazma C) Renin salınımı D) Renal kan akımı azalması E) Asidoz

121.Aşağıdaki elektrolitlerden hangisi plazma osmolalitesi ile en iyi korelasyonu gösterir?

A) Na++

B) C1

-

C) HCO3 D) Ca

++ E) K

+

122.Aşağıdakilerden hangisi Tip II DM için karakteristiktir?

A) Đnsülin düzeyleri sabit olarak azalmıştır B) Bir çok vaka tanı için 3 saatlik OGTT’ne gereksinim gösterir. C) Hiperglisemi sıklıkla insüline gereksinim

göstermeden kontrol edilebilir D) Hastalık açıklanamayan kilo kaybı ile beraberdir. E) Genellikle 40 yaş

altında oluşur



172

172

123.Aşağıdakileden hangisi HbA1c için doğrudur?

A) Glukoz β-zincirinin C-terminal valin aminoasid’ne bağlanır B) Aminoglikanla reaksiyon geri dönebilir. C) 8-10 haftalık glukoz regülasyonunu gösterir D) Yarılanma ömrü 5 hafta kadardır. E) Diabetik olmayan kişilerde yüksek olması diabete yatkınlığı gösterebilir.

124.Aşağıdakilerden hangisi mukopolisakkarit depo hastalıklarındandır?

A) Pompe hastalığı

B) Von gierke hastalığı

C) Hers hastalığı

D) Hurler sendromu E) Mc Ardle hastalığı

125.Von Gierke hastalığında aşağıdaki laboratuvar bulgularından hangisi görülür?

A) Hiperglisemi

B) Epinefrin uygulanmasına artmış glukoz cevabı

C) Metabolik alkolozis

D) Hiperlipidemi E) Pankreatik yetmezlik

126.D-Ksiloz absorbsiyon testi aşağıdaki hastalık çiftlerinden hangisini ayırmada kullanılır?

A) Pankreatik yetmezlik-malabsorbsiyon B) Glikojen sentezinin primer ve sekonder bozuklukları C) Tip 1 ve 2 DM D) Jeneralize ve spesifik kh metabolizması bozuklukları

E) ĐF eksikliği-terminal ileum hasarı

127.Delta bilirubin terimi neyi ifade eder?

A) Suda çözünen bilirubin B) Serbest unkonjuge bilirubin C) Albumine sıkıca bağlı konjuge bilirubin D) Direkt reaksiyon veren bilirubin E) Bağlı unkonjuge bilirubin

128.Aşağıdakilerden hangisi normal bilirubin metabolizması için doğrudur?

A) Konjuge ve unkonjuge bilirubin safraya atılır B) Bilirubinin methene köprüleri barsakda bakterilerce parçalanarak ürobilinojen oluşur C) Barsağa ulaşan bilirubinin çoğu reabsorbe edilir D) Bilirubin ve

ürobilinojenin barsaklardan reabsorbe edilir ve temel atılım yolu böbreklerdir. E) Bilirubin sadece diglukronid halinde atılır

129.Aşağıdakilerden hangisi obstruktif sarılık için karakteristiktir?

A) Direkt bilirubin/total bilirubin oranı ½’den büyüktür B) Konjuge bilirubin artmıştır fakan unkonjuge bilirubin normaldir

C) Đdrar ürobilinojen düzeyleri artmıştır D) Đdrar bilirubini normaldir



173

173

E) Gayta rengi normaldir

130.Serum üre düzeyleri ile ilgili aşağıdakilerden hangisi doğrudur?

A) Düzeyleri diyetten bağımsızdır B) Üre renal tübüllerce absorbe edilmez. C) Yüksek serum düzeyleri nekrotik KC hastalığı ile

ilişkilidir. D) BUN düzeyleri renal hastalıklarda olduğu kadar prerenal hastalıklarda da yükselir. E) Prerenal hasarlarda serum kreatinin düzeyleri BUN’den daha fazla yükselir.

131.Aşağıdakilerden hangisi Guthri testini en iyi tanımlar?

A) Yüksek fenilalanin düzeylerine bağlı olarak Bacillus subtilis’in üremesinin inhibe olmasına dayalı bir testtir.

B) Đyon exchange HPLC ve ninhidrin reaksiyonudur C) Ninhidrin boyası ile yapılan iki boyutlu TLC D) Fenilpürivik asitin ferrik kloridle mavi-yeşil renk vermesine dayalı bir testtir.

E) Elektroforetik bir yöntemdir

132.Aşağıdakilerden hangisi hiperürisemi ile karakterizedir? A) Renal yetmezlik

B) Kronik KC hastalığı C) Ksantin oksidaz eksikliği D) Paget hastalığı E) Alkaloz

133.Yüksek serum total protein ve düşük albumin düzeyleri aşağıdakilerden hangisinde görülür?

A) Multiple Myeloma B) Hepatik siroz C) Glomerülo nefrit D) Nefrotik sendrom E) Akut faz reaksiyonuv

134.Aşağıdaki prteinlerden hangisi EF’de β bölgesinde yer alır?

A) Haptoglobulin B) Orosomukoprotein C) Antikimotripsin D) Transferrin E) Albumin

135.Aşağıdaki durumlardan hangisinde EF’de β-γ köprüleşmesi izlenir?

A) Multiple myeloma B) Malign hastalıklar C) Hepatik siroz D) Romatoid artrit E) Yanık

BĐYOKĐMYA 209

136.Aşağıdakilerden hangisi doğrudur?



174

174

A) Apoenzim + prostetik grup = holoenzim B) Koenzim tam enzimatik aktivite oluşması için gerekli olan inorganik moleküllerdir C) Kofaktör enzime prostetik grup benzeri çok sıkı

bağlanan moleküllerdir. D) Kofaktörler vitamin türevidir E) Yukarıdakilerden hepsi doğrudur

137.Kolestatik hastalıklarda serumda izlenen enzim yüksekliklerinin nedeni nedir?

A) Hücre ölümüne bağlı olarak salınım B) Membran permiablitesi değişen hücrelerden sızma

C) Doku perfüzyonu azalması D) Hücrelerden artmış üretim ve sekresyon E) Reperfüzyon hasarı

138.Aşağıdaki enzimlerden hangisi dokuya daha spesifi ktir?

A) CK B) Amilaz C) ALP D) Alkol dehidrogenaz E) AST

139.Aşağıdaki enzimlerden hangisi Ca iyonları ile aktive olur?

A) CK B) Amilaz C) ALP D) Alkol dehidrogenaz E) AST

140.Aşağıdakilerden hangisi en yüksek serum LD düzeylerine yol açar?

A) Pernisiyöz anemi B) MI C) Akut hepatit D) Muskuler distrofi E) Prostatit

141.Aşağıdaki enzimlerden hangisi nekrotik sarılığı obstruktif sarılıktan ayırmada en az yararlıdır?

A) GGT B) ALT

C) 5’ nükleotidaz D) LD

E) ALP

142.Aşağıdaki hastalıklardan hangisi yüksek serum ALP düzeyleri ile en az



175

175

ilişkilidir?

A) Osteomalazi B) Pankreatik hastalıklar C) Hiperparatiroidi ve hipertiroidi D) Kemik kanserleri E) Osteoporosis

143.Down sendromlu fetusu olan gebe kadında aşağıdaki hormonlardan hangisi yaklaşık olarak %25 azalmış olarak saptanır?

A) Estriol (E3) B) hCG C) Progesteron D) Estradiol (E2) E) Estron

144.Malign hastalıklara bağlı hiperkalseminin en sık nedeni nedir?

A) PTH↑ B) Ektopik PTH↑ C) PTHRP D) Kalsitonin↑ E) Vit.D ↑

145.Aşağıdakilerden hangisi en yaygın kullanılan Cushing sendromu tarama testidir?

A) Bir gecelik dexametazon supresyon testi B) Serum ACTH C) 24 saatli

idrar serbest kortizol düzeyleri D) Metirapan stimülasyon testi E) Yüksek doz dexametazon supresyon testi

146.Aşağıdakilerden hangisi doğrudur?

A) Tüm serbest ve proteine bağlı T3 ve T aktiftir

4

B) Tiroksin bağlayıcı globulin düzeyleri Total T3 ve T

4

düzeylerini etkiler C) Tiroksin bağlayıcı globulin düzeyleri serbest T3 ve T

4 düzeylerini etkiler

D) Artmış TT3 ve TT düzeyleri hipertiroidi için tanı

4

koydurucudur E) FT4’ün temel kaynağı periferal T3 dönüşümüdür

147.Aşağıdakilerden hangisi tiriod hastalıklarını saptamada kullanılan en kullanışlı tekli testtir?

A) Free tiroksin indeks B) TT3 C) TT4 D) TSH E) FT4

148.Aşağıdakilerden hangisi β-tabaka için doğru değildir?

A) –NH ve –COO grupları arasında oluşan hidrojen bağları ile stablize edilir B) Globüler proteinlerin yapısında yer alır C) Peptide katılan aminoasitlerin çeşidinden etkilenir D) ?-tabaka yapısına 1 den fazla polipeptid zinciri katılır E) Proteinlerin yapısına katılan 20 standart aminoasiti eşit oranlarda içerir



176

176

149.NADPH eksikliğinde aşağıdakilerden hangisinde eksiklik izlenmez?

A) Yağ asidi sentezi B) Makrofajlarda bakterisidal etkili myeloperoksidaz sistemi C) Eritrositlerde hidrojen peroksitin indirgenmesi D) Steroid hormon sentezi E) Đlaçların sitokrom P450

sistemi ile detoksifiye edilmesi

150.Proteinlerde tersiyer yapının oluşumunda en önemli etkileşim aşağıdakilerden hangisidir?

A) H bağları B) Đyonik etkileşimler C) Disülfid bağları D) Hidrofobik etkileşimler E) Vander Waals bağları

151.CO2’in periferik dokulardan AC’e taşınmasında hangisi rol almaz?

A) Karbamat B) Karbonik anhidraz C) Hemoglobinin demirine bağlanan CO

2

D) Bikarbonat E) Çözünmüş CO

2

152.Aşağıdakilerden hangisi glikolizi düzenleyen allosterik efektörlerden değildir?

A) Glukoz-6-fosfat B) ATP C) Fruktoz-6-fosfat D) Sitrat E) AMP

153.Aşağıdakilerden hangisi glikolize üç-karbon seviyesinden girer?

A) Laktoz B) Mannoz

C) Galaktoz D) Maltoz

E) Fruktoz 154.Glukoneogenezin primer pozitif kontrolu hangi madde tarafından

gerçekleştirilir?

