第2 部 CTD の概要サマリー...第2 部 CTD の概要(サマリー) 2.7.2 臨床薬理試験杏林製薬株式会社エクリラ400μg ジェヌエア 2.7.2 臨床薬理試験

エクリラ 400μg ジェヌエア 30 吸入用エクリラ 400μg ジェヌエア 60 吸入用

(アクリジニウム臭化物)

第 2 部 CTD の概要(サマリー)

2.7.2 臨床薬理試験

杏林製薬株式会社

エクリラ 400μg ジェヌエア 2.7.2 臨床薬理試験 Page 2

目次

略語及び専門用語一覧表 ............................................................................................................................ 6 2.7.2.1 背景及び概観 ............................................................................................................................ 9 2.7.2.1.1 ヒト生体試料を用いた関連試験の概要 ................................................................................ 9 2.7.2.1.2 PK/PD 臨床試験の概要 ........................................................................................................... 11 2.7.2.2 個々の試験結果の要約 .......................................................................................................... 15 2.7.2.2.1 ヒト生体試料を用いた in vitro 試験 ..................................................................................... 15 2.7.2.2.1.1 [14C]-アクリジニウム臭化物の in vitro 血漿タンパク結合(AML/10 試験、4.2.2.3-4) 15 2.7.2.2.2 日本人 COPD 患者を対象とした薬物動態試験 .................................................................. 16 2.7.2.2.2.1 国内薬物動態試験(KRPAB1102-D202 試験、5.3.3.2-1) ................................................. 16 2.7.2.2.3 外国人健康被験者を対象とした薬物動態試験 .................................................................. 18 2.7.2.2.3.1 海外薬物動態試験(M/34273/01 試験、5.3.3.1-4) ............................................................ 18 2.7.2.2.3.2 海外バイオアベイラビリティ試験(M/34273/05 試験、5.3.1.1-1) ................................. 20 2.7.2.2.3.3 海外薬物動態試験(M/34273/06 試験、5.3.3.1-5) ............................................................ 24 2.7.2.2.3.4 海外薬物動態試験(LAS-PK-12 試験、5.3.3.1-1) ............................................................. 25 2.7.2.2.4 内因性薬物動態試験 .............................................................................................................. 28 2.7.2.2.4.1 海外薬物動態試験(腎機能障害患者)(M/34273/08 試験、5.3.3.3-1) .............................. 28 2.7.2.2.4.2 海外薬物動態試験(高齢/非高齢者)(M/34273/09 試験、5.3.3.3-2) ................................. 30 2.7.2.2.5 ADME 試験 ............................................................................................................................. 34 2.7.2.2.5.1 海外生物薬剤学試験(M/34273/03 試験、5.3.3.1-2)......................................................... 34 2.7.2.2.5.2 海外マスバランス試験(M/34273/04 試験、5.3.3.1-3)..................................................... 35 2.7.2.2.6 薬力学的試験 .......................................................................................................................... 38 2.7.2.2.6.1 海外薬力学的試験(M/34273/00 試験、5.3.4.1-2) ............................................................ 38 2.7.2.2.6.2 海外薬力学的試験(M/34273/21 試験、5.3.4.2-1) ............................................................ 40 2.7.2.2.6.3 海外 Thorough QT/QTc 試験(M/34273/11 試験、5.3.4.1-1) ............................................. 41 2.7.2.3 全試験を通しての結果の比較と解析 .................................................................................. 43 2.7.2.3.1 ヒト生体試料を用いた in vitro 試験 ..................................................................................... 43 2.7.2.3.2 健康被験者及び患者における薬物動態試験 ...................................................................... 44 2.7.2.3.2.1 吸収 ...................................................................................................................................... 44 2.7.2.3.2.2 分布 ...................................................................................................................................... 44 2.7.2.3.2.3 代謝 ...................................................................................................................................... 44 2.7.2.3.2.4 排泄及び消失 ...................................................................................................................... 44 2.7.2.3.2.5 健康被験者と COPD 患者の比較 ..................................................................................... 45 2.7.2.3.2.6 反復投与時の薬物動態 ...................................................................................................... 46 2.7.2.3.2.7 用量依存性 .......................................................................................................................... 47 2.7.2.3.2.8 腎機能障害患者における薬物動態 .................................................................................. 47 2.7.2.3.2.9 肝障害を有する被験者における薬物動態 ...................................................................... 47 2.7.2.3.2.10 非高齢者と高齢者における薬物動態 .............................................................................. 47 2.7.2.3.2.11 人種差の影響 ...................................................................................................................... 47 2.7.2.3.2.12 薬物相互作用 ...................................................................................................................... 50 2.7.2.3.3 薬力学的試験 .......................................................................................................................... 50 2.7.2.4 特別な試験 .............................................................................................................................. 50 2.7.2.5 付録 .......................................................................................................................................... 51


表一覧

表 2.7.2.1-1 ヒト生体試料を用いた関連試験の概要 .......................................................................... 10 表 2.7.2.1-2 臨床薬理試験におけるアクリジニウム臭化物、LAS34823(アルコール代謝物)及び

LAS34850(カルボン酸代謝物)の血漿中濃度測定の LLOQ(ng/mL) ................................................. 11 表 2.7.2.1-3 臨床薬物動態試験の概要 ................................................................................................... 12 表 2.7.2.1-4 薬力学試験及び Thorough QT/QTc 試験の概要 ............................................................... 14 表 2.7.2.2-1 ヒト血漿、血清アルブミン及び α1 酸性糖タンパクにおける[phenyl-U-14C]又は

[glycolyl-U-14C]-アクリジニウム臭化物のタンパク結合 ................................................................. 15 表 2.7.2.2-2 アクリジニウム臭化物を1日2回7日間反復吸入投与時の初回投与後におけるア

クリジニウム臭化物の薬物動態パラメータ(n = 13、Mean ± SD).................................................. 16 表 2.7.2.2-3 アクリジニウム臭化物を1日2回7日間反復吸入投与時の最終投与後におけるア

クリジニウム臭化物の薬物動態パラメータ(n = 13、Mean ± SD).................................................. 16 表 2.7.2.2-4 アクリジニウム臭化物を 1 日 2 回 7 日間反復吸入投与時の初回投与後における

LAS34823 の薬物動態パラメータ(n = 13、Mean ± SD) ................................................................... 17 表 2.7.2.2-5 アクリジニウム臭化物を 1 日 2 回 7 日間反復吸入投与時の最終投与後における

LAS34823 の薬物動態パラメータ(n = 13、Mean ± SD) ................................................................... 17 表 2.7.2.2-6 アクリジニウム臭化物を 1 日 2 回 7 日間反復吸入投与時の初回投与後における

LAS34850 の薬物動態パラメータ(n = 13、Mean ± SD) ................................................................... 17 表 2.7.2.2-7 アクリジニウム臭化物を 1 日 2 回 7 日間反復吸入投与時の最終投与後における

LAS34850 の薬物動態パラメータ(n = 13、Mean ± SD) ................................................................... 18 表 2.7.2.2-8 アクリジニウム臭化物単回吸入投与後のアクリジニウム臭化物の血漿薬物動態

パラメータ(参考値) .............................................................................................................................. 19 表 2.7.2.2-9 アクリジニウム臭化物単回吸入投与後の LAS34850 の血漿薬物動態パラメータ

(参考値) .................................................................................................................................................. 19 表 2.7.2.2-10 アクリジニウム臭化物単回吸入投与後の LAS34823 の血漿薬物動態パラメータ

(参考値) .................................................................................................................................................. 20 表 2.7.2.2-11 アクリジニウム臭化物単回静脈内投与におけるアクリジニウム臭化物の血漿

中薬物動態パラメータ......................................................................................................................... 21 表 2.7.2.2-12 アクリジニウム臭化物単回静脈内投与における LAS34850 の血漿中薬物動態パ

ラメータ ................................................................................................................................................ 21 表 2.7.2.2-13 アクリジニウム臭化物単回静脈内投与における LAS34823 の血漿中薬物動態パ

ラメータ ................................................................................................................................................ 22 表 2.7.2.2-14 アクリジニウム臭化物 200 μg を吸入及び静脈内投与後の血漿及び尿中薬物動

態パラメータ ........................................................................................................................................ 23 表 2.7.2.2-15 アクリジニウム臭化物 200 μg を吸入及び静脈内投与後の LAS34850 及び

LAS34823 の血漿及び尿中薬物動態パラメータ .............................................................................. 24 表 2.7.2.2-16 アクリジニウム臭化物 800 μgを吸入投与時の投与初日及び 5日目におけるアク

リジニウム臭化物、LAS34850 及び LAS34823 の血漿中薬物動態パラメータ(参考値) ............ 25 表 2.7.2.2-17 アクリジニウム臭化物 200、400 及び 800 μg を 1 日 2 回 7 日間投与における投

与 7 日目の朝及び夜投与後のアクリジニウム臭化物の薬物動態パラメータ ............................. 26 表 2.7.2.2-18 アクリジニウム臭化物 200、400 及び 800 μg を 1 日 2 回 7 日間投与における投

与 7 日目の朝及び夜投与後の LAS34823 の薬物動態パラメータ ................................................. 27


表 2.7.2.2-19 アクリジニウム臭化物 200、400 及び 800 μg を 1 日 2 回 7 日間投与における投与 7 日目の朝及び夜投与後の LAS34850 の薬物動態パラメータ ................................................. 27

表 2.7.2.2-20 腎機能が正常な被験者及び腎機能障害患者におけるアクリジニウム臭化物400 μg を単回投与後のアクリジニウム臭化物の血漿及び尿中薬物動態パラメータ ................. 28

表 2.7.2.2-21 腎機能が正常な被験者及び腎機能障害患者におけるアクリジニウム臭化物400 μg を単回投与後の LAS34850 の血漿及び尿中薬物動態パラメータ ..................................... 29

表 2.7.2.2-22 腎機能が正常な被験者及び腎機能障害患者におけるアクリジニウム臭化物400 μg を単回投与後の LAS34823 の血漿及び尿中薬物動態パラメータ ..................................... 29

表 2.7.2.2-23 非高齢及び高齢の COPD 患者におけるアクリジニウム臭化物 200 及び 400 μg を 1 日 1 回 3 日間反復投与後のアクリジニウム臭化物の血漿及び尿中薬物動態パラメータ ...... 31

表 2.7.2.2-24 非高齢及び高齢の COPD 患者におけるアクリジニウム臭化物 200 及び 400 μg を 1 日 1 回 3 日間反復投与後の LAS34850 の血漿及び尿中薬物動態パラメータ .......................... 32

表 2.7.2.2-25 非高齢及び高齢の COPD 患者におけるアクリジニウム臭化物 200 及び 400 μg を 1 日 1 回 3 日間反復投与後の LAS34823 の血漿及び尿中薬物動態パラメータ .......................... 33

