Bzd Neurotransmisores

7/25/2019 Bzd Neurotransmisores

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Neuroscience Biobehavioral Rev iew s, Vol. 10, pp. 449-461, 1986. Ankho International nc. Printed n the U.S.A. 0149-7634/84 $3.00 + .00

N eurotransm itters A nx iety and

Benzodiazepines: A Behavioral Review

R A S H E P H A R D

D e p a r t m e n t o f P s y c h o l o g y , U n i v e r s it y o f U l s t er a t J o r d a n s t o w n

N e w t o w n a b b e y , C o u n t y A n t r i m , N I re l a nd B T 3 7 O Q B

Rece ived 12 Octo ber 1984

SHEPHARD, R. A. Neurotransmitters, anxiety and benzodiazepines: A behavioral review. NEUROSCI BIOBEHAV

REV 10(4) 449-461, 1986.--The possible involvement of serotonin, GABA and opioid peptides in anxiety and in the

mechanism of action of benzodiazepine tranquillizers have recently been the subjects of intensive biochemical, neurophys-

iological and behavioral research. The present review examines the behavioral evidence, viewing anxiety and ben-

zodiazepine action as far as possible separately. Four behavioral paradigms of experimental anxiety or conflict behav-

iors are described and assessed for soundness with some practical considerations. The functional significance and

pharmacology of benzodiazepine receptors are discussed, and the cases for a number of putative endogenous ligands are

examined. Conflict behavior is attenuated by drugs which reduce functional serotonin activity and enhanced by serotonin

agonists, but there is little evidence to implicate serotonin in benzodiazepine action. GABA antagonists both intensify

conflict and reduce benzodiazepine effects, but evidence of the reverse effects with GABA agonists is more equivocal. The

interpretation of behavioral effects of opiate agonists and antagonists and their interactions with benzodiazepines is

hindered by their actions on motivational systems other than anxiety, and evidence for an important role of opioid peptides

is only suggestive. Some promising lines for future research are indicated.

Anxiety Benzodiazepines Serotonin GABA Opiates Conflict behavior

BENZODIAZEPINE (BZ) tranquillizers were introduced

into medicine some 25 years ago, rapidly established them-

selves as useful in the therapy of anxiety states and took a

place amongst the most widely prescribed drugs in medicine

[89,143]. Initia lly, progress in analy sing the me cha nism of

BZ action in terms of neu rotransmission and other brain

processes lagged behind their therapeutic success and little

of curre nt signif icance rema ins from the 1960s. By 1975,

however, a numb er of tenable hypotheses o f BZ action were

extant [33, 34, 50, 91, 165, 175], and a further stimulus to

research in this area followed shortly when specific recep-

tors were described [171]. Subsequently, research on the

mechanism of BZ action has proceeded rapidly on biochemi-

cal, neurophysiologicai and behavioral fronts. However, for

the former two lines of enquiry , it could be argued that if the

emerging hypotheses of BZ action are eve ntuall y to result in

major advances in the therapy of anxiety, then it must be

possible to derive pre dictions which are testa ble initially in

animal behavioral models of anxiety, and ultimately in hu-

mans. For example, if the effects of BZs on anxie ty could be

attributed to interference with a particular neurotransmitter

system, say, by reducing the release of the substance from

neuron s, then a different kind of interventio n in this

hypothetical system, say, blocking the post-synaptic recep-

tors, should produce a more effective anxiolysis. One pur-

pose of this review is to assess the extent to which behav-

ioral data support current views of the mechanism of BZ

action on anxiety, other BZ actions being considered only

where they are essentia l to underst andin g the backgro und or

interpretation of such results.

A further point which should be made is that a nalysing the

neuroc hemistr y of BZ action and of anxiet y per se, are logi-

cally separate enquiries, though it is not unreasonable to

expect some connection. These matters are often con-

founded in the literature and the distinction is much more

than a semantic one but has both practical and methodolog-

ical implications. Practically, it is quite possible to con ceive

of a situation in which BZ action is fully understood yet is

found to be only a part of the biology of anxiety, indeed this

might almost be expected from the inability of BZs to com-

pletely resolve all clinical anxiety states. The author nat-

urally hopes that BZ research will lead to the de velopm ent of

anxiolytics of greater effectiveness than those available at

present, and it is most unlikely that such drugs would be

chemically BZs or even that they would act only at the BZ

receptor because full agonists at a given receptor have the

same maximal effect. Consequ ently, research on the neuro-

chemistry and neurophysiology of anxiety should continue

to have a broad base and not be exclusively concerned with

mechanisms of BZ action. Methodologically, studies of the

capacity of such drugs as serotonin antagonists, GABA

agonists or opioids to attenuate experimental anxiety must

be regarded as bearing on the neurochemistry of anxiety.

Even if the behavioral effect does resemble that of BZs,

comparisons of this sort do not of themselves reveal any-

thing about the mechanism of BZ action since the neuro-

transmitte r intervent ion might affect anxiety processes in a

way entirely indepe nden t of BZ systems. Behav ioral studies

of the mechanism of BZ action, on the other hand, generally

assess intera ctions of BZs, or latterly various BZ antagonists

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45 SHEPHARD

[ 6 6] , w i t h d r u g s a f f e c t i n g p a r t i c u l a r n e u r o t r a n s m i t t e r s y s -

t e m s i n k n o w n w a y s s u c h a s a g o n i s t s o r a n t a g o n i s t s a t p o s t-

s y n a p t i c r e c e p t o r s . T h i s a r t i c l e , t h e n , w i l l a t t e m p t t o r e v i e w

t h e i n v o l v e m e n t o f c e r ta i n n e u r o t r a n s m i t t e r s , e s p e c i a l l y

s e r o t o n i n , G A B A a n d o p i o i d p e p t i d e s , i n a n x i e t y a n d B Z

a c t i o n a s s e p a r a t e q u e s t i o n s , t h o u g h m a n y s t u d i e s q ui t e j u s -

t i f ia b l y b e a r u p o n b o t h .

BEHAVIOR AL PARADIGMS OF ANXIETY

A l t h o u g h t h e b e h a v i o r a l p h a r m a c o l o g y o f B Z s h a s b e e n

e x t e n s i v e l y r e v i e w e d [ 3 4, 3 7 , 5 3, 8 3 , 9 2, 99 173-175 , 190 ,

1 91 ], t h e i n t e n t i o n o f t h i s a r t i c l e i s to e x a m i n e c h i e f l y a n x -

i e t y , a n d t h e r e f o r e m o s t o f t h e e v i d e n c e c i t e d h e r e w i l l h a v e

e m p l o y e d e s t a b l i s h e d a n i m a l m o d e l s o f a n x i e t y a n d o f

a n x i o l y t i c d r u g a c t i o n . A s w i l l b e s e e n , s u c h m o d e l s g e n e r -

a l l y i n v o l v e b r in g i n g t w o m o t i v a t i o n a l s y s t e m s , e a c h o f

w h i c h w o u l d a l o n e d i r e c t o p p o s i t e b e h a v i o r , i n t o c o n fl i c t ,

a n d a r e t h e r e f o r e o f t e n t e r m e d c o n f l ic t b e h a v i o r s . A l t h o u g h

t h e r e a r e m a n y i n t u i t i v e , p h y l o g e n e t i c a n d p h a r m a c o l o g i c a l

r e a s o n s ( e . g . , [ 8 7 ] ) f o r r e g a r d i n g t h e s e a n i m a l b e h a v i o r s a s

g o o d m o d e l s o f h u m a n a n x i e t y , f o r t h e p u r p o s e s o f th i s r e -

v i e w r e f e r e n c e w i ll b e m a d e p r i m a r i l y t o t h e p h y s i o l o g y a n d

p h a r m a c o l o g y o f c o n f l i c t b e h a v i o r , w i t h a n x i e t y u s e d

o n l y a s a n e x p l a n a t o r y c o n c e p t o r t o d e s c r i b e h u m a n e m o -

t i o n . T h e c r i t e r i a f o r , a n d r a n g e o f , c o n f l i c t b e h a v i o r s s h o u l d

t h e r e f o r e b e p o i n t e d o u t a t t h i s s t a g e . F i v e c r i t e r i a w o u l d

s e e m f a i r ly u n c o n t r o v e r s i a l , t h e s e b e i n g :

S p e c i f i c i t y . E f f e c t s o n t h e b e h a v i o r i n q u e s t i o n s h o u l d b e

p r o d u c e d o n l y b y B Z s a n d t h o se a g e n t s w h i c h h a v e s o m e

s i m i l a r p h a r m a c o l o g i c a l a c t io n s , e . g . , b a r b i t u r a t e s , m e p -

r o b a m a t e , a l c o h o l , s e r o t o n i n a n t a g o n i s t s a n d G A B A

a g o n i s t s . I t f o l l o w s f r o m t h i s th a t s u i t a b l e p a r a d i g m s a r e

l i k e l y t o s h o w f a c i l i ta t o r y ef f e c t s o f B Z s o n b e h a v i o r s i n c e

b e h a v i o r a l i n h i b i ti o n c a n b e p r o d u c e d b y v i r t u a l l y a n y d r u g

a t a p p r o p r i a t e d o s e s , a s w e l l as b y a r a n g e o f n o n -

p h a r m a c o l o g i c a l t r e a t m e n t s .

S e n s i t i v i t y . O n e w o u l d e x p e c t s u i t a b l e a n x i e t y m o d e l s t o b e

s e n s i t i v e t o l o w d o s e s o f B Z s . A l t h o u g h i t m a y n o t b e a p p r o -

p r i a t e t o b e t o o d o g m a t i c a b o u t t h i s , e s p e c i a l l y in v i e w o f

w i d e d i f f e r e n c e s i n p o t e n c y o f c e r t ai n B Z s a c c o r d i n g t o v e -

h i c l e [ 52 ] a n d r o u t e [ 14 7] o f a d m i n i s t r a t i o n , o n e w o u l d c e r -

t a i n l y e x p e c t t o d e t e c t t h e e f f e c t s o f 5 m g / k g c h l o r -

d i a z e p o x i d e , f o r e x a m p l e .

C o r r e l a t i o n w i t h c l i n ic a l p o t e n c y . A l t h o u g h , a s i s u s u a l i n

p s y c h o p h a r m a c o l o g y , d o s e s p e r u n i t b o d y w e i g h t a r e g e n -

e r a l l y s u b s t a n t i a l l y h i g h e r i n s t u d i e s o f c o n f l i ct b e h a v i o r i n

a n i m a l s t h a n i n c li n i c a l p r a c t i c e , i t s h o u l d b e e x p e c t e d t h a t

s t r o n g p o s i t i v e c o r r e l a t i o n s b e o b s e r v e d b e t w e e n r e l a t i v e

c l i n i c a l a c t i v i t y o f a s e r i e s o f a n x i o l y t i c s a n d t h e i r e f f e c t s o n

t h e a n i m a l m o d e l .

A b s e n c e o f o r r e v e r s e t o l e r a n c e . C o n v e n t i o n a l w i s d o m

b a s e d o n b o t h c l i n i c a l [ 18 7] a n d a n i m a l [ 1 16 ] s t u d i e s h o l d s

t h a t w h i l e c e r t a i n a c t i o n s o f B Z s , s u c h a s s e d a t i v e o n e s ,

s h o w t o l e r a n c e , a n x i o l y t i c a c t i o n d o e s n o t , a n d m a y e v e n

i n c r e a s e w i t h r e p e a t e d d o s e s . W h i l s t t h e c o n t i n u e d c l i n i c al

e f f i c a c y o f B Z s f o l l o w i n g m o n t h s o r e v e n y e a r s o f c o n t i n u -

o u s t r e a t m e n t i s b ei n g q u e s t i o n e d , t h i s d o e s n o t j u s ti f y r e -

g a r d i n g b e h a v i o r a l p a r a d i g m s i n w h i c h t o l e r a n c e i s o b s e r v e d

a f t e r a f e w d a i l y i n j e ct i o n s a s s u i t a b l e p h a r m a c o l o g i c a l a s -

s a y s o f c o n f l i c t b e h a v i o r .