A) Yüksek Asetil KoA duzeyleri B) Yüksek sitrat duzeyleri C) Düşük sitrat duzeyleri



177

177

D) Düşük ATP duzeyleri E) Yüksek ATP duzeyleri

155.Aşağıdakilerden hangisi iskelet kasında glikojenolize yol açan olaylar dizisinde yer almaz?

A) Adenilat siklaz B) Fosforilaz kinaz C) Fosforilaz D) Protein kinaz C E) Epinefrin

156.β-oksidasyondan önce serbest yağ asitlerinin aktivasyonu ile ilgili olarak aşağıdakilerden hangisi yanlıştır?

A) Sadece uzun zincirli yağ asitleri aktive olur B) Aktivasyon mitokondri matriksinde gerceklesir C) Aktivasyon mitokondri matriksi dışında olur D) Yağ asitlerinin karboksil gruplari KoA ile tioester

bağı olusturur E) Aktivasyon reaksiyonu PP hidrolizi ile irreversible olarak gerçekleştirilir

157.Aşağıdakilerden hangisi hipofi z prohormonu olan pro-opiomelanokortinden oluşmaz?

A) TSH B) MSH C) CTH D) β-endorfi n E) Lipotropin

158.Glutamat transaminaz ve alanin transaminaz hangi maddeden türeyen prostetik gruba gereksinim gösterir?

A) Vitamin B6 (piridoksin)

B) Vitamin B1 (tiamin)

C) Vitamin B12

D) Vitamin B2 (riboflavin)

E) Biotin

BĐYOKĐMYA 211

159.Proteinlerin asparajin aminoasid’lerine transfer edilen aktifleşmiş kor oligosakkaridleri hangisi ile tasınır?

A) GDP-mannoz B) N-asetil glukoz amin C) Dolikol fosfat D) N-asetil galaktozamin E) UDP-glukoz

160.Alkolik kişilerde etanolun detoksifiksyonunda hızkısıtlayıcı olan nedir?

A) NAD”nin okside formu B) FAD”nin okside formu C) NADP’nin okside formu



178

178

D) Alkol dehidrogenaz E) Asetaldehit dehidrogenaz

161.Kırmızı kürelerde enerji metabolizmasındaki ana oksidasyon reaksiyonu hangisidir?

A) NADPH → NADP B) FADH →FAD C) Dihidroksi aseton fosfat + NADH → gliserol 3-fosfat + NADD) Piruvat + NADH → Laktat + NAD

E) Asetaldehit + NADH → Etanol + NAD

162.Karbonhidrat metabolizmasindaki kalıtsal bir bozuklukta, pek cok hücrede normalden fazla glikolitik ara ürün birikmekte ve hemoglobin oksijene düşük ilgi göstermektedir.

Bu değişiklikler hangi enzimin eksikliği sonucu

görülür?

A) Piruvat kinaz B) Heksokinaz

C) Aldolaz D) Fosfofruktokinaz

E) Glukokinaz

163.Tek karbon havuzunun temel karbon kaynağı aşağıdaki aminoasid’lerden

hangisidir?

A) Serin B) Glutamin C) Glutamat D) Aspartat E) Asparajin

164.Aşağıdakilerden hangisi için UDP-Glukoz gereklidir?

A) Glukoz 6-fosfat sentezi B) Glikojen yıkımı C) Glikojenin dallarının yıkımı D) Galaktoz kullanımı E) Fruktoz metabolizması 165.Aşağıdaki enzim eksikliklerinden hangisi hiperurisemiye yol açmaz?

A) Von Gierke hastalığı B) PRPP sentetaz aktivitesinin artması C) Lesch-Nyhan sendromu D) Purin nukleozid

fosforilaz eksikligi E) Fazla proteinli beslenme

166.Aşağıdaki enzimlerden hangisi hem glikoliz hem de glukoneogenezde kullanılır?

A) Fosfofruktokinaz 2



179

179

B) Pirüvat kinaz C) Fosfogliserat D) Fruktoz 1,6 bifosfataz E) Glukoz-6-fosfataz

167.Aşağıdakilerden hangisi glukoz oksidasyonunun direkt yolunda yer almaz?

A) Adipoz doku B) Karaciğer C) Beyin D) Böbrek E) Eritrosit

168.Bazı aminoasitlerin hücreye taşınmasında rol alan bileşik hangisidir?

A) KoA B) Malonik asit C) Glutatyon D) Folat E) Karnitin

169.Aşağıdaki reaksiyonlardan biri hariç hepsinde elektron transport zincirinde 3 ATP sentezlemeye yetecek kadar indirgeyici ekivalan sentezlenir hariç olanı bulunuz?

A) Piruvat dehidrogenaz B) Gliserol-3-fosfat dehidrogenaz C) Malat dehidrogenaz D) Izositrat dehidrogenaz E) ?-Ketoglutarat dehidrogenaz

170.Hiperkolesteroleminin kolesterol sentez inhibitorleri ile (lovastatin v.b.) uzun sureli tedavisinde toksisite izlenir.

En olası mekanizma aşağıdakilerden hangisidir?

A) Kolesterol sentez yolunun ara ürünleri, diğer vücut için gerekli olan bileşiklerin sentezinde gereklidir B) Lovastatin karaciğerde birikir ve hepatik hücre ölümüne yol açar C) Lovastatin yağda eriyen bir maddedir ve uzun süreli kullanımda beyne geçerek nöropati yapar D) Kolesterol sentezinin azalmasına bağlı olarak safra asitelerinin sentezi bozulur ve hiperbilirubinemi ortaya çıkar

E) Kolesterol normal membran stabilitesi için gereklidir. Sentez azalması sonucu membranlarda kolesterol azalır ve membran transportu bozularak hücre ölümü olusur.

171.1 mol serbest yağ asidinin β-oksidasyona girebilmesi icin gerekli olan aktivasyon basamağında kaç mol ATP kullanılır?

A) 1 B) 3 C) 2 D) 0 E) 4

172.Aşağıdakilerden hangisi prostaglandin-E2’nin etkisi değildir?

A) Platelet agregasyonunu artırır B) Havayollarında düz kas kasılmasına neden olur C) Arteriyel vazodilatasyon D) Bradikinin etkisini artırır E) Uterin kontraksiyonları artırır



180

180

173.Aşağıdakilerden hangisi Primer olarak Damar endotel hücrelerinin yüzeyine yerleşir?

A) Heparan sülfat B) Dermatan sülfat C) Keratan sülfat D) Kondroitin sülfat, E) Hiyalüronat

173.Aşağıdakilerden hangisi en sık karşılaşılan GAG’dır?

A) Heparan sülfat B) Dermatan sülfat C) Keratan sülfat D) Kondroitin sülfat E) Hiyalüronat

174.Aşağıdakilerden hangisi sülfatlanmamış ve proteinlere kovalent olarak bağlı olmayan GAG’dır?

A) Heparan sülfat B) Dermatan sülfat C) Keratan sülfat D) Kondroitin sülfat E) Hiyalüronat

175.Steroid hormonlar hedef hücrelerdeki spesifik reseptörlerle etkileşirler. Steroid / reseptör kompleksi etkisini nasıl gösterir?

A) DNA replikasyonu B) Spesifik mRNA’ların post-transkripsiyonel işlenmesi C) Spesifik genlerin transkripsiyonu D) Spesifik tRNA’ların translasyonu E) Spesifik proteinlerin

post-translasyonel işlenmesi

176.Aşağıdakilerden hangisi insanlarda plazma membranında yer almaz?

A) Triaçilgliseroller B) Kolesterol C) Sfingolipid D) Glikolipid E) Fosfolipid

177.HDL için hangisi doğrudur?

A) Koroner arter hastalığı riskini azaltır B) Düşük dansiteli lipoproteindir C) Trigliserid oranı yüksektir D) Karaciğerden çevre okulara trigliserid taşır E) Egzersizle azalır

178.Protein enerji malnütrisyonunda karaciğerde yağlanma nedeni nedir?

A) Trigliseridler apoproteinlere bağlanamz B) Trigliseridlerin yapısı bozuktur C) Yağ asitlerinin mitokondride sentezi bozuktur D) Mitokondri yapısı bozuktur E) Trigliseridlerin GĐS’den emilimi bozuktur



181

181

179.Yağlar neden fazla enerji verir?

A) Mitokondriye taşınması için enerji gerekmez B) Daha iyi absorbe edilirler C) Karaciğere taşınmasında kolaylaştırılmış difüzyon vardır

D) Molekül ağırlıkları daha fazladır E) Daha iyi depo edilirler

BĐYOKĐMYA 213

180.Kolesterol sentezinde aşağıdakilerden hangisi gerekmez?

A) NADPH B) Oksijen C) ATP D) Sitokrom P450 E) Mg

181.Travma sonrası yağ metabolizmasında görülmeyen hangisidir?

A) TAG depoları azalır B) Karaciğer asitleri azalır C) Kan kolesterolü azalır D) Kan yağ asitleri azalır E) Kan yağ asitleri artar

182.20 karbonlu yağ asitlerinden sentezlenen aşağıdakilerden hangisidir?

A) Kolin B) Tokoferol C) Sfingozin D) Miyoinozitol E) Prostaglandin

183.Apolipoprotein-E eksik ve ŞL kalıntıları temizlenemiyorsa, hangi tip lipid metabolizması bozukluğundan bahsedilir?

A) Tip I B) Tip II

C) Tip III D) Tip IV

E) Tip V 184.Akciğerde sürfaktanın yapısına giren fosfolipidlerden hangisinin eksikliğinde

solunum güçlüğü oluşur?

A) Lesitin B) Sefalin



182

182

C) Kardiyolipin D) Sfingozin E) Plazmolojen

185.Endotel yüzeyindeki lipoprotein lipaza bağlı olarak aktive edilen proteoglikan aşağıdakilerden hangisidir?

A) Kondroitin sülfat B) Hyalüronik asit C) Dermatan sülfat D) Heparan sülfat E) Keratan sülfat

TUSDATA TUS HAZIRLIK MERKEZLERĐ

186.Yağ dokuda lipolizde hız kısıtlayıcı enzim nedir? A) Lipoprotein lipaz B) Hormon sensitif lipaz C) Gliserol kinaz D) Açil KoA sentetaz E) Asetil KoA karboksilaz

193.Tiroksin ve retinal bağlayan ve elektroforezde albuminden hızlı ilerleyen plazma proteini hangisidir? A) Prealbumin B) TBG C) Gama globulin D) α

1-globulin

E) α2-globulin

187.HDL’de bulunan kolesterol esterlerini bir lipoproteinden diğerine aktarımında rol alan lipoprotein aşağıdakilerden hangisidir? A) Apo CI B) Apo B100 C) Apo E D) Apo CII E) Apo D

194.Hiperoksalüride oksalatın endojen kaynağı nedir? A) Serin B) Histidin C) Lösin D) Valin E) Glisin

188.Aşağıdakilerden hangisi kortizolün etkisi değildir?

