1

CANCERUL MAMAR..................................................................................................... 1Caracteristici generale.................................................................................................. 1

Factori de risc major ................................................................................................ 1Factori de risc intermediar ...................................................................................... 2Factori de risc minori sau controversaţi ................................................................. 2Factori de risc genetic............................................................................................... 2

Morfopatologie .............................................................................................................. 3Diseminarea cancerului mamar................................................................................... 3Tablou clinic .................................................................................................................. 5Explorări paraclinice .................................................................................................... 6Stadializare .................................................................................................................... 7Forme particulare ......................................................................................................... 7Tratament ...................................................................................................................... 8Prognostic ...................................................................................................................... 9

CANCERUL MAMAR

Caracteristici generaleÎn ţările vestice riscul cumulativ pentru cancer mamar este de 7% - respectiv

1 / 14 femei care trăiesc 70 de ani vor dezvolta un cancer mamar.Factorii de risc pentru cancerul mamar au fost clasificaţi în trei grupuri:

- genetici- endocrini- de mediufiecare dintre aceştia pot fi majori, intermediari sau minori

Factori de risc majorSexul - cancerul mamar este de 100 de ori mai frecvent la femei decât la bărbaţi.Vârsta - incidenţa este diferită în două perioade de vârstă: între 20-40 de ani risculcumulativ este 0,5 iar între 50-70 de ani acest risc este 5.Antecedentele de cancer mamar - la femeile care au avut un cancer mamar, risculde a dezvolta un cancer mamar la celălalt sân este de 0,75 - 1% pe an. Acest risc estemai mare dacă primul cancer a apărut înaintea vârstei de 40 de ani.Antecedentele familiale - riscul creşte semnificativ în cazul antecedentelor de cancermamar la rudele de gradul I (mamă sau soră) şi este mai redus în cazulantecedentelor la rude de gradul II. Dacă în familie există mai mulţi membri cucancer mamar, sau dacă există forme bilaterale, riscul creşte corespunzător. Acestrisc poate fi probabil explicat prin factori genetici.Nuliparitatea - riscul cumulativ este 1,4 comparativ cu riscul la femeile care aunăscut înainte de 20 de ani şi la care acest risc este 0,5. Dacă vârsta la prima naştereeste peste 30 de ani, riscul se egalizează.

2

Afecţiuni mamare benigne - există dovezi numai în cazul papilomatozei multiple.

Factori de risc intermediarVârsta primei menstruaţii şi a menopauzei - atunci când menarha apare înainte de12 ani riscul este semnificativ mai mare. La femeile la care menopauza - naturalăsau indusă chirurgical - apare înainte de 45 de ani, riscul cancerului mamar estemai scăzut.Iradierea - s-a demonstrat un risc semnificativ crescut la femeile care ausupravieţuit unei explozii atomice, la cele care au fost tratate prin radioterapiepentru mastite post-partum, sau la cele care au făcut numeroase radiografiipulmonare în timpul monitorizării unei tuberculoze pulmonare. Riscul este evidentdupă o perioadă de latenţă de 10-15 ani şi interesează în special femeile la careiradierea s-a produs sub vârsta de 35 de ani.Greutatea corporală - înainte de 50 de ani riscul este neglijabil. După această vârstă,creşterea greutăţii corporale de la 60 la 70 kg sau mai mult, creşte semnificativriscul de cancer mamar.Afecţiuni mamare benigne - dacă sunt însoţite de hiperplazie sau atipie severă, crescmoderat riscul de cancer mamar.