V a l id i t y . T h i s t e r m r e f e r s t o t h e r e s e m b l a n c e b e t w e e n t h e

m e t h o d o l o g y o f t e s ti n g a n d t h e c o n s t r u c t w h i c h i s s u p p o s e d

t o b e m e a s u r e d , i n t h i s c a s e a n x i e t y . P s y c h o p h a r m a c o l o g i s t s

i n t e r e s t e d i n a n x i e t y a r e p e r h a p s e s p e c i a l l y f o r tu n a t e i n h a y -

i n g a n u m b e r o f p r o c e d u r e s a v a i l a b l e f o r w h i c h t h i s r e -

s e m b l a n c e s e e m s g o o d . H o w e v e r , s i n c e B Z s h a v e b e e n r e -

p o r t e d t o h a v e d i r e c t a c ti o n s o n s o m e m o t i v a t i o n a l s y s t e m s

u s e d i n a s s e s s i n g c o n f l i c t b e h a v i o r , s u c h a s f e e d i n g [ 3 7 . 4 0 .

4 1 ] a n d n o c i c e p t i o n [ 5 3 ] , t h e p o s s i b i l i t y t h a t t h e b e h a v i o r a l

e f f e c t s o f B Z m i g h t b e d u e t o s u c h a c t i o n s r a t h e r t h a n o n t h e

i n f e r r e d c o n f l i ct o r a n x i e t y d e s e r v e s c a r e fu l c o n s i d e r a -

t io n .

F o r t u n a t e l y , a t l e a s t f o u r w e l l e s t a b l i s h e d p a r a d i g m s

s e e m t o s a t i s f y t h e f i r s t f o u r c r i t e r i a a n d t h e s e w i l l b e b r i e f l y

r e v i e w e d , f o c u s s i n g o n t h e e x t e n t t o w h i c h t h e y f u l f il t h e

f i f t h a n d o n p r a c t i c a l c o n s i d e r a t i o n s .

P u n i s h e d o p e r a n t b e h a v i o r . A m u l t i p l e s c h e d u l e w a s d e -

s c r i b e d i n 1 9 60 in w h i c h p e r i o d s o f p a r t i a l r e i n f o r c e m e n t o f

o p e r a n t b e h a v i o r ( p r o v i d i n g a t e s t f o r n o n - s p e c i f ic d r u g e f -

f e c t s , e . g . , s e d a t i o n ) w e r e a l t e r n a t e d w i t h p e r i o d s i n w h i c h

e v e r y r e s p o n s e w a s r e w a r d e d w i t h f o o d , b u t a l s o a c c o m -

p a n i e d b y e l e c t r i c s h o c k [ 80 ]. B y a p p r o p r i a t e a d j u s t m e n t o f

s h o c k s e v e r i t y , i t i s p o s s i b l e t o o b t a i n v a r y i n g d e g r e e s o f

b e h a v i o r a l s u p p r e s s i o n d u r i n g t h e s e p e r i o d s . I n t h e i n i t i a l

r e p o r t b a r b i t u r a t e s a n d m e p r o b a m a t e [ 80 ], a n d s h o r t l y a f -

t e r w a r d s B Z s [ 7 6 ,7 9 ] w e r e s h o w n t o e n h a n c e t h e r a t e o f s u c h

p u n i s h e d r e s p o n d i n g . T h i s e f f e c t w a s a t t r i b u t e d t o a n x i o l y t i c

a c t i o n s o f t h e se d r u g s , w h i c h w e r e s u g g e s t e d t o r e s o l v e th e

c o n f l i c t i n h e r e n t i n t h e p a r a d i g m . A m i n o r v a r i a n t i n w h i c h

e v e r y t e n t h r e s p o n s e o f th e s u b j e c t i s s i m u l t a n e o u s l y r e -

w a r d e d a n d p u n i s h e d h a s b e e n s u g g e s t e d t o b e l e s s s e n s i t iv e

t o v a r i a t i o n s i n l e v e l s o f s h o c k a n d f o o d d e p r i v a t i o n [ 56 ] , a n d

d e s p i t e t h e s c a r c i t y o f h a r d d a t a s u p p o r t i n g t h i s c la i m , h a s

a l s o e n t e r e d g e n e ra l u s e . P u n i s h e d o p e r a n t b e h a v i o r r e m a i n s

t h e s t a n d a r d a n i m a l c o n f l i c t p a r a d i g m a g a i n s t w h i c h o t h e r s

s h o u l d b e c o m p a r e d .

B Z - i n d u c e d i n c r e a s e s i n p u n i s h e d b e h a v i o r c o u l d ,

t h e o r e t i c a l l y , b e d u e t o r e d u c t i o n o f t h e e f f e c t i v e n e s s o f a v -

e r s i v e s t i m u li . H o w e v e r , t h i s d o e s n o t a p p e a r t o e x p l a i n t hi s

b e h a v i o r a l a c t i o n s i n c e o p i a t e s d o n o t f u l l y s i m u l a t e th i s B Z

e f f e c t [ 7 7, 1 17 ] , a n d e v e n d i s c o n n e c t i o n o f th e s t o c k

g e n e r a t o r p r o d u c e s o n l y s lo w r e c o v e r y o f r e s p o n d i n g

w h e r e a s B Z e f f e c t s a r e r a p i d in o n s e t [ 53 ]. T h e p o s s i b i l i t y

t h a t B Z e f f e c t s o n a p p e t i t e m a y e x p l a i n i n c r e a s e s i n p u n -

i s h e d r e s p o n d i n g i s c o n s i d e r e d i n a l a t e r s e c t i o n .

W i t h s u f f i c i e n t t r a i n i n g , a n i m a l s w i l l a r r i v e a t a c o n t r o l

b a s e l i n e o f r e s p o n d i n g w h i c h i s a l m o s t i n v a r i a b l e b e t w e e n

d a y s . C o n s e q u e n t l y , i f, f o ll o w i n g a d ru g a d m i n i s t r a t i o n , a n

a n i m a l s h o w s a d r a m a t i c a l l y i n c r e a s e d r a t e o f p u n i s h e d r e -

s p o n d i n g , t h e n t h i s w o u l d b e g o o d e v i d e n c e t h a t t h e d r u g c a n

e x e r t a n t i - c o n f l i c t e f f e c ts . U n f o r t u n a t e l y , t h e q u e s t i o n s

w h i c h p s y c h o p h a r m a c o l o g i s t s a s k a r e r a r e l y s o s i m p l e , I f

o n e w i s h e s , f o r e x a m p l e , t o s t u d y d r u g i n t e r a c t i o n s , c o m -

p a r e d i f f e r e n t a g e n t s o r e x a m i n e d i f f e r e n c e s in d r u g r e s p o n -

s i v i t y b e t w e e n s t r a i n s o f a n i m a l s , t h e n o n e r e q u i r e s a q u a n -

t i t a ti v e m e a s u r e . N o t o n l y d o B Z s i n c r e a s e m e a n p u n i s h e d

r e s p o n s e r a t e s b u t t h e y a l s o i n c r e a s e v a r i a b i l i ty . C o n s e -

q u e n t l y , s u b s t a n t i a l n u m b e r s o f s u b j e c ts a n d o f o b s e r v a t i o n s

p e r s u b j e c t , a s w e l l a s s c a l a r t r a n s f o r m a t i o n s [ 1 59 ] , m a y b e

r e q u i r e d f o r s t a t i s t ic a l l y - r e l i a b le r e s u l ts . T a k e n t o g e t h e r w i t h

t h e t r a i n i n g t i m e r e q u i r e d , e x p e r i m e n t e r s w h o d o n o t h a v e

e x t r e m e l y w e l l - e q u i p p e d l a b o r a t o r i e s m i g h t , i f f o r n o o t h e r

r e a s o n , c o n s i d e r u s i n g o t h e r c o n f l i c t p a r a d i g m s o n p a r -

s i m o n i o u s g r o u n d s .

P u n i s h e d d r i n k i n g b e h a v i o r . U s e o f e q u i p m e n t w h i c h p e r -

m i t s t h e l i c k i n g o f r a t s a t a w a t e r t u b e t o b e m o n i t o r e d e n -

a b l e d a w a t e r l i c k c o n f l ic t t e s t fo r B Z a c t i o n t o b e d e v e l o p e d

[ 1 8 6 ] . T h i s p a r a d i g m i s a n a l o g o u s t o t h a t r e v i e w e d a b o v e i n

t h a t d e p r i v e d a n i m a l s a r e p u n i s h e d b y e l e c t r i c s h o c k , i n t h i s


3/13

T R A N S M I T T E R S , A N X I E T Y A N D B E N Z O D I A Z E P I N E S 451

c a s e f o r c o n s u m m a t o r y r a t h e r t h a n o p e r a n t r e s p o n s e s a n d

t h a t B Z s i n c r e a s e s u c h r e s p o n d i n g . I n i t i a ll y t h i s p r o c e d u r e

w a s d e s c r i b e d f o r e x p e r i m e n t a l l y - n a i v e s u b j e c t s [ 1 86 ], w h i c h

e l i m i n a t e s tr a i n i n g ti m e b u t r e q u i r e s l a r g e n u m b e r s o f

a n i m a l s t o b e u s e d i n s t u d ie s . H o w e v e r , m o r e r e c e n t l y [ 1 33 ],

d r u g e f f ec t s h a v e b e e n s h o w n t o b e e v e n m o r e r e l i a b l e i n

t e s t - e x p e r i e n c e d s u b j e c t s , w h i c h i m p l i e s t h a t u s e f u l r e s u l t s

c a n b e o b t a i n e d f r o m f e w e r s u b j e c t s , w i t h o u t t h e e x t e n s i v e

t r a i n in g r e q u i r e d to e x a m i n e p u n i s h e d o p e r a n t b e h a v i o r . O n e

d o e s , o f c o u r s e , l o s e s o m e o f th e e x p e r i m e n t a l c o n t r o l o f

s u b j e c t s ' b e h a v i o r , a n d t h e p o s s i b i l i t y o f a d d i n g e x t r a c o m -

p o n e n t s t o t h e s c h e d u l e . F o r t h e r e a s o n s g i v e n i n t h e a b o v e

s e c t i o n t h e r e s e e m s l i tt l e r e a s o n t o s u s p e c t B Z a c t i o n s o n

n o c i c e p t i o n o f p r o d u c i n g t h e i r b e h a v i o r a l e f f e c ts . H o w e v e r ,

i n v ie w o f t he g r o w i n g e v i d e n c e o f d i r e c t e n h a n c e m e n t o f

d r i n k i n g w i t h B Z s [ 4 0, 41 ] s o m e c a u t i o n i n i n v o k i n g t h e c o n -

s t r u c t o f a n x i e t y t o e x p l a i n B Z e n h a n c e m e n t o f p u n i s h e d

d r i n k i n g s e e m s i n d i c a t e d .

Neophobia T h i s t e r m r e f e r s t o t h e i n h i b i t i o n o f ( u s u a l l y )

f e e d i n g d u e t o n o v e l t y a n d i s f u r t h e r d i v i s i b l e in t o i n h i b i t i o n

d u e t o n o v e l f o o d ( f o o d n e o p h o b i a ) a n d t h a t d u e t o t h e u n -

f a m i l i a r t e s t s i t u a ti o n a n d p r o c e d u r e ( a p p a r a t u s n e o p h o b i a ) .

F o l l o w i n g i t s i n i t i a l d e s c r i p t i o n a s a c o n f l i c t b e h a v i o r [ 1 3 7 ], i t

s o o n b e c a m e a p p a r e n t t h a t b o t h t y p e s o f in h i b i t io n c a n b e

a t t e n u a t e d b y B Z s [ 1 76 ]. T h e c o n f l i c t i n t h i s p a r a d i g m c a n b e

r e g a r d e d a s b e i n g b e t w e e n t h e h u n g r y a n i m a l s d e s i r e f o r

f o o d a n d i t s f e a r o f n o v e l t y .

F o r s o m e t i m e , t h e e x t e n t t o w h i c h t h i s t e s t m e a s u r e s

a n t i c o n f l i c t d r u g a c t i o n s a s a g a i n s t t h e i r e f f e c t s o n a p p e t i t e

h a s b e e n c o n t r o v e r s i a l , t h o u g h q u i t e w h y a n a l o g o u s q u e s -

t i o n s h a v e n o t b e e n r a i s e d t o t h e s a m e e x t e n t i n r e l a t i o n t o

p u n i s h e d o p e r a n t b e h a v i o r i s u n c l e a r t o t h i s a u t h o r , e s p e -

c i a l l y s i n c e e n h a n c e d f o o d d e p r i v a t i o n h a s b e e n r e p o r t e d t o

in c re a s e p u n i s h e d r e s p o n d in g [3 , 4 , 5 4 , 1 1 8 , 1 1 9 ] , a s d o B Z s .