表 2.7.2.2-26 アクリジニウム臭化物の 1 回用量の分布比率(%) ...................................................... 34 表 2.7.2.2-27 アクリジニウム臭化物の 1 回用量の肺における分布比率(%) .................................. 35 表 2.7.2.2-28 [phenyl-U-14C]-アクリジニウム臭化物及び[glycolyl-U-14C]-アクリジニウム臭化

物 400 μg を単回静脈内投与後の LAS34850 及び LAS34823 の薬物動態パラメータ ................. 35 表 2.7.2.2-29 [phenyl-U-14C]-アクリジニウム臭化物及び[glycolyl-U-14C]-アクリジニウム臭化

物 400 μg を単回静脈内投与後の血漿中における全放射能の薬物動態パラメータ .................... 36 表 2.7.2.2-30 [phenyl-U-14C]-アクリジニウム臭化物及び[glycolyl-U-14C]-アクリジニウム臭化

物 400 μg を単回静脈内投与後の全血中における全放射能の薬物動態パラメータ .................... 36 表 2.7.2.2-31 [phenyl-U-14C]-アクリジニウム臭化物及び[glycolyl-U-14C]-アクリジニウム臭化

物 400 μg を単回静脈内投与後 192 時間までの全放射能の排泄 .................................................... 37 表 2.7.2.2-32 アクリジニウム臭化物又はプラセボ投与後の Raw の平均値(kPa·sec/L) ................ 40 表 2.7.2.2-33 アクリジニウム臭化物 800 μg を 1 日 1 回 3 日間反復投与したときの投与初日及

び 3 日目におけるアクリジニウム臭化物、LAS34850 及び LAS34823 の薬物動態パラメータ(参考値) .................................................................................................................................................. 42

表 2.7.2.3-1 アクリジニウム臭化物を男性健康被験者に 200 μg単回吸入投与(M/34273/05試験)及び非高齢及び高齢 COPD 患者にアクリジニウム臭化物を 1 日 1 回 3 日間反復吸入投与(M/34273/09 試験)した時の投与初日における薬物動態パラメータ ............................................. 45

表 2.7.2.3-2 日本人(KRPAB1102-D202 試験、n = 13)及び外国人(LAS-PK-12 試験、n = 8)においてアクリジニウム臭化物 400 μg を 1 日 2 回 7 日間反復吸入投与時の蓄積係数 ........................ 46

表 2.7.2.3-3 日本人(KRPAB1102-D202 試験、n = 13)及び外国人(LAS-PK-12 試験、n = 8)にアクリジニウム臭化物 400 μg を 1 日 2 回 7 日間反復吸入投与時の最終投与後の薬物動態パラメータ .................................................................................................................................................... 48

表 2.7.2.3-4 海外で実施した薬物動態試験における LAS34823 及び LAS34850 の Cmax及びAUC(反復投与時は初回投与後).......................................................................................................... 49

表 2.7.2.5-1 ヒト生体試料を用いた in vitro 試験の要約（1/3） ....................................................... 51 表 2.7.2.5-2 日本人 COPD 患者を対象とした薬物動態試験の要約 ................................................. 54 表 2.7.2.5-3 健康被験者における薬物動態試験の要約（1/4） ......................................................... 55 表 2.7.2.5-4 内因性薬物動態試験の要約（1/3） ................................................................................. 59 表 2.7.2.5-5 ADME 試験の要約（1/2） ................................................................................................ 62


表 2.7.2.5-6 薬力学的試験の要約 .......................................................................................................... 64 表 2.7.2.5-7 Thorough QT/QTc 試験の要約 ........................................................................................... 65

図一覧図 2.7.2.2-1 アクリジニウム臭化物の AUC と CLcr との関係 ......................................................... 30 図 2.7.2.2-2 健康被験者におけるアクリジニウム臭化物の代謝経路 .............................................. 38 図 2.7.2.2-3 アクリジニウム臭化物又はプラセボ投与後の sGaw のベースライン値に対する

割合の平均変化(95%CI)....................................................................................................................... 39 図 2.7.2.2-4 アクリジニウム臭化物 100、300 及び 900 μg 又はプラセボ投与後の FEV1 のベー

スラインからの変化率......................................................................................................................... 41 図 2.7.2.2-5 QTci間隔の時間調整ベースラインからの平均変化 ...................................................... 43


略語及び専門用語一覧表

略語及び専門用語用語の説明

AB aclidinium bromide：アクリジニウム臭化物

ADME Absorption, distribution, metabolism, excretion：吸収、分布、代謝、排泄

Ae Amount of unchanged drug excreted into urine：未変化体の尿中排泄量

Am Amount of metabolite excreted into urine：代謝物の尿中排泄量

Am1 Amount of LAS34850 excreted into urine：LAS34850 の尿中排泄量

Am2 Amount of LAS34823 excreted into urine：LAS34823 の尿中排泄量

AUC Area-under-the-curve：血漿中薬物濃度時間曲線下面積

AUCt Area under the concentration-time curve from time zero up to the last measurable concentration：投与後 0 時間から t 時間までの血漿中薬物濃度時間曲線下面積

AUC0-24 Area under the concentration-time curve from time zero to 24 hours after administration：投与後 0 時間から 24 時間までの血漿中薬物濃度時間曲線下面積

AUCinf Area under the concentration-time curve from time zero to infinity：投与後 0 時間から無限時間までの血漿中薬物濃度時間曲線下面積

AUCτ Area under the concentration-time curve during a dosing interval (τ)：投与後 0 時間から投与間隔時間までの血漿中薬物濃度時間曲線下面積

AUCτ,ss Area under the concentration-time curve during dosing interval (τ) at steady state：定常状態における投与後 0 時間から投与間隔時間までの血漿中薬物濃度時間曲線下面積

BA Bioavailability：バイオアベイラビリティ

BID Bis in die：1 日 2 回投与

BLQ Below the lower limit of quantification：定量下限未満

BuChE Butyrylcholinesterase：ブチリルコリンエステラーゼ

Cav Average plasma concentration during dosing interval：投与間隔における平均血漿中濃度

Cmax Maximum observed plasma concentration：最高血漿中濃度

Cmax,ss Maximum observed plasma concentration at steady state：定常状態における最高血漿中濃度

Cmin Minimum observed plasma concentration：最低血漿中濃度

Cmin,ss Minimum observed plasma concentration at steady state：定常状態における最低血漿中濃度

CI Confidence interval：信頼区間

CL Total body clearance from plasma：全身クリアランス

CLcr Creatinine clearance ：クレアチニンクリアランス

CL/F Total body clearance from plasma after extravascular administration：見かけの全身クリアランス



CLR Renal clearance：腎クリアランス

COPD Chronic obstructive pulmonary disease：慢性閉塞性肺疾患

CV Coefficient of variation：変動係数

CYP450 Cytochrome P450：チトクローム P450

fe Percentage of dose excreted in urine：尿中排泄率

FEV1 Forced expiratory volume in 1 second：1 秒量

FEV1AUC0-24 Area under the FEV1 versus time curve from 0 to 24 hours：時間 0 から 24 時間までの FEV1-時間曲線下面積

FVC Forced vital capacity：努力肺活量

FVCAUC0-24 Area under the FVC versus time curve from 0 to 24 hours：時間 0 から 24 時間までの FVC-時間曲線下面積

GSH Glutathione：グルタチオン

HPLC High performance liquid chromatography：高速液体クロマトグラフィ

IC50 Concentration of compound that provides 50% inhibition：50%阻害濃度

ICH International conference on harmonisation：日米 EU 医薬品規制調和国際会議

iv Intravenous injection：静脈内投与

kel Elimination rate constant：消失速度定数

Ki Constant of inhibition：阻害定数

LAS34823 アクリジニウム臭化物のアルコール代謝物のコード番号

LAS34850 アクリジニウム臭化物のカルボン酸代謝物のコード番号

LC-MS/MS Liquid chromatography with tandem mass spectrometry：液体クロマトグラフィ –タンデム質量分析計

LLOQ Lower limit of quantification：定量下限

MTD Maximum tolerated dose：最大耐用量

NC Not calculated/not calculable/not calculation：計算せず

NADPH Nicotineamide-adenine-dinucleotide phosphate：ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸

PD Pharmacodynamic(s)：薬力学

P-gp P-glycoprotein：P 糖タンパク質

PK Pharmacokinetic(s)：薬物動態

QD Quaque die：1 日 1 回投与

QT Time in msec from start of the Q wave to end of the T wave ：Q 波開始から T 波終了までの時間

QTc QT interval corrected for heart rate：心拍数で補正した QT 間隔

QTcB QT interval corrected by Bazett formula：Bazett の補正式(QT/RR1/2)で補正したQT 間隔



QTcF QT interval corrected by Fridericia formula：Fridericia の補正式(QT/RR1/3)で補正した QT 間隔

QTci QT interval corrected by subject-specific correction formula：被験者ごとの補正式にて補正した QT 間隔

Raw Airway resistance：気道抵抗

RAUC Accumulation ratio for AUC：AUC における蓄積係数

RCmax Accumulation ratio for Cmax：Cmax における蓄積係数

SD Standard deviation：標準偏差

SE or SEM Standard error of the mean：標準誤差

sGaw Specific airway conductance：気道コンダクタンス

S9 Submitochondrial fraction：サブミトコンドリア画分

tmax Time to reach Cmax：最高血漿中濃度到達時間

t½ Elimination half-life：消失半減期

Vz Apparent volume of distribution during the terminal phase：分布容積

Vz/F Apparent volume of distribution during the terminal phase after extravascular administration：見かけの分布容積

λZ (Terminal) elimination rate constant：消失速度定数


2.7.2.1 背景及び概観アクリジニウム臭化物は非臨床薬物動態試験において、吸入投与後は肺から速やかに吸収され

たが、嚥下による消化管からの吸収率は低かった。アクリジニウム臭化物は体内で化学的及び酵

素的に加水分解を受け、速やかに消失した。アクリジニウム臭化物の血中の主要代謝物は

LAS34850(カルボン酸代謝物)及び LAS34823(アルコール代謝物)であった。LAS34850 の全身曝露はアクリジニウム臭化物より高く、LAS34823 の血漿中濃度はアクリジニウム臭化物と同程度であった。放射性標識したアクリジニウム臭化物による分布試験では、投与した薬物由来の放射能

が大部分の組織に幅広く分布し、膀胱、膵臓、腎臓及び消化管組織で高濃度であった。アクリジニウム臭化物及びその主要代謝物である LAS34850 及び LAS34823 について、様々な

受容体及び酵素に対する親和性を検討した。アクリジニウム臭化物はヒトムスカリン受容体の全

てのサブタイプ(M1～M5)に対し高い親和性(Ki < 1 nmol/L)を有しているが、その他の受容体(非選択的な α1 アドレナリン受容体、中枢神経系ヒスタミン H1受容体、ニューロキニン(NK1)受容体及びセロトニン(5-HT)取り込み受容体)に対しては中等度の親和性(IC50 ≥ 1 μmol/L)を有するのみであった。一方で代謝物である LAS34850 及び LAS34823 は、ムスカリン受容体等の検討したいずれの受容体に対しても顕著な親和性を有していなかった。また、各種酵素(phosphodiesterase、monoaminoxidase A 及び B、ATPase、acetylcholinesterase 等)に対する阻害試験において、アクリジニウム臭化物及びその代謝物は不活性であった。臨床薬理試験はヒト生体試料を用いた in vitro 試験と臨床試験を実施した。ヒト生体試料による in vitro 試験では、血漿タンパク結合率、in vitro 代謝、加水分解に関与す

