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CÁNCER DE MAMA HEREDITARIO: BRCA Y MÁS ALLÁ
Iván Márquez Rodas MD, PhD
Servicio de Oncología Médica HGUGM
RESUMEN
• No nos olvidemos de lo importante: consejo genético
• ¿Cuántas pacientes con cáncer de mama tienen riesgo de tener alteraciones genéticas?
• ¿Cuántas tienen mutaciones en BRCA1/2?
• ¿Qué hacer para prevenir?
• De las que no tienen mutaciones, ¿cuántas tienen mutaciones en otros genes?– Oportunidades y retos para test multigenéticos
CONSEJO GENÉTICO ONCOLÓGICO
• Proceso por el cual informamos a un individuode:
– Riesgo de tener cancer
– Si este riesgo está asociado a una alteracióngenética heredable
• Riesgo de otros familiars afectos
– Medidas preventivas y de diagnóstico precoz
– Tratamientos específicos
¿A QUIÉN REALIZAR TEST GENÉTICO?
• Sospecha
• Gen identificable
• Ante identificación, medidas para disminuir el riesgo
– Prevención
– Diagnóstico precoz
• Tratamiento específico mejor que el estándar
TREATMENT DECISIONS FROM THE GERMLINE INFORMATION IN
ONCOLOGY: A SHARED CHALLENGE
Estamos habituados a esto Vamos a movernos a esto
Hi Iván, take a look
to this family
My pleasure
, Iván
Hi Iván, take a look to this
BRCA+ patient I have enrolled in X
trial
My pleasure,
Iván
Oh my God,
another Doc!
Oh my God,
another Doc!
Marquez-Rodas 2016 under review
29,5% tienen algún factor de riesgo
Marquez-Rodas 2016 under review
2533 patients (23,8%) had some feature
missing
Excluding those
without information
N %
R0 (Sporadic) 5389 70,5
IFR (both individual and familial) 177 2,3
IR (only individual risk) 970 12,7
FR (only familial risk) 1105 14,5
Total 7641 100,0
¿Cuántas tienenmutaciones en BRCA1/2)
COHORTE SELECCIONADA POR CRITERIOS DE RIESGO
COHORTE DE TNBC
Familiar History
DNA Mutation Negative Positive Unknown total
NO (84%) 72 14 1 85
SI (16%) 9 7 0 18
81 21 1 103
11% 33%
Marquez-Rodas 2017, OncologyRivera-Gonzalez 2016, Breast Can Res Treat
NO TODO ES BRCA1 Y 2…GENES RECOMBINACIÓN HOMÓLOGA
Nielsen 2016 Nat Rev Cancer
Breast cancer risk
Ovarian cancer risk
BRCA1 BRCA2
Chen and Parmigiani 2007
57% 49%
40% 18%
MUJERES CON CA DE MAMA Y MUTACIÓN EN BRCA: MASTECTOMÍA
PROFILÁCTICA
Metcalfe 2014 BMJSEGUIMIENTO A 20 AÑOS!!!
Revisión retrospectiva (1975-en adelante) pero exhaustiva:
De 1773 casos, quedan para el análisisfinal 390:• 86% con mutación comprobada
12% mastectomía bilateral de inicio
40% mastecomía unilateral pasan, en algún momento, a bilateral
En conjunto, HR 0,52 a favor de mastectomía contralateral
MUJERES SANAS CON MUTACIÓN EN BRCA
90-95% REDUCCIÓN RIESGO¿REDUCCIÓN MORTALIDAD?NO HAY ENSAYOS ALEATORIZADOS(Y SE DUDA DE QUE LOS HABRÁ)
Rebbeck 2004 J Clin Oncol
EFECTO DE LA SOB PROFILÁCTICA SOBRE PREVENCIÓN DE TUMORES
IMPACTO EN SG DE LA SOB
Metcalfe 2014 ASCO, J Clin Oncol 32:5s, 2014 (suppl ; abstr 1507)
• 455/760 SOB• HR global 0,62• Pero…• Sólo significativo
para BRCA1, noPara BRCA2
MRI only visible 7 mm infiltrating duct carcinoma o f the left breast of a 63-year-old woman with a BRCA2 mutation.
Bigenwald R Z et al. Cancer Epidemiol Biomarkers Pr ev 2008;17:706-711
©2008 by American Association for Cancer Research
PALB2
• Partner and localizer of BRCA2
• Esencial para la función de BRCA2
• Mutaciones bialélicas=anemia de Fanconi(PALB2=FANCN; BRCA2=FANCD1)
• 1-4% de casos BRCA negativos
• Riesgo de cancer de mama y de páncreas
PALB2
10X riesgo47% riesgo acumulado75% luminales
Antoniou 2014 N Eng J med
NO TODO ES BRCA1 Y 2…OTROS GENES
Nielsen 2016 Nat Rev Cancer
GEN RIESGO CA DE MAMA A 70 AÑOS
OTROS TUMORES CARACTERÍSTICOS
p53 25-50% Sarcomas, SNC, hematológicos
PTEN 85% Tiroides, endometrio, hamartomas, triquilemomas
CDH1 40% Gástrico difuso
CHEK2 37% ¿?
STK11 32% Páncreas,hamartomas
ATM 60% Hematológicos (enhomocigosis)
MLH1, MSH2 10-20% (dudas) Colon, endometrio, ovario
PANELES MULTIGENÉTICOS: ¿LA SOLUCIÓN? PACIENTES CON ALTA CARGA FAMILIAR Y
NEGATIVOS VS CONTROLES SANOS
0,65% controles BRCA positivos!!!4% explicados por genes distintos a BRCA1/2• 1,3% PALB2• 0,4 CHEK2• 0,25% p53 Thompson 2016 J Clin Oncol
Tung 2015 Cancer
4% explicados por genes distintos a BRCA1/2
60% DE PACIENTES SIN HISTORIA DE ALTO RIESGO FAMILIAR
PACIENTES NO SELECCIONADAS POR HISTORIA FAMILIAR Y TNBC
Tung 2016 J Clin Oncol
¿Cambiarán las técnicas actuales nuestra forma de proceder?
CDH1=GastrectomíaKurian 2014 JCO
Mutación? Variante?
15 de 117 BRCAX (12%)…
CONCLUSIONES
• 1/3-1/4 pacientes con cancer de mama tiene criterios de riesgo
• De ellas, la mayoría (80%) sigue siendo causa desconocida– TNBC como factor de riesgo más importante (10-33%
dependiendo de carga familiar)
• Los paneles multigenéticos explican hasta un 4% de casosBRCA negativos– PALB2 gen más importante– Podemos encontrar mutaciones en genes que no sospechamos– O hallazgos que sean difíciles de interpreter: ¡ojo!
• Consejo genético seguirá siendo imprescindible– Pero su proceso debe adaptarse al papel que tienen las
mutaciones germinales como marcador predictivo