H o w e v e r , t h e d o u b t s h a v e g e n e r a l l y b e e n r a i s e d i n t h e c o n -

t e x t o f t h is p a r a d i g m a n d w i ll b e s u r v e y e d h e r e . T h e e v i -

d e n c e f o r a n a p p e t i t iv e i n t e r p r e t a t i o n o f B Z e n h a n c e m e n t o f

e a t i n g in n o v e l s i t u a t i o n s e s s e n t i a l l y r e s ts u p o n t h r e e p l a n k s ,

a n d c l o s e e x a m i n a t i o n o f e a c h o f t h e s e r e v e a l s f l a w s .

T h e m o s t f u n d a m e n t a l o f t h e se i s , o f c o u r s e , t h e p r o p o s i -

t i o n t h a t B Z s c a n e x e r t a p p e t i t i v e a c t i o n s , t h a t i s t o s a y c a n

e n h a n c e f o o d i n t a k e i n t h e a b s e n c e o f a n y s u p p r e s s i v e i n f l u -

e n c e . S i n c e r a ts h a v e b e e n u s e d a l m o s t e x c l u s i v e l y i n

n e o p h o b i a s t u d i e s w e w i l l , f o r t h e t i m e b e i n g , c o n f i n e d i s c u s -

s i o n t o t h i s s p e c i e s . S i n c e i n h i b i t i o n o f f e e d i n g i n r a t s c a n b e

e l i c i t e d v e r y r e a d i l y b y f a c t o r s a s s u b t l e a s , f o r e x a m p l e , n o v e l

f o o d c o n t a i n e r s [ 18 4] a n d e v e n c h a n g e d p o s i t i o n o f th e f o o d [ 8] ,

d e t a i l e d e x a m i n a t i o n o f t h e m e t h o d s e m p l o y e d i s n e c e s s a r y

t o c o n c l u d e t h a t a p p e t i t i v e ef f e c ts h a v e b e e n d e m o n s t r a t e d .

S u c h e x a m i n a t i o n m a y p r o v e i m p o s s i b l e , r e v e a l f a c t o r s

w h i c h a r e w e l l k n o w n t o i n h i b i t f o o d i n t a k e i n r a t s , s u c h a s

i s o l a t i o n o f t h e s u b j e c t s [ 5 , 44 ] , s t r e s s f u l i n j e c t i o n p r o c e d u r e s

] 1 72 ] o r a b s e n c e o f a d i r e c t m e a s u r e o f a m o u n t o f f o o d e a t e n

[ 38 ] , a n d f e w r e p o r t s s u r v i v e c l o s e a n a l y s i s [ 1 4 9, 1 92 ] . S e t

a g a i n s t t h e s e a r e n e g a t i v e r e p o r t s [ 2 5, 4 3, 9 7 , 1 0 2] , p l u s th e

p o s s i b i l i t y t h a t m a n y s u c h n o n s i g n i f i c a n t n e g a t i v e f i n d i n g s

h a v e g o n e u n p u b l i s h e d . T h e a u t h o r h a s b e e n u n a b l e t o

e n h a n c e h o m e - c a g e f e e d i n g o f r a t s w i t h B Z s [ 15 3] a n d w o u l d

b e i n t e r e s t e d t o h e a r o f u n p u b l i s h e d d a t a b e a r i n g o n t h i s

q u e s t i o n i n e it h e r d i r e c t io n . A l t h o u g h e v i d e n c e f r o m o t h e r

s p e c i e s [ 3 7 ,7 3 ] i n d i c a t e s t h a t B Z s m a y e l i c i t a p p e t i t i v e a c -

t i o n s i n s o m e c i r c u m s t a n c e s , t h e d a t a f o r t h e m a j o r s p e c i e s

u s e d i n c o n f l i c t s t u d i e s a r e l e s s t h a n c o n c l u s i v e .

T h e s e c o n d p l a n k i s f o r m e d o f s t ud i e s w h i c h d e m o n s t r a t e

s i m i l a r it i e s b e t w e e n e f f e c ts o f B Z s o n f e e d i n g a n d t h o s e o f

f o o d d e p r i v a t i o n . D i a z e p a m h a s b e e n r e p o r t e d t o i n d u c e

f e e d i n g i n n o n - d e p r i v e d r a t s [ 1 9 2 ], a n d m o r e d e t a i l e d r e -

s e m b l a n c e s b e t w e e n t h e f e e d i n g b e h a v i o r s e l i c i te d b y B Z s

a n d b y f o o d d e p r i v a t i o n h a v e b e e n r e p o r t e d s u b s e q u e n t l y

[ 2 9, 3 7, 44 ] . H o w e v e r , i t is w e l l k n o w n t h a t i n c r e a s e d d e p r i -

v a t i o n o n l y e n h a n c e s m o t i v a t i o n u p t o a p o i n t a n d , i n t h e

c a s e o f r a t f e e d i n g , th i s p o i n t s e e m s t o b e r e a c h e d a t a b o u t 2 4

h o u r s [ 1 9, 3 0 , 1 5 6] , e s p e c i a l l y i f t h e a n i m a l s a r e m e a l - f e d . I t

i s t h e r ef o r e d i f f i c u lt t o s e e h o w B Z s a n d r e l a t e d d r u g s c o u l d

c o n s i s t e n t l y p r o d u c e i n c r e a s e d f e e d i n g i n n o v e l s i t u a t i o n s in

s t r o n g l y d e p r i v e d a n d m e a l - f e d r a t s [ 1 5 3 - 1 5 7 , 1 60 , 1 61 , 1 6 7]

b y a n a p p e t i t i v e m e c h a n i s m . M o r e o v e r , f u r t h e r i n c r e a s i n g

f o o d d e p r i v a t i o n , b y o m i t t i n g t h e m e a l o n t h e p r e - t e s t d a y i n

m e a l - f e d r a t s , h a s n o e f f e c t o n f e e d i n g i n a n o v e l s i t u a t i o n o r

B Z a c t i o n [ 1 56 ]. I f B Z e f f e c ts o n f o o d - m o t i v a t e d c o n f l i c t

b e h a v i o r s d e p e n d e d o n a p p e t i t i v e m e c h a n i s m s , o n e w o u l d

e x p e c t t h e i r a c t i o n t o b e s t r o n g e s t i n s a t i a te d s u b j e c t s , a n d

w e a k e r a s t h e m a x i m a l l y - e f f e c t i v e l e v e l o f f o o d d e p r i v a t i o n

i s a p p r o a ch e d . F o r n e o p h o b i a , c h l o r d i a z e p o x id e p r o d u c e d

g r e a t e r e n h a n c e m e n t o f f e e d i n g in m e a l - f e d r a t s t e s t e d s o m e

2 4 h o u r s a f t e r t h e i r l a s t m e a l t h a n i n s a t i a t e d o n e s t e s t e d

s o m e 2 h o u r s a f t e r t h e i r l a r g e d a i l y m e a l [ 1 60 ]. S i m i l a r l y , f o r

p u n i s h e d o p e r a n t b e h a v i o r , c h l o r d i a z e p o x i d e e n h a n c e d p u n -

i s h e d r e s p o n d i n g w h e n s u b j e c t s w e r e a t 7 0 o r 9 (F /b , b u t n o t

1 00 o f t h e i r f l e e - f e e d i n g w e i g h t [ 1 1 9] . T h e s e s t u d i e s d o n o t

s u p p o r t a p p e t i t i v e i n t e r p r e t a t i o n o f B Z a c t i o n b u t r a t h e r

s u g g e s t t h a t t h e m a g n i t u d e o f d r u g a c t i o n i s p r o p o r t i o n a l t o

t h e d e g r e e o f c o n f l i c t. L a s t l y , o t h e r m o t i v a t i o n a l m a n i p u l a -

t i o n s o f f ee d i n g , s u c h a s l a t e r a l h y p o t h a l a m i c s t i m u l a t i o n

[ 16 6] a n d l e s i o n s i n t h e v e n t r o m e d i a l h y p o t h a l a m u s [ 1 2 9 ,1 6 7 ]

d o n o t a p p a r e n t l y e i t h e r s i m u l a t e o r a t t e n u a t e B Z a c t i o n .

T h i r d l y , w h e n r a t s a r e p r e s e n t e d w i t h a c h o i c e o f n o v e l

a n d f a m i l i a r fo o d s r e l a t i v e l y h i gh d o s e s o f B Z s e n h a n c e

c h o i c e o f t h e f o r m e r , w h e r e a s l o w e r d o s e s ( a n d f o o d d e p r i -

v a t i o n ) i n c r e a s e p r e f e r e n c e f o r f a m i l i a r f o o d s [ 2 9 , 37 , 3 8 , 4 2 ,

4 5] . D e s p i t e s m a l l v a r i a t i o n s in t h e d o s e s o f B Z s w h i c h e l i c i t

t h e s e e f f e c t s , t h i s o b s e r v a t i o n s e e m s r o b u s t [ 9 7 ,1 6 1 ]. W h a t i s

c o n t e s t e d , h o w e v e r , i s t h e a s s e r t i o n t h a t d r u g e n h a n c e m e n t

o f f a m i l i a r f o o d i n t a k e r e f l e c t s a p p e t i t i v e a c t i o n s o f B Z s a n d

t h a t o n l y i n c r e a s e d e a t i n g o f t h e n o v e l f o o d c a n b e r e g a r d e d

a s a n t i - c o n f l i c t d r u g a c t i o n [ 3 7, 3 8 , 4 5 ] . S i n c e t h e r a t s u s e d

w e r e n a i v e w i t h r e s p e c t t o s e v e r a l a s p e c t s o f t h e t e s t e n-

v i r o n m e n t a n d p r o c e d u r e , w h i c h h a v e l o n g b e e n k n o w n t o

i n h i b i t f e e d i n g [ 9 3 ] , i t h a r d l y s e e m s i m p l a u s i b l e t h a t B Z

e n h a n c e m e n t o f f a m i l i ar f o o d i n t a k e i s a l so d u e t o

a n t i c o n f l ic t e f f e c t s. T h i s h y p o t h e s i s h a s b e e n t e s t e d b y c o m -

p a r i n g n a i v e g r o u p s o f r at s w i t h s u b j e c t s w h i c h h a v e b e e n

c a r e f u l l y a c c l i m a t i z e d t o a ll a s p e c t s o f t h e e x p e r i m e n t a l

a p p a r a t u s a n d p r o c e d u r e . N o t o n l y d i d a c c l i m a t i z a t i o n

p r o d u c e a m a s s i v e e n h a n c e m e n t o f f ee d i n g , b u t i t a l s o p r e -

v e n t e d B Z e f f e c t s [ 1 6 0 ] , s u g g e s t i n g a m a j o r i n v o l v e m e n t o f

a p p a r a t u s n e o p h o b i a i n d e t e r m i n i n g b e h a v i o r a n d B Z e f f e c t s

i n t h i s p a r a d i g m .

D e s p i t e t h e d e f e n s e a b o v e , i t i s n o t t h e a u t h o r ' s i n t e n t i o n

t o r e p r e s e n t n e o p h o b i a a s t h e a n s w e r t o e v e r y e x p e r i -

m e n t e r ' s n e e d s i n t h i s a r e a . S o m e s u b j e c t s f a i l t o e a t i n t h e

n e c e s s a r i l y p r e - d e t e r m i n e d t e s t p e r i o d , w h i c h c r e a t e s s t a t i s -

t i c a l p r o b l e m s e s p e c i a l l y s i n c e th e p r o p o r t i o n o f n o n - e a t e r s

m a y i n c r e a s e d i r e c t l y w i th B Z d o s e [ 16 7] . M e a l - f e e d i n g ,

h o w e v e r , l a r g e l y o v e r c o m e s t h i s p r o b l e m [ 15 3] , b u t a t a c o s t

i n t i m e . F r o m a n a n t h r o p o m o r p h i c p o i n t o f v i e w , m o r e o v e r ,

a s c h e d u l e o f f o o d d e p r i v a t i o n f o l l o w e d b y i n j e c t io n a n d

p l a c e m e n t i n a n o v e l e n v i r o n m e n t w i t h u n f a m i l ia r f o o d s e e m

r a t h e r s a l i e n t e v e n t s i n t h e u n i n t e r e s t i n g l i f e t i m e o f t h e l a b -

o r a t o r y r a t . A n o v e l s i t u a t i o n i s r e a l l y o n l y s o o n c e a n d i t


4/13

4 5 2 S H E P H A R D

c a n n o t b e r e c o m m e n d e d t h a t a r at p a r t i c i p a t e s in m o r e t h a n

o n e s u c h s t u d y f o r t h i s r e a s o n a l o n e , q u i t e a p a r t f r o m p o s s i -

b l e p e r s i s te n c e o f d r u g a c t i o n , e n z y m e i n d u c t i o n a n d s o o n .

