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CONTROVERSIA EN CANCER GINECOLOGICO
CANCER DE OVARIO
Cuestiones Aun No Resueltas en el
Tratamiento Anti-Angiogénico
Josep Mª del Campo
Unidad de Oncología Ginecológica
y Tumores de Cabeza y Cuello
Departamento de Oncología Médica
Hospital Universitari Vall d’Hebron. Barcelona
1
Angiogénesis: Importancia en Cáncer de Ovario
• Los tumores sólidos requieren aporte sanguíneo para crecer (1-2 mm).
• La angiogénesis es un proceso complejo que implica a muchas vías de señalización.
– Equilibrio entre factores pro y antiangiogénicos.
– La hipoxia estimula factores proangiogénicos
• Inhibe f. Antiangiogénicos: Trombospondinas
2
Angiogénesis: Un paso muy inicial
3
Stuart, et al. Int J Gynecol Cancer 2011;21:750–5
• Immune targets/cytokines, Notch/hedgehog, IGF merit further investigation.
• Targeted agents should be studied both as single agents and in combination based on appropriate preclinical data.
4th Ovarian Cancer Consensus Conference
25 – 27 June 2010
UBC Life Sciences Institute, Vancouver, British Columbia
B-2 What Are the Promising Targets for Future Therapeutic Approaches?
• The most promising targets in clinical trials are angiogenesis and homologous recombination deficiency.
• To select patients for trials investigating these targets, predictive biomarkers are required. Understanding mechanisms of resistance is a priority.
• Other promising targets currently being studied based on ovarian cancer biology include:
– PI3-Kinase and Ras/Raf pathways
– Folate receptor
4
Limitaciones del tratamiento con antiogénicos
• Limitaciones derivadas del tumor – Heterogeneidad del tumor
– Complejidad de la vía
• Limitaciones derivadas de la evidencia clínica – Eficacia: PFS como End-point
– Dosis
– Combinación vs Monoterapia (Mantenimiento)
• Ac vs TKi
– Esquema y Duración del Tratamiento
– Situación y Secuencia
– Presencia de otros antiangiogénicos • Combinación de varios fármacos
– Mecanismos de resistencia
– Marcadores de eficacia predictivos para selección de subgrupos
5
Complejidad del Tumor y de la Vía
Molecular classification of epithelial ovarian cancer
Banerjee and Kaye.Clin Cancer Res 2013
6
Complejidad del Tumor y de la Vía
Células endoteliales Células tumorales
Pericitos Cel. Músculo liso Cél. endoteliales Cél. Tumorales…
VEGF Axis Eje PDGF
Pericitos Cel. Músculo liso Cél. estromales Cél. tumorales
Eje FGF 7
Complejidad del Tumor y de la Vía
8
Complejidad del Tumor y de la Vía
FLT3
Ang-2/tie-2
R TGF-α/EGF
Angiogénesis
FLT3 ITD
KIT
RET
Dll4/notch 1, 4
HGF: c-met
SDF-1/CXCR4
R TGF-β/TGF-β
R IL-6/IL-6
R IL-8/IL-8
9
Limitaciones del tratamiento con antiogénicos
• Limitaciones derivadas del tumor – Heterogeneidad del tumor
– Complejidad de la vía
• Limitaciones derivadas de la evidencia clínica – Eficacia: PFS como End-point
– Dosis
– Combinación vs Monoterapia (Mantenimiento)
• Ac vs TKi
– Esquema y Duración del Tratamiento
– Situación y Secuencia
– Presencia de otros antiangiogénicos • Combinación de varios fármacos
– Mecanismos de Resistencia
– Marcadores de eficacia predictivos para selección de subgrupos.
