第60回日本腎臓学会学術総会サテライトシンポジウム2017/07/03 · IMT (mm) 0.7 ± 0.3 1.3 ± 1.1 < 0.0001 8-OHdG (ng/mg Cre) 9.7 ± 4.5 - DMの追跡調査ベースラインと10年後（n=350）

1

2017年7月1日

伊藤貞嘉東北大学

尿は語る

第60回日本腎臓学会学術総会サテライトシンポジウム

北海道大学医学部

利益相反

なし

スライドは我々の科の独自のHPでどうぞ

Ogawa S, et al: Clin Exp Nephrol 2015:19:822-9

Pink Urine syndrome

東北大学学生健診 (n=4940)216(4.4%)が PUS

・オレンジ色がかった不透明な尿・遠心後にピンク色の沈渣(尿酸の析出)

All subjects (−) (+) p

n 4940 4724 216

性 (M / F) 3651 / 1289 3478 / 1246 173 / 43

%男 (%) 73.91 73.62 80.09 0.031

年齢 (歳) 18.40 ± 1.14 18.40 ± 1.15 18.36 ± 0.74 0.496

BMI (kg/m2) 21.38 ± 3.00 21.33 ± 2.96 22.48 ± 3.56

vs. U-pH p

n 300 -

性 (M/F) 200 / 100 -

BMI (kg/m2) 23.4 ± 5.2 −0.35 0.011

SBP (mm Hg) 129.7 ± 19.3 −0.27 0.024

DBP (mm Hg) 75.7 ± 11.1 −0.20 0.030

ウエスト (cm) 78.0 ± 13.2 −0.40 0.005

心拍数 (bpm) 93.2 ± 17.7 0.01 0.863

CPR (μg/day) 21.5 ± 1.7 −0.26 0.022

AGT (ng/day) 1615.4 (110.9–74597.9) −0.47

Amadri3-deoxyglucosone (DG)

MG の合成と代謝

Glucose

Glyceraldehyde

3-Phosphate

pyruvate

TCA

F-1,6-bP Dihydroxyacetone

Phosphate (DHAP)

Methylglyoxal

(MG)

G-3P dehydrogenase;

S-D-lactoyl

glutathione

Gly-I

D-lactate

GSH

Gly-II

Hemithioacetyl

Glyoxylase system

AngII, RAGE

ROS

46歳女性

主訴：繰り返す尿酸結石

高尿酸血症：過去にも現在もない

･理学所見には軽度肥満と軽度高血圧（150/100mmHg）以外特記すべきこと無し

（メタボ）

・水をたくさん摂取するように勤められている

24時間尿の分析結果

対照患者

pH

尿量(l/日)

総尿酸塩(mg/日)

6.0±0.2

1.3±0.1

565±25

5.6

2.6

600

Data represent means ±SEM for the controls (13 males and 4 females).

(Kamel KS, et al: Q J Med 98; 57-68, 2005)

GFR,濃縮能は正常

何故尿酸結石を繰り返す

核酸尿酸 allantoin

Uricase

～10mg/1kg, 600mg/日（60kgの人）

H+＋Urate- Uric acid

PK 5.35

尿酸飽和濃度～200mg/l

尿pHと尿量の尿酸濃度への影響

総尿酸塩 (mg/日) 尿 pH 尿量 (l/日) 尿酸 (mg/l)

600

600

600

600

5.3

5.3

6.0

6.0

1

3

1

0.6

300

100

167

100

This table is provided to illustrate the effects of the urine volume and the urine pH

on the uric acid concentration when the total urate excretion rate is 600mg/day.