195.Yirmidört saatlik idrar analizinde myofi briler protein yıkımın gösteren hangisidir?

A) Glukoneogenezi artırır B) Plazma serbest yağ asitlerini artırır

A) Üre B) Ürik asit

C) Barsaklardan Ca emilimini artırır C) 3-metilhistidin

D) Kas proteinleri üzerine yıkım etkisi oluşturur D) Amonyak

E) Fibroblast proliferasyonunu inhibe eder E) Homosistein

189.Hücre zarı kolesterol/fosfolipid oranında artış saptanırsa hangisi görülür?

196.O-+ O-+ HO → HO reaksiyonunu katalizleyen2 2

222enzim hangisidir?

A) Hücre zarı proteinlerinde laterale hızlanma A) Katalaz

B) Hücre zarı geçirgenliği artışı B) GSH, peroksidaz

C) Đyon hareketlerinde artma C) SOD (süperoksid dismutaz)

D) Çözünürlük artışı D) Glutatyon redüktaz

E) Akışkanlık azalması E) MPO (Myeloperoksidaz)



183

183

190.Aşağıdakilerden hangisi GĐS’den emildikten sonra portal sistemle taşınmaz? A) Glisin B) Bütirik asit C) Kolesterol D) Gliserol E) Glukoz 197.Hangisi glutatyonun görevi değildir? A)

Detoksifikasyon B) RBC memranı koruması C) Hb’nin met-Hb’ne dönüşümü D) Enzimlerin SH- gruplarının redükte halinin korunması

E) Aminoasitlerin membrandan nakli

191.Elektron transport zincirine H taşıyan koenzim hangisidir?

22198.Nötrofillerde Cl + HO→HOCl + H2O

reaksiyonunu katalizleyen enzim aşağıdakilerden hangisidir?

A) NAD B) Sit C A) Katalaz B) Glutatyoın peroksidaz

C) Sit b D) Lipoik asit C) SOD D) Myeloperoksidaz

E) Ko Q E) Ksantin oksidaz

192.Aşağıdakilerden hangisinin antioksidan etkisi yoktur?

199.Hücrede en kısa ömürlü nükleik asit türü hangisidir?

A) Süperoksit dismutaz A) Mitokondri DNA’sı

B) Karbonik anhidraz B) mRNA

C) Glutatyon redüktaz C) tRNA

D) Glutatyon peroksidaz D) rRNA

E) Myeloperoksidaz E) çekirdek DNA’sı

200.Đnsanda pürin nükleotid yıkımı ile oluşan son ürün nedir?

A) Amonyak B) Üre C) Kreatinin D) Ürik asit E) Karbondioksit

201.Hiperamonyemi nedeni nedir?

A) Ürikasit süklusu bozukluğu B) Üre siklusu bozukluğu C) Üronik asit siklusu bozukluğu D) HMY bozukluğu E) Cu metabolizması bozukluğu

202.Noradrenalin oluşumunda hız kısıtlayıcı enzim hangisidir?

A) Dopamin-β-hidroksilaz B) Comt C) Mao D) Tirozin hidroksilaz



184

184

E) Dopa dekarboksilaz

203.Aşağıdaki hormonlardan hangisi lipidlerin oksidasyonunu azaltıcı etki gösterir?

A) Epinefrin B) ACTH C) Glukagon D) T,T

4

3

E) Đnsülin

204.Fenil etanolamin-N-metil transferazı aktive eden aşağıdakilerden hangisidir?

A) Aldesteron B) Adrenalin C) Đnsülin D) Glukagon E) Kortizol

205.ETZ’de elektronların ilk toplandığı taşıyıcı hangisidir?

A) Sitokrom c B) Kompleks 1 C) Süksinat dehidrogenaz D) Ubikinon E) Sitokrom b

BĐYOKĐMYA 215

206.Glikolizde elde edilen NADH+H’lar mitokondriye Gliserol fosfat mekiği kullanılarak taşınırsa ETZ’ne hangi noktadan katılır?

A) Kompleks 1 B) Süksinat dehidrogenaz C) Sitokrom c D) Kompleks 2 E) Koenzim Q

207.Yağ asidi β-oksidasyonunda açil KoA dehidrogenaz basamağında elde edilen elektronların ETZ’ne katılım noktası hangisidir?

A) Kompleks 1 B) Süksinat dehidrogenaz C) Sitokrom c D) Kompleks 2 E) Koenzim Q

208.ETZ komplekslerinden hangisi transmembran kompleksi değildir?



185

185

A) NADH dehidrogenaz B) Sitokrom oksidaz C) Süksinat dehidrogenaz D) Koenzim Q E) Sitokrom c

209.Bir balık zehiri ve insektisid olarak kullanılan rotenon mitokondriyal elektron transport zincirini nasıl etkiler?

A) Oksijenle son elektron taşıyıcısı arasındaki etlişimi inhibe ederek B) Sitokrom c’nin indirgenmesini inhibe ederek C) Elektronların NADH-Q redüktaz kompleksi tarafından

transferini inhibe ederek D) Tüm demir-sülfür protein merkezlerinde elektron transferini inhibe ederek E) Sitokrom b ile inaktif bir kompleks oluşturarak

210.ETZ’nin hızını aşağıdakilerden hangisi belirler?

A) Glisin B) ADP miktarı C) Kolesterol D) Oksijen kullanımı E) Glukoz

211.Mitokondriyal bir sistemde oksidatif fosforilasyonun eşlenmesinin bozulması halinde aşağıdakilerden hangisi doğrudur?

A) ADP’nin fosforlanıp ATP oluşturması hızlanır B) ADP’nin fosforilasyonu devam eder fakat oksijen alımı durur C) ADP’nin fosforlanması durur fakat oksijen alımı ve

tüketimi devam eder D) Oksijen alımı durur E) Elektron transferi yavaşlar 212.Osmo ve baroreseptörlere duyarlı olup su regülasyonunu sağlayan hormon hangisidir?

A) FSH

B) ADH C) LH D) ACTH E) Kortizol

213.5-hidroksiindol asetik asit hangisinin yıkım ürünüdür?

A) Noradrenalin

B) Asetilkolin C) Seratonin D) Kortizol E) Kallikrein

214.Đntrasellüler Ca salınımını artıran hangisidir?

A) Fosfatidilkolin B) Fosfatidilserin C) Fosfatidiletanolamin D) Fosfatidilinozitol E) Kardiyolipin



186

186

215.Hipothalamusda sentezlenip, nörofizin I ile beraber salınan hormon aşağıdakilerden hangisidir?

A) Oksitosin B) ACTH C) Prolaktin D) GH E) MSH

216.cAMP aşağıdakilerden hangisinde ikinci haberci olarak rol almaz?

A) Glukagon B) FSH C) LH D) ADH

E) Östrojen

217.Melatonin hangi bezden salınır ve hangi aminoasitten sentezlenir?

A) Hipofiz-fenilalanin B) Hipofiz-tirozin C) Pineal bez-fenilalanin D) Pineal bez-tirozin E) Pinealbez-triptofan

218.B vitamini eksikliğinde kullanılan ilaç 12

aşağıdakilerden hangisidir?

A) Transkobalamin B) Hidroksikobalamin C) Aquakobalamin D) Metilkobalamin E) Fenoksikobalamin

219.Sadece anne sütü ile beslenen 6 aylık bir bebek kasılmalarla getirildiğinde ilk önce ne düşünülür?

A) Menenjit B) Febril konvulsiyon C) Hiponatremi D) Hipoglisemi E) Vitamin D eksikliği

220.Hangisi intrensek faktör salınımını primer olarak kontrol eder?

A) Vagus B) Histamin C) Gastrin D) HCI E) Eksojen vit. B

12

221.C vitamini eksikliğinde hangisi olmaz?



187

187

A) Peteşi B) Fontanelin erken kapanması C) Pseudoparalizi D) Kostakondral eklemde şişlik E) Mukozal kanama

222.Ateroskleozda vazodilatasyon yaparak etki eden vitamin hangisidir?

A) B6

B) Niasin C) Riboflabvin D) Tiamin E) Pantotenik asit

223.Fitik asit hangi elementin emilimini bozar?

A) Çinko B) Selenyum

C) Manganez D) Kobalt

E) Bakır 224.Aşağıdaki elementlerden hangisinin eksikliği immün yetmezliğe neden olur?

A) Cu B) Ca C) Fe D) Đyot E) Cr

225.Aşağıdakilerden hangisi açil taşıyıcı proteinin yapısına girer?

A) Folik asit B) Nikotinik asit C) Pantotenik asit D) Pridoksin E) Ribofl avin

BĐYOKĐMYA 217

226.Yapısında Cu taşıyan ve ferroksidaz aktivitesi gösteren hangisidir?

A) Transferrin B) α1-antitripsin C) Serüloplazmin D) Hemosiderin E) H aptoglobulin

227.Hangi reaksiyonda B12 vitamini 5’-deoksiadenozil kobalamin şeklinde tek karbon taşıyıcısı olarak rol alır?

A) Metilmalonil KoA → süksinil KoA B) UMP → TMP



188

188

C) Propiyonil KoA → metilmalonil KoA D) Homosistein → Metionin E) Homosistein sistataion

228.Hangi mineralin kan düzeyleri hormonal olarak

kontrol edilir?

A) Kobalt B) Demir

C) Selenyum D) Sodyum

E) Çinko 229.Aşağıda belirtilen organik asidemilerden hangisinin tedavisinde yüksek doz

B12 vitamini kullanılır?

A) MSUD B) Propionikasidemi C) Đzovalerikasidemi D) Laktikasidemi E) Metilmalonik asidemi

230.Aşağıdaki reaksiyonlardan hangisinin sonunda biyolojik aminler oluşur?

A) Transaminasyon B) Demetilasyon C) Dekarboksilasyon D) Deaminasyon E) Translokasyon

231.Mitokondride yer alan ETZ’nin en önemli elektron kaynağı hangisidir?