10
Antiangiogénicos: Datos de Eficacia
Bevacizumab • GOG 218, ICON-7
• OCEANS
• AURELIA
Pazopanib • AGO-OVAR 16
Nintedanib • AGO-OVAR 12
Trebananib • Trinova-1
Cediranib • ICON 6
11
Antiangiogénicos en Primera Línea
GOG-2181 ICON-72 AGO-OV163 AGO-OV124
PFS (RECIST) - HR -(95% CI) - ∧median
0.72
(0.63-0.82) 4 months
0.93
(0.83-1.05) 2.4 months
0.76
(0.64-0.91) 5.6 months
0.48
(0.38-0.6) 3.3 months
PFS high-risk* -HR (95% CI) - ∧median
0.73 (0.61-0.88) 5.5 months
OS - HR -(95% CI)
0.88
(0.75-1.04)
0.99
(0.85-1.14)
ID
ID
OS high-risk* - HR (95% CI) - ∧median
0.78 (0.63-0.97)
9.4 months
1. Burger. NEJM 2011. 2. Oza. ESMO 2013; 3. Du Bois, ASCO 2013; du Bois ESGO 2014 12
Antiangiogénicos en Segunda Línea
OCEANS1 AURELIA2 TRINOVA-I3 ICON-64
PFS (RECIST) - HR -(95% CI) - ∧median
0.48
(0.38-0.60) 4 months
0.48
(0.38-0.60) 3.3 months
0.66
(0.57-0.77) 1.8 months
0.57
(0.45-0.74) 3.2 months
OS - HR -(95% CI) - ∧median
0.96
(0.76-1.21)
0.85
(0.66-1.08)
0.86
(0.69-1.08)
0.70
2.7 months
1.Aghajanian. JCO 2012. 2. Witteveen ESMO 2013; 3. Monk ESGO 2013; Lederman ESMO 2013 13
Antiangiogénicos: Toxicidad de los Tratamientos
SAEs ≥ 3 GOG 218
ICON7 AGO-OVAR 16
AGO-OVAR 12
OCEANS AURELIA TRINOVA
GI perforation (≥ G2)
0.2% 1.3% 0 %
Proteinuria 2.2% 1% 1% 9.7% 2.2% 3%
Hypertension (≥ G2)
17% 18% 52% 4% 17.8% 20% 4%
Diarrhea n/r 0% 8% 22%
Liver toxicity n/r 0% 9% 15%
Neutropenia 0% 0% 10% 5% 6%
VT 4% 3.4% 4%
Edema (all)
5% 57%
14
• ∧ PFS en Primera Línea: 2-6 meses (media 4 meses)
• ∧ PFS en Segunda Línea: 2-4 meses (media 3 meses)
– Más evidente en subgrupos
• ∧ OS en Primera Línea: Limitado a subgrupos
• ∧ OS en Segunda Línea: ICON-6
• Toxicidad: No despreciable
Limitaciones del tratamiento con antiogénicos: Eficacia
15
Limitaciones del tratamiento con antiogénicos: Es suficiente PFS?
• PFS:
– Depende de la fiabilidad de la evaluación
Método
Errores
Tiempos
– No influido por tratamientos posteriores (PPS)
– Demuestra un claro beneficio clínico • Menor ansiedad sin progresión
• Menores síntomas sin progresión
• Aumento de calidad de vida
• Más tiempo sin tratamiento
– Posible marcador subrrogado de OS 16
PPS influences chance to translate PFS into OS benefit
Total OS = 8 mo
Total OS = 5 mo
Active Arm
Control Arm
Active Arm
Control Arm
PFS 6 mo
PFS 3 mo
PPS
2 mo
PPS
2 mo
PFS 6 mo
PFS 3 mo
PPS 24 mo
PPS 24 mo Total OS = 27 mo
Total OS = 30 mo
• OS = PFS + PPS
• As PPS increases, comparable OS benefit needs very large sample
If PPS = 24 months PFS and OS benefit = 3 mo
Patients needed to demonstrate significant OS = 2440
If PPS = 2 months PFS and OS benefit = 3 mo
Patients needed to demonstrate significant OS = 350
18Broglio & Berry. JNCI 2009 17
Limitaciones del tratamiento con antiogénicos: Es suficiente PFS?
