“CÁNCER DE MAMA HEREDITARIO.” Dr. Alejandro Crismatt Z. Oncología Médica Instituto Oncológico Nacional Centro Hemato-Oncológico Paitilla 28.feb.2015

“CÁNCER DE MAMA HEREDITARIO.”Dr. Alejandro Crismatt Z.

Oncología Médica Instituto Oncológico Nacional Centro Hemato-Oncológico Paitilla

28.feb.2015

• “Mi diagnóstico es sencillo, se que no tengo remedio…” • Julio Cortázar, Rayuela.

• “La salud no es todo; pero sin ella, todo lo demás es nada.”• Schopenhauer

• “ Que dios nos coja confesados!”• R. M.

CONFLICTO DE INTERÉS

• NINGUNO

OBJETIVOS

• Descripción del problema• Evaluación del riesgo• Manejo de las pacientes con mutaciones conocidas del

BRCA.

DESCRIPCIÓN DEL PROBLEMA

EPIDEMIOLOGÍA DEL CÁNCER DE MAMA – GLOBOCAN 2012

INCIDENCIA

International Agency for Research of Cancer. WHO.Globocan 2012.


MORTALIDAD




AMBOS SEXOS(Casos por 100 000 hab.)


International Agency for Research of Cancer. WHO.Globocan 2012

MUJERES(Casos por 100 000 hab.)


AMBOS SEXOSMORTALIDAD


5TA5ta


MORTALIDAD MUJERES

1era


TENDENCIAS

• INCIDENCIA


INCIDENCIA MORTALIDAD

INCIDENCIA DE CÁNCER EN MUJERES – PANAMÁ (2010)

Registro Nacional del Cáncer Panamá 2010. http://190.34.154.93/rncp/.

MORTALIDAD DEL CÁNCER DE MAMA – PANAMÁ (2010)

MORTALIDAD PROPORCIONAL POR TIPO DE TUMOR MALIGNO - 2010


CÁNCER DE MAMA EN LA REPÚBLICA DE PANAMÁ - TENDENCIAS

TASA DE INCIDENCIA DEL CÁNCER DE MAMA SEGÚN AÑO

TASA DE MORTALIDAD DEL CÁNCER DE MAMA SEGÚN AÑO


VARIANTES GENÉTICAS QUE PREDISPONEN AL CÁNCER DE MAMA

Science 343, 1466 (2014)

VARIANTES GENÉTICAS QUE PREDISPONEN AL CÁNCER DE MAMA

HISTORIA

• BRCA 1:– 1990 …Gen de susceptibilidad en el cromosoma 17, intervalo 17q12 –

21.

– 1994…Clonación del gen (24 exones, 22 de los cuales codifican para una proteína de 1863 aa.

– La región codificante comienza en el exón 2.• Exón 11 - 60% de todo el gen.

Am J Hum Genet. 1995, 56: 265-271•

HISTORIA

• BRCA 2– 1995 – Identificación del gen.• Brazo largo del cromosoma 13: región q12.3.• 26 exones en 70 Kb de DNA• Proteína de 3418 aa.

Nature. 1995, 378: 789-792•


• 15 % de los paciente con cáncer de mama:– Familiar de primer grado de consanguinidad

(Mamá, hermana, hija).• 5 – 10 %: cáncer de mama hereditario.• Hace 2 décadas:– Descripción de los genes de susceptibilidad para

cáncer de mama BRCA 1 y BRCA 2.– > 1 million de individuos con pruebas realizadas.

R. Wooster et al., Nature 378, 789–792; 1995.

Y. Miki et al., Science 266, 66–71; 1994.

Science 343, 1466; 2014.

MECANISMO DE ACCIÓN

• INTEGRIDAD GENÓMICA:– DDR (“DNA Damage Response”)• Estrés Genotóxico.• Sensores, Efectores, Mediadores.• Activación de puntos de control:

– Antes o durante la replicación (G1/S)– Antes de la división celular (G2/M)

• Evitar que los errores genéticos se transmitan.

Nat Rev Cancer, 2011 Dec 23;12(1):68-78.