T h e r e f o r e , s o m e o f t h e a d v a n t a g e s w h i c h n e o p h o b i a o f f e r s i n

t e r m s o f l i m i t e d p r e - e x p e r i m e n t a l w o r k a n d c h e a p a n d i n fa l -

l i b le a p p a r a t u s h a v e t o b e s e t a g a i n s t th e r e q u i r e m e n t f o r

l a r g e n u m b e r s o f n a iv e s u b j e c t s p e r e x p e r i m e n t .

Social interaction

T h i s p a r a d i g m c o n s i s t s o f a s s e s s i n g t h e

i n t e r a c t i o n s b e t w e e n t h e e x p e r i m e n t a l a n i m a l a n d a n u n -

d r u g g e d c o m p a n i o n i n a n o v e l t e s t e n v i r o n m e n t , s u c h s o c i a l

i n t e r a c t i o n s b e in g i n c r e a s e d b y B Z s [ 68 ,6 9 ]. L i k e n e o p h o b i a ,

i t u ti l is e s r a t s ' a v e r s i o n t o n o v e l t y a s a n i n h i b i t o r y b e h a v i o r a l

i n f l u e n c e , w i t h t h e a t t e n d a n t p r o b l e m s c o n c e r n i n g r e p e a t e d

o b s e r v a t i o n s . I t h a s a l s o b e e n p o i n t e d o u t t h a t t e s t s i n v o l v -

i n g p r e d i c t a b l e p u n i s h m e n t o f b e h a v i o r ' f ai l t o e n c o m p a s s a

p o t e n t c a u s e o f a n x i e t y , u n c e r t a i n t y ' ( [ 6 8] , p . 2 3 ) a n d t h a t ,

w h i l e c li n i c a l a n x i e t y m u s t b e r e g a r d e d a s m a l a d a p t i v e , t h e r e

s e e m s n o t h i n g m a l a d a p t i v e a b o u t t h e p a s s i v e a v o i d a n c e o f

e l e c t r i c s h o c k [ 1 5 3] . S o c i a l i n t e r a c t i o n a n d n e o p h o b i a m a y ,

t h e r e f o r e , s h o w a r e s e m b l a n c e t o c l i n i c a l a n x i e t y w h i c h i s

t h e o r e t i c a l l y s u p e r i o r t o t h at o f p u n i s h e d b e h a v i o r . H o w -

e v e r , p r e d i c t a b i l i t y is n o t a n e c e s s a r y f e a t u r e o f p u n i s h m e n t

p r o c e d u r e s , t h i s d o e s n o t s e e m t h e p l a c e t o r e v i v e t h e o l d

c o n t r o v e r s y a b o u t t h e n a t u r e s o f ~ a n x i e t y ' a n d ~ f e a r ' a n d

m a j o r d i f f e r e n c e s i n th e p h a r m a c o l o g y o f t h e s e t y p e s o f t e s t

h a v e n o t b e c o m e a p p a r e n t . T h e f a c t th a t s o c i a l i n t e r a c t i o n

d o e s n o t m e a s u r e b e h a v i o r d i r e c t e d t o w a r d s f o o d o r w a t e r

m a y a l s o b e c o n s t r u e d a s a n a d v a n t a g e o v e r t h e p r e c e d i n g

t e s t s d e p e n d i n g , i n p a r t, u p o n o n e ' s i n t e r p r e t a t i o n o f t h e

a b o v e d i s c u s s i o n .

BZ RECEPTORS, EXOGENOUS AND PUTATIVE ENDOGENOUS

LIGANDS

T h e e x i s t e n c e o f b r a i n - s p e c i f i c B Z b i n d i n g s i t es i s b y n o w

w e l l k n o w n a n d t h e y m e e t c r i t e r i a n e c e s s a r y t o d e s i g n a t e

t h e m r e c e p t o r s . A s w i l l b e s e e n , n o n - b e n z o d i a z e p i n e c o m -

p o u n d s u n d o u b t e d l y i n t e r a c t w i t h t h e s e , b u t t h i s r e v i e w w i l l

f o l l o w t h e c o n v e n t i o n a l n o m e n c l a t u r e a n d r e f e r t o t h e m a s

B Z r e c e p t o r s . S i n c e t h i s r e v i e w f o c u s s e s o n r e l a t i o n s h i p s

b e t w e e n b i o c h e m i s t r y an d b e h a v i o r , t h e r e a d e r is r e f e r r e d

e l s e w h e r e ( e . g . , [ 1 4 2 ,1 7 0 ]) f o r a c c o u n t s o f t h e d i s c o v e r y a n d

s t r u c t u r e o f B Z r e c e p t o r s . T h e r e a r e , h o w e v e r , a f e w g e n e r a l

o b s e r v a t i o n s o f b e h a v i o r a l s i g n i f ic a n c e b e s t m a d e h e r e . I n

t h e f i r s t p l ac e , i t q u i c k ly b e c a m e c l e a r t h a t t h e d i s t r ib u t i o n o f

B Z r e c e p t o r s a c r o s s s p e c i e s [ 1 2 8 ] a n d b r a i n r e g i o n s [ 2 1 , 2 3 ,

1 63 , 1 9 5 ] b o r e n o c l o s e r e l a t i o n s h i p t o t h o s e o f a n y e s t a b -

l i s h e d n e u r o t r a n s m i t t e r . B Z r e c e p t o r s m u s t t h e r e f o r e b e

e i t h e r w h o l l y i n d e p e n d e n t o f e s t a b l i s h e d n e u r o t r a n s m i t t e r

s y s t e m s o r , a s n o w s e e m s m o r e l i k e l y , h a v e a s e l e c t i v e p h y s -

i o l o g ic a l r o l e a t c e r t a i n s y n a p s e s e m p l o y i n g a p a r t i c u l a r n e u -

r o t r a n s m i t t e r o r n e u r o t r a n s m i t t e r s . S e c o n d l y , r e p o r t s o f a n

a s s o c i a t i o n b e t w e e n n u m b e r o f B Z r e c e p t o r s a n d e m o t i o n a l -

i t y in d i f f e re n t s t r a in s o f r a t s [8 2 , 14 5 ] a n d m ic e [1 4 4 ] , w e re

n o t s u p p o r t e d b y l a r g e - s c a l e i n v e s t i g a t i o n s o f g e n o t y p e s d e -

r i v e d f r o m t h e R o m a n s t r a i n s o f r a ts [ 1 6 2 ,1 6 3 ], d e s p i t e t h e

f a c t th e s e s h o w l a r g e v a r i a n c e i n B Z r e c e p t o r s a n d b e h a v i o r ,

a n d e v e n t h e a s s o c i a t i o n b e t w e e n B Z r e c e p t o r b i n d i n g a n d

b e h a v i o r a l s e n s i t i v i t y t o d i a z e p a m h a s b e e n q u e s t i o n e d

[ 1 6 2 ] . T h e r e a r e a l s o l a r g e s e x d i f f e r e n c e s i n B Z r e c e p t o r s i n

s e v e r a l b r a i n r e g i o n s [ 1 6 3 ] w h i c h s h o w n o o b v i o u s c o r r e l a -

t i o n w i t h s e x d i f f e r e n c e s i n b e h a v i o r [ 85 ] o r n e u r o p h y s i o l o g y

[ 6 1 ] . I t i s t h e r e f o r e c l e a r t h a t a n x i e t y i s d e t e r m i n e d , a t l e a s t

p a r t l y , b y f a c t o r s o t h e r t h a n B Z r e c e p t o r s , i m p l i c a t i n g o t h e r

n e u r o t r a n s m i t t e r s y s t e m s .

E x o g e n o u s l i g a n d s o r d r u gs a c t i n g at t h e B Z r e c e p t o r a r e

n o w u s u a l l y d i v i d e d i n t o a g o n is t s ( s u b s t a n c e s w h i c h a r c . o r

r e s e m b l e p h a r m a c o l o g i c a l l y , c l i n ic a l l y - u s e d B Z a n x i o l y t i c s ) .

~ r e v e r se a g o n i s t s ' ( s u b s t a n c e s w h i c h e l i c i t e f f e c t s e s s e n t i a l l y

o p p o s i t e t o t h o s e o f t h e a g o n i s t s) a n d ' a n t a g o n i s t s ' ( s u b -

s t a n c e s w h i c h p r e v e n t t h e a c t i o n s o f o n e o r b o t h o f t h e a b o v e

b u t h a v e r e l a t i v e l y l i tt l e i n t r i n s i c a c t i v i t y ) . T h i s t a x o n o m y i s

o p e n t o c r i t i c i s m b e c a u s e t h e t e r m a g o n i s t i s g e n e r a l l y u s e d

t o r e f e r t o a g e n ts w h i c h m i m i c k t h e a c t i o n s o f e s t a b l i s h e d

n e u r o t r a n s m i t t e r s ; s i n c e n o s u c h s u b s t a n c e h a s b e e n i d e n -

t i f i e d f o r t h e B Z s y s t e m i t c o u l d b e a n ' a n x i o l y s i n . a n

a n x i o g e n i n ' ( i m p l y i n g t h a t , s a y , d i a z e p a m i s a n a n t a g o n i s t ) ,

o r n o t e x i s t a t a l l . M o r e o v e r , i n o t h e r n e u r o t r a n s m i t -

t e r / r e c e p t o r s y s t e m s t h e t e r m a n t a g o n i s t s e e m s t o c o v e r b o t h

' a n t a g o n i s t s ' a n d ' r e v e r s e a g o n i s t s ' a s u s e d i n t h e B Z c o n -

t e x t . N e v e r t h e l e s s , n o s a t i s f a c t o r y a l te r n a t i v e n o m e n c l a t u r e

h a s y e t b e en d e v e l o p e d .

T h e a g o n i s t s c o m p r i s e a t p r e s e n t t h e f a m i l i a r a n x i o l y t i c s

s u c h a s c h l o r d i a z e p o x i d e a n d d i a z e p a m , a n d a n u m b e r o f

n o n - B Z s u b s t a n c e s [ 1 , 3 2 , I 1 1, 1 94 ]. A m o n g s t t h e l a t t e r , o n e

c o m p o u n d , C L 2 1 8 87 2 , i s p e r h a p s o f p a r t i c u l a r i n t e r e s t b e -

c a u s e i t d i s c r i m i n a t e s b e t w e e n s u b t y p e s o f br a i n B Z r e c e p -

t o r , w h i c h s e e m t o h a v e d i f f e r e n t ia l n e u r o a n a t o m i c a l d i s t r i -

b u t i o n s [ 1 9 6 ] a n d o n t o g e n e t i c d e v e l o p m e n t [ 1 1 2 ] . T h e m a j o r

b e h a v i o r a l , a n d p o t e n t i a l l y c l i n i c a l , i m p l i c a t i o n o f s u c h

s e l e c t i v i t y i s t h a t i t m a y p r o v e p o s s i b l e t o d i s s o c i a t e t h e

a n x i o l y t i c p r o p e r t i e s o f d r u g s a c t i n g o n t h e B Z r e c e p t o r f i -o m

s e d a t i v e o n e s . S u c h a c l a i m h a s b e e n m a d e f o r C L 2 1 8 8 72 [ 1 .

b u t h a s a l s o b e e n d i s p u t e d [ 1 3 0 ] .

T h e r e v e r s e a g o n i s t s i n c l u d e s o m e B Z s t r u c t u r e s , b u t

m o s t i n t e r e s t h a s f o c u s s e d o n t h e / % c a r b o l i n e s o f w h i c h a

n u m b e r h a v e b e e n r e p o r t e d t o p r o v o k e a n x i e t y i n h u m a n s

[ 2 2] , o r t o i n t e n s i f y b e h a v i o r a l s u p p r e s s i o n i n a n i m a l c o n f l i c t

p r o c e d u r e s . T h u s , / ~ - c a r b o l i n e s r e d u c e s o c i a l i n t e r a c t i o n

[ 7 1] , e n h a n c e t h e e f f e c t i v e n e s s o f l o w l e v e l s o f s h o c k i n s u p -

p r e s s i n g d r i n k i n g [ 4 7] , a n d r e d u c e r a t e s o f p u n i s h e d o p e r a n t

r e s p o n d i n g [ 6 0 ] . T h e s e e f f e c t s c a n b e a t t e n u a t e d b y B Z

a g o n i s t s o r a n t a g o n i s t s , w h i c h t o g e t h e r w i t h b i o c h e m i c a l

d a t a , s t r o n g l y s u g g e s t t h a t t h e y a r e m e d i a t e d t h r o u g h t h e B Z

r e c e p t o r . T h e p h y s i o l o g i c a l s i g n i f i c a n c e o f t h e s e f i n d i n g s is

d i s c u s s e d b e l o w .