• OS:
– Endpoint sin posibilidad de error • Eventos no relacionados con la enfermedad
– Influido por tratamientos posteriores (PPS) • Múltiples tratamientos, Crossover
– Indudable beneficio clínico
18
Limitaciones del tratamiento con antiogénicos
• Limitaciones derivadas del tumor – Heterogeneidad del tumor
– Complejidad de la vía
• Limitaciones derivadas de la evidencia clínica – Eficacia: PFS como End-point
– Dosis
– Combinación vs Monoterapia (Mantenimiento)
• Ac vs TKi
– Esquema y Duración del Tratamiento
– Situación y Secuencia
– Presencia de otros antiangiogénicos • Combinación de varios fármacos
– Mecanismos de Resistencia
– Marcadores de eficacia predictivos para selección de subgrupos.
19
Comparative PFS GOG 218 vs ICON 7 (High Risk patients)
GOG-218 PFS Benefit: 4 months
ICON-7 High risk PFS Benefit: 5.5 months
20
Limitaciones del tratamiento con antiogénicos
• Limitaciones derivadas del tumor – Heterogeneidad del tumor
– Complejidad de la vía
• Limitaciones derivadas de la evidencia clínica – Eficacia: PFS como End-point
– Dosis
– Combinación vs Monoterapia (Mantenimiento)
• Ac vs TKi
– Esquema y Duración del Tratamiento
– Situación y Secuencia
– Presencia de otros antiangiogénicos • Combinación de varios fármacos
– Mecanismos de Resistencia
– Marcadores de eficacia predictivos para selección de subgrupos.
21
Esquema de Tratamiento y Duración
• Combinación + Mantenimiento – GOG 218 (15), ICON 7 (12), AGO OVAR 12 (cont)
– OCEANS, AURELIA, ICON 6, TRINOVA I
• Mantenimiento – AGO OVAR 16 (24 meses)
GOG 218 ICON7 AGO-OVAR 16
AGO-OVAR 12
OCEANS ICON 6 AURELIA TRINOVA
14.7 19.8 17.9 18.3 12.4 12.6 6.7 7.2
PFS
22
Esquema de Tratamiento
23
Esquema de Tratamiento
24
Esquema de Tratamiento
25
Duración del Tratamiento
26
Limitaciones del tratamiento con antiogénicos
• Limitaciones derivadas del tumor – Heterogeneidad del tumor
– Complejidad de la vía
• Limitaciones derivadas de la evidencia clínica – Eficacia: PFS como End-point
– Dosis
– Combinación vs Monoterapia (Mantenimiento)
• Ac vs TKi
– Duración del Tratamiento
– Situación y Secuencia
– Presencia de otros antiangiogénicos • Combinación de varios fármacos
– Mecanismos de Resistencia
– Marcadores de eficacia predictivos para selección de subgrupos.
27
Antiangiogénicos: Cuando, como, a quien
• En Primera línea?
– Aprobados: Bevacizumab
– En curso: Pazopanib
– Quizá Nintedanib
• En Recidiva > 6 meses?
– Oceans aprobado (sin Bevacizumab previo)
– Nuevos estudios con estratificación
• En Recidiva 0-6 meses?