600 5.6 2.6

なぜ尿酸結石

・ｐH: OK

・尿量: OK

・日内変動

尿pH

時間

0.00 6.00 12.00 18.00 24.00

6.5

6.0

5.5

5.0

4.5


この患者では夜間の尿pHが低い

正常 (N=17)

本患者

水を飲むように勧められている

夜間に起きて水を飲む？

尿のｐHは何によって決まる

H+ NH3

NH4+

MCD1 2


尿pH は水素イオン（H+）とアンモニア(NH3）分泌により決定

＋

H+

NH4+

乳酸脂肪酸ケトン体

グルタミン

ミトコンドリア

グルコース(+7ATP)Acetyl-CoA

TCA cycle

3 ATP 3ADP

Na+再吸収濾過 Na+

(GFR×[Na+]plasma)

NH4+

CO2+H2O(+27ATP)

1

3

2

近位尿細管の代謝とアンモニアの産生

空腹時脂肪酸が高いと（Mets）とアンモニアの産生低下

濾過量:150l/日塩：1.35Kg

尿pH

時間

0.00 6.00 12.00 18.00 24.00

6.5

6.0

5.5

5.0

4.5


Metsだから夜間の尿pHが低い

正常 (N=17)

本患者

(Maalouf NM, CJASN 5; 1277-1281, 2010)

Proportion of NAE excreted as ammonium (NH4+/NAE) in nine volunteers with type 2 diabetes (T2DM;●) and 16 age- and BMI-matched

volunteers without type 2 diabetes (Controls; ♦) evaluated while consuming a fixed metabolic diet. Horizontal bars indicate means for each group. NH4

+/NAE was significantly lower in patients with type 2 diabetes than in control subjects (0.70 ± 0.12 versus 0.94 ± 0.36; P < 0.01). Results represent the mean of two 24-hour urine collections for each participant

P

Intracellular pH

Sulfate overload脂肪酸

Urine citrate

ピンク尿症候群の機序

Ogawa S, et al: Clin Exp Nephrol 2015:19:822-9

腎障害

糖尿病において腎-血管障害に関連する因子は？（実臨床現場の解析）

• 尿pH の意義は不明

• 小川は400名の糖尿病患者を2003から2013年まで追跡調査をした.

• 主に東日本大震災により50人は追跡不可能となった

• 専門医としての治療の提供：ベストな治療を行っている

Ogawa S, et al: BMJ Open Diabetes Research and Care 2015;3:e000097.

ベースライン(2003-4)

最終ポイント(2012-13)

