CAPITULO 11 - ISOINMUNIZACIÓN

La isoinmunización se refiere al desarrollo de anticuerpos contra los antígenos de los glóbulos rojos, seguido de la exposición a tales antígenos de otro individuo. La transfusión es una fuente de dichos antígenos, y en el embarazo, el “otro individuo” puede ser el feto, ya que el 50% de su composición genética es derivada del padre. Si la madre esta expuesta a los glóbulos rojos fetales durante el embarazo o el parto, ella puede desarrollar anticuerpos contra los antígenos de las células fetales. Más tarde en ese embarazo, o más comúnmente con un embarazo subsecuente, los anticuerpos pueden cruzar la placenta y hemolizar los glóbulos rojos fetales, produciendo anemia fetal. En un embarazo complicado por isoinmunización, la producción de anticuerpos maternos que destruyen los glóbulos rojos fetales es contrarrestada por la habilidad del feto de producir suficientes glóbulos rojos para permitir su supervivencia y crecimiento.

HISTORIA NATURALLa isoinmunización puede involucrar muchos de los varios cientos de sistemas de grupos sanguíneos. Este desorden es frecuentemente referido como isoinmunización Rh, debido a que el sistema Rhesus (Rh) que comprende el antígenos CcD-Ee más frecuentemente involucrado, aunque se debe recordar que la isoinmunización puede y se desarrolla con muchos otros sistemas sanguíneos como el Kell, Duffy, Kidd, y otros. Dentro del sistema Rh, hay muchos antígenos específicos, el más comúnmente asociado con enfermedad hemolítica es el antígeno D. Si un feto es Rh+, habiendo recibido los genes del antígeno Rh D de su padre, y la madre carece de antígeno Rh (es decir, ella es Rh-, no hay antígeno “d pequeño”), existen las condiciones para el desarrollo de isoinmunización. En una mujer embarazada por primera vez, el niño típicamente no tiene complicaciones. Sin embargo, si la sangre materna es expuesta a los glóbulos rojos fetales, aún en minúsculas cantidades, la mujer puede desarrollar anticuerpos al antígeno Rh D. Esto puede ocurrir al momento del parto o en otras situaciones donde puede ocurrir una hemorragia feto-materna. Estas situaciones incluyen amniocentesis; amenaza de aborto, aborto espontáneo, electivo/terapéutico; embarazo ectópico; sangrado asociado con placenta previa y DPP; trauma abdominal; y versión externa. El desarrollo de anticuerpos ocurre en aproximadamente 15% del índice de embarazos que involucran una madre Rh- y un feto Rh+. En un embarazo subsecuente, el pasaje de mínimas cantidades de sangre fetal a través de la placenta, lo cual ocurre muy frecuentemente, puede llevar a una respuesta anamnésica de producción de anticuerpos maternos. Si la madre produce anticuerpos tipo inmunoglobulinas M (IgM), las moléculas no cruzan la placenta porque son demasiado grandes. En el caso del factor Rh, sin embargo, los anticuerpos maternos son predominantemente del tipo IgG, el cual es más pequeño, y pueden cruzar libremente la placenta y entrar a la circulación fetal. Una vez en el sistema vascular fetal, los anticuerpos atacan a los glóbulos rojos Rh+ y los hemolizan. La bilirrubina producida en este proceso hemolítico es transferida de regreso a través de la placenta a la madre y metabolizada. La condición del feto está determinada por la cantidad de anticuerpos maternos transferidos a través de la placenta y la habilidad del feto para reemplazar los glóbulos rojos que han sido destruidos. En el primer embarazo afectado, el infante puede estar anémico al nacimiento y puede pronto desarrollar niveles elevados de bilirrubina debido a la hemólisis prolongada luego del nacimiento y el recién nacido dependerá entonces de su propio, algo inmaduro, hígado para metabolizar la bilirrubina. En embarazos subsecuentes, con un feto Rh+, el proceso de producción de anticuerpos y transferencia puede estar acelerado, llevando al desarrollo de anemia más significativa. En estos casos, el hígado fetal puede producir glóbulos rojos adicionales. Sin embargo, esta actividad reduce la cantidad de producción de proteínas por el hígado fetal. A su vez, la reducción de producción de proteínas puede llevar a la disminución de la presión oncótica dentro del sistema vascular fetal, resultando en ascitis fetal y edema subcutáneo. Al mismo tiempo, la severa anemia fetal puede llevar a una insuficiencia cardiaca con gasto alto. Esta combinación de hallazgos es referida como hidrops fetalis. La tendencia para cada bebé subsecuente es de ser cada vez más severamente afectado, pero esto no siempre ocurre así. El nivel de disturbio fetal puede ser el mismo o, ocasionalmente, puede aún ser menos que en el embarazo previo. Si los fetos subsecuentes son Rh-, lo cual es común si el padre es un heterocigoto para el antígeno D, el feto no es afectado del todo. (Tabla 11.1).