• INTEGRIDAD GENÓMICA– “DNA Double Strand Breaks” (DSB)

• Daño al DNA más letal.• Causas:

– Secundaría a la replicación del ADN.– Radiación Ionizante /geno-tóxicos.

• Dos Mecanismos de reparación:– Recombinación Homóloga (HR)– Recombinación no homóloga (NHEJ)

• Daño a la vía de RH:– Re-arreglos cromosómicos.– Inestabilidad Genómica.

MECANISMO DE ACCIÓN

Nat Rev Cancer, 2011 Dec 23;12(1):68-78

RECOMBINACIÓN HOMÓLOGA/DDR

DNA damage checkpoint protein 1 (MDC1) RING finger protein 8 (RNF8)

BRCA1–CtBP-interacting protein (CtIP)

Complejo MRN

Reconoce los DSB

Resección del DSB

BRCA1–partner and localizer of BRCA2 (PALB2)

BRCA1–BRCA1 interacting protein C-terminal helicase 1 (BRIP1)‑DNA topoisomerase 2 binding protein 1 (TOPBP1) ‑Ataxia telangiectasia and Rad3 related (ATR). ‑Ataxia-telangiectasia mutated (ATM)


ESTRUCTURA

Nat Rev Cancer, 2011 Dec 23;12(1):68-78.


• Cánceres relacionados a las mutaciones del gen --- BRCA:– “Síndrome hereditario de cáncer de mama y ovario”. – Otros: Páncreas, gástrico, laríngeo, trompas de falopio y cáncer de

próstata.

J Natl Cancer Inst Monogr. 2008:1-93.Am J Hum Genet. 2003;72:1117-30Ann Intern Med. 2014;160:271-281.

Riesgo de cáncer de mama/mortalidad (Población normal) --- 12.3 %/2.74 %.

Riesgo de cáncer de ovario/mortalidad (Población normal) --- 1.4%/1.0%.

CÁNCERES ENCONTRADOS EN LOS PORTADORES DE LAS MUTACIONES BRCA/BRCA2

Tipo de Cáncer Mutación BRCA 1 Mutación BRCA 2 Notas Mama 70 – 80 % de riesgo 50 – 60 % de riesgo EDAD: BRCA 1 <

BRCA 2.

Ovario 50 % de riesgo 30 % de riesgo

Próstata Mutaciones fundadoras en Judíos Ashkenazi

Riesgo > 20 Veces < 1% portadores del BRCA 2, tiene cáncer de próstata.

Páncreas Anecdótico/casos reporte

Riesgo > 10 veces < 1% portadores del BRCA 2, tiene cáncer de páncreas.

Gástrico No reportado. Reportes limitados Evidencia incierta.

Otros No reportado. SNC, Meduloblastoma, Faringeo, LMA, LLC

Trompas de Falopio Raro Raro


CARACTERÍSTICAS DEL CÁNCER DE MAMA ASOCIADO A LA MUTACIÓN DEL

BRCA 1/BRCA 2

FENOTIPO BRCA 1 BRCA 2R. Estrógeno Negativo: 80 a 90 %. Positivo: 60 a 65 %.E. Progesterona Negativo PositivoHER – 2 (amplificación) Ausente - 15 %Inicio 30 - 50 años 40 – 70 años.Cáncer Lobulillar Infrecuente - 15 %Alto grado Frecuente Menos comúnMarcadores Basales Frecuentes Menos comúnPronóstico vs. Cáncer esporádico

Sin diferencias Sin diferencias


• PREVALENCIA:– Población General --- 0.2 a 0.3 %.– Cáncer de mama en menores de 40ª --- 6 %.– Judíos Ashkenazi --- 2.1 %.– Historia familiar de cáncer de mama y/o ovario:


Risk Assessment, Genetic Counseling, and Genetic Testing for BRCARelatedCancer: Systematic Review to Update the U.S. Preventive Services TaskForce Recommendation. Evidence synthesis no. 101. AHRQ publication no.12-05164-EF-1. Rockville, MD: Agency for Healthcare Research and Quality;2013.

BRCA 1 – 13.6%. BRCA 2 - 7.9%. Prevalencia combinada: 19.8 %

MUTACIONES DEL BRCA 1 Y 2

• > 1800 variantes distintas:– Cambios en los intrones.– Mutaciones de cambios de sentido.(“Missense mutations”)– Inserciones y delecciones.