るヒトエステラーゼの同定、CYP450 アイソザイムの阻害能又は誘導能、血漿中エステラーゼ活性に対する影響、ヒト肝ミクロソームタンパク及び肝細胞タンパクとの共有結合率、肝以外の細

胞画分における安定性、P-gp 輸送基質及び阻害活性についての評価を行った。海外では当初、アクリジニウム臭化物は 1 日 1 回投与の COPD 治療薬として開発したため、臨

床薬理試験も 1 日 1 回投与試験で実施した。その後、アクリジニウム臭化物の用法を 1 日 2 回投与に変更した。

アクリジニウム臭化物の臨床薬理試験は、日本人 COPD 患者の薬物動態、海外の健康被験者及び COPD 患者の薬物動態、吸入投与時の BA、肺への沈着及び分布、健康被験者の排泄速度及び排泄経路、血漿中及び排泄物中の代謝物同定、腎機能障害及び年齢による全身曝露への影響、健

康被験者における薬力学、QT 間隔への影響、全身曝露量と 12 誘導心電図変化の相関性について評価を行った。

2.7.2.1.1 ヒト生体試料を用いた関連試験の概要アクリジニウム臭化物についてヒト生体試料を用いた in vitro 試験を実施し、臨床薬理に関連す

る情報が得られた。ヒト生体試料を用いた試験の概要を表 2.7.2.1-1 に示す。また、試験デザイン及び主要結果の説明を表 2.7.2.5-1 に示す。アクリジニウム臭化物及び LAS34823(アルコール代謝物 )濃度は臭化物塩濃度として、

LAS34850(カルボン酸代謝物)濃度はフリー体濃度として算出した。アクリジニウム臭化物は C-3位に不斉中心を持ち、医薬品有効成分としては 3-(R)-Enantiomer であるが、光学異性体の(S)-Enantiomer に薬理活性は認められないこと(2.4.2.1)、in vivo でキラル反転が起こる可能性が低いことなどから(2.4.5)、全て非光学選択的な分析を行った。

エクリラ 400μg ジエヌエア

試験番号/報告書番号CTD番号

血柴タンパク結合

表 2.72.1-1

AMLno

4223-4

1πν加0における代謝

試験の目的

B3427325

4.2.2.4-2

2.72 臨床薬理試験

ヒト生体試料を用いた関連試験の概要

血奬タンパク結合率の測定

B3427338

422.4.3

h1νiひ0における代謝の検討

AML川9

422.4-1

マウス、ラット、ウサギ、イヌ及びヒト血奬を用いた平衡透析法

[ph伽yl・U・NC卜AB 及ぴ[glycolyl・U・MC]・AB゜

B34273.40

4.2.2.4-9

各種動物でのmviひ0における代謝検討

,

B3427339

42.2.4-5

各種動物でのmviひ0における代謝検討

1πνitr0 モデノレ

ヒト肝ミクロソーム

[phenyl、U、NC卜AB、【81ycolyl.U、NC卜AB゜、 NC,LAS34823 及び 14C、ιAS34850

B.34273.M

42.2.4-6

肝以外の細胞画分における安定性検討

ヒト、ラット、マウス及びイヌの肝ミクロソーム

AB :炉henyl・U・NC]及び[oxalyl・U・UC]゜にて標識

B.34273.S

4.2.2.4-フ

h1νiひ0における代謝及び共有結合率検討

アクリジニウム臭化物の酵素的加水分解に関与するヒトエステラーゼ

Page lo

ラット、イヌ、ヒト、マウス及びウサギの肝ミクロソーム

及びヒトの肺ミクロソーム(プーノレ)AB :[ph肌yl・U・NC]及び[81ycolyl・U・UC]'にて標識

1πνiひ0における代謝及び共有結合率検討

B、34273.22

4.2.2.4-8

ヒトCYP450酵素及びヒトエステラーゼに対する影響

ヒト及びラットの小腸、腎及び肺ミクロソーム及び肺S9画分

力1νiひ0における代謝及び共有結合率検討

B.34273.24

4.2.2.4-12

ヒト肝S9画分

AB :{ph飢yl・U・NC1及び[oxalyl・U・NCI'にて標識

^028

加水分解に関与するエステラーゼ同定


AB :1Phenyl・U・NC]及び[glycolyl・U・NC]゜にて標識、[NC]、LAS34823、{NCI、LAS34850

4.2.2.4-14

P・gPの潜在的基質活性及び阻害活性

B34273.N

4.2.2.4-13

ヒト肝細胞

AB :{血肌yl・U・NC1及び[glycolyl・U・NC]゜にて標識

肝 CYP450活性への影響評価

PRD、RPT、EXP、00049

42.2.4-15

PRD、RPT、EXP、00050

4.22.4-16

CYP450活性の誘導月ヒ

a:アクリジニウム臭化物のNC、標識化合物において、 LAS34850(カルボン酸代謝物)の分子構造中に標識している[81ycolyl・U・將C]・AB 及び【oxalyl・U,MC],AB は、標識位置を含めて同じ化学構造である。

エステラーゼ活性への影響評価

ヒト血柴、肝及び肺ミクロソーム及びS9画分

詳細は 2.6.4 項及び 2.6.5 項に示す。


P・gPの基質活性評価

新鮮ヒト培養肝細胞

P・gPの阻害活性評価

ヒト血柴

Caco.2細胞単層膜

Caco-2ネ瑚包単層膜


PlqpD臨床試験の概要272.12

アクリジニウム臭化物の第 1相臨床試験(酬34273/01、 M/34273/00 及び M/34273/21 試験)では、

吸入器として^を使用し、その後の試験では全て Almira11吸入器を使用した。 Altnira11吸入器の開発経緯と臨床試験での使用器については2.フ.1.1.1項に示した。

各臨床薬理試験において適正な薬物動態パラメータが得られるよう、薬物濃度測定法の開発及

びバリデーションを継続的に実施し、アクリジニウム臭化物、 LAS34850 及び LAS34823 の定量

感度は向上した。後期の試験におけるアクリジニウム臭化物のLLOQは、開発初期より100倍高

感度となった(27.1.13)。各試験の LLOQ を表 2.72.1-2 にまとめた。

表 2.72.1-2 臨床薬理試験におけるアクリジニウム臭化物、 LAS34823(アルコール代謝物)及び

LAS34850(カルボン酸代謝物)の血柴中濃度測定のLLOQ(ng/mL)


試験番号

八田34273/00

八Ⅲ34273/01

八Ⅲ34273/21

活性、忍容性、薬物動態:単回吸入投与(H)

入ι34273/06

薬物動態:単回吸入投与(H)MTD、

0.05

入4/34273/11

忍容性、 PD、薬物動態:単回吸入投与(P)

試験の種類

安全性、忍容性、薬物動態:反復吸入QD投与(H)

八田342乃川4

入心342乃/05

心機能における安全性:反復吸入QD投

入耐342乃ノ08

与(H)

入心34273/09

単回静脈内投与(H)マスノ叉ランス

Page TI

絶対的BA:単回静脈内/吸入投与(H)

LAS、PK、12

腎機能障害:単回吸入投与(11、 H*)

KRPAB1102.

D202

aclidinium

bromide

年齢による影響:反復吸入QD投与(P)

略語

安全性、忍容性、薬物動態:反復吸入BID

投与(H)

0.5

安全性、忍容性、薬物動態:反復吸入BID

投与(P)

0.1

H

アクリジニウム臭化物のクリアランスは大きく、初期に実施した試験(M/34273/00、M/34273/01、

酬34273/21、酬34273/06及び酬34273/11試験)では、薬物濃度測定法のLLOQ に対してアクリジ

ニウム臭化物の血粲中濃度が低かったため、適切な薬物動態解析が実施できなかった。よって、

これらの試験で得られた薬物動態パラメータは参考値扱いとし、曝露量に関する他の試験との比

較、薬物動態の考察には含めないこととした。

それ以降のアクリジニウム臭化物の吸入投与による試験(M/34273/05、M/34273/08、酬34273/09、

LAS、PK、12及びK即綿1102、D202試験)では薬物動態の評価が適切に行われた。

アクリジニウム臭化物の臨床薬物動態を評価した試験一覧を表2.72.1,3 に示す。

LAS34823

0.1

健康被験者、 P:患者(COPD)、 H*

0.05

0.5

0.1

0.05

LAS34850

0.1

0.005

0.05

0.005

5

0.005

0.05

0.005

0.005

0.5

0.005

0.005

腎機能障害を有するがその他は健康な被験者

0.005

0.005

0.5

0.005

0.1

0.005

0.1

0.1

0.005

0.1

0.1

0


表 2.7.2.1-3 臨床薬物動態試験の概要試験番号 CTD 番号資料区分

試験の目的試験デザイン用法・用量a

投与期間対象

割付被験者数

日本人 COPD 患者における薬物動態試験

KRPAB1102-D202

5.3.3.2-1 評価

BID 反復吸入投与時の薬物動態、安全性の評価

非盲険非対照

1. AB 200 μg 2. AB 400 μg BID 吸入投与、7 日間 × 2 回

日本人 COPD 患者 13 例

健康被験者における薬物動態試験

M/34273/01b 5.3.3.1-4 参考

単回吸入投与時の薬物動態プロファイル及び忍容性を評価し、MTD を確定

単盲検無作為化プラセボ対照用量漸増

1. AB 600 μg 2. AB 1200 μg 3. AB 1800 μg 4. AB 2400 μg 5. AB 3000 μg 6. AB 3600 μg 7. AB 4200 μg 8. AB 4800 μg 9. AB 5400 μg 10. AB 6000 μg 11.プラセボ単回吸入投与

外国人健康成人 16 例

M/34273/05 5.3.1.1-1 参考

第 I 部：単回静脈内投与時の安全性及び忍容性の評価、第 II 部のMTD の確定第 II 部：単回吸入投与時の絶対的バイオアベイラビリティの評価

第 I 部：単盲検無作為化プラセボ対照用量漸増第 II 部：非盲検無作為化クロスオーバー

第 I 部： 1. AB 25 μg 2. AB 50 μg 3. AB 100 μg 4. AB 200 μg 5. AB 300 μg 6. AB 400 μg 7.プラセボ単回静脈内投与(5 分間) 第 II 部： 1. AB 200 μg 単回吸入投与又は単回静脈内投与(5 分間)

外国人健康成人 24 例 (第 I 部：12 例、第 II 部：12 例)