p

年齢 (歳) 53.7 ± 13.6 - -

性 (M/F) 157 / 193 - -

BMI (kg/m2) 25.5 ± 5.0 25.5 ± 5.0 0.802

尿pH 6.0 ± 0.8 6.2 ± 2.6 0.201

HbA1c (%) 6.9 ± 1.1 6.5 ± 0.5 0.0042

SBP (mmHg) 134.5 ± 18.6 128.0 ± 10.9 < 0.0001

心拍数 (bpm) 73.0 ± 14.1 70.4 ± 8.5 < 0.0001

eGFR (ml/min/1.73 m2) 72.7 ± 19.8 55.5 ± 16.2 < 0.0001

ACR (mg/g Cre) 24.8 (0.0-4735.6) 55.1 (3.8-4999.5) < 0.0001

尿酸 (mg/dL) 6.2 ± 1.7 6.5 ± 1.4 0.046

PWV (cm/s) 1573 ± 718 1612. ± 423 0.283

ABI 1.1 ± 0.1 1.1 ± 0.2 0.211

IMT (mm) 0.7 ± 0.3 1.3 ± 1.1 < 0.0001

8-OHdG (ng/mg Cre) 9.7 ± 4.5 -

DMの追跡調査ベースラインと10年後（n=350）

血圧と血糖のコントロールは良くなったのに、腎や血管障害は阻止できなかった. ΔGFR 17/10 年

%IMT, %PWV, %eGFR, Δ log ACR とベースライン値の相関

IMT PWV eGFR ACR

% IMT % PWV % eGFR ΔL ACR

r p r p r p r p

尿pH -0.37 < 0.01 -0.12 0.01 0.23 < 0.01 -0.16 0.04

BMI 0.16 0.02 0.09 0.35 -0.17 0.05 0.13 0.05

尿酸 0.11 0.04 -0.06 0.57 -0.29 < 0.01 -0.10 0.08

HbA1c 0.01 0.95 -0.02 0.78 -0.12 0.08 -0.05 0.71

eGFR -0.17 0.01 -0.10 0.04 -0.01 0.80 -0.15 0.04

ACR 0.02 0.59 0.31 < 0.01 -0.26 < 0.01 -0.28 < 0.01

SBP 0.06 0.38 0.06 0.42 -0.07 0.12 0.16 0.04

心拍数 0.09 0.26 -0.01 0.83 -0.02 0.58 0.04 0.74

尿の低いpHと高い尿酸値は腎障害と血管障害に関連していた

%IMT Coefficient Std. Err p 95% Conf. Interval

尿pH -55.332 10.712 0.000 -76.403 -34.260

BMI 1.228 2.410 0.611 -3.513 5.970

尿酸 -4.982 4.477 0.267 -13.788 3.824eGFR -0.160 0.369 0.664 -0.887 0.566

多重因子の相関解析（A multiple regression analysis ）で %IMTと相関する因子.

尿pH が唯一の因子だった

尿pH:これまで注目されていなかった危険因子

Na+再吸収増大

グルタミン酸

グルタミン

システイン

アンモニア

ROS Nrf2

グルタチオン合成

α-ケトグルタル酸オキザロ酢酸

オキザロ酢酸

CO2HCO3-

PEPCK

PEPGlucose

尿pH

血液pH

ピルビン酸

乳酸

リンゴ酸-アスパラギン酸シャトル

再吸収

再吸収

再吸収

血中からの取り込み

肝臓腎臓

Na+-HCO3-

Co-

trasporter

99.9%

99.0%

70.0%

H2S

Pink Urine syndrome

Pyk2

腎血管障害の予測因子

飢餓、脱水、虚血

糖尿病、インスリン抵抗性、

血管障害、低酸素

血中濃度上昇

血中濃度上昇X

血中濃度上昇Δ 1. S Ogawa et al, Clin Exp Nephrol.

DOI 10.1007/s10157-017-1401-1, 2017.

2. S Ogawa et al, Tohoku J Exp Med 239:103-110, 2016.

3. S Ogawa et al, BMJ Open Diabetes Res Care 3:e000097,

2015

4. S Ogawa et al Clin Exp Nephrol 19:822-829, 2015

腎臓と体液の恒常性

便

細胞

Ｋ

Ｎa

K 140mEq/L

I C F

24 L

Na 140mEq/L

K 4mEq/L

呼吸・汗 Input = 経口摂取

Output = 尿

許容範囲／日

Na(Cl)