A) HMY

B) Üronik asit yolu

C) Glukoneogenez

D) TCA

E) Lipogenez

232.Üre sentezi hangi durumda azalır?

A) Dehidratasyon B) Karaciğer sirozu C) Böbrek yetmezliği



189

189

D) Kronik pyelonefrit E) Barsaktan protein emiliminin artması

233.Aşağıdakilerden hangisi hemoglobinin özelliği değildir?

A) Oksijen taşıması B) Dört adet polipeptid zincir içermesi C) Allosterik özellikte olması D) Oksihemoglobin eğrisinin hiperbolik olması E) Myoglobine göre oksijene afinitesinin az olması

234.Aşağıdakilerden hangisi deoksi formunda polimerize olarak agregasyona neden olur?

A) HbF B) HbA1c C) HbS D) HbA

2 E) HbM

235.Oksidasyon - fosforilasyon bağlantısını bozan aşağıdakilerden hangisidir?

A) Oligomisin B) Dimerkaprol C) Rotenon D) Amital E) Dinitrofenol

236.Izositrattan sağlanan elektronlar ETZ’ne nereden katılır?

A) KoQ B) NADH dehidrogenaz C) Sit B D) Sit C E) Sitokrom oksidaz

237.Homozigot atipik kolinesteraz geni taşıyanlarda aşağıdaki bileşiklerden hangisinin ameliyatlarda kas gevşetici olarak verilmesi apneye neden olur?

A) Kobalamin B) Kolamin C) Süksinil kolin D) Süksinil KoA E) Süksinik asit 238.Aşağıdakilerden hangisi fosfalipaz C-IP

3 ve Ca ile çalışır?

A) α 1 B) α2 C) β1 D) β2 E) β3

239.Kumarinin antikoagülan etkisi hangisidir?

A) Glutamat yan zinciri karboksilasyonunu engeller B) Fosfolipid yapısını bozar C) Kalsiyumu bağlar D) Sadece Trombine etki eder E) Plazmini aktive eder



190

190

240.Hangisi trombosit agregasyonunu uyarır?

A) PGF2? B) PGE

2 C) TXA

2 D) LTE

4 E) LTB

a

241.Aşağıdakilerden hangisi hemoliz nedeni ile eritrosit ömrünün azaldığını göstermez?

A) Haptoglobulinde azalma B) Indirekt bilirubin artışı C) Retikülositoz D) Gaitada ürobilinojen artışı

E) Hemoglobinüri

242.Aşağıdakilerden hangisi granüler endoplazmik retikulum üzerindeki ribozomlarda sentezlenmez?

A) Kollajen

B) Pıhtılaşma proteinleri C) Laktat dehidrogenaz D) Serum albumini E) Immünglobulinler

243.Aşağıdakilerden hangisi bir peptid hormon değildir?

A) Đnsülin B) Kortizol C) Glukagon D) ADH E) Somatostatin

244.Aşağıdakilerden hangisi pürin bazlarının sentezinde kullanılmaz? A) Glisin B)

Tetrahidrofolat C) Glutamat D) Aspartat E) Alanin 245.Aşağıdakilerden hangisi nitrik oksidin görevlerinden değildir?

A) Beyinde nörotransmitter görevi yapma B) Trombosit agregasyonunu uyarma C) Vazodilatasyon D) Makrofajların bakterisidal etkilerine aracılık etme E) Đskelet kası gevşemesi

246.Aşağıdaki yapılardan hangisi prokaryotik hücrelerde bulunurken ökaryotik hücrelerde bulunmaz?

A) Endoplazmik retikulum B) Histon proteinler C) Nonhiston proteinler D) Plazma membranı E) Nükleoid

247.Aşağıdakilerden hangisi mitokondrinin görevi değildir?

A) ATP sentezi B) DNA sentezi C) Protein sentezi D) Çeşitli moleküllerin düşük pH’da hidrolizi E) Apopitozis

248.Proteinlerin quarterner yapılarının oluşumuna aşağıdaki bağlantı tiplerinden hangisi katılmaz?

A) Hidrofobik etkileşimler B) Elektrostatik etkileşimler C) Disülfid bağları D) Van der Waals bağları



191

191

E) Hidrojen bağları

249.Kollajen sentezi sırasında spesifik prolin kalımtılarının hidroksilasyonu için aşağıdakilerden hangisi gerekmez?

A) Fe+2

B) Askorbikasit C) Süksinat D) Tekli α-heliks zincirleri E) Endoplazmik retikulum enzimleri

250.Şaperonlarla ilgili olarak aşağıdakilerden hangisi yanlıştır?

A) Çoğu protein şaperonlara gereksinim göstermeden doğru olarak katlanabilir B) Şaperonlar proteinlerin hidrofobik kısımlarına bağlanırlar C) Şaperonlar ATP’ye gereksinim gösterirler D) Şaperonlar proteinlere bağlanarak protein yıkımını artırırlar E) Doğru katlanma göstermeyen proteinler hızla yıkıma uğrarlar

251.NO ile ilgili olarak aşağıdakilerden hangisi doğrudur?

A) NO2’nin indirgenmesi ile oluşur

B) Sadece makrofajlarda sentezlenir C) Arjininden sentezlenir D) Potent bir vazokonstrüktördür E) 3 izoformu vardır

252.Aşağıdaki TCA ara ürünlerinden hangisi başka bir metabolik yola girmez veya başka bir metabolik yolda oluşturulmaz?

A) Sitrat B) Fumarat C) Đzositrat D) α-ketoglutarat E) oxaloasetat

253.TCA siklusunun aktivitesi in vivo olarak aşağıdakilerden hangisi ile denetlenmez?

A) Asetil KoA B) ADP C) ATP D) KoA E) Oksijen

254.Mitokondriyal elektron transport zincirine rotenonun etkileri ile ilgili aşağıdakilerden hangisi doğrudur?

A) NADH’dan sağlanan ATP 3/1’den 2/1’e iner B) NADH oksidasyonu azalır C) Süksinat oksidasyonu normal olarak kalır D) Oksidatif fosforilasyon ile ETZ arasındaki eşleşme bozulur E) Elektron akışı kompleks 2’de inhibe edilir



192

192

255.Đskemide aşağıdakilerden hangisi izlenmez?

A) Đntrasellüler ATP azalması B) Đntrasellüler kreatinin fosfat azalması C) NADH/NAD oranı azalması D) Laktik asidoz E) Sellüler glikojen azalması

256.Aşağıdakilerden hangisi glukoneogenetik enzimlerden değildir?

A) Glukoz 6-fosfataz B) Fruktoz 1,6-bifosfataz C) Fosfoenolpirüvat katboksikinaz D) Fosfoglukomutaz E) Pirüvat karboksilaz

BĐYOKĐMYA 219

257.Glukoz 6-fosfataz enzimi aşağıdaki metabolitlerden hangisinden glukoz eldesi için gerekli değildir?

A) Karaciğer glikojeni B) Fruktoz C) Galaktoz D) Aminoasit karbon iskeletleri E) Nişasta

258.cAMP’nin adenilat siklaz sistemindeki etkisini aşağıdakilerden hangisi tam olarak tanımlar?

A) Adenilat siklazı aktifler B) Protein kinaz A’nın katalitik subünitelerinin serbestleştirir

C) Hedef proteinleri fosforiller D) Protein kinaz A’yı fosforiller E) Hedef dokulardan hormon salgılatır.

259.Aşağıdakilerden hangisi atrial natriüretik faktörün etkilerine aracılık eder?

A) Protein kinaz A B) Protein kinaz G C) Protein kinaz C D) Tirozin spesifik protein kinaz E) Đntrasellüler reseptörler

260.Aşağıdakilerden hangisi fosfolipaz C ile aktifl enen PI siklusu için yanlıştır?

A) IP3 aktivasyonu için fosfataz aktivitesi gereklidir B) Hücre içi Ca konsantrasyonu artar C) Fosfolipidlerden DAG

salınır D) Protein kinaz C aktiflenir E) Hedef intrasellüler proteinler fosforillenir



193

193

261.Aşağıdakilerden hangisi G proteini ile ilgili olarak doğrudur?

A) G proteini hücre yüzeyinde hormonlarla etkileşir B) GTP G proteinine dinlenim halinde bağlıdır C) α subünitinin stimülatuar ve inhibitör (α

s ve α) olmak

i

üzere iki formu vardır D) Adenilat siklaz G proteinin α, β, γ subüniteleri ile etkileşince aktiflenir E) G proteini bir trans membran proteinidir

262.Aşağıdakilerden hangisi C-21 steroidlerdendir?

A) Aldesteron B) DHEA C) Estradiol D) Testesteron E) Kalsitriol 263.Aşağıdakilerden hangisi adrenallerde steroid hormon sentezinin düzenlenmesi ile ilgili olarak

aşağıdakilerden hangisi yanlıştır?

A) Kolesterolün mitokondriye alımında sTAR proteinleri kullanılır B) P450scc trofi k hormonlardan

etkilenmez C) ACTH adrenallerde HMY aktivitesini artırır D) ACTH temel etkisini glukokortikoidler üzerine göstermektedir E) ACTH salınımı kortizol tarafından feed-back inhibisyonla düzenlenmektedir

264.Aşağıdakilerden hangisi A vitaminin etkileri için yanlıştır?

A) Anemiden koruyucu etkileri vardır B) Antioksidan olarak görav yapar C) Hücre farklılaşmasına katılır D) Görmede etkildir E) Bazı kanserlerin oluşumunu uyarır

265.Askorbik asitle ilgili olarak aşağıdakilerden hangisi yanlıştır?

A) Fe absorbsiyonunda önemlidir B) Kemik oluşumuna katılır C) Yüksek doz alımı akut renal hastalıklara neden olur D) Hidroksilasyon reaksiyonlarına katılır E) Antioksidan özelliği vardır

266.Alkol folat emilimi problemine yol açmaktadır. Bu hastalarda DNA sentezi inhibe olduğu için hücre S fazında kaldığı için megaloblastik eritropoezis oluşur. Tetrahidrofolat eksikliğinde görülen DNA sentez bozukluğunun mekanizması aşağıdakilerden hangisidir?

A) d TMP ve pürin nükleotid sentezi bozulması B) Homosisteinin metionine çevriminin bozulması C) Vitamin B

12 utilizasyonu bozulması D) Histidin katabolizmasının bozulması E) Figlu birikimi

267.Aşağıdaki gastrointestinal peptidlerden hangisi insülin salınımının en etkili uyaranıdır?