M/34273/06b 5.3.3.1-5 参考

QD 反復吸入投与時の薬物動態、安全性及び忍容性の評価

単盲検無作為化プラセボ対照クロスオーバー用量漸増

1. AB 200 μg 2. AB 400 μg 3. AB 800 μg 4.プラセボ QD 吸入投与、5 日間 × 4 回


LAS-PK-12 5.3.3.1-1 参考

BID 反復吸入投与時の薬物動態、安全性及び忍容性の評価

単盲検無作為化プラセボ対照用量漸増

1. AB 200 μg 2. AB 400 μg 3. AB 800 μg 4.プラセボ BID 吸入投与、7 日間


内因性薬物動態試験

M/34273/08 5.3.3.3-1 参考

腎機能が正常な健康成人及び軽度、中等度又は高度の安定期の慢性腎機能障害患者における薬物動態、安全性及び忍容性の評価

非盲検非対照

1. AB 400 μg 単回吸入投与

外国人健康成人：6 例腎機能障害者：18 例

M/34273/09 5.3.3.3-2 参考

高齢者及び非高齢者のCOPD患者における薬物動態(年齢の影響)

非盲検非対照

1 期：AB 200 μg 2 期：AB 400 μg QD 吸入投与、3 日間

外国人 COPD 患者(高齢/非高齢者)


試験番号 CTD 番号資料区分

試験の目的試験デザイン用法・用量a

投与期間対象

割付被験者数

の評価安全性及び忍容性の評価

24 例

ADME 試験

M/34273/03 5.3.3.1-2 参考

AB を 90 L/分で単回吸入投与時の肺内沈着率、分布、安全性及び忍容性の評価

非盲検非対照

99mTc で放射性標識した AB 200 μg 単回吸入投与


M/34273/04 5.3.3.1-3 参考

[14C]-AB の静脈内投与時の排泄率及び排泄経路の確定、血漿中及び排泄物中の代謝物の同定安全性及び忍容性の評価

非盲検無作為化非対照

1. [phenyl -U-14C]-AB 400 μg 2. [glycolyl -U-14C]-AB 400 μg 単回静脈内投与(5 分間)


a：1 回投与量を示した。 b：薬物濃度測定法の感度が低く(AB の LLOQ > 5 pg/mL)、曝露量に関する他試験との比較及び薬物動態の考察には含めないため、薬物動態結果は参考値とする。

日本人 COPD 患者を対象としたアクリジニウム臭化物反復吸入投与時の薬物動態を検討し、ア

クリジニウム臭化物と主要代謝物の曝露評価を実施した(KRPAB1102-D202 試験)。海外の健康被験者を対象としたアクリジニウム臭化物吸入投与時の薬物動態の検討を主要目的

として、4 つの臨床試験を実施した。M/34273/01 試験では、6000 μg までの投与量範囲でアクリジニウム臭化物の単回吸入投与時の、M/34273/06 試験では、1 日 1 回反復吸入投与時の薬物動態を検討した。その後の LAS-PK-12 試験でアクリジニウム臭化物の 1 日 2 回反復投与時の薬物動態を検討した。M/34273/05 試験ではアクリジニウム臭化物の絶対的 BA を検討し、吸入投与後のみならず、静脈内投与後の薬物動態プロファイルの情報を得た。

内因的要因である腎機能障害及び年齢による影響を 2 つの臨床試験で検討した。 M/34273/08 試験では、アクリジニウム臭化物及び主要代謝物 2 種の薬物動態に対する腎機能低

下の影響についての結果を得た。「The Note for Guidance on the Evaluation of the Pharmacokinetics of Medicinal Products in Patients with Impaired Renal Function」(CHMP/EWP/225/02；2004 年)では、腎機能障害患者の薬物動態に与える影響については、薬剤又は活性代謝物の曝露量が非線形かつ投

与回数に依存している場合は、反復投与での検討が望ましいとされているが、アクリジニウム臭

化物は、臨床試験(M/34723/09 及び LAS-PK-12 試験)で線形かつ投与回数に依存しない薬物動態を示したことから、単回投与での検討が適切であると考えた。

M/34273/09 試験では、COPD 患者を対象にアクリジニウム臭化物反復投与時の薬物動態に対する年齢の影響を検討した。本試験は、各用量群(200 及び 400 μg)で 1 日 1 回投与時の検討であったが、アクリジニウム臭化物 400 μg を 1 日 2 回投与時の薬物動態、安全性、忍容性、幅広い治療域(健康被験者に対し 6000 μg 単回投与まで安全性を確認している)及び非臨床毒性試験の安全域を考慮し、COPD 患者でアクリジニウム臭化物の 1 日 2 回投与による臨床薬理試験は必要ないと考えられた。

アクリジニウム臭化物の薬物動態に対する肝機能障害の影響を評価する試験は実施していない。

アクリジニウム臭化物は主に化学的及び血漿中のエステラーゼによる酵素的加水分解を受けて体

内から速やかに消失する(2.4.3.4.1)。このため、アクリジニウム臭化物のクリアランスにおける肝代謝の寄与は小さく、肝機能障害が薬物動態を変動させる可能性は低く、実施は不要と判断した。


薬物相互作用試験等の外因的要因が薬物動態に与える影響を検討する臨床試験は実施していな

い。臨床用量のアクリジニウム臭化物を投与したときのアクリジニウム臭化物、 LAS34283 及び

LAS34850 の血柴中濃度から、ヒト CYP450 及びエステラーゼにより代謝される他の薬剤の体内

動態を変動させる可能性は低いと考えられた(2.43.6)。更に、アクリジニウム臭化物の代謝の大部

分はエステル結合の加水分解によるもので、 CYP450 を介する代謝はわずかであったため

(酬34273/04試験、 2.722.52)、実施は不要と判断した。

アクリジニウム臭化物の ADN正試験として酬34273ノ仍試験では、 A11血raⅡ吸入器を用いて投

与した[99mTC]放射性標識アクリジニウム臭化物の肺への沈着及び分布にっいてのシンチグラフィ画像解析を実施した。また、 M34273川4試験では血柴中、尿中及び糞中のアクリジニウム臭化物

のマスバランス及び代謝物プロファイノレを検討した。


海外で実施したアクリジニウム臭化物の健康被験者及びCOPD患者を対象に実施した薬力学試

験及びThoroughQT/QTC試験の概要を表2.72.1-4 に示す。

試験番号CTD番号

資料区分

健康被験者及びCOPD患者における薬力学試験

八川34273/00

53.4.1-2

参考

表2.72.14 薬力学試験及びThoroughQT/QTC試験の概要

試験の目的

MB4273/21

5.3.4.2-1

参考

単回吸入投与時の薬理活性、安全性、忍容性及び薬物動態の評価

Page 14

norough QT/QTC試験

試験デザイン

単回吸入投与時の薬理作用、薬物動態、安全性及び忍容性の評

入心34273/11

53.4.1-1

評価

二重盲検無作為化プラセボ対照クロスオーバー

用量漸増

反復吸入投与時の

QTC間隔及び心血管系に対する安全性への影響評価単回及び反復投与時の綿及びその主要代

謝物の全身曝露量と心電図変化との関係性の評価

安全性及び忍容性の評価

二重盲検無作為化プラセボ対照クロスオーバー

用量漸増

用法・用量'投与期間

1. AB 50 μg

2. AB 300 μg

3. AB 600 μg4.プラセボ

単回吸入投与"3回

a:1回投与量を示した。

b:薬物濃度測定法の感度が低く(ABのLLOQ>5P創mL)、曝露量に関する他試験との比較及び薬物動態の考察には含めないため、薬物動態結果は参考値とする。

二重盲検(陽性対照は非盲検)無作為化

プラセボ対照

陽性対照

並行群間

1. AB I00 μg

2. AB 300 μg

3. AB 900 μgプラセボ

単回吸入投与、4回

酬34273/00試験では外国人健康被験者、酬34273/21試験では COPD 患者を対象にアクリジニ

ウム臭化物の薬力学試験を実施し、気管支拡張作用を評価した。両試験は^を用いて吸入投与した。

M/34273/Ⅱ試験では、アクリジニウム臭化物反復投与時のQT/QTC間隔への影響評価及び心血

管系への安全性を評価した。本試験は、1CH E14 ガイドライン「非抗不整脈薬における QT/QTC

対象割付被験者数

外国人

健康成人272例

1. AB 200 μg

2. AB 800 μg3.プラセボ

QD吸入投与、3日間4.モキシフロキサシン 40omgQD経口投与、 3日間

外国人

健康成人

12例

外国人

COPD患者

17 例


間隔の延長と催不整脈作用の潜在的可能性に関する臨床的評価」(CPMP/ICH/2/04)に基づき実施した。

2.7.2.2 個々の試験結果の要約

アクリジニウム臭化物の臨床薬理に関連する全試験の詳細を、試験の種類別に区分して以下に

示す。健康被験者及び COPD 患者を対象とした臨床薬理試験の安全性及び忍容性データは 2.7.4項に示す。

2.7.2.2.1 ヒト生体試料を用いた in vitro 試験

合計 14 の in vitro 試験を動物及びヒト生体試料を用いて実施した。試験の概要は表 2.7.2.5-1 に、詳細は 2.6.4.4 項及び 2.6.4.5 項に示す。薬物動態の特性評価や生体内のアクリジニウム臭化物濃度推移との関連性を考慮し、ヒト及び動物の血漿タンパク結合を検討した AML/10 試験の詳細を以下に示す。 2.7.2.2.1.1 [14C]-アクリジニウム臭化物の in vitro 血漿タンパク結合(AML/10 試験、4.2.2.3-4)

ヒト、マウス、ラット、ウサギ及びイヌにおける[14C]-アクリジニウム臭化物の血漿タンパク結合について平衡透析法を用いて検討した。phenyl 基部分及び glycolyl 基部分を放射性標識した 2種の [14C]-アクリジニウム臭化物を使用した。 [phenyl-U-14C]-アクリジニウム臭化物はLAS34823(アルコール代謝物)との構造上の共有部分を放射性標識し、[glycolyl-U-14C]-アクリジニウム臭化物は LAS34850(カルボン酸代謝物)との構造上の共有部分を放射性標識した。ヒト血漿タンパク結合率はアクリジニウム臭化物濃度が 0.05、0.1、0.5、1、5 及び 25 μg/mL で試験を実施した。また、ヒト血清アルブミン(40 g/L)及びヒト α1 酸性糖タンパク(2 g/L)に対する[14C]-アクリジニウム臭化物のタンパク結合については 0.1 及び 1 μg/mL の 2 濃度で検討した。

アクリジニウム臭化物の放射性標識体 2 種のタンパク結合率について、ヒト血清アルブミン及びヒト α1 酸性糖タンパクに対する結合率と併せて表 2.7.2.2-1 に示す。

表 2.7.2.2-1 ヒト血漿、血清アルブミン及び α1 酸性糖タンパクにおける[phenyl-U-14C]又は

[glycolyl-U-14C]-アクリジニウム臭化物のタンパク結合

Radiolabelled form of aclidinium bromide Statistic

Protein binding (%)

Human plasma Human serum albumin Human α1 acid glycoprotein

[glycolyl-U-14C]-labelled Mean (SD) 87.3 (2.3) 89.9 (0.5) 83.7 (1.1)

[phenyl -U-14C]-labelled Mean (SD) 15.1 (3.0) 9.61 (2.2) 82.8 (1.2)

Source: GLP Report AML/10(4.2.2.3-4), Summary.