Factori de risc minori sau controversaţiAlcoolul - deşi există tot ai multe date privind corelaţia dintre cancerul mamar şiconsumul de alcool, riscul nu pare să depăşească 1,5.Dieta - deşi corelaţia cu greutatea corporală este evidentă, consumul exagerat degrăsimi nu pare să modifice riscul.Anticoncepţionalele - date mai concludente există numai pentru femeile care începsă folosească anticoncepţionale pe bază de estrogeni de la o vârstă tânără şi pe odurată de cel puţin 8-10 ani.Terapia hormonală substitutivă - dozele mici de estrogeni în premenopauză nu punprobleme. Atunci când tratamentul se prelungeşte peste 8 ani, riscul creşte de la 1,5la 2.Afecţiuni mamare benigne - riscul este documentat pentru papilomatoza multiplă şipentru afecţiunile însoţite de dispalzie severă cu atipii. Afecţiuni ca fibro-adenomulsau boala fibro-chistică nu modifică riscul pentru cancer mamar.

Factori de risc geneticSe consideră că ≈ 5% din femeile cu cancer mamar au incriminat un factor

genetic în apariţia bolii. La femeile care fac un cancer mamar sub vârsta de 30 deani implicaţia unei transmiteri genetice creşte la 30%. Există două gene – BRCA 1şi BRCA 2 localizate pe cromozomii 17 şi respectiv 13 care au funcţie de genesupresoare (oncogene recesive) - reduc indexul mitotic celular şi participă larepararea ADN-ului.

O mutaţie la nivelul genei BRCA 1 creşte cu 30% riscul apariţiei canceruluimamar ereditar sau al celui ovarian la femeile sub 30 de ani. O mutaţie la nivelulgenei BRCA 2 creşte cu 35% riscul apariţiei cancerului mamar ereditar la femeilesub 30 de ani. Mutaţia ambelor gene conferă un risc de transmitere ereditară de �75%.

3

MorfopatologieCarcinomul ductular - este forma cea mai obişnuită de cancer mamar,

reprezentând 85-90% din toate cazurile. A fost clasificat convenţional în “carcinomductular in situ” şi “carcinom ductular invaziv”.

Carcinomul ductular “in situ” este o formă preinvazivă a cancerului mamar.Proliferarea celulelor epiteliale maligne este localizată în sistemul ductular şi nuinvadează membrana bazală sau ţesuturile adiacente. Potenţialul său malign esteevident - cazurile tratate prin excizie locală, după 10 ani prezintă 30-50% recidivelocale.

Morfopatologic, ductele pot fi colmatate cu celule maligne (tipul solid) sauleziunea poate prezenta necroză centrală (tipul comedo), poate prezenta aspectcribriform sau papilar. Tipurile “comedo” şi “cribriform” sunt cele mai frecventeşi cel mai frecvent multicentrice. Comedo-carcinomul se transformă cel maifrecvent în forma invazivă.

Carcinomul ductular invaziv - majoritatea cazurilor au caracterelehistologice ale unui carcinom infiltrativ. Există însă şi cazuri cu unele particularităţihistologice:- carcinomul medular: aspect circumscris, uneori cu pseudocapsulă, bogat infiltrat cu limfocite. Prezintă rar metastaze ganglionare, are un prognostic mai bun.- carcinomul tubular: nu depăşeşte 1 cm, bine diferenţiat, aspect radiar pe secţiune.

Prezintă rar metastaze ganglionare, prognosticul este bun.- carcinomul papilar şi cribriform: au structură bine diferenţiată, aspectcircumscris, prognostic mai bun- carcinomul cu celule în “inel cu pecete”: formă mai rară, structură nediferenţiată,difuză, prognostic foarte rău.- carcinomul inflamator - se mai numeşte “mastită carcinomatoasă”. Prezintăembolizarea tumorală extinsă a limfaticelor dermului cu aspect “inflamator”,uneori erizipeloid al tegumentelor. Poate apare la orice vârstă, evoluţia este foartegravă şi prognosticul rezervat.

Carcinomul lobularCarcinomul lobular “in situ” - reprezintă de-asemeni o formă preinvazivă de

cancer mamar. Există două criterii histologice precise de definire - proliferareatumorală trebuie să cuprindă cel puţin jumătate din masa lobulului, şi să nu existespaţii interstiţiale - altfel este greu de diferenţiat de “hiperplazia lobulară atipică”.