A) Vazointestinal polipeptid (VIP) B) Sekretin C) Gastrik inhibitör polipeptid (GIP) D) Kolesistokinin (CCK) E) Gastrin

268.Pankreatik somatostatinin etkilerini en doğru hangisi tanımlar?

A) HCl ile uyarılmış olsabile mide asit sekresyonunu azaltır B) Pankreasdan sindirim enzimlerinin



194

194

salınımını inhibe eder C) GH salınımı üzerine inhibitör etkinliği vardır D) Pankreasdan insülin ve glukagon salınımını baskılar E) Enterokinaz aktivitesini baskılar

269.Kurşun zehirlenmesi aşağıdakilerden hangisinin düzeylerinin artmasına

neden olur? A) Porfobilinojen B) Aminolevülinik asid C) Protoporfi rin I D)

Bilirubin E) Hem

270.ALA sentaz enzimi için aşağıdakilerden hangisi doğrudur?

A) Aktivite gösterebilmek için niasinden kaynaklanan koenzimlere gereksinim gösterir B) Hemin ile allosterik olarak aktive edilir C) Steroidler sentezinin inhibe eder D) Mitokondride sentezlenir E) Sentezi ve aktivitesi çeşitli ilaçlarla artırılır

271.Beslenme sonrası erken dönem için aşağıdakilerden hangisi doğrudur?

A) Kan serbest yağ asidi konsantrasyonu artar B) Kan glukoz düzeyleri KC glukojen yıkımı ile sağlanır C) Barsaklardan emilen glukoz kan glukoz seviyelerinin

sürdürülmesini sağlar D) Aminoasitler protein sentezinde kullanılmaz E) Barsaklardan emilen glukoz esas olarak TAG

sentezinde kullanılır

272.Aşağıdakilerden hangisinin oksijene ilgisi myoglobine benzer?

A) T state hemoglobin B) Methemoglobin C) Hemoglobin F D) Hemoglobin A

2

E) Hemoglobin M

273.Koroner kalp hastalığından koruyucu apolipoprotein hangisidir?

A) Apolipoprotein CII B) Apolipoprotein D C) Apolipoprotein AI D) Apolipoprotein E E) Apolipoprotein B48

274.Hangi dokuda bulunan lipoprotein lipaz enzimi insülin tarafından uyarılmaktadır?

A) Kas B) Beyin C) Kahverengi yağ dokusu D) Kalp E) Yağ



195

195

275.“Broad β-bant hastalığı” aşağıdakilerden hangisidir?

A) Tip IIB hiperlipoproteinemi B) Tip III hiperlipoproteinemi C) Tip IV hiperlipoproteinemi D) Tip V hiperlipoproteinemi E) Tip I hiperlipoproteinemi

276.TCA’daki süksinat dehidrogenaz basamağının analoğu hangisidir?

A) Malat dehidrogenaz B) Açil-Koa dehidrogenaz C) Dallı zincirli aminoasit dehidrogenaz D) β-hidroksiaçil KoA dehidrogenz E) Malonil KoA dehidrogenaz

277.Aşağıdakilerden hangisi aritrosit içi 2,3BPG konsantrasyonunu azaltır?

A) Lösemi B) Kronik böbrek yetmezliği C) Şiddetli egzersiz D) Asidoz E) Tiroksin

278.Keratinler için aşağıdakilerden hanisi yanlıştır?

A) Tamamen nonpolar aminoasitlerden oluşur B) Çoğunlukla α-helikslerden oluşur C) Sistin aminoasidinden zengindir D) Yapısında disülfid bağları bolca bulunur E) Asidik ve bazik aminoasitleri yapısında bulundurur

BĐYOKĐMYA 221

279.RBC’lerde redükte glutatyon eksikliğinde hangi enzim eksikliği düşünülmelidir?

A) GSH sentetaz B) Glutatyon peroksidaz C) 6-fosfoglukanolakton dehidrogenaz D) Malik enzim E) Glukoz 6-fosfat Dehidrogenaz

280.Đnsanda triaçilgliserol yıkımının ilk kontrol basamağı hangisidir?

A) Karnitin açil transferaz I B) Karnitin açil transferaz II C) Asetil KoA karboksilaz D) Hormon duyarlı lipaz E) Hepatik TAG lipaz



196

196

281.Karnitin ekisikliğine bağlı olarak aşağıdakilerden hangisi görülmez?

A) Egzersizde kas proteinleri yıkımı oluşur B) Uzun zincirli yağ asitlerinin β-oksidasyonun engellenir C) Peroksizomal yağ asidi yıkımının bozulur D) CK artışı izlenir E) Kısa ve orta zincirli yağ

asitlerinin yıkımı bozulmaz

282.Aşağıdakilerden hangisi adipositlerde lipolizi inhibe eder?

A) Epinefrin B) GH C) ACTH D) PgE

1

E) Glukagon

283.Aşağıdaki dokulardan hangisinde sülfataz ve aromataz aktiviteleri bulunmaz?

A) Yağ doku B) Karaciğer C) Plasenta D) Testis leyding hücreleri E) Ovaryan granüloza hücreleri

284.Aşağıdaki reaksiyonlardan hangisinde SAM kullanılmaz?

A) Norepinefrin’den epinefrin sentezi B) Seratoninden melatonin sentezi C) Lizinden karnitin sentezi D) Homosisteinden metionin sentezi E) Fosfatidil etanolaminden fosfatidil kolin sentezi 285.Aşağıdakilerden hangisi bakırlı protein değildir?

A) Serüloplazmin B) Prolil hidroksilaz C) Dopamin hidroksilaz D) Sitokrom oksidaz E) Lizil oksidaz

286.Biotin taşıyan enzimlerde biotin enzimine nasıl sıkıca bağlanır?

A) CO2’e kovalent olarak bağlanır B) Lisin aminoasidinin ε-amino grubuna amid bağı ile bağlanır C)

Proteinlerin α-amino gruplarına amid bağı ile bağlanır D) Glutamatın γ-karboksil grubuna amid bağı ile bağlanır E) Proteinlerin α-karboksil gruplarına amid bağı ile bağlanır

287.Aşağıdaki oksijenle ilgili proteinlerden hangisi hem proteini değildir?

A) Katalaz B) Klorokruorin C) Laktoperoksidaz D) Süperoksid dismutaz E) Triptofan dioksijenaz



197

197

288.Dehidrogenazlar aşağıdaki koenzimlerden hangisini kullanır?

A) Sitokrom c1

B) FMN C) Piridoksal fosfat D) Ferriprotoporfi rin E) Tetrahidrofolat

289.Çoğu glikoproteinde karbonhidrat rezidüleri glikozidik bağla proteine aşağıdaki formlardan hangisi halinde bağlanır?

A) Lizin kalıntılarının ε-amino nitrojenine bağlanır B) Asparajin aminoasidinin β-amid nitrojenine bağlanır C) Glutaminin γ-amid nitrojenine bağlanır D) Tirozin kalıntılarının β-hidroksi oksijenine bağlanır

E) N-terminal α-mainogruplarına bağlanır 290.Aşağıdaki enzimlerden hangisi serin proteazdır?

A) Plazmin B) KatepsinB C) Kimozin D) Karboksipeptidaz B E) Faktör IIIa

291.Aşağıdaki enzimlerden hangisi metalloproteazdır?

A) Faktör Va B) Kollojenaz C) Tripsin D) Trombin E) Kimotripsin

292.Kollajende karbonhidrat kalıntıları aşağıdaki aminoasid yapılarından hangisine bağlanır?

A) Treonin B) Serin C) Hidroksiprolin D) Hidroksilizin E) Tirozin



198

198

293.N-bağlı glikoproteinlerde karbonhidrat birimlerinin proteine taşınımı aşağıdakilerden hangisine gereksinim gösterir?

A) Arabinoz gerektirir B) Diaminopimelik asid gerektiri C) Poliisopren taşıyıcı gerektirir D) ADP-şeker aktiflenmiş ara ürünler gerektirir E) Proteinin indirgenmiş ucunda sialik asid gerektirir

294.Mide pepsinin proteolitik aktivitesinden aşağıdaki mekanizmalardan hangisi sayesinde korunur?

A) Pepsin sadece denatüre proteinleri sindirir

B) Pepsin sadece bitki proteinlerine etkilidir C) Pepsin sadece fosfolipid miçelleri ile çalışır D) Pepsin mide lümeninde düşük pH değerleri oluşana kadar aktiflenmez

E) Pepsin midede başka bir enzim tarafından aktiflenene kadar inaktiftir

295.Pankreas tripsinin proteolitik aktivitesinden aşağıdaki mekanizmalardan hangisi sayesinde korunur?

A) Tripsin sadece denatüre proteinleri sindirir

B) Tripsin sadece bitki proteinlerine etkilidir C) Tripsin sadece fosfolipid miçelleri ile çalışır D) Tripsin barsakda lümeninde düşük pH değerleri oluşana kadar aktiflenmez

E) Tripsin barsakda başka bir enzim tarafından aktiflenene kadar inaktiftir

296.Süt sindiriminin ilk basamağı sütün pıhtılaştırılmasıdır (denatüre edilmesi). Bu basamak aşağıdakilerden hangisi ile gerçekleştirilir?

A) Kimozin ve Ca++

B) Akrozin ve Mn++

C) Kimotripsin ve Zn++

D) Papain ve Mg++

E) Kimopapain ve Fe++

297.Đnsülin aktivite için aşağıdaki metallerden hangisine

gereksinim gösterir?

A) Mg++ B) Mn++ C) Ca++ D) Zn++

E) Se++

298.Aşağıdakilerden hangisi proteinlerin posttranslayonal modifi kasyonuna katılır? A) Vitamin D B) Kobalamin C) Vitamin K D) Lipoik asid E) Ribofl avin

299.Heksokinaz enzimi aşağıdaki metal iyonlarından hangisini gerektirir? A) Mg B) Cu C)

Zn D) Co E) Ca



199

199

300.Sitokrom oksidaz enzimi aşağıdaki metal iyonlarından hangisini gerektirir? A) Mg B) Cu

C) Zn D) Co E) Ca BĐYOKĐMYA 223

301.Karbonik anhidraz enzimi aşağıdaki metal iyonlarından hangisini gerektirir?

A) Mg B) Cu

C) Zn D) Co

E) Ca 302.Aşağıdaki enzimlerden hangisi pankreasdan salınan sindirim enzimlerinin

aktivasyonunu başlatır?