T h e b e n z o d i a z e p i n e a n t a g o n i s t s a r e e x e m p l i f i e d b y

R O 1 5 - 1 7 8 8 w h i c h b i n d s t o a ll n e u r a l B Z r e c e p t o r s [ 14 2] . A l -

m o s t a l l b e h a v i o r a l s t u d i e s o n t h i s c l a s s o f d r u g s h a v e e m -

p l o y e d t h is c o m p o u n d . I n h u m a n s i t r e d u c e s a n x i o l y t i c ef -

f e c t s o f B Z s [ 55 ] a n d h a s b e e n u s e f u l in c o m a t o s e p a t i e n t s

f o l l o w i n g B Z o v e r d o s e [ 1 5 2 ] . R O 1 5 - 1 7 8 8 a l s o a n t a g o n i s e s

t h e a c t i o n s o f B Z s o n p u n i s h e d b e h a v i o r in r a t s [ 20 ]. P e r h a p s

m o s t i n t e r e s t i n g l y , R O 1 5 - 1 7 8 8 h a s a l s o b e e n r e p o r t e d t o

a n t a g o n i s e t h e a c t i o n s o f t h e r e v e r s e a g o n i s t / 3 - c a r b o l in e s

[ 4 7, 7 1] , T h e r e f o r e i t m a y b e a k i n d o f n e u t r a l l i g a n d a t b e n -

z o d i a z e p i n e r e c e p t o r s o c c u p y i n g t h e b i n d i n g s i t e a n d p r e -

v e n t i n g e i t h e r a g o n i s t o r r e v e r s e a g o n i s t a c t i o n s . A l t h o u g h

R O 1 5 - 1 7 8 8 m a y h a v e s o m e p a r t i a l a g o n i s t p r o p e r t i e s

[ 6 6 , 1 8 5 ] , o t h e r s h a v e b e e n u n a b l e t o d e t e c t t h e s e [ 2 0 , 1 4 7 ,

1 64 , 1 8 1 ] o r h a v e o n l y d o n e s o a t d o s e s m u c h h i g h e r t h a n

t h o s e n e c e s s a r y t o a n t a g o n i s e B Z e f f e c t s . W h e t h e r o r n o t

R O 1 5 - 1 7 8 8 h a s s u c h p r o p e r t i e s m a y n o t b e o f g r e a t t h e o r e t i -

c a l s i g n i f i c a n c e s i n c e d r u g s a c t i n g a t t h e B Z r e c e p t o r c a n

p r o b a b l y b e r e g a r d e d a s a c o n t i n u u m f r o m f u l l a g o n i s t s

t h r o u g h p a r t i a l a g o n i s t s a n d a n t a g o n i s t s t o r e v e r s e a g o n i s t s .

T h e p r e c e d e n t o f t h e o p i a te r e c e p t o r / p e p t i d e s y s t e m d i -

r e c t e d s p e c u l a t i o n o n p o s s i b l e e n d o g e n o u s l i g a n d s fo r B Z

r e c e p t o r s a l m o s t a s s o o n a s t he l a t t e r w e r e d i s c o v e r e d . U n -

f o r t u n a t e l y , t h e s e a r c h f o r t hi s s u b s t a n c e h a s n o t e v e n t u a t e d

o n i t s r a p i d e l u c i d a t i o n a n d c o n t r a d i c t o r y a n d h a s t y c l a i m s


5/13


h a v e b e e n m a d e . T h r e e c l a s se s o f c o m p o u n d h a v e r e c e iv e d

s e r i o u s a t t e n t i o n a s c a n d i d a t e s f o r th i s r o l e , th e / 3 - c a r b o l i n e s ,

p r o t e i n s / p e p t i d e s a n d p u r i n e s .

U r i n e c o n t a i n s m a n y n e u r o t r a n s m i t t e r m e t a b o l i te s . W h e n

t h e f l -c a r b o li n e s w e r e o b t a i n e d b y a c i d h y d r o l y s i s o f h u m a n

o r a n i m a l u r i n e a n d s h o w n t o i n t e r a c t p o t e n t l y w i t h t h e B Z

r e c e p t o r , s p e c u l a t i o n w a s n a t u r a l l y o n t h e p o s s i b i li t y o f a

n e u r o t r a n s m i t t e r r o l e f o r f l - c a r b o l in e s a t t h e B Z r e c e p t o r .

T h i s h y p o t h e s i s h a s b e e n s t r o n g l y c r i t ic i s e d [ 1 7 0 ], la r g e l y o n

t h e g r o u n d s t h a t a c i d h y d r o l y s i s o f a w i d e v a r i e ty o f

t r y t o p h a n - c o n t a i n i n g p r o t e i n s p r o d u c e s f l - c a r b o l i n e s a n d

t h a t th e i r p r e c u r s o r s i n u r i n e a r e h e t e r o g e n e o u s , w h i c h d o e s

n o t s u g g e s t t h a t t h e s e u r i n a r y s u b s t a n c e s a r e m e t a b o l i t e s o f

f l- c a rb o l in e s . M o r e o v e r , s i n ce n o b i o s y n t h e t i c m e c h a n i s m

f o r th e i r p r o d u c t i o n i n t h e b r a i n h a s b e e n p o s t u l a t e d , t h e r e i s

n o r e a s o n t o r e g a r d t h e m a s d i r e c t l y i n v o l v e d i n t h e p h y s i o l -

o g y o f a n x i e t y , t h o u g h t h e y a r e o f c o n si d e r a b le p h a r -

m a c o l o g i c a l i n te r e s t , a s n o t e d e a r li e r .

A l a r g e n u m b e r o f p r o t ei n s o r p e p t i d e s h a v e a l so b e e n

p o s t u l a t e d a s e n d o g e n o u s l i g a n d s a t B Z r e c e p t o r s s e e [1 70 ]

f o r re v i e w ) . F o r t h e m o s t p a rt , t h e s e h a v e b e e n l a r g e

m o l e c u l e s a n d t h e r e f o r e d i f f i c u l t t o c h a r a c t e r i s e . H o w e v e r ,

s o m e r e l a t i v e l y s m a l l p e p t i d e s h a v e b e e n i s o l a t e d , a n d h a v e

a n t i - c on f l i c t a c t i v i t y [ 58 ] . Squ i r e s [ 170 ] ha s hypo t he s i s e d

t h a t m a n y p e p t i d e s o r p r o t e i n s r e p o r t e d t o b e a c t i v e a t t h e

B Z r e c e p t o r m a y b e f r a g m e n t s o f t h e r e c e p t o r i ts e lf , a n d

t h e r e f o r e a r t i f a c ts o f t h e e x t r a c t i o n t e c h n i q u e s . A t p r e s e n t

t h is a r g u m e n t c a n n o t b e r e f u t e d f o r a n y o f t h e c a n d i d a t e

e n d o g e n o u s l i g a n d s i n t h i s c a t e g o r y .

A n u m b e r o f p u r i n e s , i n c l u d i n g c a f f e i n e , h a v e b e e n r e -

p o r t e d t o i n h i b i t d i a z e p a m b i n d i n g a t B Z r e c e p t o r s [ 2 , 1 1 5 ] .

A l t h o u g h t h e a f f i n it y o f th e s e i s p r o b a b l y t o o l o w f o r t h e m t o

b e r e g a r d e d a s l i k e l y n e u r o t r a n s m i t t e r s u b s t a n c e s a t B Z r e -

c e p t o r s , t h e s e m i g h t e x p l a in t h e r a t h e r p a r a d o x i c a l e f f e c ts o f

c a f f e i n e , w h i c h h a s b e e n r e p o r t e d b o t h t o h a v e a n t i - c o n f l i c t

e f f e c t s a n d t o a n t a g o n i s e d i a z e p a m a c t i o n [ 1 8 , 2 8 ] . T h u s c a f -

f e i n e m i g h t b e a n o n - p o t e n t p a r t i a l a g o n i s t a t B Z r e c e p t o r s .

B y f a r t h e m o s t p r o m i s i n g p u r i n e a s a p u t a t i v e e n d o g e n o u s

l i g a n d w o u l d s e e m t o b e 1 - m e t h y l i s o g u a n o s i n e w h i c h i s

n a t u r a l l y - o c c u r r i n g , h a s a r e l a t iv e l y h i g h a f fi n i ty f o r B Z r e -

c e p t o r s a n d h a s m u s c l e - r e l a x a n t p r o p e r t i e s [ 5 7] . It h as

p r o v e d d i f f ic u l t t o a s s e s s t h e e f f e c t s o f th i s c o m p o u n d o n

c o n f l i c t b e h a v i o r , b e c a u s e o f i ts p o w e r f u l m u s c l e - r e l a x a n t

p r o p e r t i e s I 57 ]. E x a m i n a t i o n o f t h e i n t e r a c t i o n o f 1 - m e t h y l -

i s o g u a n o s i n e w i t h B Z r e c e p t o r , a n d o t h e r , a n t a g o n i s t s w o u l d

b e o f c o n s i d e r a b l e i n t e re s t .

I n c o n c l u s i o n , t h e r e a r e i n tu i t iv e r e a s o n s f o r s u s p e c t i n g

t h a t a n e n d o g e n o u s n e u r o t r a n s m i t t e r h a s a p h y s i o l o g i c a l r o l e

a t B Z r e c e p t o r s . M o r e o v e r , t h e e x i s te n c e o f b o t h a g o n i s t s

a n d r e v e r s e a g o n i s t s i n t h i s s y s t e m s u g g e s t s t h a t t h e r e m u s t

b e s o m e p h y s i o l o g i c a l a c t i v i t y a t t h e B Z r e c e p t o r c o m p l e x ,

t h o u g h t h i s n e e d n o t n e c e s s a r i l y b e a t t h e B Z b i n d i n g s i t e .

H o w e v e r , n o s u c h n e u r o t r a n s m i t t e r h a s y e t b e e n id e n t i fi e d

a n d , e v e n i f i t w e r e , t h i s w o u l d n o t p r e c l u d e a n i n v o l v e m e n t

o f o t h e r n e u r o t r a n s m i t t e r s i n B Z a c t i o n , l e t a l o n e a n x i e t y .

INVOL VEMENT OF SEROTONIN N ANXIETY AND BZ ACTION

B y 1 97 5, a c o n s i d e r a b l e v o l u m e o f b o t h b e h a v i o r a l a n d

b i o c h e m i c a l d a t a s u g g e s t e d i n v o l v e m e n t o f s e r o to n i n i n th e

p h y s i o l o g y o f a n x i e t y a n d , m o r e o v e r , t h a t t h e b e h a v i o r a l

e f f e c t s o f B Z s m i g h t b e d u e t o a c t i o n s o n t h is n e u r o t r a n s m i t -

t e r s y s t e m [ 1 7 5 , 1 9 0 , 1 9 1 ] . I n d e e d m o r e b e h a v i o r a l e v i d e n c e

r e l a te d s e r o t o n i n t o c o n f l i c t b e h a v i o r a n d B Z a c t i o n t h a n a n y

o t h e r n e u r o t r a n s m i t t e r a t t h a t t i m e . S i n c e t h e n , h o w e v e r ,

i n t e r e s t in th e s e q u e s t i o n s s e e m s t o h a v e r e d u c e d . T h i s d e -

c l in e m a y b e a t tr i b u ta b l e t o t h e l a c k o f a n y d i r e c t i n v o l v e m e n t

o f s e ro t o n i n i n t h e B Z r e c e p t o r s y s t e m . N o n e t h e l e s s ,

s e r o to n i n i s n o t r ev i e w e d h e r e m e r e l y f o r c o m p l e t e n e s s , b u t

b e c a u s e t h e i n v o l v e m e n t o f n e u r o t r a n s m i tt e r s i n an x i e t y a n d

i n th e m e c h a n i s m o f B Z a c t i o n a r e h e r e b e i n g v i e w e d a s f a r

a s pos s i b l e s e pa r a t e l y . A s w i l l be s e e n , t he r e i s l i t t l e d i r e c t

e v i d e n c e f o r t h e l a t t e r b u t t h e c a s e f o r i n v o l v e m e n t o f

s e r o t o n i n i n c o n f l ic t b e h a v i o r i s s t r o n g , a n d t h i s w i l l b e s u r -

ve ye d f i r s t .