– En curso de aprobación: Bevacizumab
• Beneficio por subgrupos
28
29
GOG-218 ICON-7 AGO-OV16 AGO-OV12
INCLUSION Alto riesgo Est III macro Est III suboptimo Est IV
Mixto Est I-IIA Est IIB- IV
Mixto Est II-IV Sin progresion a QT T < 2 cm
Mixto Est IIB-IV
BENEFICIO Avanzadas Avanzadas Riesgo intermedio
Bajo riesgo
Antiangiogénicos: Beneficio por subgrupos
AURELIA
Paclitaxel N= 115
PLD N= 126
Topotecan N= 120
PFS 10.4 5.4 5.8
OS Beneficio
22.4 10.2
13.7 -0.4
13.8 0.5
30
ENGOT-ov17/MITO 16 A multicenter randomized study in patients with ovarian cancer of chemo – versus chemo plus Bevacizumab at progression after
first line chemoplus Bevacizumab. (D. Lorusso)
Bevacizumab 15 mg/kg q3w
Bevacizumab 15 mg/kg q3w
R A N D O M I Z E
I
II
Arm
Primary endpoint:
PFS/OS
Secondary endpoints:
OS, QoL, safety
PLATINUMSENSITIVERELAP
SE
CARBO-GEM
CARBO-PLD
CARBO-GEM
CARBO-PLD
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Limitaciones del tratamiento con antiogénicos
• Limitaciones derivadas del tumor – Heterogeneidad del tumor
– Complejidad de la vía
• Limitaciones derivadas de la evidencia clínica – Eficacia: PFS como End-point
– Dosis
– Combinación vs Monoterapia (Mantenimiento)
• Ac vs TKi
– Duración del Tratamiento
– Situación y Secuencia
– Presencia de otros antiangiogénicos • Combinación de varios fármacos
– Mecanismos de Resistencia
– Marcadores de eficacia predictivos para selección de subgrupos.
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Presencia de otros fármacos
• Antiangiogénicos
– Pazopanib, Nintedanib, Trebananib, Cediranib
• No antiangiogénicos
– iPARP
– PI3K-AKT-mTOR
– Receptores de Folatos
• Mecanismos de resistencia
1. Steeg PS. Nat Med. 2003;9:822-823. 2. Peinado H, et al. Nat Cell Biol. 2008;10:253-254.
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Limitaciones del tratamiento con antiogénicos
• Limitaciones derivadas del tumor – Heterogeneidad del tumor
– Complejidad de la vía
• Limitaciones derivadas de la evidencia clínica – Eficacia: PFS como End-point
– Dosis
– Combinación vs Monoterapia (Mantenimiento)
• Ac vs TKi
– Duración del Tratamiento
– Situación y Secuencia
– Presencia de otros antiangiogénicos • Combinación de varios fármacos
– Mecanismos de Resistencia
– Marcadores de eficacia predictivos para selección de subgrupos.
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Angiogénesis (Bevacizumab): Marcadores predictivos
• ICON 7 proteomic analysis: 762 samples from 217 patients)
• Exploratory analysis: 10 patients • Mesothelin
• FLT4 (fms-like tyrosine kinase-4) (VEGFR3)
• AGP1and 2 (α1-acid glycoprotein)
• Signature (+125) – Signature (-): PFS in Standard (36 m) > Bevacizumab (20 m)
– Signature (+):PFS in Standard (12.4 m) < Bevacizumab (17.9 m)
Collinson et al. Clin C Res 2013 35
Ovarian Cancer: PROGNOSTIC GENE SIGNATURES
Cortesía: V. Rodríguez-Freixinós 36
Ovarian Cancer: PROGNOSTIC GENE SIGNATURES
Cortesía: V. Rodríguez-Freixinós
Are We Ready for Prime Time?
• What type of profiles are we talking
about?
• Are they reproducible ?
• What histotype of ovarian cancer ?
• What setting-primary therapy or relapse?
• Are they useful?
- Prognostic subtypes ?
- Define molecular targets?
- Predict response to target agents?
37
Conclusiones • La angiogénesis, aunque compleja, es una vía importante en
Cáncer de Ovario.
• El tratamiento con antiangiogénicos ha demostrado un beneficio clínico evidente (PFS).
• La elección de la mejor opción, en el momento apropiado, puede ser objeto de debate.
• Las toxicidades del tratamiento deberán ser tenidas en cuenta (dosis, mantenimiento….).
• La aparición (y aprobación) de otros fármacos pueden abrir la puerta a combinaciones (resistencia).
• Alarmante ausencia de biomarcadores.
• Aprobaciones lentas….. por el coste de los tratamientos?.
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