A) Tripsin B) Kimotripsin C) Karboksipeptidaz D) Pepsin E) Enterokinaz

303.Enzimlerde bulunan sebest sülfidril grupları aşağıdaki maddelerin hangisi ile inhibe edilir?

A) Civa klorid B) EDTA C) Azid D) Malation E) Paration

304.Kasda glukozun anaaerob şartlarda yıkılması ile oluşan fruktoz 1,6-bifosfat birikiminin nedeni aşağıdakilerden hangisidir?

A) Fosfat olmadan gliseraldehit 3-fosfat dehidrogenaz reaksiyonu devam

edemez B) ATP fosfofruktokinazı inhibe eder C) Sürekli olarak NAD sağlanamadığı zaman gliseraldehit 3-fosfat dehidrogenaz reaksiyonu yavaşlar

D) Sürekli olarak ATPğlanamadığı zaman gliseraldehit 3-fosfat dehidrogenaz reaksiyonu yavaşlar E) NADH birikimi fosfofruktokinazı inhibe eder.

305.Arsenat (AsO4

3-) glikolizi aşağıdaki mekanizalardan hangisi ile etkiler?



200

200

A) Fosfofruktokinazın aktivatörü olan fosfatı bağlar B) Enolazı inhibe eder C) Substrat düzeyinde fosforilasyonu bozar D) Pirüvat dehidrogenaz enziminin bileşeni olan lipoatı bağlar E) Glisealdehit 3-fosfat dehidrogenazın tiol gruplarını bağlar

306.Arsenit glikolizde hangi basamağı inhibe eder?

A) Fosfofruktokinazın aktivatörü olan fosfatı bağlar B) Enolazı inhibe eder C) Substrat düzeyinde fosforilasyonu bozar D) Pirüvat dehidrogenaz enziminin bileşeni olan lipoatı

bağlar E) Glisealdehit 3-fosfat dehidrogenazın tiol gruplarını bağlar

307.Đç mitokondriyal membran aşağıdakilerden hangisine geçirgen değildir?

A) Pirüvat B) Nitrofenol C) Malat D) Koenzim A esterleri E) α-gliserofosfat

308.Valinomisin hangi yolla oksidatif fosforilasyonla elektron transportunu ayırır?

A) Mitokondrinin K+’a geçirgenliğini artırır B) Kompleks II’yi inhibe eder C) Ouabain sensitif ATPazı inhibe

eder D) Ubiquinonun okside formu ile reaksiyona girer E) ATP’yi hidrolize eder

309.Kahverengi yağ dokusu ile ilgili olarak aşağıdakilerden hangisi doğrudur?

A) Yetişkinde çocuklara oranla çok daha yüksek oranlarda yer alır B) ETZ bu dokuda çalışmaz C) ETZ bu dokuda oksidatif fosforilasyona sıkıca bağlanmıştır D) Beyaz adipoz dokuya göre çok daha yüksek oranlarda mitokondri içerir E) Sadece kış uykusuna yatan hayvanlarda izlenir

310.Mitokondriyal oksijen tüketimi aşağıdakilerden hangisi ile artırılır?

A) Süksinat B) ATP C) Oligomisin D) Bütirat E) GTP

311.Đnsanda aşağıdaki enzimlerden hangisinin eksikliğine bağlı olarak askorbik asid esansiyeldir?

A) UDP-uronikasidi UDP ve uronik aside çeviren enzim B) Uronik asidi aldonik aside çeviren enzim C) Aldonik asidi laktone çeviren enzim D) Aldonik asid laktonu ketoaldonik asid laktone çeviren enzim E) Ketoaldonik asid laktonu askorbik aside çeviren enzim



201

201

312.Uridil transferaz enzimi eksik olan galaktozemili infantta diyetle galaktoz alımı kısıtlanmıştır. Bu tip bir hastada galaktoz taşıyan glikoprotein sentezinde galaktoz aşağıdaki enzimlerden hangisi ile elde edilir?

A) Galaktokinaz B) UDP-galaktozpirofosforilaz C) N-asetilgalaktozaminil transferaz D) UDP-galaktoz-4-epimeraz E) Heksokinaz

313.Aşağıdakilerden hangisi katalazın substratıdır?

-

A) O2 (moleküler oksijen) B) O

2

C) H2OD) OH

.

2

E) OH-

314.Aşağıdakilerden hangisi en fazla redükte oksijen bileşiğidir?

-


2

C) H2OD) OH

.

2

E) OH-

315.Aşağıdakilerden hangisi glutatyon ve selenyum-taşıyan enzimle inhibe edilir?

-


2

C) H2OD) OH

.

2

E) OH-

BĐYOKĐMYA 225

316.Aşağıdakilerden hangisi temel olarak unsatüre yağ asidi defektine yol açar?

A) O2 (moleküler oksijen) -

B) O2

C) H2O



202

202

2

D) OH.

E) OH-

317.Aşağıdakilerden hangisi etanolle inhibe edilir? A) β-oksidasyon B) Fosfolipid sentezi C) Triaçilgliserol sentezi D) Trigliserid yıkımı E) Yağ asidi aktivasyonu

318.Aşağıdaki aminoasidlerin hangisinin katabolizması sırasında pirüvat oluşmaz?

A) Serin B) Sistein

C) Alanin D) Lösin

E) Triptofan

319.Benzoik asid hangi özelliğinden dolayı

hiperamonyemide kullanılır? A) Karbomoil fosfat sentetazı stimüle eder B) Üreazı stimüle eder C) Üriner amonyağı nötralize eder D) Nitrojen atılımında üre siklusuna alternatif yol yaratır E) Karbomoil fosfat setaz enziminin uyaranı olan n-N-asetil glutamatın yerine geçer

320.Đnsanda pirimidin nükleotidlerin karbon iskeletlerinin son ürünü aşağıdakilerden hangisidir? A) a. β-Alanin B) allantoin C) anserin D) üre E) ürik asid

321.Sirküler DNA sentezinde son bağlanmaları yapan ligaz enzimi aşağıdsakilerden hangisine gereksinim gösterir?

A) UTP B) FADH2 C) GTP D) NADPH E) ATP

322.tRNA aşağıdakilerden hangisine bağlanır?

A) Spesifik amino açil-adenilat B) ATP C) Serbest aminoasid D) Golgi aparatı E) Nükleer DNA

323.Kodonun yapısı aşağıdakilerden hangisidir?

A) Bir molekül amino açil-tRNA B) Đki komplementer baz çifti C) Üç birbirini takip eden baz D) Ribozom E) 4 birbirini takip eden nükleotid

324.Kafenin etkisi aşağıdakilerden hangisidir?



203

203

A) Siklooksijenazı inhibe eder B) Adenilat siklazı uyarır C) Adenilat siklazı inhibe eder D) Fosfodiesterazı uyarır E) Fosfodiesterazı inhibe eder.

325.Aşağıdaki maddelerden hangisi katekolamin depolanmasını engeller?

A) Enkefalinler B) Histamin C) Dopamin D) γ-aminobütirat E) rezerpin

326.Proinsülin insüline nerede çevrilir?

A) Golgi aparatusu B) Lizozom C) Düz endoplazmik retikulum D) Transfer vezikülü E) Zimojen granül

327.Protein yapısıyla ilgili olarak aşağıdaki cümlelerden hangisi doğrudur?

A) Globüler proteinlerde uzatılmış β-konfi gürasyonu bulunmaz B) α-heliksin kararlılığı temel olarak hidrofobik etkileşimlere bağlıdır C) Globüler proteinler kendi üstlerine katlanıp, hidrofobik yan zincirleri molekülün iç tarafında tutacak tarzda konfigürasyonlara girme eğilimindedirler

D) Bir peptidin birinci yapısı doğal üç boyutlu konfigürasyonun oluşumunu etkilemez E) Polimerik proteinlerin protomerleri kovalent olarak bağlıdır 328.Fetal hemoglobin (HbF) anne hemoglobininin (HbA) oksijeni salıverdiği koşullarda oksijeni iyi bir

şekilde bağlamasının nedeni aşağıdakilerden hangisidir?

A) HbF’in oksijene olan ilgisi HbA’ya göre daha azdır B) HbF’in oksijen bağlamasında pozitif koperativite izlenmez

C) HbF’in γ-zincirleri 2,3-difosfogliseratla HbA’nın β-zincirlerine göre çok daha zayıf bir tepkime verir. D) Fetal eritrositlerde HbF’in konsantrasyonu anne

eritrositlerindeki HbA’nın konsantrasyonundan çok daha fazladır. E) HbF’in γ-zincirleri α-zincirlerine göre oksijene afinitesi çok daha fazladır.

329.Bir aldoz şekerini ketoz şekerine çeviren enzim aşağıdakilerden hangisidir?

A) Oksidoredüktaz B) Transferaz C) Hidrolaz D) Đzomeraz E) Liyaz



204

204

330.Michealis-Menten sabiti (Km) içi aşağıdakilerden hangisi doğrudur?

A) ½ Vmax’daki substrat konsantrasyonudur B) ES’nin E + P’ye ayrılmasındaki denge sabitidir C) Enzimin substratına olan ilgisi arttıkça, Michealis-

Menten sabitinin değeride artar D) Lineweaver-Burk dönüşümünün 1/v ekseni üzerindeki kesişim noktasıdır E) Vmax’a eşittir

331.Aşağıdaki düzenleyici etkinliklerinden hangisi bir enzimin geri dönüşümlü kovalent bir değişiklik geçirmesini gerektirir?

A) Allosterik modülasyon B) Yarışmalı inhibisyon C) Zimojenin aktif enzime dönüşümü

D) Apoenzimin bir kofaktörle birleşmesi E) Enzim üzerindeki bir serin hidroksilinin fosforilasyonu

332.pH’ın enzim üzerine olan etikileri için aşağıdakilerden hangisi yanlıştır?

A) Enzim üzerindeki ayrışabilen gruplarıniyonizasyon durumu değişebilir B) Substratın iyonizasyon

durumu değişebilir C) Proteinler denatüre olabilir D) H+ iyonları tepkimenin yönünü etkileyebilir E)

Enzimin optimal pH değerinden uzaktaki pH değerlerinde de enzimatik aktivite izlenebilir.

333.Aşağıdakilerden hangisi indirgeyici şekerdir?

A) Sakkaroz B) Ksililoz C) Laktoz D) Fruktoz E) Amiloz

334.Polisakkaridlerin yapısı ile ilgili olarak aşağıdakilerden hangisi yanlıştır?