• BRCA 1 – Mutaciones de cambio de sentido

(patogénicas/altamente penetrantes)• En el Anillo y dominio BRCT.

– Críticas para la actividad de reparación del DNA.

– Re-arreglos del ADN • 14 %.

• BRCA 2 – Mutaciones de cambio de sentido

(patogénicas/altamente penetrantes)• Dominio de unión al ADN.

– Re-arreglos de ADN:• 2.6 %.

L. Guidugli et al., Hum. Mutat. 35, 151–164 (2014).L. Guidugli et al., Cancer Res. 73, 265–275 (2013).T. Judkins et al., Cancer 118, 5210–5216 (2012).

MUTACIONES FUNDADORAS

• Definición:– Mutaciones frecuentes en poblaciones originadas de un pequeño número de

individuos.

• Poblaciones:– Judíos Ashkenazi (3 %)

• BRCA1 c.68_69delAG [185delAG](1%).• BRCA1 c.5266dupC [5382insC] (0.13%).• BRCA2 c.5946delT [6174delT] (1.52%).

– Hispanos portadores (10%):• BRCA1 c.548-?_4185+?de [ex9-12del]

Science 343, 1466 (2014)


• PENETRANCIA:– Tipo de Estudios:• Poblacionales > estudios basados en familias.

– Localización y tipo de mutación:• Mutación de cambio de marco de lectura (“Frameshift”) y de cambio de

sentido (“Missense”):– Región central (ovarian cancer cluster regions – OCCR) > riesgo de cáncer de ovario.– Regiones 5´ y 3´ > Mayor riesgo de cáncer de mama.

A. C. Antoniou et al., Cancer Res. 70, 9742–9754; (2010).A. C. Antoniou et al., Hum. Mol. Genet. 20, 3304–3321;(2011).T. R. Rebbeck et al., Cancer Res. 71, 5792–5805; (2011).

Science 343, 1466 (2014)

EVALUACIÓN DEL RIESGO

EVALUACIÓN DEL RIESGO

• Herramientas para evaluar el riesgo:– Mujeres que requieren consejería genética.– Riesgo elevado de mutaciones BRCA.

• Sensibilidad del 85 %.

• Ejemplos:– Ontario Family History.– Assessment Tool Manchester Scoring System.– Referral Screening Tool.– Pedigree Assessment Tool .– Family History Screen 7.

ONTARIO FAMILY HISTORY ASSESSMENT TOOL

FACTOR DE RIESGO PUNTOSCÁNCER DE OVARIO Y MAMA

• Madre 10

• Hermanos 7

• 2do y 3er grado de consanguinidad 5

FAMILIAR CON CÁNCER DE MAMA

• Padres 4

• Hermanos 3

• 2do y 3er grado de consanguinidad 2

Familiar masculino 2

CARACTERÍSTICAS DEL CÁNCER DE MAMA

• 20 – 29 años 6

• 30 – 39 años 4

• 40 – 49 años 2

• Pre-menopáusica/peri-menopáusica 2

• Bilateral/multifocal 3

FAMILIARES CON CÁNCER DE OVARIO

• Madre 7

• Hermanas 4

• 2do/3er grado de consanguinidad 3

EDAD DEL CÁNCER DE OVARIO

• < 40 años 6

• 40 – 60 años 4

• > 60 años 2

EDAD DE INICIO DEL CÁNCER DE PRÓSTATA

• < 50 años 1

Total Familiar ≥ 10

≥ 10 equivale al doble de riesgo de cáncer de mama de por vida (22 %)

MANCHESTER SCORING SYSTEM

FACTOR DE RIESGO PUNTAJE BRCA 1 PUNTAJE BRCA 2Edad de Inicio del Cáncer de mama en la mujer< 30 años 6 530 – 39 años 4 420- 49 años 3 350-59 años 2 2≥ 60 años 1 1Edad de inicio del cáncer de mama en el hombre< 60 años 8 5≥ 60 años 5 5Cáncer de páncreas 0 1Edad de inicio del Cáncer de Próstata< 60 años 0 2≥ 60 años 0 1

UN PUNTAJE DE 10 EN CUALQUIER COLUMNA O UN PUNTAJE COMBINADO DE 15 EN AMBAS COLUMNAS, ES EQUIVALENTE A UN 10% DE OPORTUNIDAD DE IDENTIFICAR MUTACIONES DE BRCA 1 Y 2.