DIAGNÓSTICOA pesar de que la historia de embarazos previos puede incrementar la sospecha de diagnóstico de isoinmunización, el gold standard para el diagnóstico es el screening de anticuerpos indirectos. Como parte de la evaluación prenatal de laboratorio de rutina, la sangre materna es evaluada para la presencia de una variedad de anticuerpos que pueden causar disturbios significativos en el feto. Cualquier anticuerpo significativo es adicionalmente evaluado por la fuerza de la respuesta de los anticuerpos, lo cual es reportado en un patrón de concentraciones (1:4, 1:16, y así sucesivamente). Durante este proceso de evaluación, pueden ser descubiertos otros anticuerpos que no causan problemas fetales/ neonatales significativos. Los dos más comunes de estos son el anti-Lewis y anti-I. Cuando estos anticuerpos son encontrados, los títulos no son reportados debido a la falta de importancia clínica.La determinación del grupo Rh del padre genético es útil. Si él es Rh-, el feto no es afectado. Si él es Rh+, un test genotípico puede determinar si es que es homocigoto o heterocigoto. Recientemente, la evaluación directa de Rh del feto se ha vuelto posible usando cultivo de células fetales obtenido por amniocentesis. En limitados casos clínicos, el ADN fetal extraído de la circulación materna puede ser usado para determinar el tipo de sangre fetal.

MANEJOLos títulos de anticuerpos parecen ser buenos marcadores de la producción materna de anticuerpos, pero de hecho, tales títulos tienen una utilidad limitada. En el primer embarazo sensibilizado, los títulos parecen ser de gran ayuda, pero de ahí en adelante prácticamente no tienen valor debido a que estos títulos no reflejarían la condición fetal actual. Incluso en el embarazo inicial sensibilizado, el principal valor de estos anticuerpos es en distinguir aquellos embarazos en los que los anticuerpos son tan bajos que no son una amenaza para el feto de aquellos para los cuales hay la gran posibilidad de tener consecuencias significativas. Un titulo de 1:16 o mayor es generalmente considerado como un punto crítico, en el cual hay un riesgo de peligro fetal lo suficientemente alto para justificar evaluaciones adicionales.La medición del líquido amniótico es de valor debido a que los niveles de bilirrubina en el liquido amniótico reflejan acertadamente la condición del feto. En la segunda mitad de un embarazo normal, los niveles de bilirrubina normalmente disminuyen progresivamente, mientras que los niveles de bilirrubina en una paciente afectada, isoinmunizada, pueden ser evaluados en relación a la disminución natural. Los niveles de bilirrubina en el líquido amniótico son determinados usando un espectrofotómetro. El líquido amniótico normal sometido a un análisis espectrofotométrico tiene una curva de densidad óptica característica que puede ser comparada con la que se encuentra en una paciente embarazada afectada. El grado de elevación relativo de la densidad óptica de la bilirrubina a una longitud de onda de 450 nm se correlaciona con la severidad de la enfermedad fetal y puede ser usado para determinar el momento en el que se deberá realizar una transfusión intrauterina o el tiempo en el que se deberá realizar el parto.

Tabla 11.1 Riesgos de sensibilización Rh

Evento Obstétrico o Médico

Probabilidad de

sensibilización (%)

Embarazo ectópico Embarazo a término Amniocentesis Aborto espontáneo Aborto inducido Parto a término, ABO

compatible o incompatible

Transfusión de sangre incompatible

<1%1-2 %1-3%3-4%5-6%

14-17%

90-95%

La velocidad pico del flujo sanguíneo de la arteria cerebral media que es determinado por ultrasonografia, nos brinda una manera no invasiva de seguimiento para aquellos fetos que están en riesgo de desarrollar anemia severa. Las velocidades pico normales para edades gestacionales especificas han sido determinadas y correlacionadas con el hematocrito fetal al momento de una muestra sanguínea periumbilical (PUBS). El grado de elevación de la velocidad pico por encima de la media se ha correlacionado con el hematocrito fetal, y por consiguiente también con el grado de anemia. La sensibilidad de un pico de velocidad sistólica de la arteria cerebral media incrementado para predecir una anemia de moderada a severa es 100% con una tasa de falsos positivos de 12%.La evaluación anatómica periódica por ultrasonografia también puede ser muy útil en detectar varios signos de un proceso hemolítico, concretamente, edema subcutáneo, derrame pleural y pericárdico, y ascitis. Estos hallazgos son referidos como hydrops fetalis y son indicativos de un hematocrito fetal de <12% a 15%. Bajo una guía ultrasonografica, se puede tomar una muestra de sangre fetal directamente del cordón umbilical (PUBS) para determinar el hematocrito y valorar la severidad de la anemia. En los últimos meses del embarazo, las pruebas generales del bienestar fetal son usadas en las pacientes isoinmunizadas debido a que la habilidad de un feto afectado para soportar el stress del embarazo y del trabajo de parto pueden estar comprometidos.