A) Amiloz doğrusal, dalsız bir D-glikoz polimeridir ve tekrarlayan α-1,4-glikozidik bağlarından oluşmuştur



205

205

B) Dallı bir D-glikoz polimeri olan amilopektin, α-1,4-glikozidik bağlarından ve her 25-30 Dglikoz kalıntısında bir bulunan α-1,6 dallanma noktalarından oluşmuştur

C) Dallı bir D-glikoz polimeri olan glikojen, α-1,4-glikozidik bağlarından ve her 8-10 D-glikoz kalıntısında bir bulunan α-1,6 dallanma noktalarından oluşmuştur

D) Sellüloz, α-1,4-glikozidik bağları ile birleşmiş dallanma gösteren D-glikoz zincirlerinden meydana gelmiştir

E) Đnülin sadece fruktoz birimlerinden oluşmuş fruktozan bir maddedir.

335.Aşağıdakilerden hangisi α-amilaz için yanlıştır?

A) Glikojen ve hidrate nişasta normal substratlarıdır B) Pankreasdaki α-amilaz izoenzimi insan için en önemli şekildir C) Dallanma noktası dışında α-1,4-glikozidik bağlarını

hidrolize eder. D) Nişastaya etkisi ile ana ürün olarak glikoz oluşur E) Sellüloz insanda α-amilazla parçalanmaz

336.Aşağıdakilerden hangisi 2,3-difosfogliseratı en iyi tanımlar?

A) Sadece eritrositlerde bulunur B) Eritrositteki miktarı 4-5 mM kadardır C) Karaciğerde oluşur ve eritrositlerde kullanılır D) 2-fosfogliseratın fosforlanması ile oluşur E) Hemoglobinin oksijene olan ilgisini artırır

337.Glikolitik yolda hangi enzimler allosterik olarak düzenlenir?

A) Glukokinaz, fosfofruktokinaz, pirüvatkinaz B) Hekzokinaz, aldolaz ve pirüvatkinaz C) Heksokinaz, gliseraldehit 3-fosfat dehidrogenaz, enolaz D) Fosfofruktokinaz, enolaz, pirüvatkinaz E) Hekzokinaz, fosfofruktokinaz ve pirüvatkinaz

338.Bohr etkisi ile ilgili olarak aşağıdakilerden hangisi doğrudur?

A) Eritrositte artmış H+ konsantrasyonuna yanıt olarak oluşur B) Plazmada artmış H

+

konsantrasyonuna yanıt olarak oluşur C) Periferal dokuda artmış CO2 konsantrasyonuna yanıt

olarak oluşur D) Hemoglobinin CO2’e afinitesinin azalması sonucu oluşur E) Hemoglobinin O

2’e

afinitesinin artması sonucu oluşur

339.Aşağıdaki aminoasidlerden hangisi fi zyolojik pH’a en Glisinnoktada zwitter iyon formunda yer alır?

A) Treonin B) Histidin C) Aspartik asid D) Glutamik asid

E) Arjinin

340.Aşağıdaki vitaminlerden hangisi değişikliğe uğratılmadn direkt olarak koenzim

formunda kullanılabilir?



206

206

A) Taimin B) Biotin C) Pridoksin D) Vitamin B12 E) Niasin

BĐYOKĐMYA 227

341.Aşağıdakilerden hangisi serin proteazlarla ilgili olarak doğrudur?

A) Aktif bölgelerinde serin bulunan enzimlerdir. B) Proteinlerde bulunan serin kalıntılarından parçalanma yaparlar C) Aktiflenmek için serin aminoasidine gereksinim

gösterirler D) Sadece hücre içinde etkilidirler E) Sadece plazmada aktif olarak çalışırlar

342.Kollajende yer alan temel aminoasidler aşağıdakilerden hangisidir?

A) Serin, alanin ve glisin B) Glisin, alanin ve prolin C) Prolin, glisin ve hidroksiprolin D) Hidroksiprolin, serin ve glisin E) Hidroksiprolin, glisin ve alanın

343.Aşağıdakilerden hangisi kollajen sentezinde izlenen posttranslasyonel modifi kasyonlardan değildir?

A) Lizinlerden aldehit formu olan allizinlerin sentezi B) N-terminal ve C-terminal çapraz bağlanma bölgelerinin uzaklaştırılması. C) Prolinlerden hidroksiprolinlerin oluşumu D) Hidroksilizinlere karbonhidrat

birimlerinin eklenmesi E) Askorbatın kullanıldığı reaksiyonla lizinlerle, allizinler arası çapraz bağlanmaların

oluşturulması

344. Đki yaşında kız çocuğunda kaba yüz görüümü, organomegali, radyolojik olarak dizostozis multipleks ve idrarda artmış heparan sülfat sekresyonu saptanmıştır. Hastanın fi broblastlarında N-asetil KoA:α-glukozamin-N-asetiltransferaz aktivitesi düşük olarak saptanmıştır.

Aşağıdaki hastalıklardan hangisi en olası tanıdır?

A) Sanflippo sendromu Tip B B) Sanflippo sendromu Tip C C) Hurler sendromu D) Sly sendromuu E) Hunter sendromu 345.Oniki aylık bebekte gelişme geriliği, makrosefali, dismorfik yüz, hipotoni, hepatosplenomegali ve lökositlerde

Alder-Reilly cisimleri saptanmıştır. Hastada iduronat sülfataz aktivitesi önmeli düzeyde düşük olarak saptanmıştır.

En olası tanı aşağıdakilerden hangisidir?



207

207

A) Hurler sendromu B) Sanflippo sendromu tip B C) Hunter sendromu D) Morquio sendromu E) Maroteaux-Lamy sendromu

346.Altı yaşında kız çoçuğunda korneal bulanıkık, kaba yüz görünümü, artmış idrar GAG atılımı, beyaz kürelerde metakromazi ve lökositlerde azalmış N-asetilgalaktozamin-4-sülfataz (arilsülfataz B) aktivitesi saptanmıştır.

Bu bulgular aşağıdaki hastalıklardan hangisine işaret etmektedir?

A) Scheie sendromu B) Sanflippo sendromu tip C C) Hunter sendromu

D) Sly sendromu E) Morateaux-Lamy sendromu

347.Aşağıdakilerden hangisi enantiomeri tam olarak tanımlar? A) Tek bir karbonda farklılık gösteren izomerlerdir B) Anomerik karbon atomuna bağlı OH grubunun pozisyonunu belirler C) Birbirinin ayna görüntüsü olan yapıları tanımlar D) Piranoz ve furanoz halka formlarının birbirine dönüşümünü tanımlar E) Düz zincirli yapıda C yapısına bağlanmış çift bağlı oksijenin pozisyonunu belirler

348.Yetişkin erkek hastada 15 yıldır anjina pektoris şikayeti bulunmaktadır. Bu sürede hastada progresif kalp yetmezliği ve tekrarlayan pulmoner emboliler saptanmıştır. Hasta 63 yaşında öldüğünde yapılan otopside hastada kardiyomyopati (1100g), kalpte globosid birikimi saptanmıştır. Diğer dokularda glikolipidler depolanmıştır.


A) Fabry hastalığı B) Gaucher hastalığı C) Neimann-Pick hastalığı D) Tay-Sachs hastalığı E) Krabbe hastalığı

349.Lizofosfolipidin yapısında aşağıdakilerden hangisi doğrudur? A) Gliserol, 1 yağ

asidi ve alkol B) Sfingozin ve iki yağ asidi C) Gliserol ve 1 yağ asidi D) Gliserol, 1 yağ asidi, fosfat ve alkol E) Gliserol, 1 yağ asidi, fosfat

350.Kırkiki yaşında kadın hastada hepatosplenomegali, sarılık, refrakter asid ve renal yetmezlik saptan-mıştır. Periferal lökositlerde glukoserob-rozidaz aktivitesi normalin %20’si olarak saptanmıştır.




208

208

A) Fabry hastalığı B) Gaucher hastalığı C) Neimann-Pick hastalığı D) Tay-Sachs hastalığı E) Krabbe hastalığı

351.Gangliozidlerle serebrozidlerden farkı için aşağıdakilerden hangisi doğrudur?

A) Gangliozidler fosfat içerir, serebrozidler içermez B) Serebrozidler fosfat içerir, gangliozidler içermez C) Gangliozidler fosfolipid yapısındadır, serebrozidler

fosfolipid değildir D) Serebrozidler gangliozidlere göre çok daha kompleks oligosakkarid taşır E) Gangliozidler serebrozidlere göre çok daha kompleks oligosakkarid taşır

352.DNA ve RNA’nın yapısında bulunan nükleotidler hangi özelliklerinden dolayı ultraviole ışığı absorbe ederler?

A) Ribozlarında bulunan hidroksil grupları nedeni ile B) Yapılarında yer alan fosfodiester bağından dolayı C) N-glikozidik bağın özelliğine bağlı olarak D) Pürin bazlarının aromatik özelliğinden dolayı E) Ribozun aromatik yapısından dolayı

353.DNA heliksinin stablitesi dominant olarak aşağıdakilerden hangisine bağlıdır?

A) G-C baz çifti konsantrasyonuna B) Riboz şeker konsantrasyonuna C) Solüsyondaki iyonların konsantrasyonuna D) A-T baz çifti konsantrasyonuna E) Pirimidin bazlarının konsantrasyonuna

354.Nükleozidlerden nükleotid sentezinde aşağıdaki reaksiyonlardan hangisi gereklidir?

A) Ribozun 3’-OH grubuna fosfat eklenmesi B) Ribozun 5’-OH grubuna fosfat eklenmesi C) Pürin ve pirimidin bazına riboz eklenmesi D) Ribozun 3’-OH grubuna bağlı fosfatın

uzaklaştırılması E) Ribozun 5’-OH grubuna bağlı fosfatın uzaklaştırılması

355.AMP ve GMP’nin siklik deriveleri aşağıdakilerden hangisi için önemlidir?

A) Anti-kanser tedavi B) Đmmünosupresif tedavi C) Ribonükleotid redüktaz aktivitesinin düzenlenmesi D) Anti-viral tedavi E) Hücre dışından hücre içine sinyal iletimi

356.Birçok membranda yer alan sfingolipid yapısı aşağıdakilerden hangisidir?

A) Sfingomyelin B) Serebrozidler C) Sülfatidler D) Gangliozidler E) Globosidler



209

209

357.Membranlarda yer alan karbonhidrat birimleri ile ilgili olarak aşağıdakilerden hangisi yanlıştır?

