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Bevacizumab (Avastin) 2006
Cetuximab (Erbitux) 2004
Oxaliplatin 1998
5-Fluorouracil 1957 Irinotecan 1998
Panitumumab (Vectibix) 2009
Mono-
Chemotherapie
5-FU/FA
Capecitabin
(Oxaliplatin)
Irinotecan
„Doublets/Triplets“
Infusionales 5-FU
FOLFOX
FOLFIRI
Orales 5-FU
Capox
(Capiri)
Antikörper
Bevacizumab
Cetuximab
Panitumumab
Capecitabin (Xeloda) 2005
Systemische Therapie des Colorektalkarzinoms
Aflibercept (Zaltrap) 2013
Fusionsprotein
Aflibercept
Regorafenib (Stivarga) 2013
Kinaseinhibitor
Regorafenib
Gesamtüberleben beim nicht-resektablen kolorektalen Karzinom (Stadium IV) in klinischen Studien
21,5
Van Cutsem/Hoff JCO 2000
Doulliard Lancet 2000
14,8
17,4
19,5
20,3
Saltz NEJM 2000
Douillard Lancet 2000
Saltz NEJM 2000
Goldberg JCO 2004
Hurwitz NEJM 2004
Douillard Lancet 2000
Tournigand JCO 2004
Gesamtüberleben (Monate)
12,6
14,1
Supportive Care
5-FU Bolus
5-FU Infusion
Irinotecan/5-FU Bolus
Irinotecan/5-FU Infusion
Oxaliplatin/5-FU Infusion
Irinotecan/5-FU Inf. gefolgt von Oxaliplatin/5-FU
Irinotecan/5-FU Bolus/Bevacizumab
5-6
23,5 Köhne ASCO GI 2010 Irinotecan/Oxaliplatin + 5-FU Inf. +Cetuximab
FOLFIRI + Cetuximab bei „All-RAS-Wildtyp“: 33 Monate*
*Heinemann et al., ESMO 2013
„Zielgerichtete“ Ansätze in der systemischen Therapie des Colorektal
karzinoms
Antikörper gegen
1. Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR):
Cetuximab – Erbitux®
Panitumumab – Vectibix®
2. Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF):
Bevacizumab – Avastin®
3. VEGF-»Trap»
Aflibercept - Zaltrap®
Multikinaseinhibitor
1. Regorafenib (Stivarga®)
Wirkmechanismus von Anti-EGFR-Antikörpern
Baselga, Eur J Cancer 2001
Radiation Bestrahlung Chemotherapie
Proliferation
Zellreparatur Angiogenese
Metastasierung
Signalkaskade
PIP3
Ligand
MEK
ERK
Nucleus
PTEN
EGF-Rezeptor
PI3K
Anti-EGFR
Antikörper
PIP2
AKT mTOR
EGFR-Signaltransduktion
Schutz vor Apoptose Zellproliferation
KRAS
Erweiterte RAS-Mutationsanalyse
0%
4.3% 4.9%
EXON 1 EXON 2 EXON 3 EXON 4
EXON 2 EXON 3 EXON 4
KRAS
NRAS
12 13
12 13
61 146
59 61 117 146
40%
3.8% 2%
EXON 1
EXON 15 EXON 11 BRAF
600
0% 10%
Adpatiert von Heinemann et al., ESMO 2013
Der „angiogene Switch“ bei der Tumorentwicklung
Kleiner Tumor (1 - 2 mm)
• avaskulär
• ruhend
Größerer Tumor
• vaskularisiert
• Metastasierungspotential
„Angiogenic Switch” führt zur Überexpression pro-angiogener Faktoren
VEGF
AVEX-Studie
Pat. >70J
Cunningham et al., Lancet Oncol 2013
n=280 OS: 20,7 vs. 16,8 Mo
Erstlinientherapie mit Bevacizumab
6,0
00
5,0
00
4,0
00
3,0
00
2,0
00
1,0
00
0
Ad
ap
ted
from
Co
hen
an
d M
cG
ov
ern
, NE
JM
2005; 3
53: p
2483
Ex
pre
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EG
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~6,5
00
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pe
cim
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s
(Ge
ne
Lo
gic
/Affy
me
trix®)
Adipose
Adrenal
Blood vessel
Bone
Bone marrow
Breast
Cervic
CNS
Colorectal
Endometrium
Oesophagus
Gallbladder
Head & neck
Heart
Kidney
Liver
Lung
Lymphoid
Muscle
Myometrium
Neuroendocrine
Ovary
Pancreas
Pituitary
Placenta
Prostate
Skin
Small intestine
Soft tissue
Stomach
Testis
Thymus
Thyroid
Urinary
WBC
No
rmal
Dis
eased
Inv
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Beis
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ino
m: V
EG
F s
teu
ert G
efä
ßw
ach
stu
m
1. Rini. Clin Cancer Res 2007;13:1098–106; 2. Faivre et al. Nat Rev Drug Disc 2007;6:734–45; 3. Homsi and Daud. Cancer Control 2007;14:285–94; 4. Andrae et al. Genes Dev 2008;22:1276–312; 5. Kerbel. N Engl J Med 2008;358:2039–49; 6. Sonpavde et al. Expert Opin Investig Drugs
2008;17:253–61; 7. Ma and Adjei. CA Cancer J Clin 2009;59:111–37.