TRANSFUSIONESLa transfusión de glóbulos rojos Rh – hacia el feto está indicado cuando, se encuentra sobre la base de una evaluación previa, que determinó que el feto está en riesgo de desarrollar una anemia clínicamente significativa, la cual está definida como un hematocrito de <30%. Tradicionalmente, la sangre era transfundida dentro de la cavidad abdominal fetal, donde la absorción de las células transfundidas se llevaba a cabo en los días subsecuentes. Recientemente, la transfusión fetal directa dentro del cordón umbilical bajo una guía ultrasonográfica está siendo usada más frecuentemente, con buenos resultados. Los médicos especialistas, entrenados específicamente en la evaluación de la anemia fetal y el procedimiento PUBS son muy importantes para éste éxito. El procedimiento conlleva a un riesgo de muerte fetal del 1% al 3%, un riesgo que debe ser contrapesado con el curso futuro pronóstico para el feto en el útero y las potenciales consecuencias adversas de un parto pretérmino. La cantidad de glóbulos rojos a ser transferidos pueden calcularse usando la edad gestacional y el tamaño del feto y el hematocrito actual y el deseado. Debido a que las células transferidas son Rh -, ellas nos son afectadas por los anticuerpos maternos transplacentarios. El tiempo en el que se deban realizar las subsecuentes transfusiones puede ser determinado basándose en la severidad de la enfermedad y el tiempo de vida pronóstico de las células transfundidas.

PREVENCIONLa exposición materna y la subsecuente sensibilización a la sangre fetal usualmente ocurre al momento del parto y es mucho menos común durante el embarazo. A finales de la década de los 60s, se determinó que los anticuerpos para el antígeno D del sistema Rh podían ser preparados de donadores previamente sensibilizados al antígeno. Subsecuentemente, se encontró que la administración de este anticuerpo (Inmunoglobulina Rh), tan pronto como se pueda luego del parto, mediante inmunización pasiva, previene una respuesta activa de anticuerpos por la madre en la mayoría de los casos. La inmunoglobulina Rh es efectiva sólo para el antígeno D del sistema Rh. Preparaciones similares no están disponibles para pacientes sensibilizados con los muchos otros posibles antígenos. Es ahora una práctica estandarizada para pacientes Rh – que van a dar a luz a un infante Rh + recibir una dosis intramuscular de 300 mg de inmunoglobulina Rh (es decir RhoGAM) dentro de las 72 horas después del parto. Con esta práctica, el riesgo de la subsecuente sensibilización disminuye de aproximadamente 15% hasta aproximadamente 2%. Se determinó que éste 2% residual es el resultado de la sensibilización que ocurre durante el curso del embarazo usualmente en el tercer trimestre. Se ha observado también que la administración de una dosis de 300 mg de inmunoglubulina Rh a una paciente Rh – a las 28 semanas de gestación reduce el riesgo de sensibilización hasta aproximadamente 0.2%. La profilaxis con inmunoglobulina Rh en mujeres Rh – no es necesaria si se sabe certeramente que el padre es Rh -. A pesar de que una prueba para el padre puede ser hecha, si es que hubiese alguna duda sobre la paternidad, la administración profiláctica de inmunoglobulina Rh debería ser dada

como ya se describió, debido a que el riesgo es insignificante y los potenciales beneficios son considerables.En resumen, una paciente Rh – embarazada, que no tiene anticuerpos al screening inicial es vuelta a evaluar a la semana 28 de gestación para detectar las pacientes que rara vez son sensibilizadas en los inicios del embarazo. Si la sensibilización no ocurrió, se le da a la paciente inmunoglubulina Rh para protegerla de la formación de anticuerpos en lo que resta del embarazo. Si se sabe que el padre es Rh -, esta práctica no es necesaria. Después del parto, el tipo de sangre y el grupo Rh del niño son determinados, y si el niño es Rh +, una segunda dosis de inmunoglobulina Rh es administrada a la madre. Existen otras situaciones en donde se debe administrar inmunoglubulina Rh (Tabla 11.2).