Potenţialul său malign este evident - uneori transformarea în formă invazivăse face după simpla punţie-biopsie diagnostică.

Carcinomul lobular invaziv - reprezintă 10% din cancerele sânului. 10%prezintă şi o componentă ductulară. Există 5 subtipuri histologice: clasic, solid,alveolar, mixt, pleomorfic. Are tendinţa marcată de a se dezvolta bilateral.Diagnosticul clinic este dificil din cauza dezvoltării infiltrative, care nu formeazămase tumorale

Diseminarea cancerului mamarInvazia locală - se face prin trei mecanisme:

- invazia directă a parenchimului adiacent sub formă de ramificaţii stelate care în final ating tegumentul sau fascia pectorală

4

- invazia de-a-lungul ductelor mamare. Nu este stabilit sigur dacă acest fenomen conduce la aspectul cancerelor multifocale. A nu se confunda cu cancerelemulticentrice - acestea apar în cadrane diferite.- invazia locală limfatică sau vasculară - este importantă mai ales pentru

limfaticele care drenează spre fascia pectorală şi spre zona subareolară.

Invazia regională - reprezintă metastazele ganglionare axilare, mamareinterne şi supraclaviculare.

Metastazele ganglionare axilare - reprezintă cel mai important factorprognostic în cancerul mamar. Se consideră că 45% din paciente au metastazeganglionare axilare în momentul diagnosticului. Corelaţia cu dimensiunea tumoriiprimare este evidentă:- pentru tumori <2 cm diametru incidenţa metastazelor axilare este <20%- pentru tumori între 2-5 cm incidenţa metastazelor axilare este 35%- pentru tumori >5 cm diametru incidenţa metastazelor axilare este 50%

Relaţia între metastazele ganglionare şi prognostic ia în considerare 3 aspecte:1. Numărul ganglionilor pozitivi. Supravieţuirea la 5 ani după mastectomie a fost:

- 82% în caz de ganglioni negativi- 60% cu 1-2 ganglioni pozitivi- 47% cu 5-6 ganglioni pozitivi- 31% cu 11-12 ganglioni pozitivi- 5% cu peste 20 de ganglioni pozitivi

2. Nivelul grupului ganglionar afectat - cu cât sunt prinse nivele axilare mai supe- rioare , prognosticul este mai rău.3. Gradul interesării ganglionare - merge de la micrometastaze până la metastaze masive cu efracţia capsulei ganglionare

Metastazele ganglionare mamare interne apar mai ales în tumorile localizateîn cadranele interne şi zona periareolară. Frecvenţa este în jur de 20% şi existăfoarte rar în absenţa metastazelor ganglionare axilare. Semnificaţia prognostică esteaceeaşi ca şi pentru axilă. În cazul ganglionilor pozitivi axilari şi mamari interni,supravieţuirea la 10 ani după mastectomie este sub 25%.

Metastazele ganglionare supraclaviculare se produc de regulă dupăafectarea ganglionilor axilari şi mamari interni. Semnificaţia este cea a unuiprognostic sever. Unii autori le consideră ca şi M 1. (Fig.1.).

Invazia la distanţăMetastazele pe cale hematogenă pot fi localizate în orice zonă:

- mai frecvent afectate sunt oasele, ficatul şi plămânii- mai rar afectate sunt creierul, tegumentele, peritoneul

Micrometastazele în măduva osoasă - reprezintă un fenomen greu deexplicat. Ele se întâlnesc la majoritatea femeilor cu cancer mamar metastazat darşi la 1/3 din femeile cu cancer mamar precoce, operabil.

Deşi prezenţa lor s-ar putea corela cu prezenţa metastazelor ganglionareaxilare, cu dimensiunile tumorii sau cu situaţia receptorilor estrogenici, nu s-astabilit dacă ele reprezintă un factor adiţional de prognostic nefavorabil.