REFERRAL SCREENING TOOLFACTOR DE RIESGO CÁNCER DE MAMA < 50

AÑOSCÁNCER DE OVARIO A CUALQUIER EDAD

UstedMamáHermanaHijaFamiliar maternoAbuelaTíaFamiliar paternoAbuelaTía≥ 2 casos de cáncer de mama después de los 50 años en el mismo lado dela familia.Cáncer de mama en el hombre a cualquier edad en cualquier familiarDescendencia judía

Se refiere cuando ≥ 2 puntos positivosAnn Intern Med. 2014;160:271-281.

PEDIGREE ASSESSMENT TOOL

FACTOR PUNTAJE (*)Cáncer de mama ≥ 50 años 3

Cáncer de mama < 50 años 4

Cáncer de ovario a cualquier edad 5

Cáncer de mama en el varón 8

Herencia Judía Ashkenazi 4

Un puntaje ≥ 8 = referencia.(*) Para cada miembro de la familia con el diagnóstico de cáncer de mama incluyendo familiares de 2do y 3er grado.

Ann Intern Med. 2014;160:271-281.

FAMILY HISTORY SCREEN-7

FAMILY HISTORY SCREEN-7 Tiene algún familiar de primer grado de consanguinidad con

cáncer de mama u ovario?

Tiene algún familiar con cáncer de mama Bilateral?

Tiene algún familiar masculino con cáncer de mama?

Tiene algún familiar femenino con cáncer de mama y ovario?

Tiene algún familiar femenino con cáncer de mama antes de los 50 años?

Tiene 2 o más familiares con cáncer de mama y/o Ovario?

Tiene 2 o mas familiares con cáncer de mama y/o colon?

Ann Intern Med. 2014;160:271-281.

CONSEJERÍA GENÉTICA

• Puede ser por profesionales entrenados – (proveedores de atención primaria.)

• Destrezas Necesarias:

Ann Intern Med. 2014;160:271-281.

Análisis detallado de la historia familiar y la evaluación de los riesgos potenciales para mutaciones del BRCA

Educación sobre los posibles resultados de la prueba y sus implicaciones.

Identificación de los familiares afectados, preferidos para las pruebas genéticas.

Conocer las opciones de tamizaje, medidas de reducción de riesgo o cirugías para los pacientes elegibles.

Interpretación de los resultados de las pruebas.

DETECCIÓN DE MUTACIONES - BRCA

• Deben realizarse solo si…– El individuo tiene la historia personal o familiar que sugiere cáncer

hereditario.– El individuo tiene acceso a profesionales de la salud entrenados en

consejería genética y en la interpretación de los resultados.– Los resultados van a ayudar a la toma de decisiones.

Ann Intern Med. 2014;160:271-281.

DETECCIÓN DE MUTACIONES ---BRCA

• A quién hacer la prueba?– Miembro de la familia con cáncer de ovario o mama.– En los individuos de familias o grupos en los que se desconoce la

mutación, se debe iniciar con el familiar que padece de cáncer de ovario o mama.• Grado de consanguinidad.• Tumores relacionados.

Ann Intern Med. 2014;160:271-281.

DETECCIÓN DE MUTACIONES BRCA

• RESULTADOS:– Mutación potencialmente dañina detectada.– Variantes de significancia clínica incierta.– No informativo - negativa.– Negativa verdadera.

Ann Intern Med. 2014;160:271-281.


• Patogénicas/deletéreas:– Por su posición o tipo, predicen alteraciones en la función del gen.

• Variantes de significancia incierta:– Efecto desconocido en la función del gen o en el riesgo de la

enfermedad.– 5 – 21 %, dependiendo de la población.

Ann Intern Med. 2014;160:271-281.