H2O

K

H

Ca

P

0~１00g

0~30Liter

0~500mEq

0~500mEq

0~30,000mg

0~30,000mg

GFR = 150L／日再吸収～99％

ECF

12L

28

現病歴：

全身倦怠感、ふらつき、頻回の嘔吐、進

行する意識混濁、息切れで入院した。

３キログラムの体重減少があった。

既往歴：

Myasthenia Gravis, Physostigimineで加療

中、他の薬剤は服用していない

家族歴：特記事項なし

症例 28歳、女性

意識混濁はあるが刺激に対して覚醒する。

体重50Kg。

血圧（臥位）60/40 mmHg、心拍数126/分、体温37℃。

頸静脈は虚脱、口腔内は乾燥している。

浮腫や腹水は無い。

身体所見：


Hours ... 0

Plasma

Na+ (mmol/l) 118

K+ (mmol/l) 8.1

Cl- (mmol/l) 90

HCO3- (mmol/l) 12

Anion gap (mEq/l) 16

Glucose (mg/dl) 45

BUN (mg/dl) 94

Creatinine (mg/dl) 5.3

Hgb (g/l) 146

Urine

pH 5.0

Na+ (mmol/l) 136

K+ (mmol/l) 14

Cl- (mmol/l) 134

Uosm (mOsm/kg H2O) 438


検査データ

Naを再吸収できない水素イオン（H+）を排泄できないカリウムイオン（K+）を排泄できない尿が異常に濃縮されている低血糖

遠位曲尿細管

Na⁺

Na⁺

Na⁺ Cｌ－

Cｌ－

Cｌ－

ループ利尿薬

K⁺, H+

集合管

アルドステロン

⊕

⊖

Na⁺

２Cｌ－

K⁺

尿細管でのNa+、Cl－及びK+ の動態

サイアザイド

（伊藤貞嘉：二次性高血圧メディカルレビュー社，2003）

コルチゾールが低い

アルドステロンが低い

Addison’s disease

臨床診断


尿の濃縮：抗利尿ホルモン（VP）が高い

浸透圧：低い（分泌抑制）体液量：欠乏（分泌亢進）：調節が強いその他：腫瘍、薬剤、コルチゾール不足

生理的食塩水

グルコースとインスリン

NaHCO3

治療と経過


欠乏量の計算正常時の総イオン量:(50+3)x0.6x140=4452現在の総イオン量: (31.8-3）x118=28.8x118=3398欠乏量：1054mEq、生食(140mEq/L)で7.5L

最初の12時間

合計4.6リットル（約380ml/時）の生理的食塩水

総尿量4.5リットル

治療と経過

治療開始後4時間、血圧は低いままだった。

Hydrocortisone (200mg iv)を投与した

血圧は100/70 mmHgに上昇した

同時に尿量が急激に増えた


Hours ... 0 8

Plasma

Na+ (mmol/l) 118 120

K+ (mmol/l) 8.1 6.0

Cl- (mmol/l) 90 94

HCO3- (mmol/l) 12 13

Anion gap (mEq/l) 16 13

Glucose (mg/dl) 45 81

BUN (mg/dl) 94 86

Creatinine (mg/dl) 5.3 4.7

Hgb (g/l) 146 128

Urine

pH 5.0 5.0

Na+ (mmol/l) 136 70

K+ (mmol/l) 14 11

Cl- (mmol/l) 134 68

Uosm (mOsm/kg H2O) 438 –

Infused fluid over 1st 12 h4.6 l isotonic saline

Urine output over 1st 12 h4.5 l, UNa + K = 80 mM


検査データの推移

8時間後右の成績が得られた何を補液する、Naを上げる？①3%の食塩水、②0.9%の生理食塩水、③5%グルコースと生食等量④5%グルコース

最初の12時間

合計4.6リットル（約380ml/時）の生理的食塩水

総尿量は4.5リットル

治療と経過

血清Naは129mEq/Lに増加した（0.92mEq/L/時）

血清Kは5.1mEq/L

その後ブトウ糖液に変えた

Na123mE/L

補正速度を6-8mEq/L/日


Hours ... 0 8 12 24 48 72 96

Plasma

Na+ (mmol/l) 118 120 129 123 130 135 139

K+ (mmol/l) 8.1 6.0 5.1 5.8 5.6 5.0 4.7

Cl- (mmol/l) 90 94 92 93 95 98 101

HCO3- (mmol/l) 12 13 15 18 25 27 24

Anion gap (mEq/l) 16 13 21 12 10 10 14

Glucose (mg/dl) 45 81 148 182 166 140 112

BUN (mg/dl) 94 86 78 68 67 63 57

Creatinine (mg/dl) 5.3 4.7 4.0 2.2 2.0 2.0 1.6

Hgb (g/l) 146 128 116 112 108 99 103

Urine

pH 5.0 5.0 4.8 5.3 6.1 – –

Na+ (mmol/l) 136 70 81 39 21 19 13

K+ (mmol/l) 14 11 13 37 25 44 63

Cl- (mmol/l) 134 68 82 59 40 – –

Uosm (mOsm/kg H2O) 438 – – – – – –

Infused fluid over 1st 12 h4.6 l isotonic saline


症例 28歳、女性検査データの推移

コルチゾール 4.2g/dl（6.9-25）

PAC 15pg/ml （36-240pg/ml）

ACTH 150pg/ml （9-52pg/ml)