A n t i - c o n f l i c t e f f e c t s o f a n t a g o n i s t s a t p o s t - s y n a p t i c

s e r o t o n i n r e c e p t o r s w e r e f i r s t s u g g e s t e d b y t h e c a p a c i t y o f

m e t h y s e r g i d e a n d 2 - b r o m o l y s e r g i c a c i d d i e t h y l a m i d e t o i n -

c r e a s e p u n i s h e d r e s p o n d i n g i n p i g e o n s [ 8 4 ] . I n a s e p a r a t e

s e s s io n , t h e s e d r u g s p r o d u c e d o n l y a sm a l l e n h a n c e m e n t o f

u n p u n i s h e d b e h a v i o r . S i m i l a r r e s u l t s w e r e s u b s e q u e n t l y r e -

p o r t e d f o r m e t h y s e r g i d e a n d c i n a n s e r i n u s i n g th e c o n v e n -

t i ona l m u l t i p l e s c he du l e a nd r a t s a s s ub j e c t s [ 175 ] .

M e t h y s e r g i d e a l s o a t t e n u a t e s n e o p h o b i a [ 1 5 7 , 1 5 8 ] a s d o c e r -

t a i n f l - a d r e n o c e p t o r a n t a g o n i s t s [ 1 5 7 , 1 5 8 ] b y a m e c h a n i s m

w h i c h p r o b a b l y d e p e n d s u p o n a n t a g o n i s m a t c e n tr a l s e r o t o -

n i n r e c e p t o r s [ 88 , 121 ,150 , 158 , 189 ] . The s e r o t on i n s e l e c t i ve

n e u r o t o x i n s 5 , 6 a n d 5 , 7 - d i h y d r o x y t r y p t a m i n e h a v e a l s o b o t h

b e e n r e p o r t e d t o e n h a n c e p u n i s h e d o p e r a n t b e h a v i o r

[ 175 ,183 ], a l t houg h t he r e i s a l s o a ne ga t i ve r e po r t f o r t he 5 ,7

c o m p o u n d [ 1 8 1 ] . T h e t r y p t o p h a n h y d r o x y l a s e i n h i b i t o r

p a r a c h l o r o p h e n y l a l a n i n e p C P A ) , a ls o h a s a n t i - c o n f li c t e f -

f e c t s [ 78 , 96 , 146 , 159 , 191 ] w h i c h ha v e no t i nva r i a b l y b e e n

c o n f i r m e d [ 1 5 , 3 5 ] . T h e i n c o n s i s t e n c i e s h a v e b e e n s u g g e s t e d

t o be due t o u s e o f s t a t i s t ic a l a n a l ys i s [ 15 ] o r l e s s f r e que n t l y

p u n i s h e d b e h a v i o r [ 35 ] i n t h e n e g a t i v e r e p o r t s , b u t b o t h h a v e

b e e n u s e d i n s t u d i e s s h o w i n g i n c r e a s e d p u n i s h e d b e h a v i o r

w i t h p C P A [ 9 6, 1 5 9] . A l t h o u g h p C P A is k n o w n t o a f f e c t o t h e r

n e u r o c h e m i c a l s y s t e m s , t h e r e v e r s a l o f it s a n ti - c o n f l ic t e f-

f e c t s b y t h e s e r o t o n i n p r e c u r s o r 5 - h y d r o x y t r y p t o p h a n

[ 7 8 , 9 6 ] a n d b y t h e d i r e c t s e r o t o n i n r e c e p t o r a g o n i s t

5 - m e t h o x y - N , N - d i m e t h y i t r y p t a m i n e o r 5 - M e O D M T [ 1 5 9 ]

s u g g e s t s t h e s e r o t o n e r g i c s y s t e m a s t h e p r o b a b l e l o c u s o f

a c t i o n . T h e r e f o r e , d r u g s r e d u c i n g t h e f u n c t i o n a l a c t i v i t y o f

s e r o t o n e r g i c s y s t e m s , w h e t h e r b y r e c e p t o r a n t a g o n i s m ,

n e u r o t o x i c i t y o r s y n t h e s i s p r e v e n t i o n s e e m t o e l i c i t a n t i -

c on f l i c t e f f e c t s .

C o n v e r s e l y , a - m e t h y t r y p t a m i n e , a lo n g - l a s ti n g a g o n i s t a t

s e r o t o n i n r e c e p t o r s , i n t e n s i f i e s b e h a v i o r a l s u p p r e s s i o n i n -

d u c e d b y p u n i s h m e n t i n p i g e o n s [ 8 4 ] a n d r a t s [ 1 7 5 ] . F u r -

t h e r m o r e , i n t r a v e n t r i c u l a r i n j e c t i o n s o f s e r o t o n i n i t s e l f i n -

h i b i t f u r t h e r p u n i s h e d b e h a v i o r a n d a n t a g o n i s e t h e a n t i -

c o n f l i c t e ff e c t s o f o x a z e p a m [ 17 5 ]. C h e m i c a l s t i m u l a t io n o f

t h e s e r o t o n e r g i c d o r s a l r a p h 6 c e l l s w i t h c a r b a c h o l e l i c i t s

s i m i l ar e f f e c ts [ 1 75 ]. U n f o r t u n a t e l y , m o s t o f th e s e r e p o r t s

a l s o s h o w i n c r e a s e s i n f u n c t i o n a l s e r o t o n e r g i c a c t i v i t y t o i n-

h i b it u n p u n i s h e d b e h a v i o r a s w e l l a n d t h e r e f o r e i t i s d i f fi c u lt

t o r e g a r d t h e s e e f f e c t s a s b e i n g s p e c i f i c t o c o n f l i c t b e h a v i o r .

A s h a s a l r e a d y b e e n p o i n t e d o u t , d r a w i n g s p e c i f i c c o n c l u -

s i o n s f r o m i n h i b i t o r y d r u g e f f e c t s r e q u i r e s c a r e f u l j u s t i fi c a -

t i o n . F u r t h e r c a u t i o n m i g h t b e t a k e n f r o m t h e p h a r m a c o l o g i -

c a l p ro f i le o f 5 - M e O D M T , w h i c h h a s b e e n s h o w n t o in h i b it

f e e d i n g i n n o v e l s i t u a ti o n s [ 1 54 , 1 5 6 - 1 5 8 ] a n d u n p u n i s h e d

o p e r a n t b e h a v i o r [ 15 9] b u t f ai ls t o i n h i b it p u n i s h e d r e s p o n d -

i n g [ 1 5 9 ] . M o r e o v e r , c e r t a i n d r u g s g e n e r a l l y r e g a r d e d a s

a g o n i s t s a t p o s t - s y n a p t i c s e r o t o n i n r e c e p t o r s p a r a d o x i c a l l y

p r o d u c e a n t i - c o n f li c t e f f e c t s [1 5 1 ]. H o w e v e r , i n h u m a n s h a l -

l u c i n o g e n i c e x p e r i e n c e s a r e w e l l k n o w n t o b e a n x i e t y -

p r o d u c i n g i n v a r ia b l e d e g r e e a n d t h e m e c h a n i s m o f a ct i o n o f

h a l l u c i n o g e n i c d r u g s i s n o w g e n e r a l l y t h o u g h t t o b e d u e t o


6/13

4 5 4 S H E P H A R D

t h e i r a g o n i s t p r o p e r t i e s a t s e r o t o n i n , o r s o m e c l o s e l y r el a t e d ,

r e c e p t o r s y s t e m ( e . g . , [ 9 ,1 0 7 ]. I n v i e w o f th i s a n d t h e e v i -

d e n c e a b o v e , i t s e e m s r e a s o n a b l e t o c o n c l u d e t h a t s e r o t o n i n

i s an a n x i o g e n i c n e u r o t r a n s m i t t e r .

T h e s u g g e s t io n t h a t e f f e c ts o n t h e s e r o t o n i n s y s t e m c o n -

s t i tu t e t h e m e c h a n i s m o f a c t i o n o f B Z s , h o w e v e r , c a n n o

lo n g e r r e a l ly b e r e g a rd e d a s t e n a b le . O r ig in a l ly [ 1 7 5, 1 9 0 , 1 91 [,

i t w a s b a s e d p a r t l y u p o n t h e r e s e m b l a n c e s b e t w e e n b e h a v -

i o r a l e f f e c ts o f B Z s a n d t h o s e o f d r u g s w h i c h r e d u c e f u n c -

t i o n al s e r o t o n i n a c t i v i t y a n d t h e o p p o s i t e e f f e c ts o f s e r o t o n i n

a g o n i s t s . A l t h o u g h s h o w n a b o v e t o b e f a i r l y s e c u r e , t h i s

d o e s n o t d i r e c t l y l i n k s e r o t o n i n w i t h B Z a c t i o n , s i n c e t h e

s e r o t o n i n a n d B Z r e c e p t o r s y s t e m s m i g h t h a v e i n d e p e n d e n t

e f f e ct s o n a n x i e t y m e c h a n i s m s . T h e o t h e r m a j o r l in e o f e v i -

d e n c e w a s b i o c h e m i c a l [4 8] a n d n e u r o p h y s i o l o g i c a l [ 13 9]

s t u d i e s w h i c h s u g g e s t e d t h a t B Z s r e d u c e d s e r o t o n i n t u r n -

o v e r , a n d t h a t s u c h a c t i o n d i d n o t s h o w t o l e r a n c e [ 4 8 , 1 7 5 ] .

O t h e r s t u d i e s , h o w e v e r , h a v e f a i l e d t o d e t e c t s u c h c h a n g e s

[ 3 3 ] , o r h a v e s u g g e s t e d a l t e r n a t i v e i n t e r p r e t a t i o n s [ 3 1 , 1 0 1 ] .

E v e n i f B Z s d o r e d u c e s e r o t o n i n t u r n o v e r , i t i s n o t a t al l c l e a r

h o w s u c h a c t i o n w o u l d e x p l a i n t h e i r b e h a v i o r a l e ff e c t s. F o r

e x a m p l e , c e r t a i n B Z s p r o d u c e s e r o t o n i n a g o n i s t - li k e h e a d

t w i t c h e s i n m i c e [ 12 6] a n d a l l t e s t e d p o t e n t i a t e d t h o s e

p r o d u c e d b y m e s c a l i n e o r i n t r a c e r e b r a l s e r o t o n i n [ 12 7] . I f

r e d u c t i o n i n s e r o t o n i n t u r n o v e r w e r e r e s p o n s i b l e f o r t h e

a n t i - c o n f l i c t e f f e c t s o f B Z s , t h e n o n e c o u l d p r e d i c t i n t e r a c -

t i o n s b e t w e e n B Z s a n d s e r o t o n e r g i c a g e n t s . T h u s , B Z s

s h o u l d n o t b e e f f e c t i v e i n t h e p r e s e n c e o f d i r e c t l y - a c t i n g

s t i m u l a n t s o f p o s t - s y n a p t i c s e r o t o n i n r e c e p t o r s s i n c e t h e s e

r e d u c e s e r o t o n i n t u r n o v e r t h e m s e l v e s , a n d f u r t h e r m o r e , e x -

c i t a ti o n o f p o s t - s y n a p t i c r e c e p t o r s s h o u l d r e n d e r c h a n g e s i n

t u r n o v e r u n i m p o r t a n t s i n c e f e w r e c e p t o r s w o u l d b e a v a i l a b l e

f o r o c c u p a t i o n b y t h e n e u r o t r a n s m i t t e r . S i m i l a r l y , a n t i-

c o n f l ic t e f f ec t s o f B Z s s h o u l d b e p r e v e n t e d b y g r o s s f u n c -

t i o n al i m p a i r m e n t o f th e s e r o t o n i n s y s t e m i n d u c e d b y s u c h

t h i n g s a s p C P A o r 5 , 7 - d i h y d r o x y t r y p t a m i n e a l t h o u g h , s i n c e

t h e l a t t e r i n d u c e a n t i - c o n f l i c t e f f e c t s t h e m s e l v e s , t h e r e i s r i s k

o f t h is p r e d i c t i o n b e i n g c o n f i r m e d a r t i f a c t u a l ly b y a ' c e i l i n g '

e f f ec t . H o w e v e r , s t u d i e s o f n e o p h o b i a [ 1 5 4] , p u n i s h e d d r i n k -

i n g [ 1 0 6 ] a n d p u n i s h e d o p e r a n t b e h a v i o r [ 1 5 9 , 1 8 1 ] d o n o t

c o n f i r m e i t h e r o f t h e s e p r e d i c t i o n s . E v e n a t d o s e s s u f f ic i e n t to

i n d u c e s t e r e o t y p e d b e h a v i o r a n d t o i n h i b i t u n p u n i s h e d o p e r -

a n t r e s p o n d i n g , t h e p o s t - s y n a p t i c s e r o t o n i n r e c e p t o r a g o n i s t