5

Tablou clinicModalităţi de prezentare

- în 70% din cazuri examenul clinic descoperă un nodul mamar- în 90% din cazuri pacienta îşi descoperă singură nodulul prin autoexaminare

Semne şi simptome:- dureri mamare, eritem, congestia sau retracţia sânului- eroziuni mamelonare, retracţia mamelonului, scurgeri patologice mamelonare formaţiuni tumorale axilare, edemul braţului, dureri osoase

În ţările cu program de screening pentru cancerul mamar, 40% din cazurisunt descoperite prin mamografie în fază asimptomatică.

Examenul obiectiv - este esenţial pentru diagnosticInspecţie - cu pacienta în poziţie şezândă, se vor consemna:

- modificările de simetrie, mărime şi contur ale sânilor- congestia sau edemul tegumentelor, retracţia tegumentară, retracţia mamelonară(Fig.2.)

Palpare - se face cu pacienta în poziţie şezândă, în decubit dorsal, în decubitlateral, cu braţul relaxat şi cu braţul în adducţie forţată. Pentru examinarea axileibraţul va fi pus în abducţie şi supinaţie (Fig.3.). Se vor consemna cu preciziecaracterele nodulului:- localizarea - pe cadrane, dimensiune, consistenţă, delimitare, mobilitate,sensibilitatea dureroasă- aspectul tegumentelor de acoperire - congestie, retracţie, semnul “cojii deportocală- aspectul mamelonului - retractat, asimetric, cu cruste, cu eroziuni, scurgeripatologice

Aspectul descris clasic constă într-un nodul de consistenţă fermă, imprecisdelimitat, mobil sau parţial aderent la tegument, care poate fi uşor retractat. Poateexista o uşoară retracţie a mamelonului sau o uşoară asimetrie a sânului.Alternativ, pot exista câteva mici eroziuni sau cruste mamelonare, scurgere seroasăsau sero-sanghinolentă prin mamelon.

Uneori medicul examinator nu găseşte leziunea indicată de pacientă - în acestcaz se va relua examinarea peste o lună, în faza postmenstruală a ciclului.

Examinarea axilei furnizează următoarele elemente :- în mod normal se pot palpa 1-2 ganglioni axilari de 3-5 mm diametru, elastici, mobili, nedureroşi- palparea unor ganglioni mai mari de 5 mm, duri, mobili sau confluenţi, uneori dureroşi, semnifică de-obicei prezenţa metastazelor- în mod normal nu se palpează ganglioni în fosa supraclaviculară. Prezenţaadenopatiei supraclaviculare ipsilaterale palpabile semnifică un stadiu avansat al bolii.

6

Explorări paraclinice1. Mamografia - este cea mai importantă examinare în fazele precoce de evoluţie abolii. Este cea mai utilizată metodă de screening. Elementele de diagnosticmamografic se clasifică în majore şi minore.

Aspecte majore (Fig.4., Fig.5.):- tumora spiculiformă: este forma cea mai comună de prezentare a canceruluimamar. Apare ca o formaţiune centrală de la care pleacă numeroase prelungirispiculiforme spre ţesutul înconjurător. Imaginea este mai uşor evidenţiabilă într-unsân adipos chiar dacă tumora este de dimensiuni mici.- tumora circumscrisă: pot fi unice sau multiple, cu margine regulată sau lobulată.Formaţiunile mici, multiple, sunt aproape totdeauna benigne. Formaţiunile solitaretrebuiesc controlate ecografic pentru a determina dacă sunt solide sau chistice.- microcalcificările - în absenţa altor modificări ale ţesuturilor moi, pot constituisingurul semn al unui cacer mamar. Au formă liniară sau ramificată, mai rarrotunde sau punctiforme.- leziunile stelate: apar sub forma unor umbre stelate convergente spre o zonăcentrală, dar fără vreo imagine tumorală propriuzisă. Aceste imagini pot măsuracâţiva centimetri lungime. Dacă se exclude o cicatrice chirurgicală, 50% din acesteimagini se datoresc unui carcinom. Întrucât nu există elemente sigure dediferenţiere, aceste leziuni trebuiesc examinate histopatologic obligatoriu.- sânul dens (edematos) - apare sub forma unei creşteri în volum a sânului şiîngroşarea tegumentului, creşterea densităţii tisulare şi a desenului trabecular,comparativ cu sânul opus.