検査成績

初期の治療に反応して臨床症状は改善した

4日後に、混乱する、いらだつ、多弁になる。

その夜に意識無くなり、呼吸不全。

植物状態となった。


Central Pontine Myelinolysis (CPM)

中心橋神経鞘融解症

何が起ったか


T2-強調MRI

Hours ... 0 8 12 24 48 72 96

Plasma

Na+ (mmol/l) 118 120 129 123 130 135 139

K+ (mmol/l) 8.1 6.0 5.1 5.8 5.6 5.0 4.7

Cl- (mmol/l) 90 94 92 93 95 98 101

HCO3- (mmol/l) 12 13 15 18 25 27 24

Anion gap (mEq/l) 16 13 21 12 10 10 14

Glucose (mg/dl) 45 81 148 182 166 140 112

BUN (mg/dl) 94 86 78 68 67 63 57

Creatinine (mg/dl) 5.3 4.7 4.0 2.2 2.0 2.0 1.6

Hgb (g/l) 146 128 116 112 108 99 103

Urine

pH 5.0 5.0 4.8 5.3 6.1 – –

Na+ (mmol/l) 136 70 81 39 21 19 13

K+ (mmol/l) 14 11 13 37 25 44 63

Cl- (mmol/l) 134 68 82 59 40 – –

Uosm (mOsm/kg H2O) 438 – – – – – –

Infused fluid over 1st 12 h 4.6 l isotonic saline


症例 28歳、女性検査データ

尿量の増加

•急激な増加は電解質異常（Naの急激な上昇）の出現への警鐘

• 尿の電解質のチェック：随時尿！

どうする

• 出納バランスを常に考える

ステロイド投与後の尿量増加

•血圧の上昇による腎灌流圧の上昇（圧利尿）

• 抗利尿ホルモン（VP：ADH）の低下

ADH

CRF

ACTH

コルチゾール

•予見するのが重要

特にCPMを起こしやすい症例

急性低Na血症慢性低Na血症

H2O H2O H2O H2O Organic osmoles

Na+P P

K++A-

細胞の低Na血症への対応機序

(Lin S.-H. et al: Q J Med 96; 935-947, 2003)

細胞は大きさと膜電位（-40 ~ -60mV）を保たないと生存できない

細胞内液と細胞外液での有効な浸透圧

細胞内液細胞外液

K+

Mg2+

Na+

尿素HCO3

-

Cl-

その他

Na+

Cl-

HCO3-

ブドウ糖

K+

その他

14020145

104

140

108245

54

尿素

（単位mOsm/kg H2O）

細胞内液、細胞外液とも浸透圧はおよそ285mOsm/kg H2O

Naの上昇慢性低Na血症

H2O H2O H2O H2O

Organic Osmolesを増やす

Na+P P

細胞の低Na血症への対応機序

(Lin S.-H. et al: Q J Med 96; 935-947, 2003)