• “Verdaderos negativos”:– Familiares con mutaciones del BRCA conocida.– No tienen incrementado el riesgo de cáncer de mama.

• “Negativo – no informativo”:– Prueba no detecta una mutación potencialmente dañina, pero no se ha

evaluado o detectado mutaciones en los familiares.– El riesgo de cáncer de mama se incrementa

Ann Intern Med. 2014;160:271-281.

EN QUE MOMENTO INICIAR EL TAMIZAJE?

• Al momento de alcanzar la edad de consentimiento (18 años).• Evaluar periódicamente los cambios en la historia familiar (cada 5

a 10 años.)

Ann Intern Med. 2014;160:271-281.

MANEJO DEL RIESGO EN LAS PACIENTES PORTADORAS DE

MUTACIONES BRCA

TAMIZAJE INTENSIVO

• MAMOGRAFÍA VS. RM

– Limitantes - Mamografía:• Densidad de la mama.• Edades tempranas.• Rápido crecimiento (triple negativos).• Exposición a la radiación.

M. Robson, K. Offit, N. Engl. J. Med. 357, 154–16;(2007).

MAMOGRAFÍA RM USG

SENSIBILIDAD 33 – 59 % 77 -94 % 33 – 65 %

ESPECIFICIDAD 92 – 100 % 81 – 98 %

Clin Cancer Res. 2007 Oct 15;13(20):6144-52.BMJ 2012 Sep 6;345:e5660. doi: 10.1136/bmj.e5660

• RESONANCIA MAGNÉTICA:– 2x > mamografía o USG.– Menos tasas de cáncer de intervalo (10 %).– Estándar.– Limitaciones:• Aumento de falsos positivos (11 % vs 5 %)

TAMIZAJE/ESCRUTINIO

M. Kriege et al., N. Engl. J. Med. 351, 427–437; (2004). Warner et al., JAMA 292, 1317–1325; (2004).M. O. Leach et al., Lancet 365, 1769–1778; (2005).

TAMIZAJE INTENSIVO

RECOMENDACIONES – NCCN VERSION 2.0 2014Autoexamen cada 6 – 12 meses, desde los 25 años.Tamizaje 25 – 29 años: RM anual (preferido) o mamografía. 30 – 75 años: RM de mama y/o Mamografía anual. > 75 años: individualizar.

CIRUGÍAS REDUCTORAS DE RIESGO

• Mastectomía reductora de Riesgo– Reducción del riesgo en pacientes BRCA 1 y 2: 90 %.– Usan Tamizaje:• 64 % - USA.• 78 % - Canadá.

K. A. Metcalfe et al., Int. J. Cancer 122, 2017–2022; (2008).B. B. J. Hermsen et al., Br. J. Cancer 96, 1335–1342; (2007).

R. I. Olivier,, et al. Gynecol. Oncol. 100, 20–26 (2006).A. Finch et al., JAMA 296, 185–192 (2006).

CIRUGÍAS REDUCTORAS DE RIESGO

• Salpingo–ooforectomía reductora de riesgo:– Reducción del riesgo de cáncer ginecológico…80 – 96 %.– Reducción del riesgo de cáncer de mama: 50 %.– Reducción de la mortalidad global: 60 %.

– Edad:• Menores de 40ª (HR 0.36) vs. 41 – 50 años (HR 0.50)• > 51 años (sin beneficio en el riesgo de cáncer• Proponer entre los 35 y 40 años.

N. D. Kauff et al., N. Engl. J. Med. 346, 1609–1615 (2002).T. R. Rebbeck et al., N. Engl. J. Med. 346, 1616–1622 (2002).

A. Eisen et al., J. Clin. Oncol. 23, 7491–7496 (2005).B. J Clin Oncol. 2005 Oct 20;23(30):7491-6

QUIMIO-PREVENCIÓN

• ANTI-ESTRÓGENOS:– Tamoxifeno - 62 % reducción del riesgo. (BRCA 2)

• CONTRACEPTIVOS ORALES:– Resultados contradictorios.– Reducción del riesgo de cáncer de ovario :60 % - > 3 años

de uso.– Incremento de 30 a 50 % del riesgo de cáncer de mama - >

5 años de uso.