5 - M e O D M T d o e s n o t a f f e c t th e a n t i - c o n f l ic t e f f e c ts o f

c h l o r d i a z e p o x i d e [ 1 5 9 ] . G e n e r a l i z e d d e p l e t i o n o f s e r o t o n i n

w i t h s y s t e m i c p C P A o r l o c a l i s e d l e s i o n s at a p p r o p r i a t e s i t e s

w i t h 5 , 7 - d i h y d r o x y t r y p t a m i n e f a il t o p r e v e n t s i g n if i c an t

a n t i - c o n f li c t ef f e c t s o f c h l o r d i a z e p o x i d e [1 59 ] a n d d i a z e p a m

[ 1 8 1 ] r e s p e c t i v e l y . A l t h o u g h o t h e r s h a v e r e p o r t e d i n h i b i t i o n

o f B Z a c t io n w i t h p C P A [ 34 ] a n d 5 , 7 - d i h y d r o x y t r y p t a m i n e

[ 1 83 ] , e x c e s s i v e s e d a t i o n , i n a d e q u a t e s t a t i s t i c a l a n a l y s i s a n d

c e i li n g e f f e c t s p r o b a b l y e x p l a i n t h e a p p a r e n t d i s c r e p e n c i e s

[ 1 59 , 18 1 ]. F u r t h e r m o r e , m i c r o i n j e c t i o n s o f R O 1 5 - 1 7 8 8 i n t o

t h e d o r s a l r a p h ~ b l o c k t h e r e d u c t i o n s i n s e r o t o n i n t u r n o v e r

p r o d u c e d b y d i a z e p a m , w i t h o u t a n t a g o n i s i n g i t s a n t i - c o n fl i c t

a c t i o n s. S i n c e a w i d e v a r i e t y o f t re a t m e n t s w h i c h w o u l d

e i t h e r p r e v e n t , o r r e n d e r u n i m p o r t a n t , e f f e ct s o f B Z s o n

s e r o t o n i n t u r n o v e r d o n o t s e e m t o m o d i f y t h e i r a n t i - c o n f li c t

a c t i o n s , a n y c a p a c i t y o f B Z s t o r e d u c e s e r o t o n i n t u r n o v e r

s e e m s i r r e l e v a n t t o t h e i r a n x i o l y t i c p r o p e r t i e s .

INVOLVEMENT OF GABA IN A NXIETY AND BZ ACTION

T h e c a p a c i t y o f B Z s t o p r o d u c e s e d a t i v e a n d a n t i c o n v u l -

s a n t e f f e c t s , t o g e t h e r w i t h a v a r i e t y o f b e h a v i o r a l , n e u r o -

p h y s i o l o g i c a l a n d b i o c h e m i c a l s t ud i e s r e v i e w e d e l s e w h e r e

[ 10 , 41 , 4 9 - 5 1 , 9 1 , 9 2 ], i m p l i c a t e G A B A i n a n x i e t y a n d t h e

m e c h a n i s m o f B Z a c t i o n . P e r h a p s m o s t s a l ie n t o f th e s e i s th e

d i r e c t e v i d e n c e o f G A B A i n v o l v e m e n t i n B Z r e c e p t o r b i n d-

i n g , w h i c h i s f a c i l i t a t e d b y G A B A a g o n i s t s , b u t i n h i b i t e d b y

i t s a n t a g o n i s t s [ 2 4 ,1 7 8 ]. S u c h o b s e r v a t i o n s s u g g e s t t h a t

G A B A a g o n i s t s s h o u ld s i m u l a t e b e h a v i o r a l e f f e c ts o f B Z s

a n d p o t e n t i a t e t h e i r a c ti o n , w h i l s t G A B A a n t a g o n i s t s s h o u l d

i n d u c e e s s e n t i a l l y o p p o s i t e e f f e c t s . T h e e x t e n t t o w h i c h b e -

h a v i o r a l e v i d e n c e h a s l a g g e d b e h i n d t h e p r e d i c t i o n s w h i c h

f o l l o w f r o m b i o c h e m i c a l a n d n e u r o p h y s i o l o g i c a l s t u d i e s i n

t h i s a r e a h a s , a t t i m e s , b o r d e r e d o n t h e s p e c t a c u l a r . H o w -

e v e r , t h e g a p h a s n a r r o w e d s o m e w h a t l a t e l y , a s w e w i l l s e e ,

l o o k i n g fi rs t a t th e i n v o l v e m e n t o f G A B A i n an x i e t y .

T h e m o s t i m p r e s s i v e b e h a v i o r a l e v i d e n c e f o r a n i n v o l ve -

m e n t o f G A B A i n co n f l i c t b e h a v i o r w o u l d b e i f d r u g s e n h a n c -

i n g t h e f u n c t io n a l a c t i v i t y o f G A B A s y s t e m s c o u l d b e s h o w n

t o p r o d u c e a n t i c o n f l ic t e ff e c t s. D r u g s w h i c h i n h i b it G A B A

t r a n s a m i n a s e , a n d t h e r e b y e l e v a t e b r a i n l e v e ls o f G A B A ,

i n c l u d in g a m i n o - o x y a c e t i c a c i d [ 1 41 ,1 8 3] , y - v i n y l G A B A

[ 14 1] a n d e t h a n o l a m i n e - O - s u l f a t e [ 9 5] , fa i l t o p r o d u c e s u c h

e f f e ct s . M o r e o v e r , d i r e c t l y a c t in g G A B A a g o n i s ts s u c h

a s m u s c i m o l [ 1 4 9 , 1 7 9 ] , p r o g a b i d e [ 1 4 9 ] a n d 4 , 5 , 6 ,

7 - t e t r a h y d r o i s o x a z o l o ( 5, 4 - C ) p y r i d i n - 3 - o l o r T H I P [ 14 1]

s i m i l a r l y d o n o t s i m u l a t e v a r i o u s B Z a c t i o n s . H o w e v e r t h e s e

n e g a t i v e r e p o r t s m a y , a t l e a s t i n p a r t , b e d u e t o p o o r p e n e -

t r a t i o n o f t h e c o m p o u n d s t o t h e b r a i n s i n c e i n tr a - c e r e b r a l

a d m i n i s t r a t i o n o f m u s c i m o l [ 49 ] o r G A B A i t s e l f [ 14 0,1 80 1

p r o d u c e s s o m e a n t i c o n f l i c t a c t i o n s . E t h a n o l a m i n e - O - s u l f a t e

h a s a l s o b e e n r e p o r t e d t o b e a s e f f i c a c i o u s a s c h l o r -

d i a z e p o x i d e in c o n f l i c t t e s t s , a n d m o r e s o t h a n f u n c t i o n a l

s e r o t o n e r g i c i n h i b i t i o n [ 96 ].

D e s p i t e t h e s e i n c o n s i s t e n c i e s, t h e p u t a t i v e G A B A a g o n i s t

v a l p r o a t e r e p r o d u c i b l y e l i c i t s a n t i - c o n f l i c t e f f e c t s i n s e v e r a l

p a r a d i g m s f o l l o w i n g s y s t e m i c a d m i n i s t r a t i o n [ 1 09 , 1 1 0, 1 3 3,

1 41 , 1 6 1, 1 6 4 ] . I n t h e c a s e o f f o o d - m o t i v a t e d b e h a v i o r s , i t

s e e m s r e a s o n a b l e t o d i s c o u n t e x p l a n a t i o n s i n t e r m s o f ap p e -

t i t e s t i m u l a t i o n s i n c e b o t h i n d i r e c t l y [ 3 6 , 98 , 1 3 1 ] a n d

d i r e c t l y - a c t i n g [1 6,3 61 G A B A a g o n i s t s p r o d u c e a n o r e c t i c e f -

f e c t s f o ll o w i n g sy s t e m a t i c a d m i n i s t r a t i o n . U n f o r t u n a t e l y ,

t h e n e u r o c h e m i c a l m e c h a n i s m w h i c h m e d i a t e t h i s e f f e c t o f v al -

p r o a t e a r e b y n o m e a n s c l e a r . V a l p r o a t e c a n i n h ib i t G A B A

t r a n s a m i n a s e a n d t h e r e b y e l e v a t e t o t a l b r a i n G A B A c o n c e n -

t r a t i o n a t h i g h d o s e l e v e l s [ 1 3 5 ] , b u t e l i c i t s b o t h a n t i c o n v u l -

s a n t [ 1 35 ] a n d a n t i - c o n f l i c t [1 41 ] a c t i o n s a t d o s e s w h i c h d o

n o t a l t e r b r ai n G A B A l e v e ls . A d i r e c t a g o n i s t a c t i o n a t

G A B A r e c e p t o r s i s s u g g e s t e d b y a n t a g o n i s m o f it s a n t i-

c o n f l i c t e f f e c t s b y b i c u c u l l in e [1 4 1 ] a n d p ic ro to x in [1 6 4 ] th e

l a t t e r b e i n g c l e a r l y c o m p e t i t i v e a n t a g o n i s m s u g g e s t i n g a

c o m m o n s it e o f ac t io n . H o w e v e r , u n l ik e o t h e r G A B A

a g o n i s t s , i t d o e s n o t s t i m u l a t e B Z r e c e p t o r b i n d i n g a n d i n -

d e e d i n h i b i t s m u s c i m o l - e n h a n c e d B Z b i n d i n g a t h ig h c o n c e n -

t r a t i o n s [ 1 8 2 ], t h o u g h t h i s m a y b e d u e t o a t t e n u a t i o n o f m u s -

c i m o l s t i m u l a t i o n , r a t h e r t h a n B Z b i n d i n g i t se l f a n d t h e r e f o r e

r e f e c t ef f e c ts o f v a l p r o a t e a t G A B A o r B Z r e c e p t o r s . C o m -

p a r a t i v e n e u r o p h y s i o l o g i c a l s t u d i e s o f G A B A a n d v a l p r o a t e

s u g g e s t s o m e d i r e c t G A B A a g o n i s t a c ti o n s o f v a t p r o a t e [ 6 ],

p o t e n t i a t i o n o f G A B A a c t i o n w i th r a t h e r l o w e r a m o u n t s

[ 6 ,8 1 ], b u t l a r g e ly a n t a g o n i s t i c e f f ec t s o f v a l p r o a t e a t G A B A

r e c e p t o r s i n t h e h y p o t h a l a m u s [ 7 ] . S i n c e G A B A m a y f u n c -

t i o n a s a n i n h i b i t o r o f f e e d i n g i n t h e l a t e r a l h y p o t h a l a m u s

[ 1 0 3 - 1 05 , 1 23 ], i t w o u l d b e t e m p t i n g t o s p e c u l a t e t h a t t h i s

p a r a d o x i c a l G A B A a n t a g o n i s t e ff e c t o f v a l p r o a t e in a f e ed -

i n g c e n t r e ' o f t h e h y p o t h a l a m u s m i g h t e x p l a i n i t s e f f e c t s o n

n e o p h o b i a [ 1 6 1, 1 64 ] e x c e p t t h a t i t i s a n t a g o n i s e d b y p i c -


7/13


r o t o x i n [ 16 4] a n d t h a t a n t i - c o n f l i c t a c t i o n s o f v a l p r o a t e a r e

a l s o s h o w n in o th e r t e s t s [1 0 9 , I1 0 , 1 33 , 1 4 1] . I t t h e r e fo re

s e e m s t h a t c e r t a i n p u t a t i v e G A B A a g o n i s t s , e s p e c i a l l y v a l -

p r o a t e , c a n p r o d u c e a t t e n u a t i o n o f c o n f l i c t b e h a v i o r . H o w -

e v e r , t h e m e c h a n i s m s i n v o l v e d i n s u c h r e d u c t i o n s a r e n o t

e n t i r e l y c l e a r a n d f u r t h e r w o r k , i n c l u d in g s t u d i es o f G A B A

a g o n i s t s f o l lo w i n g l o c a l a d m i n i s t r a t i o n s , s e e m s s t r o n g l y

i n d i c a t e d .

S e v e r a l s t u d i e s h a v e s h o w n t h a t G A B A a n t a g o n i s t , p ic -

r o t o x i n , t o i n d u c e e f f e c t s e s s e n t i a l l y o p p o s i t e to t h e b e h a v -

i o r a l a c t i o n s o f B Z s , t h a t i s , t o r e d u c e f u r t h e r b e h a v i o r s u p -

p r e s s e d b y p u n i s h m e n t o r n o v e l ty [7 0 , 15 5 , 16 4 , 16 9 , 17 5 ].