血漿タンパク結合率は濃度に依存して変化しなかった。しかし、タンパク結合率は放射性標識

部位によって異なる結果となり、glycolyl 基標識体が phenyl 基標識体よりも血漿タンパク結合率が高かった。平衡透析開始 3 時間後の血漿中アクリジニウム臭化物は、ほぼ完全に LAS34823 及び LAS34850 に加水分解していた。このため測定したタンパク結合率はアクリジニウム臭化物ではなく、加水分解されて生成した LAS34823 及び LAS34850 に由来するものと考えられ、LAS34850が LAS34823 よりも血漿タンパク結合率が高いと考えられた。アクリジニウム臭化物及びその加水分解物は、in vivo の血漿中では主にアルブミンに対してタ

ンパク結合していると考えられた。


2.7.2.2.2 日本人 COPD 患者を対象とした薬物動態試験 2.7.2.2.2.1 国内薬物動態試験(KRPAB1102-D202 試験、5.3.3.2-1)

KRPAB1102-D202 試験は、日本人男性 COPD 患者を対象として、アクリジニウム臭化物の反復吸入投与時の薬物動態及び安全性を評価することを目的とした。

54～76 歳の COPD 患者計 13 例を本試験に登録し、アクリジニウム臭化物を I 期に 200 μg、II期に 400 μg を 1 日 2 回 7 日間反復投与した。各投与期間の間に 7 日間以上の休薬期間を設けた。

アクリジニウム臭化物、LAS34823 及び LAS34850 の薬物動態パラメータをそれぞれ以下の表 2.7.2.2-2～表 2.7.2.2-7 に示す。

表 2.7.2.2-2 アクリジニウム臭化物を 1 日 2 回 7 日間反復吸入投与時の初回投与後における

アクリジニウム臭化物の薬物動態パラメータ(n = 13、Mean ± SD) Pharmacokinetic

parameter Unit 200 μg 400 μg

Cmax pg/mL 51.7 ± 20.0 144 ± 57.0 tmax h 0.392 ± 0.538 0.340 ± 0.395 t1/2 h 1.67 ± 0.520 1) 4.91 ± 4.49 kel 1/h 0.469 ± 0.211 1) 0.224 ± 0.121

AUCτ pg·h/mL 101 ± 54.3 293 ± 106 AUCinf pg·h/mL 114 ± 56.5 1) 330 ± 115

LLOQ: 5.00 pg/mL Source: CSR KRPAB1102-D202(5.3.3.2-1) 表 11.4-1 1) n = 12

表 2.7.2.2-3 アクリジニウム臭化物を 1 日 2 回 7 日間反復吸入投与時の最終投与後における

アクリジニウム臭化物の薬物動態パラメータ(n = 13、Mean ± SD) Pharmacokinetic


Cmax,ss pg/mL 87.8 ± 37.3 224 ± 93.6 Cmin,ss pg/mL 3.27 ± 3.72 12.6 ± 4.72 tmax,ss h 0.372 ± 0.554 0.212 ± 0.267 t1/2 h 11.4 ± 16.8 13.6 ± 9.11 kel 1/h 0.133 ± 0.0928 0.0831 ± 0.0681

AUCτ,ss pg·h/mL 189 ± 52.6 482 ± 121 AUC0-24 pg·h/mL 220 ± 74.9 603 ± 142

Cav pg/mL 15.8 ± 4.39 40.2 ± 10.1 PTF % 542 ± 208 547 ± 255 CL/F L/h 1140 ± 336 881 ± 228 Vz/F L 17900 ± 25500 17500 ± 12200 RCmax 1.74 ± 0.511 1.77 ± 1.04 RAUC 2.23 ± 0.837 1.77 ± 0.524

LLOQ: 5.00 pg/mL Source: CSR KRPAB1102-D202(5.3.3.2-1) 表 11.4-2


表 2.7.2.2-4 アクリジニウム臭化物を 1 日 2 回 7 日間反復吸入投与時の初回投与後における LAS34823 の薬物動態パラメータ(n = 13、Mean ± SD)

Pharmacokinetic parameter Unit 200 μg 400 μg

Cmax pg/mL 60.5 ± 21.8 148 ± 46.0 tmax h 1.19 ± 1.12 1.06 ± 1.07 t1/2 h 5.28 ± 1.34 6.57 ± 3.05 kel 1/h 0.139 ± 0.0325 0.121 ± 0.0394

AUCτ pg·h/mL 364 ± 148 838 ± 213 AUCinf pg·h/mL 456 ± 174 1100 ± 289


表 2.7.2.2-5 アクリジニウム臭化物を 1 日 2 回 7 日間反復吸入投与時の最終投与後における

LAS34823 の薬物動態パラメータ(n = 13、Mean ± SD) Pharmacokinetic


Cmax,ss pg/mL 120 ± 34.0 301 ± 74.2 Cmin,ss pg/mL 32.9 ± 9.41 82.8 ± 19.0 tmax,ss h 0.673 ± 0.624 0.732 ± 0.644 t1/2 h 16.1 ± 7.76 14.3 ± 6.72 kel 1/h 0.0524 ± 0.0234 0.0559 ± 0.0189

AUCτ,ss pg·h/mL 750 ± 175 1980 ± 379 AUC0-24 pg·h/mL 1080 ± 249 2800 ± 544

Cav pg/mL 62.5 ± 14.6 165 ± 31.6 PTF % 139 ± 36.6 131 ± 20.8

RCmax 2.05 ± 0.440 2.17 ± 0.664 RAUC 2.25 ± 0.694 2.44 ± 0.460


表 2.7.2.2-6 アクリジニウム臭化物を 1 日 2 回 7 日間反復吸入投与時の初回投与後における

LAS34850 の薬物動態パラメータ(n = 13、Mean ± SD) Pharmacokinetic


Cmax pg/mL 1500 ± 354 3220 ± 679 tmax h 4.46 ± 0.877 4.00 ± 0.816 t1/2 h 4.00 ± 0.611 1) 4.81 ± 1.37 2) kel 1/h 0.177 ± 0.0261 1) 0.153 ± 0.0376 2)

AUCτ pg·h/mL 10800 ± 2220 22800 ± 3590 AUCinf pg·h/mL 13400 ± 2800 1) 29200 ± 3960 2)

LLOQ: 50.0 pg/mL Source: CSR KRPAB1102-D202(5.3.3.2-1) 表 11.4-5 1) n = 10 2) n = 12


表 2.722-ファクリジニウム臭化物を 1日2回7日間反復吸入投与時の最終投与後における

LAS34850の薬物動態パラメータ(n= B、 Mean士SD)Pha血acokinetic

arameter

C血郡.C加",部tmax,SStl/2

k。1

AUC,,部AUCO.24

C剖PTF

Rcm無

RAUC

臨床薬理試験2.フ.2

Unit

Pg/mLPg/mL

h

h

1乃1

Pgh/mLPgh/mLPg/mL%

LLOQ

Source

初回投与後及び7日間反復投与後の血柴中アクリジニウム臭化物及びLAS34823濃度は速やか

にC卿及びC血部に達した。一方で血奬中LAS34850濃度は、アクリジニウム臭化物及びLAS34823

と比較して緩やかにC血,及びC卿,部に達した。初回投与後の C血小 AUC.及びAucmf、並びに7

日間反復投与後のC血郡いAUC,ぶ及びAUCO.24は、アクリジニウム臭化物、LAS34823及びLAS34850ともに投与量に依存して増加した。また 1日2回7日間反復投与時のトラフ濃度は、アクリジニ

ウム臭化物、 LAS34823 及びLAS34850 ともに投与 7日目までに一定値を示し、定常状態に達し

たと考えられた(200μg反復投与時のトラフ濃度:それぞれ約4、 40及び 10oopg/mL、 400μg反

復投与時のトラフ濃度:それぞれ約 B、 80及び20oopgmL)。 ,

2220

809

3.69

820

0.0901

18400

25300

1530

92.0

1.53

1.75

50.o pg'mL

CSRKRPAB11侃.D202(5332.1)表 11.4-6

200 μ号

290

B9

0.751

232

0.0227

2070

3330

173

B.0

0278

0245

外国人健康被験者を対象とした薬物動態試験27223

海外薬物動態試験(M/34273/01 試験、 533.1-4)27223.1

W34273川1試験は、アクリジニウム臭化物の単回吸入投与時の薬物動態、安全性、忍容性及び

MTDを評価することを目的とした。

23~46歳の外国人男性健康被験者計16例を登録し、8例ずつ2群に割り付けた(A群及びB群)。

A群はアクリジニウム臭化物を 600、1800、3000、4200及び5400μg又はプラセボを吸入投与し、

B群はアクリジニウム臭化物を 1200、 2400、 3600、 4800及び6000μg又はプラセボを、いずれも

^で投与した。各投与群6例にアクリジニウム臭化物を、2例にプラセボを投与した。フ日以上の休薬期間を設けて用量を漸増した。安全性及び忍容性を評価して問題がないとされた場

合に増量した。

本試験で薬物濃度測定を行った定量方法の感度が低く、特に低用量群では適切に薬物動態パラ

メータを算出できなかったため、本試験の薬物動態測定結果は参考値として取り扱った。

アクリジニウム臭化物の主な薬物動態パラメータを表 2.722-8に示す。

4610

1840

3.54

9.46

0.07幻

39500

55600

3290

843

1.49

176

400 μg

Page 18

57フ

323

0.874

2.68

0.0195

4490

7670

374

B.6

0345

0231

士士士士士士士士士士士

土士士士士士士士土士士


表 2.7.2.2-8 アクリジニウム臭化物単回吸入投与後のアクリジニウム臭化物の血漿薬物動態パラメータ(参考値)

PK Parameter

aclidinium bromide Dose (μg) 600 1200 1800 2400 3000 3600 4200 4800 5400 6000

Cmax (ng/mL)

0.14 (1.06)

0.18 (1.18)

0.25 (1.25)

0.33 (1.10)

0.49 (1.24)

0.47 (1.18)

0.68 (1.43)

0.71 (1.15)

0.53 (1.23)

0.60 (1.30)

AUCt (ng·h/mL)

0.04 (1.92)

0.04 (1.74)

0.10 (1.98)

0.34 (1.23)

0.60 (1.28)

0.40 (1.48)

0.73 (1.33)

0.73 (1.19)

0.57 (1.26)

0.43 (1.30)

AUCinf (ng·h/mL)

NC NC NC NC 0.95 (1.23)

NC 1.23 (1.30)

1.01 (1.19)

0.75 (1.27)