Aspecte minore - pot să apară izolat sau asociat: deformările parenchimuluimamar, microcalcificările, îngroşarea sau retracţia tegumentară, retracţia sauinversarea mamelonului, dilatarea sistemului ductular.2. Ultrasonografia

Folosirea traductoarelor de mare frecvenţă (7,5 sau 10 MHz) oferă imaginide înaltă rezoluţie a parenchimului mamar. Principalul avantaj constă înposibilitatea diferenţierii tumorilor solide de cele chistice şi ghidarea puncţiei-biopsie. Este utilă mai ales în cazul discordanţelor clinico-radiologice, când otumoră mică nu apare radiologic, find mascată de ţesutul fibros înconjurător.3. Termografia

Principiul metodei constă în diferenţa de potenţial radiant în infraroşu întreţesutul tumoral - mai vascularizat, deci mai cald - şi ţesuturile normale. Areavantajul de a fi neinvazivă şi cu rezultate reproductibile. Astăzi este practicînlocuită de mamografie şi ecografie.4. Scintigrafia cu Tc-triamin pentaacetat - este examinarea de elecţie pentruevidenţierea metastazelor osoase plecate de la un cancer mamar.5. Examenul citologic prin puncţie aspirativă cu ac fin - se utilizează un ac de 21-Gcare se introduce de câteva ori prin tumora fixată între degete (dacă este palpabilă),sau sub control ecografic sau radiologic dacă tumora nu este palpabilă. Se aspirăconţinutul, se întinde pe lamă şi se examinează imediat de către specialistul citolog.Elaborarea rezultatului necesită multă experienţă.

7

6. Examenul histologic prin puncţie-biopsie cu ac tăios. Se folosesc ace speciale, maigroase (Vim-Silverman sau Tru-Cut) care secţionează mici cilindri de ţesut ce pot fiexaminaţi histopatologic. Metoda tinde să fie înlocuită cu biopsia chirurgicală.7. Biopsia chirurgicală - se execută de regulă ca prim timp al intervenţieichirurgicale radicale. Se excizează formaţiunea tumorală împreună cu un sector deţesut adiacent (sectorectomie) şi se va trimite la laborator pentru examenhistopatologic extemporaneu. Rezultatul va dicta strategia operatorie ulterioară.8. Proteinele receptoare hormonale - proteina citoplasmatică receptoare aestradiolului este prezentă în celulele sânului normal şi este pozitivă în 50-60% dincancerele mamare. Prezenţa acestui receptor este predictivă pentru răspunsul latratamentul hormonal, tumorile receptor-negative fiind insensibile la acesttratament. Dintre tumorile receptor-pozitive 50-60% răspund la manipulărilehormonale terapeutice. Prezenţa receptorilor hormonali ai estradiolului şiprogesteronului, citoplasmatici sau nucleari, reprezintă un indicator prognosticindependent de starea ganglionilor sau histologia tumorii.

StadializareUtilizează sistemul T N M care evaluează independent tumora, ganglionii şi

metastazele.

T 0 - tumora primară nu poate fi identificatăT 1 - tumora mai mică de 2 cmT 2 - tumora între 2 şi 5 cmT 3 - tumoră mai mare de 5 cmT 4 - tumoră fixată la tegumente sau peretele toracic

N 0 - ganglionii axilari fără metastazeN 1 - ganglionii axilari cu metastaze dar mobiliN 2 - ganglionii axilari cu metastaze, confluenţi, fixaţiN 3 - ganglionii supraclaviculari cu metastaze, sau edemulbraţului

M 0 - fără metastaze la distanţăM 1 - cu metastaze la distanţă

Forme particulare§ Cancerul mamar şi sarcinaPrognosticul cancerului mamar asociat gravidităţii reprezintă o poblemă

controversată, dar în general se consideră a fi grav. Mulţi autori recomandăîntreruperea cursului sarcinii dacă aceasta este în primul trimestru, mai ales dacăse are în vedere chimioterapia. Când cancerul mamar este descoperit în perioadapuerperală, lactaţia va fi întreruptă cu mijloace non-estrogenice.