H o w e v e r , c a u t i o n i n i n f e r r i n g a r o l e f o r G A B A i n c o n f l i c t

b e h a v i o r f r o m s u c h e v i d e n c e i s c l e a r l y i n d i c a t e d s i n c e , a s

w a s t h e c a s e f o r s t u d i e s w i t h s e r o t o n i n a g o n i s t s r e v i e w e d

a b o v e , t h e r e i s l i t tl e g u a r a n t e e o f t h e s p e c i f i c i t y o f s u c h e f -

f e c t s .

T u r n i n g t o th e i n t e r a c t i o n s o f B Z s w i t h G A B A e r g i c

d r u g s , t h e r e i s v e r y l i t t le b e h a v i o r a l c o n f i r m a t i o n o f t h e

s y n e r g is m b e t w e e n G A B A a g o n is t s an d B Z s w h i c h w o u l d b e

p r e d i c t e d f r o m b o t h b i o c h e m i c a l [ 2 4 , 1 7 8 ] a n d n e u r o p h y s -

i o l o g i c a l [7 5 ,9 1 ] s t u d i e s . A n i n v e s t i g a t i o n o f t hi s p o i n t n o t

o n l y f a il e d t o d e m o n s t r a t e e n h a n c e m e n t o f t h e a n t i - c o n f l ic t

a c t i o n s o f a m a r g i n a l l y - e f f e c t i v e d o s e o f d i a z e p a m 0 .5 m g / k g )

w i t h m u s c i m o l , b u t a c t u a l l y s u g g e s t e d s o m e a n t a g o n i s m

[ 17 9] . B Z s h a v e a l s o b e e n f o u n d t o b l o c k m u s c i m o l - i n d u c e d

m y o c l o n i c j e r k s i n th e m o u s e [ 12 0] . A l t h o u g h t h e p u t a t i v e

G A B A a g o n i s t v a l p r o a t e e x e r t s a n t i - c o n f l i c t a c t i o n s a l o n e ,

a s r e v i e w e d a b o v e , i t a l s o i n h i b i ts t h e e f f e c t s o f c h lo r -

d i a z e p o x i d e o n n e o p h o b i a [ 16 1 ], t h o u g h i n v i e w o f t h e a m -

b i g u i ti e s s u r r o u n d i n g t h e m e c h a n i s m o f a c t io n o f v a l p r o a t e ,

t h i s m i g h t b e i n t e r p r e t e d a s a n i d i o s y n c r a t i c i n t e r a c t i o n

p o s s i b l y i n v o l v i n g p a r t i a l a g o n i s t p r o p e r t i e s o f v a l p r o a te , a t

t h e G A B A / B Z r e c e p t o r c o m p l e x [ 16 1] r a t h e r t h a n r e f l ec t i n g

g e n e r a l l y o n r e l a t i o n s h i p s b e t w e e n t h e s e s y s t e m s . W h i l s t

t h e s e s t u d i e s d o s u p p o r t s o m e s u c h r e l a t i o n s h i p s t h e y d o n o t

c o n f o r m w e l l w i t h t h e a b o v e p r e d i c t i o n o f m u t u a l s y n e r g i s m

w h i c h w a s d e r i v e d f r o m b i o c h e m i c a l a n d n e u r o p h y s i o l o g i c a l

d a t a . H o w e v e r , s o m e b e h a v i o r a l s t u d i e s c a n b e r e g a r d e d a s

s o co n f o r m i n g m o r e c l o s e l y . T h e G A B A t r a n s a m i n a s e i n -

h i b i t o r e th a n o l a m i n e - O - s u l f a t e p o t e n t i a t e s s o m e e f f e c ts o f

c h l o r d i a z e p o x i d e o n c o n f l ic t b e h a v i o r s [ 9 5, 96 ] , w h i c h

s u g g e s ts a s y n e r g i s t ic i n te r a c t i o n b e t w e e n G A B A a n d B Z s .

M o r e o v e r , t h e a n t i n e o p h o b i c e f f e c t s o f v a l p r o a t e a r e p r e -

v e n t e d b y t h e b e n z o d i a z e p i n e a n t a g o n i s t R O 1 5 - 1 78 8 , a p p a r -

e n t l y a n o n - c o m p e t i t i v e a n t a g o n i s m a n d t h e r e f o r e c o n s i s t e n t

w i t h t h e r e b e i n g G A B A a n d B Z s i t e s on a r e c e p t o r c o m p l e x

s i n c e i t i s n o t o v e r c o m e b y i n c r e a s i n g t h e v a l p r o a t e d o s e

[ 16 4] . T u r n i n g t o i n t e r a c t i o n s b e t w e e n G A B A a n t a g o n i s t s

a n d B Z s , a n u m b e r o f s tu d i e s h a v e s h o w n s o m e a n t a g o n i s m

b e t w e e n B Z s a n d p i c r o t o x i n [ 1 1 , 15 5, 1 7 5] . S i n c e p i c r o t o x i n

g e n e r a l l y s h o w s i n t r i n s i c a c t i o n s o p p o s i t e t o B Z s , a n d a s t h e

a n t a g o n i s m o b s e r v e d i s n o t a l w a y s c o n s i s t e n t a c r o s s b e h a v -

i o r a l m e a s u r e s [ 1 55 ] , it is n o n e t h e l e s s d i f f i c u lt t o a s s e s s t h e

p h a r m a c o l o g i c a l i n t e r a c t i o n s i n v o l v e d . H o w e v e r , b i c u c u l -

l i n e h a s b e e n r e p o r t e d t o b l o c k a n t i n e o p h o b i c e f f e c t s o f

d i a z e p a m i n h a m s t e r s a t d o s e s t o o l o w t o a f f e ct th i s b e h a v i o r

a l o n e [ 1 3] , s u g g e s t i n g s o m e s p e c i f i c i t y f o r t h is a n t a g o n i s m .

T a k i n g t h e s e l i n es o f e v i d e n c e t o g e t h e r , t h e r e i s c o n s i d e r a b l e

b e h a v i o r a l e v i d e n c e f o r an i n v o l v e m e n t o f G A B A i n b o t h

c o n f l i c t b e h a v i o r a n d B Z a c t i o n . H o w e v e r , t h e r e r e m a i n s a n

a p p r e c i a b l e g a p b e t w e e n b i o c h e m i c a l / n e u r o p h y s i o l o g i c a l

s t u d i e s a n d b e h a v i o r a l o n e s a n d a l s o s e v e r a l a p p a r e n t l y

a n o m a l o u s f i n d i n g s a n d f u r t h e r r e s e a r c h o n a l l t h r e e f r o n t s i s

r e q u i r e d ,

I N V O L V E M E N T O F O P I O ID P E P T I D E S I N N X I E T Y N D B Z C T I O N

T h e r e l a t i o n s h i p s b e t w e e n o p i o i d p e p t i d e s o r e x o g e n o u s

a g e n t s a c t i n g a s a g o n i s t s o r a n t a g o n i s t s a t o p i a t e r e c e p t o r s ) ,

a n x i e t y a n d B Z a c t i o n h a v e r e c e n t l y b e c o m e t h e s u b j e c t s o f

i n t e n s iv e i n v e s t i g a t i o n . A s f a r a s s t u d i e s o f c o n f l i c t b e h a v i o r

a r e c o n c e r n e d , i n t e r p r e t a t i o n is g e n e r a l l y s o m e w h a t c o n -

f u s e d b y t h e f a c t t h a t o p i a t e s a n d t o o n l y a s l i g h t l y l e s s e r

e x t e n t t h e i r a n t a g o n i s t s ) h a v e d i r e c t e f f e c t s o n v i r t u a l l y

e v e r y b e h a v i o r a l c o m p o n e n t i n v o l v e d i n t h e f o u r p a r a d i g m s

d e s c r i b e d s u c h a s n o c i c e p t i o n , c o n s u m m a t o r y b e h a v i o r

[ 1 2 4 ] , s o c i a l [ 6 7 ] a n d m o t o r b e h a v i o r . I t i s n o t , t h e r e f o r e ,

e a s y t o s e p a r a t e t h e e f f e c t s o f d r u g s a c t i n g a t o p i a t e r e c e p -

t o r s o n a n x i e t y f r o m t h e o t h e r a c t i o n s .

I t h as l o n g b e e n h e l d t h a t e x o g e n o u s o p i a t e a g o n i s t s s u c h

a s m o r p h i n e a n d h e r o i n s o m e h o w r e d u c e h u m a n a n x i e t y .

H o w e v e r , t h e e x t e n t t o w h i c h s u c h r e s e m b l e s a B Z - l i k e ef -

f e c t o n c l i n ic a l a n x i e t y a s a g a i n s t c l e a r l y n o n - p a t h o l o g i c a l

a n t i c i p a t i o n o f r e l i e f f r o m p a i n , o r , i n o p i a t e - d e p e n d e n t p e r -

s o n s , w i t h d r a w a l s y m p t o m a t o l o g y , w o u l d p r o m i s e t o b e t h e

s u b j e c t o f a p o t e n t i a l ly i n t e r m i n a b l e d e b a t e . F o r t h i s r e v i e w

i t i s m o r e a p p r o p r i a t e , t h e r e f o r e , t o e x a m i n e o p i a t e e f f e c t s

o n c o n f l i c t b e h a v i o r . M o r p h i n e w a s i n i t i a l l y u s e d i n t h e p u n -

i s h e d o p e r a n t b e h a v i o r p r o c e d u r e a s a c o n t r o l f o r p o s s i b l e

d r u g e f f e c t s o n n o c i c e p t i o n a n d n o e n h a n c e m e n t w a s r e -

p o r t e d [ 77 ]. S u b s e q u e n t l y a p p a r e n t a n t i - c o n f l i c t e f f e c t s o f

e x o g e n o u s o p i a t e a g o n i s t s h a v e b e e n f o u n d u s i n g p u n i s h e d

o p e r a n t [ 1 17 ] a n d c o n s u m m a t o r y [ 18 6] b e h a v i o r a n d s o c i a l

i n t e r a c t i o n [ 7 2] . O p i a t e s h a v e u n i f o r m l y p r o v e d l e s s ef f i c a c i -

o u s t h a n B Z s i n t h i s r e s p e c t , t h o u g h . H o w e v e r , t a k e n t o -

g e t h e r w i t h a n u m b e r o f s t u d ie s s h o w i n g a p p a r e n t a n t i -

c o n f l ic t e f fe c t s o f o p i a t e a g o n i s t s i n n o n - s t a n d a r d p a r a d i g m s

[ 1 4, 94 , 1 25 ], t h e r e i s c e r t a i n l y s o m e e v i d e n c e o f a t t e n u a t i o n

o f c o n f l ic t b e h a v i o r w i t h t h e s e d r u g s .

T h e r e a r e a n a l o g o u s p r o b l e m s i n t h e i n t e r p r e t a t i o n o f th e

e f f e c ts o f o p i a t e a n t a g o n i s t s o n c o n f l i c t b e h a v i o r s i n c e m o s t

s t u d i e s t o d a t e e i t h e r f a i l t o c o n t r o l f o r o t h e r m o t i v a t i o n a l

e f f e c t s, a s s e s s e f f e c t s o n b e h a v i o r a l b a s e l i n e s w h i c h a r e a l -

r e a d y s o l o w t h a t f u r t h e r s u p p r e s s i o n i s u n l i k e l y o r s t u d y

o p i a t e a n t a g o n i s t s o n ly i n i n t e r a c t i o n w i th B Z s s e e b el o w ) .

O n l y a s i n g l e s t u d y d e m o n s t r a t e s p r o c o n f l i c t a c t i o n s o f

n a l o x o n e c o n v i n c i n g l y , b y s h o w i n g a s p e c i f i c i n c r e a s e i n

f o o d n e o p h o b i a a t a d o s e w h i c h w a s f o u n d t o b e t o o l o w t o

a f f e c t a p p e t i t e i n a c o m p a r a b l e t e s t [ 5 9 ] .

A l t h o u g h o p i o i d p e p t i d e s d o n o t s e e m t o b e d i r e c t l y i n -

v o l v e d i n t h e B Z r e c e p t o r s y s t e m , t h e p o s s i b i l i t y o f t h e i r

i n v o l v e m e n t i n t h e p h a r m a c o l o g i c a l e f f ec t s o f B Z i s

s u g g e s t e d b y t h e c h a n g e s i n o p i o i d p e p t i d e c o n c e n t r a t i o n s

b r o u g h t a b o u t b y d i a z e p a m a d

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