0.60 (1.24)

tmax (h)

0.08 (0.08-0.08)

0.08 (0.08-0.27)

0.08 (0.08- 0.48)

0.08 (0.08- 0.25)

0.08 (0.08- 0.50)

0.08 (0.08- 0.25)

0.08 (0.08- 0.12)

0.12 (0.08- 0.23)

0.09 (0.08- 0.50)

0.08 (0.08- 0.08)

t1/2 (h)

NC NC NC NC 1.2 (1.2)

NC 1.2 (1.1)

0.9 (1.2)

0.9 (1.1)

0.6 (1.2)

LLOQ: 0.1 ng/mL Source: CSR M/34273/01(5.3.3.1-4), Table 8 Geometric mean values (SEM) are presented for all parameters with exception of tmax for which median (range) presented.NC: Not calculable. Summary statistics are only given when they are calculable for at least 3 subjects per dose. ほとんどの被験者でアクリジニウム臭化物の血漿中濃度は、投与後 1 時間以降 BLQ(< 0.1

ng/mL)となった。Cmax及び AUC は 4200 μg まで用量の増加に伴い増大したが、それ以上の用量では頭打ちとなった。高用量で用量依存性が認められなかった原因は、吸収が飽和したことによる

と考えられた。アクリジニウム臭化物投与後、血漿中の主な代謝物は LAS34850 であった。LAS34850 の薬物

動態パラメータを表 2.7.2.2-9 に示す。表 2.7.2.2-9 アクリジニウム臭化物単回吸入投与後の LAS34850 の血漿薬物動態パラメータ

(参考値) PK

Parameter aclidinium bromide Dose (μg)

600 1200 1800 2400 3000 3600 4200 4800 5400 6000 Cmax

(ng/mL) 3.50

(1.13) 7.38

(1.21) 11.86 (1.17)

12.57 (1.19)

23.14 (1.08)

14.26 (1.07)

23.27 (1.33)

31.99 (1.07)

46.65 (1.20)

48.60 (1.21)

AUCt (ng·h/mL)

18.99 (1.29)

43.76 (1.21)

69.07 (1.18)

87.78 (1.23)

209.5 (1.09)

127.8 (1.05)

172.2 (1.37)

271.7 (1.09)

323.0 (1.25)

323.8 (1.12)

AUCinf (ng·h/mL)

NC NC 91.00 (1.18)

106.4 (1.22)

232.5 (1.11)

152.8 (1.05)

192.8 (1.32)

287.5 (1.08)

354.1 (1.21)

349.5 (1.11)

tmax (h)

3.02 (3.00-6.00)

3.00 (2.92-6.00)

3.00 (2.00-3.00)

3.00 (2.00-6.00)

3.00 (2.02-3.00)

3.00 (3.00-6.00)

3.00 (2.02-6.00)

3.01 (2.00-6.00)

3.00 (1.98-3.05)

3.00 (2.02-3.00)

t1/2 (h)

NC NC 4.0 (1.1)

5.3 (1.2)

6.2 (1.1)

6.5 (1.1)

5.2 (1.0)

4.3 (1.1)

4.0 (1.1)

5.2 (1.1)

LLOQ: 1 ng/mL Source: CSR M/34273/01(5.3.3.1-4), Table 9 Geometric mean values (SEM) are presented for all parameters with exception of tmax for which median (range) presented.NC: Not calculable. Summary statistics are only given when they are calculable for at least 3 subjects per dose. LAS34850 の AUC は aclinidium bromide よりも 100 倍以上高かった。全ての被験者で投与後 6

時間まで LAS34850 濃度は LLOQ 以上(1 ng/mL)であった。LAS34850 の AUC はおおむね用量の増加に伴い増大した。

LAS34823 の薬物動態パラメータを表 2.7.2.2-10 に示す。


表 2.7.2.2-10 アクリジニウム臭化物単回吸入投与後の LAS34823 の血漿薬物動態パラメータ (参考値)

aclidinium bromide Dose (μg) 600 1200 1800 2400 3000 3600 4200 4800 5400 6000

Cmax (ng/mL)

NC 0.15 (1.14)

0.16 (1.15)

0.20 (1.11)

0.37 (1.21)

0.36 (1.14)

0.55 (1.29)

0.40 (1.16)

0.42 (1.22)

0.40 (1.14)

AUCt (ng·h/mL)

NC 0.11 (1.88)

0.24 (1.32)

0.43 (1.20)

0.96 (1.37)

0.70 (1.37)

1.77 (1.50)

0.80 (1.35)

1.36 (1.29)

1.03 (1.33)

AUCinf (ng·h/mL)

NC NC NC NC 2.02 (1.11)

NC 4.22 (1.35)

1.62 (1.38)

1.80 (1.41)

1.81 (1.25)

tmax (h)

0.08 (0.08- 0.08)

0.25 (0.08- 0.25)

0.74 (0.08- 1.52)

0.25 (0.08-0.50)

0.25 (0.08, 0.50)

0.08 (0.08-0.25)

0.29 (0.08, 2.00)

0.23 (0.08-1.5)

0.99 (0.50, 1.50)

0.63 (0.08-2.02)

t1/2 (h)

NC NC NC NC 2.7 (1.3)

NC 6.3 (1.5)

2.0 (1.3)

2.1 (1.2)

2.8 (1.3)

LLOQ: 0.1 ng/mL Source: CSR M/34273/01(5.3.3.1-4), Table 10 Geometric mean values (SEM) are presented for all parameters with exception of tmax for which median (range) presented.NC: Not calculable. Summary statistics are only given when they are calculable for at least 3 subjects per dose. LAS34823 の AUC はアクリジニウム臭化物と同程度であった。LAS34823 の Cmax及び AUC は

4200 μg までは用量の増加に伴い増大したが、それ以上の用量では低下した。

2.7.2.2.3.2 海外バイオアベイラビリティ試験(M/34273/05 試験、5.3.1.1-1) M/34273/05 試験の第 I 部の目的は、アクリジニウム臭化物の単回漸増静脈内投与時の安全性及

び忍容性を評価し、第 II 部で用いる最大耐用量(MTD)を決定することであった。また、本試験の第 II 部の目的は、Almirall 吸入器を用いて吸入投与したアクリジニウム臭化物の絶対的バイオアベイラビリティ(BA)を評価することであった。

22～43 歳の外国人男性健康被験者 24 例を本試験に登録し、第 I 部は 3 期の用量漸増試験、第II 部は 2 期のクロスオーバー試験で実施した。

第 I 部では、被験者 12 例を 2 群(A 群又は B 群)に無作為に割り付けた(1：1)。各被験者には 3回の投薬期間を設け、各投与群で異なる漸増投与を実施した。各被験者は 1 回のプラセボ単回静脈内投与(5 分間)と 2 回のアクリジニウム臭化物単回静脈内投与(5 分間)を実施した。アクリジニウム臭化物(12.5 μg/mL)25、50、100、200、300 及び 400 μg を単回投与し、各投与期間の間には 7日間以上の休薬期間を設けた。

第 II 部では、被験者 12 例を 2 群(C 群又は D 群)に無作為に割り付けた(1：1)。各被験者につき投与期間は 2 回であった。各投与期間において静脈内投与(5 分間)あるいは Almirall 吸入器による吸入投与のどちらかによってアクリジニウム臭化物 200 μg を投与した。各投与期間の間には 7 日間以上の休薬期間を設けた。

(1) 第 I 部の薬物動態結果

本試験第 I 部のアクリジニウム臭化物、LAS34850 及び LAS34823 の薬物動態パラメータをそれぞれ表 2.7.2.2-11～表 2.7.2.2-13 に示す。


表 2.7.2.2-11 アクリジニウム臭化物単回静脈内投与におけるアクリジニウム臭化物の血漿中薬物動態パラメータ

Parameter aclidinium bromide

25 µg (n = 3)

50 µg (n = 4)

100 µg (n = 4)

200 µg (n = 4)

300 µg (n = 3)

400 µg (n = 4)

AUCt (pg·h/mL)

247.5 (37.1)

307.9 (36.0)

857.5 (25.2)

1537.7 (36.8)

2285.8 (21.0)

2365.9 (29.7)

AUC0-6 (pg·h/mL)

249.0 (37.2)

309.5 (36.0)

861.5 (25.1)

1541.3 (36.9)

2290.4 (21.0)

2370.5 (29.7)

AUCinf (pg·h/mL)

NCa NCb NCb 1545.4 (37.0)

2296.1 (21.1)

2539.2 (30.2)c

Cmax (pg/mL)

1536.3 (36.6)

2009.0 (34.7)

5873.3 (26.8)

10605.9 (32.4)

15363.2 (27.4)

17282.4 (30.4)

tmax (h) 0.08

(0.08-0.13) 0.10

(0.10-0.17)0.11

(0.08-0.15) 0.08

(0.08-0.08) 0.10

(0.08-0.10) 0.08

(0.08-0.08) t1/2 (h) NC

a NCb NCb 0.83 (80.7) 1.02 (80.6) 1.35 (92.2)c

CL (L/h) NCa NCb NCb 140.4 (28.4) 135.2 (23.9) 169.7 (35.7)c

Vz (L) NCa NCb NCb 140.0 (56.0) 185.3 (66.6) 302.4 (79.1)c

LLOQ: 5 pg/mL Source: CSR M/34273/05(5.3.1.1-1), Table 9 Arithmetic mean (CV%) data presented for all parameters with exception of tmax for which median (min-max) presented.NC: Not calculated a: n = 1 b: n = 2 c: n = 3

表 2.7.2.2-12 アクリジニウム臭化物単回静脈内投与における LAS34850 の

血漿中薬物動態パラメータ aclidinium bromide

Parameter 25 µg (n = 3)

50 µg (n = 4)

100 µg (n = 4)

200 µg (n = 4)

300 µg (n = 3)

400 µg (n = 4)

AUCt (pg·h/mL)

819.7 (16.5)

3215.5 (22.2)

6787.0 (7.1)

14180.9 (19.0)

19453.4 (23.2)

27806.7 (22.9)

AUCinf (pg·h/mL)

1207.0 (11.0)

3798.5 (19.3)

7463.2 (7.5)

15692.5 (18.0)

21766.1 (21.9)

30510.5 (21.1)

Cmax (pg/mL)

495.9 (12.4)

1432.4 (16.9)

2662.4 (20.5)

6255.7 (8.7)

8801.4 (24.0)

11218.5 (15.3)

tmax (h) 0.25

(0.13-0.25) 0.13

(0.10-0.25) 0.13

(0.10-0.27) 0.25

(0.25-0.25) 0.25

(0.10-0.28) 0.25

(0.25-0.25) t1/2 (h) 2.27 (10.2) 3.50 (27.3) 3.62 (7.8) 3.90 (14.4) 4.04 (12.4) 4.22 (17.0)

LLOQ: 100 pg/mL Source: CSR M/34273/05(5.3.1.1-1), Table 11 Arithmetic mean (CV%) data presented for all parameters with exception of tmax for which median (min-max) presented.