P P P P
Tumour cell
VEGFR
P13K
AKT
VEGFR
Raf
Mek
Ras
Erk
Endothelial cell
PDGFR
P P P P
c-KIT PDGFR
P P P P P P P P
Pericyte/ Stromal cell
VEGF-A
Nucleus Transcription factors
Cell adhesion Cell survival
Cell proliferation
Apoptosis Cell differentiation
Angiogenesis
P P P P
Angiogenese Wirkorte heutiger RCC Therapien
Pazopanib
Sunitinib
Sorafenib
Axitinib
Temsirolimus
Everolimus
Sunitinib
Sorafenib
Axitinib
Sorafenib mTOR
FLT-3 P P P P
Bevacizumab
Frequency of Driver Abnormalities in NSCLC, %
AKT1 1
ALK 3-7
BRAF 1-3
EGFR 10-35
HER2 2-4
KRAS 15-25
MEK1 1
NRAS 1
PIK3CA 1-3
RET 1-2
ROS1 1
BRAF
HER2
MEK1
AKT1
ALK
PIK3CA
NRAS
ROS1
RET
www.mycancergenome.org.
Beispiel Lungenkrebs*
Unknown KRAS
EGFR
*Double mutations are rare (< 3%)
Tumor Responses to ALK Inhibitor Crizotinib in ALK+ Lung Cancer
• Most pts on study had already had ≥ 2 lines of previous therapy
• Objective response rate: 60.8%
• Median PFS: 9.7 mos (95% CI: 7.7-12.8)
Camidge DR, et al. Lancet Oncol. 2012;13:1011-1019.
Crizotinib in ALK-Positive NSCLC (N = 143)
100
80
60
40
20
0
-20
-40
-60
-80
-100
Cha
nge
Fro
m B
asel
ine
(%) PD
SD PR CR
T-cell Aktivierung und Regulation
T cell
Tumor
MHC I
b2m
mRNA
Tumorantigen
Peptide
Costimulation Recognition
Pardoll Nature Rev Cancer 12, 2012
Topalian, N Engl J Med 366, 2012
Renal cell cancer
Vor Behandlung 6 Monate
Malignant melanoma
Woche
Änd
erun
g T
arge
tläsi
on v
on B
asel
ine
(%)
Dosis
PD
-1 R
ezep
tors
ättig
ung
NSCLC
Vor Behandlung 2 Monate 4 Monate
Response phase I Anti-PD-1
BiTE® Antikörper
Any T cell
Tumour cell
CD3e
Keine Notwendigkeit Für MHC I und Peptid-Antigen
Kein T-Zell Klon mit specifischen T- Zell Rezeptor notwendig
Jede T Zelle kann das Oberflächenantigen erkennen
TCR BiTE® antibodyX
X PSMA CD19 EpCAM CEA
TCR, T-cell receptor complex Adapted from Baeuerle PA & Reinhardt C. Cancer Res 2009;69:4941–4944
Serial killing
BiTE®-dependent formation of cytolytic synapse and serial killing of target cells
Offner S, et al. Mol Immunol 2006;43:763–71 Hoffmann P, et al. Int J Cancer 2005;115:98–104
Red: Perforin Blue: CD11a / LFA-1
Apoptotic target cells
Cytolytic synapse