Organic osmoleは血中にはない：合成する必要がある

ブドウ糖

グルコース-6-リン酸

フルクトース-6-リン酸

グリセルアルデヒド-3-リン酸

ピルビン酸

アセチルCoA

クエン酸回路

HADPH NADP+ NAD+ NADH

ソルビトールフルクトース

GFAT

Gln Glu

ポリオール経路

ヘキソサミン経路

グルコサミン-6-リン酸 UDP-GlcNAc

NADH NAD+

DHAP α-グリセロール-リン酸 DAG PKC

プロテインキナーゼC経路

乳酸

ADP+Pi ATP

O2 H2O

酸化的リン酸化

血清ナトリウムの補正速度

•一般には0.5mEq/時未満、10mEq/日未満、初日に130mEq/L未満

• 低栄養の場合は特に注意：初めの24時間は0から4mEq/L（低血糖）

• 低カリウム血症

N

Na:141

Cl:141

Na:140

Cl:140

H2O

ΔBP= 20mmHg

慢性腎臓病（CKD）

2.5 5 10 30 300 1000

心血管死

尿中アルブミン濃度（mg/g）

8

1

0.5相対リスク

(95%

Cl)

4

2

• 2002年：ＣＫＤの概念

• GFR

生活習慣病：なぜ極微量のアルブミンがリスク?

• 糸球体濾過液に含まれていたアルブミンは少なくても6Kg/日（4.0g/dl X 150LGFR）：10mg/日でリスク！

• 腎臓は血管の豊富な臓器だから内皮異常が尿に反映されると提唱されていた（いる）

2006年6月7日東北労災病院の宗像正徳先生の質問「先生、微アルブミン尿にもヘテロジェネ

イティがあるのでしょうか？」

Kralik PM. Am J Pathol 175:500-5009, 2009

生活習慣病アルブミン尿の起源はごく一部のネフロン

Albumin immunohistochemistry

Kralik PM. Am J Pathol 175:500-5009, 2009

生活習慣病アルブミン尿の起源はごく一部のネフロン

Albumin immunohistochemistry

微量アルブミンと心血管病の関係の合理的説明

• アルブミンの漏出は一定の法則に従い、ある特定のグループから始まり、その機序が心血管病を起こす機序と共通性があれば、強い相関が説明できる

Strain vessels

・高い血圧に曝されている・拍動性の圧・緊張度の高い細動脈

弓状動脈

微量アルブミン尿

血管損傷

穿通枝

JMN

albumin（－）

1m

1.5-3cm

アルブミン漏出

SFN

Strain vessel theory

Ito S: Hypertension. 2015 May;65(5):970-5

• 進化の過程において、陸上動物の構造と機能は、食塩や食物の摂取が困難でおこる低血圧や飢餓に対応できるように適応した

• まさか、高血圧や糖尿病が生命の脅威になるとは：想定外であった

• 高血圧や糖尿病は生命維持に重要な臓器から傷つける

• 人類も、豊かになったが、その運命は自然の摂理・進化の法則によって規定される

なぜstrain vesselが必要か

• 進化の過程において、陸上動物の構造と機能は、食塩や食物の摂取が困難でおこる低血圧や飢餓に対応できるように適応した

• まさか、高血圧や糖尿病が生命の脅威になるとは：想定外であった

• 高血圧や糖尿病は生命維持に重要な臓器から傷つける

• 人類も、豊かになったが、その運命は自然の摂理・進化の法則によって規定される

なぜstrain vesselが必要か

進化の宿命Destiny of Evolution

• 尿は体内で起こっている代謝の変化を反映する（pH、マーカー）

• 蛋白や電解質の経口摂取を反映する（血液検査では不可能）

• 随時尿は今腎臓が何をしているかを知る唯一の手がかり

• 正しい補液は血清電解質を指標とすることでは行えない：尿中電解質こそが鍵となる

• 検尿は腎疾患・心血管疾患の高リスク群の早期発見の有効な手段

尿は語る

•聞く耳を持つ!!

•検尿は患者に負担のかからない検査で、有用な情報が得られる

尿は語っている

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第60回日本腎臓学会学術総会サテライトシンポジウム2017/07/03 · IMT (mm) 0.7 ± 0.3 1.3 ± 1.1 < 0.0001 8-OHdG (ng/mg Cre) 9.7 ± 4.5 - DMの追跡調査ベースラインと10年後（n=350）