表 2.7.2.2-13 アクリジニウム臭化物単回静脈内投与における LAS34823 の血漿中薬物動態パラメータ

aclidinium bromide

Parameter 25 µg (n = 3)

50 µg (n = 4)

100 µg (n = 4)

200 µg (n = 4)

300 µg (n = 3)

400 µg (n = 4)

AUCt (pg·h/mL)

137.5 (39.9)

330.5 (28.7)

656.0 (16.3)

1460.3 (14.7)

2156.8 (21.4)

2646.1 (17.8)

AUCinf (pg·h/mL)

NC a 340.2 (28.3)

711.5 (13.6) b

1485.1 (14.5)

2180.7 (20.9)

2675.4 (17.8)

Cmax (pg/mL) 377.8 (32.4)

1090.4 (20.3)

2178.3 (25.0)

4877.7 (16.7)

7244.5 (47.2)

9737.7 (21.7)

tmax (h) 0.08 (0.08-0.13)

0.10 (0.10-0.17)

0.11 (0.08-0.15)

0.08 (0.08-0.08)

0.10 (0.08-0.10)

0.08 (0.08-0.08)

t1/2 (h) NCa 1.10 (14.2) 2.17 (24.5)b 2.79 (17.7) 2.48 (18.0) 2.76 (12.2)

LLOQ: 5 pg/mL Source: CSR M/34273/05(5.3.1.1-1), Table 13 Arithmetic mean (CV%) data presented for all parameters with exception of tmax for which median (min-max) presented. NC: Not calculated a: n = 2 b: n = 3 アクリジニウム臭化物 25～400 μg を静脈内投与後のアクリジニウム臭化物の tmaxは 5～7 分(中

央値)であった。静脈内投与後のアクリジニウム臭化物の血漿中濃度は Cmax 到達後速やかに低下し、投与後 45 分以降の多くは LLOQ(5 pg/mL)付近の値となった。アクリジニウム臭化物(200～400 μg)の t1/2 は 0.83～1.35 時間であり、AUCt 及び Cmaxは 50～300 μg の用量でほぼ用量依存的な増加が見られた。アクリジニウム臭化物(200～400 μg)の消失クリアランス(CL)は 135.2～169.7 L/h であった。ア

クリジニウム臭化物の最終相の見かけの分布容積(Vz)は、アクリジニウム臭化物静脈内投与 200～400 μg の用量では 140 L から 302 L へ増加した。全ての用量で個々の被験者データのばらつきが大きかった。

アクリジニウム臭化物 25～400 μg を静脈内投与後の LAS34850 及び LAS34823 の tmaxの中央値は、それぞれ 8～15 分及び 5～7 分であった。LAS34850 の AUC はアクリジニウム臭化物より 3～12 倍高かったが、LAS34823 ではアクリジニウム臭化物と同程度であった。LAS34850 及びLAS34823 の AUC 及び Cmaxはいずれも用量依存的に増加した。 (2) 第 II 部の薬物動態結果アクリジニウム臭化物の絶対的 BA は 200 μg の吸入投与及び静脈内投与によって評価した。アクリジニウム臭化物 200 μg を吸入及び静脈内投与後の薬物動態パラメータを表 2.7.2.2-14 に

示す。


表 2.7.2.2-14 アクリジニウム臭化物 200 μg を吸入及び静脈内投与後の血漿及び尿中薬物動態パラメータ

aclidinium bromide Parameter 200 µg inhaled (n = 12) 200 µg iv (n = 12)

F (%)* 4.37 (52.1) - AUC0-6 (pg·h/mL) 71.1 (52.8) 1744.1 (40.4) AUCinf (pg·h/mL) 76.8 (43.5)

a 1816.3 (53.7)b Cmax (pg/mL) 52.7 (63.8) 9882.4 (39.4)

tmax (h) 0.09

(0.05-0.35) 0.10

(0.08-0.13) t1/2 (h) 2.64 (43.8)

a 0.68 (129.3)b CL (L/h) - 146.2 (59.8)b

CL/F (L/h) 3051.1 (43.0)a - Vz (L) - 94.9 (80.9)

b Vz/F (L) 10343.3 (30.1)

a - Ae (ng) 329.5 (33.7) 5448.0 (19.5) fe (%) 0.16 (33.7) 2.72 (19.5)

CLR (mL/min)* 87.0 (39.4) 60.3 (43.7) LLOQ: 5 pg/mL Source: CSR M/34273/05(5.3.1.1-1), Table 15 and Table 17 Arithmetic mean (CV%) data presented for all parameters with exception of tmax for which median (min-max) presented. a: n = 5 b: n = 6 *: Based on AUC0-6 アクリジニウム臭化物 200 μg を静脈内投与後の薬物動態パラメータは、本試験の第 I 部及び第

II 部で同様であった。吸入投与及び静脈内投与ともにアクリジニウム臭化物は血漿中に速やかに確認され、吸入後約

5～6 分で Cmaxに到達した。アクリジニウム臭化物の血漿中濃度は吸入投与及び静脈内投与ともにCmax到達後、急速に低下した。t1/2 の個々の値はばらつきが大きかった(CV% > 40%)。t1/2 は静脈内投与では 0.17～2.37 時間であったが、吸入投与では 1.52～4.37 時間であった。

投与 48 時間後までに尿中に排泄されたアクリジニウム臭化物はいずれの投与経路でも少なかった。吸入投与又は静脈内投与されたアクリジニウム臭化物の多くは投与後 12 時間以内にアクリジニウム臭化物及び代謝物として尿中に排泄された。アクリジニウム臭化物の排泄量は静脈内投

与よりも吸入投与の方が低く、両投与経路の全身曝露の違いを反映していると考えられた。腎ク

リアランスは吸入投与と静脈内投与で同程度であった。アクリジニウム臭化物を 200 μg 単回吸入投与後の絶対的BA は、5%未満(個体別では 1.6～9.1%)

であった。 LAS34850 及び LAS34823 の血漿及び尿中薬物動態パラメータを表 2.7.2.2-15 に示す。


表 2.7.2.2-15 アクリジニウム臭化物 200 μg を吸入及び静脈内投与後の LAS34850 及び LAS34823 の血漿及び尿中薬物動態パラメータ

PK Parameter

LAS34850 LAS34823 aclidinium bromide

200 µg inhaled (n = 12)

aclidinium bromide 200 µg iv (n = 12)

aclidinium bromide 200 µg inhaled

(n = 12)

aclidinium bromide 200 µg iv (n = 12)

AUCt (pg·h/mL) 9616.2 (16.9) 15273.1 (15.1) 235.9 (84.4) 1766.2 (37.1) AUCinf (pg·h/mL) 10812.8 (15.4) 16272.8 (14.5) 310.7 (76.7)

a 1792.2 (37.3) Cmax (pg/mL) 1141.8 (24.4) 5506.3 (28.0) 43.4 (47.6) 5289.3 (29.0)

tmax (h) 3.00

(2.00-4.08) 0.12

(0.08-0.28) 0.50

(0.08-1.50) 0.10

(0.08-0.13) t1/2 (h) 5.57 (21.8) 4.07 (16.0) 8.23 (53.5)

a 2.68 (58.3) fe (%) 15.6 (18.3) 26.2 (6.5) 7.89 (53.1) 24.9 (45.5)

Am (ng) 15506.8 (18.3) 25940.4 (6.5) 8546.0 (53.1) 26932.1 (45.5) CLR (mL/min)* 25.1 (9.8) 27.5 (12.8) 637.6 (21.1) 251.6 (14.0)

LLOQ: LAS34850: 100 pg/mL, LAS34823: 5 pg/mL Source: CSR M/34273/05(5.3.1.1-1), Table 18, Table 19, Table 20, and Table 21 Arithmetic mean (CV%) data presented for all parameters with exception of tmax for which median (min-max) presented. *: Based on AUCt a: n = 11 アクリジニウム臭化物の吸入投与後の LAS34850 及び LAS34823 の薬物動態プロファイルは、

静脈内投与後と比較して tmax が遅く、Cmax 及び AUC が低く、t1/2 が長かった。LAS34850 及びLAS34823 として尿中に排泄された割合についても、吸入投与の方が静脈内投与と比較して低く、2 つの投与経路による全身曝露に違いが認められた。LAS34850 の腎クリアランスは 2 つの投与経路で同様であったが、LAS34823 の腎クリアランスは静脈内投与より吸入投与の方が高かった。

2.7.2.2.3.3 海外薬物動態試験(M/34273/06 試験、5.3.3.1-5)

M/34273/06 試験はアクリジニウム臭化物反復投与後の安全性及び忍容性の評価を主目的とした。また、アクリジニウム臭化物及びその代謝物の薬物動態の検討を副次目的とした。

21～38 歳の外国人健康被験者 16 例を対象に 4 期のクロスオーバー試験として実施した。各投与期間に Almirall 吸入器を用いてアクリジニウム臭化物又はプラセボを 1 日 1 回 5 日間反復投与した。各投与期間で被験者をアクリジニウム臭化物群(12 例)又はプラセボ群(4 例)に無作為に割り付けた。各投与期間の休薬期間は 7日間とした。投与量は漸増とし、アクリジニウム臭化物を 200、400 及び 800 μg の順に投与した。なお、投与量の増量は安全性を評価して問題ないと判断した場合に実施した。

本試験で薬物濃度測定を行った定量方法の感度が低く、BLQ の血漿試料が多かったため、200及び 400 μg 投与後のアクリジニウム臭化物及び LAS34823、200 μg 投与後の LAS34850 については薬物動態パラメータを算出しなかった。このため、本試験の薬物動態測定結果は参考値として

取り扱った。アクリジニウム臭化物 800 μg を投与した時の投与初日及び 5 日目のアクリジニウム臭化物、

LAS34850 及び LAS34823 の薬物動態パラメータを表 2.7.2.2-16 に示す。


表 2.7.2.2-16 アクリジニウム臭化物 800 μg を吸入投与時の投与初日及び 5 日目におけるアクリジニウム臭化物、LAS34850 及び LAS34823 の血漿中薬物動態パラメータ(参考値)

Statistics

Day 1 Day 5 AUCt (ng·h/ mL)

Cmax (ng/mL)

tmax (h)

t1/2 (h)

AUCt (ng·h/ mL)

Cmax (ng/mL)

tmax (h)

t1/2 (h)

aclidinium bromide

n 16 16 15 - 15 15 11 - Mean (SD)*

0.06 (0.05)

0.09 (0.05)

0.25 (0.25-8.00) NC

0.08 (0.08)

0.12 (0.12)

0.25 (0.25-1.00) NC

LAS34850 n 16 16 14 9 16 16 15 10

Mean (SD)*

9.37 (6.53)

1.74 (1.02)

3.50 (1.50-4.00)

4.4 (1.6)

13.47 (8.29)

2.26 (0.95)

2.00 (1.00-4.00)

5.2 (2.4)

LAS34823 n 16 16 14 - 15 15 11 -

Mean (SD)*

0.15 (0.12)