A) Membranda yer alan proteinlere bağlı olarak yer alır B) Membranda yer alan lipidlere bağlı olarak

yer alır C) Plazma membranının dış yüzüne doğru yerleşmiştir. D) Hücrenin antijenik özelliklerini

verir E) Zarda bulunan kanal yapılarını oluşturur BĐYOKĐMYA 229

358.Glukozun hücre membranında Na’a bağlı kontransport sistemi aşağıdakilerden hangisi ile tanımlanabilir?

A) Uniport B) Antiport C) Simport D) Çift yönlü uniport E) Taşıyıcı aracılı difüzyon

359.Aşağıdakilerden hangisi glikolize ait bir allosterik düzenlenmedir?

A) Heksokinaz glukoz 6-fosfatla düzenlenir B) Glukokinaz fruktoz 1,6-bifosfatla düzenlenir C) Pirüvat kinaz fruktoz 6-fosfatla düzenlenir D) Gliserat kinaz 2,3-bifosfogliseratla düzenlenir E) Pirüvat kinaz fruktoz 2,65-bifosfatla düzenlenir

360.Adölesan dönemdeki bir çocukta kas aktivitesi sırasında kramplar oluşmadan çok hızlı ortaya çıkan yorgunluk semptomları izlenmektedir. Doku biypsisinde NAD/ NADH oranı ve ATP/ADP oranları ve histolojik görüntü dinlenim halindeki kasda normal olarak saptanmıştır. Treadmill testinde serum laktat düzeyleri belirgin derecede düşükken, serum pirüvat düzeyleri yüksek olarak saptanmıştır.

Bu tabloyu aşağıdakilerden hangisi tam olarak açıklamaktadır?

A) Anaerobik glikoliz sırasında glikojen depolarından glukoz serbestleşmesi bozuktur B) PFK-1 aktivitesinde eksiklik vardır C) Pirüvat karboksilaz aktivitesi eksikliğine bağlı olarak kasda pirüvat birikmekte ve anaerobik glikoliz inhibe olmaktadır

D) Laktat dehidrogenaz eksikliğine bağlı olarak anaerobik çalışan kasda NAD’nin rejenerasyonu bozulmuştur

E) cAMP bağımlı protein kinaz eksikliğine bağlı olarak privat kinazın fosforilasyonu ve inhibisyonu engellenmekte ve fazla pirüvat sentezlenmektedir

361.Aşağıdakilerden hangisi fosfoenolpirüvat karboksikinaz reaksiyonunun ürünüdür?

A) Pirüvat B) Sitrat C) ATP D) Fosfoenolpirüvat E) Asetil KoA 362.Glukoneogenezde 1 mol glukoz elde etmek için kaç mol oksaloasetat gereklidir?



210

210

A) 1 B) 2 B) 3 D) 4 E) 5

363.Glukagon reseptör sistemi için aşağıdakilerden hangisi yanlıştır? A) Temel olarak karaciğer hücre membranlarında yer alır B) cAMP üretim sistemi G proteinine bağlıdır C)

cAMP bağımlı protein kinaz sistemini inhibe eder D) Reseptör sistemi hücre yüzeyinde yer alır E) Adenilat siklaz üzerinden cAMP üretimini artırır.

364.Karaciğer hücresinde epinefrinin reseptöre bağlanması ile ilk olarak hengi enzim aktifl enir?

A) Fosforilaz a B) Fosforilaz b C) Fosforilaz kinaz D) Adenilat siklaz E) Protein kinaz A

365.Aşağıdakilerden hangisi glukojen sentazla ilgili olarak yanlıştır?

A) UDP-glukoz kullanır B) Glikojen sentaz glukoz kalıntılarını nükleotid şekerlerinden alıp büyüyen glukojen yapısına

aktarır C) cAMP ile uyarılır

D) Glikojen sentaz aktivitesi için primer bir polimere gereksinim vardır E) Glukoz kalıntıları büyüyen glukoz polimerinin redükte olmayan ucuna eklenir

366.Düşük kan şekeri düzeylerinde aşağıdakilerden hangisi doğrudur?

A) Kas glukoz 6-fosfatazı glukoz 6-fosfatları beyne glukoz vermek üzere serbest glukoza çevirir. B) Glukokinaz esas glukoz fosforilleyen enzim haline gelir C) Karaciğer glukojeni glukoz 6-fosfataz sayesinde kana serbest glukoz vermek üzere serbestleşir D) Kas laktat depolarından laktat serbestleşir ve karaciğerde glukoza çevrilir E) Böbrekler ve pankreas glukoneogenez yolu ile kana serbest glukoz sağlar

367.Aşağıdaki enzimlerden hangisi cAMP bağımlı protein kinazın substratı değildir?

A) Fosforilaz kinaz B) Glukojen sentaz a



211

211

C) Fosfataz inhibitör-1 D) Fosforilaz b E) Fosfofruktokinaz 2

368.Pentoz fosfat yolunda 3-, 4-, 5-, 6- ve 7-karbonlu şekerlerin birbirine çevrimini katalizleyen enzim çift aşağıdakilerden hangisidir?

A) Đzomeraz ve transketolaz B) Epimeraz ve transaldolaz C) Glukoz 6-fosfat dehidrogenaz ve transaldolaz D) Transaldolaz ve transketolaz E) Izomeraz ve epimeraz

369.Glikoprotein yapılar için aşağıdaki tanımlamalardan hangisi en doğrudur?

A) Karbonhidratlar dominant komponenttir B) Karbonhidratlar dominant komponenttir ve peptidlere bağlanırlar C) Karbonhidratlar dominant komponenttir ve peptidlerde asparajin ve serin aminoasidlerine N-

veya O-glikozidik bağlı olarak bulunur D) Proteinler dominant komponenttir E) Proteinler dominant komponenttir ve oligosakkaridler peptidlerde asparajin ve serin aminoasidlerine N-veya O-glikozidik bağlı olarak bulunur

370.I-cell hastalığındaki temel problem aşağıdakilerden hangisidir? A) Mannozların fosforilenmesi bozulmuştur B) Lizozomal enzimler hiç sentezlenemez C) Golgide mannoz fosfat reseptörlerinde bozukluk izlenir D) Mannozların UDP’ye bağlanmasında bozukuk vardır E) Golgide lizozomal enzim olarak sentezlenen glikoproteinlere sialik asid eklenmesi bozulmuştur

371.Aminoşeker sentezinde gerekli olan nitrojenlerin kaynağı olan aminoasid aşağıdakilerden hangisidir?

A) Arjinin B) Aspartat C) Glutamat D) Glutamin E) Asparajin

372.Đki yaşında erkek çocukta progresif eklem deformiteleri, boğuk ses, alt ekstremitelerde ağrı, ciltte granülomatöz lezyonlar, hipertansiyon, dilate konjonktival ve retinal venüller ve mental retardasyon saptanmıştır. Karaciğer biopsisinde globozid birikimi gösterilmiştir.


A) Metakromatik lökodistrofi B) Farber’s lipogranülomatozis



212

212

C) Sandhoff-Jatzkewitz hastalığı D) Fukosidozis E) Gaucher hastalığı

BĐYOKĐMYA 231

373.TAG yıkımı ile elde edilen gliseroller aşağıdakilerin hangisinin üretiminde kullanılamazlar?

A) ATP B) Glikojen C) Platelet aktivating faktör D) TAG E) Seramid

374.Aşağıdakilerden hangisi yağ asidi yıkımının kontrol basamaklarından biridir?

A) Tüm dokularda lipoprotein lipazın apolipoprotein CII aktivasyonu B) Karaciğerde karnitin açil transferaz I’in malonil KoA ile inhibisyonu C) ?-oksidasyonda ilk enzimi açil KoA dehidrogenaz FADH artışı ile inhibe edilir

2

D) Sitrat artışı ile asetil KoA karboksilazın aktivasyonu E) Mitokondride yağ asidlerinin artışı ile ?-oksidasyon enzimlerinin allosterik olarak aktive olması

375.PgI2’nin major fizyolojik etkisi aşağıdakilerden hangisidir?

A) Vazokonstruksiyon B) Düz kas aktivitesinin uyarılması C) Bronkokonstruksiyon D) Platelet agregasyonunun inhibisyonu E) Bronkokonstruksiyon

376.Aşağıdakilerden hangisi LTB4 için doğrudur?

A) Netrofil kemotaksisini sağlar B) SRS-A’nın bileşenidir C) Platelet agregasyonunu uyarır D) Vazodilatasyonu artırır E) Vasküler permiabliteyi artırır 377.Esansiyel yağ asidlerinin alımının inhibe edilmesi ile antiinflamatuar etki ortaya çıkar.



213

213

En olası mekanizma aşağıdakilerden hangisidir?

A) Hücrede membran fosfolipidlerinin kompozisyonunun değişmesine bağlı olarak mast hücrelerinden histamin salınımı azalır

B) Kolesterol sentezi azalmasına bağlı olarak membran yapıları bozulur

C) Membran fosfolipidlerinde kompozisyon değişmesine bağlı olarak, prostaglandin sentezi için gerekli olan araşidonik asid azalır

D) Monositlerin endotel hücre membranlarına adezyonu bozulur E) Membran fosfolipidlerinin kompozisyonunun değişmesine bağlı olarak doku invazyonu bozulur

378.Hastada yüksek LDL düzeyleri ve Lipoprotein-X saptanmıştır. En olası tanı aşağıdakilerden hangisidir?

A) Ailesel hiperalfalipoproteinemi B) Wolman hastalığı C) Ailesel defektif B-100 D) Ailesel LCAT eksikliği E)

Ailesel hipertrigliseridemi

379.Apolipoprotein D’nin major fonksiyonu hangisidir? A) HDL’de LCAT’I akive eder B) HDL’de LCAT’I inhibe eder C) Kolesterolü HDL’den VLDL ve LDL’lere transfer eder D) Kolesterolü VLDL ve LDL’lerden HDL’ye transfer eder E) HDL’de kolesterolün esterifikasyonuna katılır

380.Aşağıdaki apolipoproteinlerden hangisi hepatik lipaz enzimini aktive eder? A)

Apolipoprotein AI B) Apolipoprotein AII C) Apolipoprotein AIV D) Apolipoprotein CII E) Apolipoprotein D



214

214

Documents

BĐYOKĐMYA ÖZET NOTLAR · Glukoz-6-fosfat Dehidrogenaz Pentoz fosfat yolu PLAZMA MEMBRANI . • Zar trilaminar bir yapı gösterir. . • Membranlar asimetriktir. Bu özellik lipidlerde