JAMA 286, 2251–2256 (2001).Int. J. Cancer 118, 2281–2284; (2006).

Lancet Oncol. 8, 26–34 (2007).

N. Engl. J. Med. 339, 424–428(1998).Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev.15, 1863–1870 (2006).

J. Natl. Cancer Inst. 94, 1773–1779(2002).

RESUMEN –ESTRATEGIAS DE REDUCCIÓN DE RIESGO

• TAMIZAJE INTENSIVO.– Poca evidencia en los pacientes con mutaciones del BRCA.

• MEDICAMENTOS REDUCTORES DEL RIESGO.– Tamoxifeno, raloxifeno.

• No han sido estudiado específicamente en la población portadora de mutaciones BRCA.

• CIRUGÍAS REDUCTORAS DEL RIESGO.

JAMA. 2010;304:967-75.Clin Genet. 2011;79:431-7.

J Med Genet. 2009;46:593-7.

MASTECTOMÍA. Reducción del cáncer de

mama: 85 – 100 %.

SALPINGO-OOFORECTOMÍA.• Reducción del riesgo de cáncer de mama: 37

– 100 %.• Reducción del cáncer de ovario: 69 – 100 %.• Reducción del riesgo relativo de muerte : 55 %

RIESGOS POTENCIALES DEL TRATAMIENTO

• TAMIZAJE INTENSIVO:– Falsos positivos, imágenes u cirugías innecesarias,

• Mamografía vs. RM:– Mayor tasa de falso positivos: 14 % vs. 5.5 %.– Mayor tasa de falsos negativos.– Mayor uso de imágenes innecesarias.

• Quimio-prevención:– Tamoxifeno/Raloxifeno:

• Riesgo de trombo-embolismo (4 -7 casos por 1000 mujeres en 5ª)• Riesgo de cáncer de endometrio (4 – 5 casos por 1000 mujeres)• Riesgo de cataratas (15 casos /1000 mujeres)


• MASTECTOMÍA REDUCTORA DE RIESGO:– Reconstrucción inmediata: 21 % (Hematomas, contractura, ruptura del

implante …)– Síntomas post quirúrgicos: 64 % (Adormecimiento, dolor, hormigueo,

infección, edema, endurecimiento, falla de la reconstrucción…).• OOFORECTOMÍA REDUCTORA DE RIESGO:– Complicaciones post quirúrgicas : 5 % (infección de la herida,

perforación uterina/vejiga…)


• ESTRÉS PSICOLÓGICO:– Mastectomía reductora de riesgo:• Estudios observacionales:

– Menos puntajes de ansiedad y placer sexual. – Efectos negativos en la relación de pareja (disminución de la sensación y percepción

corporal).

– Ooforectomía reductora de riesgo:• Estudios observacionales:

– Aumento de síntomas vasomotores.– Disminución de la función sexual.

CONCLUSIONES

• > 500 casos /año en Panamá.• > 170 muertes/año en Panamá.• 10 % - Cáncer de mama hereditario.• Conocimiento creciente de la población sobre el cáncer de

mama:– Cinta Rosada

CONCLUSIONES

• Identificar a los paciente con riesgo de cáncer de mama Hereditario.– Identificar las poblaciones en riesgo.– Conocer las bases de la consejería.– Organizar los recursos disponibles.

• Existen estrategias efectivas de reducción del riesgo.

MUCHAS GRACIAS


• CONSEJERÍA PRE-TEST:– Impacto en el manejo médico.– Riesgo de cáncer asociado con la mutación.– Significado de los posibles resultados de la prueba.– La probabilidades de un resultado positivo.– Aspectos técnicos de la prueba.– Consideraciones económicas.– Riesgo de discriminación genética.– Aspectos psicosociales.– Confidencialidad.

National Comprehensive Cancer Network (NCCN) Version 2 2014. http://www.nccn.org


• CONSEJERÍA POST-TEST:– Evaluación de los resultados.– Impacto del resultado en el estado emocional.– Discusión del manejo médico.– Discusión de como va a ser vigilado.– Riesgo en los familiares.

National Comprehensive Cancer Network (NCCN) Version 2 2014. http://www.nccn.org

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