0.09 (0.05)

0.50 (0.25-2.00) NC

0.40 (0.54)

0.14 (0.12)

0.50 (0.25-1.00) NC

LLOQ: aclidinium bromide and LAS34823: 0.05 ng/mL, LAS34850: 0.5 ng/mL Source: CSR M/34273/06(5.3.3.1-5), Table 7, Table 8, and Table 10 NC: Not calculable due to insufficient data *: For tmax, median and range are presented. アクリジニウム臭化物 800 μg を投与後、アクリジニウム臭化物の血漿中濃度は投与後 1 時間ま

では検出されたが、それ以降では全て BLQ であったため t1/2 は算出しなかった。このときLAS34823 の AUCtはアクリジニウム臭化物とほぼ同程度で、LAS34850 の AUCtはアクリジニウム臭化物の 100 倍以上であった。LAS34850 は 400 μg 投与後の薬物動態パラメータの算出が一部可能であり、800 μg 投与後では 400 μg 投与後よりも AUCt及び Cmaxが高く、tmax及び t1/2 はいずれの用量でも同様であった。

2.7.2.2.3.4 海外薬物動態試験(LAS-PK-12 試験、5.3.3.1-1)

LAS-PK-12 試験は、アクリジニウム臭化物を 1 日 2 回 7 日間反復投与し、薬物動態、安全性及び忍容性を評価することを目的とした。

20～45 歳の外国人健康被験者計 30 例を 3 群(A、B 及び C 群)に無作為に割り付け、各投与群で10 例をアクリジニウム臭化物群(8 例)又はプラセボ群(2 例)に無作為に割り付けた。A、B 及び C群の被験者に対し、それぞれアクリジニウム臭化物 200、400、800 μg、又はプラセボを 1 日 2 回7 日間反復投与した。低用量での安全性及び忍容性を評価して問題ないとされた場合にのみ、次の用量を投与した。

投与 7 日目の朝及び夜投与後のアクリジニウム臭化物の薬物動態パラメータを表 2.7.2.2-17 に示す。


表 2.7.2.2-17 アクリジニウム臭化物 200、400 及び 800 μg を 1 日 2 回 7 日間投与における投与 7 日目の朝及び夜投与後のアクリジニウム臭化物の薬物動態パラメータ

PK Parameter 200 µg 400 µg 800 µg

Morning n = 8

Evening n = 8

Morning n = 8

Evening n = 8

Morning n = 8

Evening n = 8

Cmax,ss (pg/mL) 119.91 (37.09)

63.21 (49.86)

254.71 (56.97)

240.47 (60.57)

377.14 (62.65)

307.80 (86.51)

Cmin,ss (pg/mL) 5.98

(69.97) 7.22

(61.85) 19.51

(68.02) 19.52

(55.61) 20.88

(36.38) 22.07

(54.16)

tmax (h) 0.14,

(109.11) 0.16,

( 96.65) 0.20,

(164.05) 0.10

(56.84) 0.08

(0.00) 0.10

(56.84)

t½ (h) 12.41

(103.88) 10.93

(61.75) 6.77

(32.05) 17.03

(40.80) 6.41

(24.88) 16.30

(26.35)

AUCτ,ss (pg·h/mL) 190.66 (42.67)

164.44 (42.65)

535.76 (51.85)

468.35 (49.54)

651.14 (43.45)

594.37 (51.61)

CL/F (L/h) 1233.08 (47.99) 1466.00 (52.14)

959.58 (52.99)

1106.00 (60.48)

1431.15 (41.02)

1608.64 (40.10)

Vz/F (L) 19451.35 (92.88)

18570.19 (38.01)

9796.50 (70.45)

24998.78 (54.78)

13186.31 (45.31)

36686.18 (46.29)

LLOQ: 5 pg/mL Source: CSR LAS-PK-12(5.3.3.1-1), Table 11.2.1-2. Arithmetic mean (CV%) data presented for all parameters. Cmin,ss は、投与 7 日目の朝及び夜投与前と投与 7 日目の夜投与後 12 時間で同程度であった。ま

た、投与 7 日目の朝及び夜投与後の AUCτ,ss も同程度であり、アクリジニウム臭化物の反復投与によるクリアランスの変化はなかった。これらの結果から、アクリジニウム臭化物は投与量に依存

した曝露量を示し、投与 7 日目までに定常状態に達していることが示唆された。初回投与後の Cmaxは定常状態の最高濃度(Cmax,ss)と同程度であった。 AUCτから算出した初回投与から定常状態までの蓄積率は、アクリジニウム臭化物 200、400 及

び 800 μg を投与時、それぞれ 2.1、1.6 及び 1.3 であった。400 μg 投与(CV：25%)及び 800 μg 投与時(CV：18%)に比べ、200 μg 投与時(CV：43%)はばらつきが大きかった。これは高用量投与と比較して、投与初日の 200 μg 投与後は BLQ の測定結果が多かったためと考えられた。

初回投与後の t1/2は 2.4～5.9 時間であり、投与 7 日目の t1/2(6.4～17.0 時間)の方が長かった。これは、投与初日よりも投与 7 日目の方が最終相で定量可能な採血点が増えたためと考えられた。アクリジニウム臭化物を 1 日 2 回投与後の投与 7 日目に得られた LAS34823 及び LAS34850 の

薬物動態パラメータをそれぞれ表 2.7.2.2-18 及び表 2.7.2.2-19 に示す。


表 2.7.2.2-18 アクリジニウム臭化物 200、400 及び 800 μg を 1 日 2 回 7 日間投与における投与 7 日目の朝及び夜投与後の LAS34823 の薬物動態パラメータ


Morning n = 8

Evening n = 8

Morning n = 8

Evening n = 8

Morning n = 8

Evening n = 8

Cmax,ss (pg/mL) 90.13

(38.87) 94.44

(32.78) 168.62 (26.44)

185.48 (42.39)

378.11 (50.41)

293.06 (37.42)

Cmin,ss (pg/mL) 36.64

(55.18) 36.84

(52.72) 63.72

(29.98) 65.04

(32.81) 121.28 (33.82)

136.94 (43.78)

tmax (h) 0.31

(160.65) 0.34

(92.10) 1.35

(149.31) 0.59

(95.32) 1.04

(66.81) 0.36

(127.56)

t½ (h) 10.72

(18.37) 20.90

(21.35) 9.38

(28.48) 26.00

(51.70) 12.53

(73.35) 19.90

(23.68)

AUCτ,ss (pg·h/mL) 636.56 (47.10)

602.86 (44.07)

1229.42 (29.77)

1218.76 (28.35)

2238.11 (27.06)

2203.69 (34.11)

CL/F (L/h) 358.96 (32.84) 378.28 (34.37)

351.76 (30.31)

359.58 (36.71)

384.69 (31.79)

407.36 (38.09)

Vz/F (L) 5378.18 (28.09)

11617.34 (45.47)

4736.84 (34.85)

12188.40 (34.39)

6992.00 (84.56)

11274.91 (31.72)

LLOQ: 5 pg/mL Source: CSR LAS-PK-12(5.3.3.1-1), Table 11.2.2-2. Arithmetic mean (CV%) data presented for all parameters.

表 2.7.2.2-19 アクリジニウム臭化物 200、400 及び 800 μg を 1 日 2 回 7 日間投与における

投与 7 日目の朝及び夜投与後の LAS34850 の薬物動態パラメータ


Morning n = 8

Evening n = 8

Morning n = 8

Evening n = 8

Morning n = 8

Evening n = 8

Cmax,ss (pg/mL) 1581.47 (26.35)

1125.92 (17.39)

3726.27 (22.36)

2644.85 (30.55)

4853.28 (14.94)

3999.88 (15.15)

Cmin,ss (pg/mL) 575.94 (25.86)

570.71 (27.07)

1368.09 (36.05)

1385.83 (27.49)

1652.33 (20.29)

1886.50 (11.97)

tmax (h) 3.00

(17.82) 4.06

(44.83) 3.31

(26.68) 3.06

(30.78) 3.13

(20.51) 3.88

(25.57)

t½ (h) 6.10

(24.41) 11.84

(28.35) 6.45

(18.98) 14.77

(46.58) 5.48

(15.84) 12.37

(27.01)

AUCτ,ss (pg·h/mL) 13045.17 (25.56)

10840.67 (21.37)

30721.93 (25.42)

25289.52 (28.08)

39629.97 (12.80)

37975.44 (14.49)

CL/F (L/h) 16.34 (27.88) 19.26

(23.63) 13.86

(28.53) 17.48

(41.39) 20.46

(12.32) 21.48

(15.07)

Vz/F (L) 145.95 (46.75)

332.74 (40.97)

124.91 (20.37)

345.71 (36.30)

161.99 (20.25)

380.61 (28.29)

LLOQ: 100 pg/mL Source: CSR LAS-PK-12(5.3.3.1-1), Table 11.2.3-2. Arithmetic mean (CV%) data presented for all parameters. 投与 7 日目までに LAS34823 及び LAS34850 は定常状態に達した。LAS34823 及び LAS34850 の

t1/2 は、いずれも投与初日より最終投与後の方が長かった。これは、投与初日よりも最終投与後の方が最終相で定量可能な採血点が増えたためと考えられる。

アクリジニウム臭化物の曝露量は用量依存的に増加し、反復吸入投与 7 日目までには定常状態に到達することが示された。


2.7.2.2.4 内因性薬物動態試験 2.7.2.2.4.1 海外薬物動態試験(腎機能障害患者)(M/34273/08 試験、5.3.3.3-1)

M/34273/08 試験は、腎機能が正常な被験者及び軽度から高度の安定期慢性腎機能障害を有する被験者のアクリジニウム臭化物及びその主要代謝物(LAS34850 及び LAS34823)の薬物動態、安全性及び忍容性を評価することを目的とした。

35～73 歳の正常な腎機能を有する被験者、及び腎機能障害を有するがその他は健康な被験者をクレアチニンクリアランス(CLcr)に基づき 4群(正常 6 例: > 80 mL/min、軽度 6 例: 50～80 mL/min、中等度 6 例: 30～50 mL/min、及び高度 6 例: ≤ 30 mL/min)に割り付けた。各被験者には Almirall 吸入器によりアクリジニウム臭化物 400 μg(1 吸入 200 μg を 2 吸入)を単回投与した。

アクリジニウム臭化物の血漿及び尿中薬物動態パラメータを表 2.7.2.2-20 に示す。

表 2.7.2.2-20 腎機能が正常な被験者�

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第2 部 CTD の概要 サマリー...第2 部 CTD の概要(サマリー) 2.7.2 臨床薬理試験 杏林製薬株式会社 エクリラ400μg ジェヌエア 2.7.2 臨床薬理試験

第2 部 CTD の概要サマリー...第2 部 CTD の概要(サマリー) 2.7.2 臨床薬理試験杏林製薬株式会社エクリラ400μg ジェヌエア 2.7.2 臨床薬理試験