Debido a que la cantidad de glóbulos rojos fetales requeridos para obtener una respuesta de anticuerpos es diminuta, aproximadamente 0.01mL, cualquier circunstancia en el embarazo en la cual pueda ocurrir una hemorragia feto-materna justifica la administración de inmunoglobulina Rh. Más aún, debido a que la producción fetal de glóbulos rojos empieza dentro de las 6 semanas de la concepción, la sensibilización puede ocurrir en las pacientes que han tenido una terminación del embarazo espontánea o programada.Debido a que la dosis de antígeno en cada situación es baja, una dosis reducida de 50 mg de inmunoglobulina Rh puede ser usado para evitar la sensibilización. La amniocentesis y otros traumas (por ejemplo de un accidente de auto) durante el embarazo también son indicaciones para una dosis estándar de 300 mg de inmunoglobulina Rh. En casos de trauma o hemorragia durante el embarazo, la extensión de tal hemorragia feto-materna que ocurra, si hubiese, puede ser evaluada usando el test Kleihauer-Betke o un test similar que permite la identificación de células fetales en la circulación materna. En el test, una muestra de sangre materna es sometida a una base fuerte como el hidróxido de potasio (KOH). Las células maternas son sensibles a los cambios en el pH y, por eso, enseguida se lisan y se convierte en células “fantasma”. Las células fetales son mucho más resistentes a tales agentes y permanecen intactas. La razón de células fetales-maternas pueden ser valoradas por el conteo de 1 000 o más células totales bajo un microscopio y determinando cuantas células conservan la apariencia negra (representando a las células fetales). Entonces el volumen sanguíneo materno es calculado y, usando la razón descrita anteriormente, la cantidad total de hemorragia feto-materna es obtenida. Debido a que una dosis estándar de 300 mg de inmunoglobulina Rh eficazmente neutraliza 15 mL de glóbulos rojos, la dosis apropiada puede entonces ser administrada.

MANEJO DE OTROS ANTICUERPOS IRREGULARESComo el uso programado de inmunoglobulina Rh se ha convertido en una rutina, un número elevado de casos de isoinmunización son asociados con otros anticuerpos irregulares. La diferencia en la frecuencia de estos anticuerpos y la probabilidad de que su presencia cause enfermedad hemolítica en el recién nacido depende de varios factores, incluidos el tamaño y

Tabla 11.2 Indicaciones para la administración de inmunoglobulina Rh en una paciente Rh - no sensibilizada*

Aproximadamente a las 28 semanas de embarazo

Dentro de los 3 días de parto de un niño Rh positivo

Al momento de la amniocentesis Luego de un test Kleihauer – Betke

positivo Luego de un embarazo ectópico Luego de un aborto espontáneo o

inducido*A menos que se sepa que el padre o el niño sean Rh -

frecuencia del estímulo antigénico, la relativa potencia del antígeno, y el tipo de respuesta del anticuerpo (IgG o IgM).Tanto las madres Rh+ y Rh- pueden producir esos anticuerpos. Cuando se está en riesgo de una exposición a anticuerpos feto-materno o exógenos, una prueba de anticuerpos positiva debería ser manejado (Figura 11.1). Anti-Kell es la causa no Rh más importante de enfermedad hemolítica del recién nacido y es normalmente asociado con transfusiones sanguíneas previas. Cuando la madre es anticuerpo anti-Kell positiva, el genotipo Kell paterno debería ser realizado. El 90% de padres y sus fetos son Kell negativos, y no se requerirá de más intervenciones mientras que la paternidad sea certera.

La anemia resultante de la isoinmunización Kell, a diferencia de los otros antígenos de glóbulos rojos, no es el resultado de un proceso hemolítico, sino más bien de la supresión de la médula ósea fetal. Por lo tanto, los infantes que sufren de la isoinmunización Kell requieren largos seguimientos y con frecuencia requieren transfusiones seriadas hasta que su sistema hematopoyético funcione normalmente. La enfermedad hemolítica ABO es asociada con kernicterus fetal leve y, raras veces, hidrops, probablemente debido al número relativamente pequeño de sitios antigénicos A y B en los glóbulos rojos y debido a que los anti-A y anti-B son IgM y así no atraviesan bien la placenta; aquellos que cruzan la placenta tienen una alta propensión para otros sitios de unión aparte de los glóbulos rojos fetales. Ésta enfermedad normalmente ocurre en el primer embarazo, y la amniocentesis y un parto anticipado son indicados raras veces. La enfermedad hemolítica no Rh D/no ABO es frecuentemente asociado con transfusiones sanguíneas debido a que la “sangre compatible” es combinada sólo a antígenos ABO y DD.