§ Cancerul mamar bilateralIncidenţa cancerului mamar bilateral sincron, invaziv, se consideră a fi

8

8-10% dacă se utilizează investigarea mamografică sistematică. 35 - 40% din leziu-nile contralaterale sunt subclinice. Forma cea mai obişnuită este carcinomul lobu-lar invaziv.

Pacientele cu cancer mamar au un risc de 3 - 5 ori mai mare de a dezvolta uncancer la sânul opus, deci se impune urmărirea mamografică sistematică.

§ Cancerul mamar local avansat.În faze avansate, cancerul mamar apare ca o tumoră voluminoasă, fixată la

piele sau la peretele toracic, cu ulcerarea tegumentelor, retracţia sânului, edem,zone eritematoase extinse. Pot exista adenopatii tumorale axilare sausupraclaviculare, edem al braţului, dureri osoase (Fig.6.).

Tratament1. Tratamentul chirurgical

Prima operaţie oncologică a fost mastectomia radicală introdusă deHalsted în 1891. Tratamentul adjuvant a făcut posibilă utilizarea unor tehnicichirurgicale mai puţin mutilante.- excizia locală - extirpă formaţiunea tumorală cu o cantitate de ţesut mamarperitumoral, realizând aşa-numita “sectorectomie”, care poate merge până laextirparea unui cadran. Poate fi folosită în scop diagnostic - ca biopsie chirurgicală,la cancerele “in situ” sau la tumori până la 2 cm diametru.- mastectomia radicală modificată Patey - are avantaje incontestabile întrucâtpermite evidarea axilară, păstrează musculatura pectorală şi evită radio-terapiasistematică. Asigură rata cea mai redusă de recidive loco-regionale.- mastectomia subcutană cu reconstrucţie imediată a sânului prin plasarea deproteze - are o reputaţie proastă datorită complicaţiilor postoperatorii frecvente şi adificultăţii selecţionării cazurilor- mastectomia simplă - a fost abandonată, fiind inacceptabilă oncologic (Fig.7.)

2. Radioterapia - este utilizată practic în mod sistematic după chirurgiaconservatoare a sânului. Doza medie este 50 Gy şi necesită fracţionare corespun-zătoare şi utilizarea câmpurilor tangenţiale. Cu toate acestea pot să apară unelecomplicaţii - edemul braţului, plexopatia brahială, necroze musculare.

3. Terapia adjuvantă sistemicăTratamentul hormonal- tamoxifenul - creşte evident rata supravieţuirii dacă se aplică în cură prelungită de2 ani, indiferent de vârsta pacientei, de statusul hormonal sau de starea gangli-onilor- ablaţia ovariană, chirurgicală sau radiologică, la femei înainte de menopauză, areun efect net favorabil prin scăderea ratei recidivelor şi a mortalităţii globale.Mai nou aceste procedee tind să fie înlocuite prin administrarea de agonişti ai sis-temului hipofizar LTH-LH (Zoladex)Chimioterapia - utilizează protocoalele polichimioterapeutice care includciclofosfamida, metotrexatul, 5-fluorouracilul. Indicaţia principală este la pacientelecu 1-3 ganglioni axilari pozitivi, iar dintre cele cu ganglioni negativi, în cazultumorilor voluminoase, slab diferenţiate sau fără receptori estrogenici.

9

PrognosticStadiu Supravieţuire la 5 ani Supravieţuire la 10 ani======================================================= I 80% 50%______________________________________________________________ II 50% 35%______________________________________________________________ III <25%______________________________________________________________