Cas clinique

PJ Souquet

Centre Hospitalier Lyon Sud

Quel est la raison principale qui vous pousse à ne pas prescrire l’Avastin?

1) la peur des accidents hémoragiques?

?

Vous hésitez à prescrire du bévacizumab associé à un doublet de platine..

Quel est la raison principale qui vous pousse à ne pas prescrire l’Avastin?

2) la crainte des accidents thrombo-emboliques?

?

Vous hésitez à prescrire du bévacizumab associé à un doublet de platine..

Quel est la raison principale qui vous pousse à ne pas prescrire l’Avastin?

3) la crainte des poussées hypertensives?

?

Vous hésitez à prescrire du bévacizumab associé à un doublet de platine..

Quel est la raison principale qui vous pousse à ne pas prescrire l’Avastin?

4) Rapport bénéfice risque défavorable

?

Vous hésitez à prescrire du bévacizumab associé à un doublet de platine..

Quel est la raison principale qui vous pousse à ne pas prescrire l’Avastin?

5) Difficultés de déterminer les contre indications du bevacizumab?

?

Vous hésitez à prescrire du bévacizumab associé à un doublet de platine..

Cas clinique

Patient de 56 ans, fumeur persistant à plus de 30 PA, pas d’exposition professionnelle notable

Troubles du comportement depuis 5 à 8 jours Découverte de lésions secondaires

cérébrales (Mai 2010) Dans le bilan de celle-ci, découverte d’une

opacité du LSG. Aucun SF thoracique

Cas clinique 2

Examen neurologique: Confusion mentale avec DTS et syndrome cerebelleux

Cas clinique 2

Endoscopie bronchique normalePTP : adénocarcinome TTF 1+Pas de mutation EGFRBiologie normale

Cas clinique 2

Stade IV T2 N2 M1 (cerveau) Amélioration de l’état neurologique sous

corticoides et mannitol en 48 heures Normalisation de l’examen neurologique Sous 40 mg/j de prednisone

Cas clinique

Quelle stratégie thérapeutique préconisez vous?

-1) Radiothérapie cérébrale en premier puis chimiothérapie à base de sels de platine

- 2) Chimiothérapie première par Carboplatine Paclitaxel

-3) Chimiothérapie première avec doublet à base de cisplatine

- 4) Chimiothérapie première avec triplet sels de platine et bevacizumab

-5) Autre

Réponse

Cisplatine Alimta Bevacizumab

La chimiothérapie a démontré une égale efficacité seule par rapport à une association chimio radiothérapie cérébrale

Chimiothérapie ou RTE cérébrale

Randomisation

Bras A Cisplatine Navelbine avec RTE cérébrale lors de la progression ou systématiquement à 6 cures

Bras B Cisplatine Navelbine + RTE cérébrale d’emblée

Robinet G et al, Ann Oncol 2011

Discussion

Pas de différence entre les deux stratégies CT d’emblée ou CT RTE d’embléeIl n’est pas nécessaire de faire une RTE en première ligne thérapeutique..

Robinet G et al, Ann Oncol 2011

Essai BRAIN

• Étude de phase II non comparative• ECOG PS 0-1• Métastases cérébrales asymptomatiques• Métastases cérébrales non prétraitées• Objectifs : SSP à 6 mois, efficacité/tolérance• IRM toutes les 6 semaines

ASCO® 2013 - D'après Besse B et al., abstr. 8059 actualisé

Traitement

Carboplatine + paclitaxel(1 cycle = 3 semaines)

Bras A

Bras B

C1 C2 C3 C4 C5 C6

(n = 67) Bévacizumab jusqu’à progression

Erlotinib jusqu’à progression

Bévacizumab jusqu’à progression(n = 24)

Bévacizumab + CT(n = 67)

Bévacizumab + erlotinib(n = 24)

RO (%) 62,7 12,5

RO intracrânienne (%) 61,2 20,8

SSP (mois) 6,7 6,3

SSP à 6 mois (%) 56,5 58

SG (mois) 15,1 13,6

Taux de SG 12 mois (%) 62,8 50,7

Taux de SG 18 mois (%) 41,1 40,5

Patients, n (%) Bévacizumab + CT(n = 67)

Bévacizumab + erlotinib(n = 24)

Effets indésirables sévères liés au bévacizumab (grade > 3)

Hémorragie intracrânienne, n (%) 1 (1,5) 0 (0,0)

Saignements (autres), n (%) 0 (0,0) 1 (4,2)

Hypertension, n (%) 2 (3,0) 2 (8,3)

Protéinurie, n (%) 3 (4,5) 2 (8,3)

Événements thromboemboliques (artériels), n (%) 1 (1,5) 1 (4,2)

Événements thromboemboliques (veineux), n (%) 7 (10,4) 1 (4,2)

Fistule/abcès, n (%) 1 (1,5) 0 (0,0)

Complications de cicatrisation 1 (1,5) 0 (0,0)

ASCO® 2013 - D'après Besse B et al., abstr. 8059 actualisé

E4599AVAIL

CPBVZ

(15 mg/kg) + CP

Placebo + CG

BVZ (7,5 mg/kg)

+ CG

BVZ (15 mg/kg)

+ CG

Patients avec une progression documentée au niveau du SNC n (%)

14 (3,2 %)

13 (3 %)

12 (3,7 %)

7 (2,1 %)

4 (1,2 %)

HEMORRAGIES CEREBRALES chez tous les patients traités (n) 1 3 2* 2 1

Ayant présentés un événement de progression documentée au niveau du SNC (n)

0 1 0 0 0

N’ayant pas présentés d’événement de progression documenté au niveau du (n)

1 2 2 2 1

DISCUSSIONHémorragies cérébrales

• bevacizumab (E4599-AVAIL phases III)

Archer, ASCO 2008

CP : carboplatine et paclitaxel; CG : cisplatine et gemcitabine; BVZ : bevacizumab;* Incluant 1 hématome subdural

Sur 6 patients : pas de grade 5

Cas clinique

Normalisation TDM et IRM cérébrale à 4 cures, RP > 50 % au niveau thoracique (09/10)Arrêt corticoides après 2 cycles

Cas clinique 2

À 4 cures, découverte d’une EP asymptomatique

Phlébite surale droite

asymptomatique

Cas clinique 2

Quelle est votre attitude thérapeutique ?

1) Arreter définitivement bevacizumab et décoaguler

2) Poursuivre bevacizumab avec HBPM

3) Poursuivre bevacizumab avec AVK

4) Interrompre bevacizumab et HBPM

5) Interrompre bevacizumab et AVK

Réponse

Interrompre le bevacizumab et décoaguler plutôt par HBPM dont l’efficacité supérieure aux AVK a été prouvée.

Dans notre observation, la patient a eu une 5° cure de Chimiothérapie sans bevacizumab puis une 6° cure avec bevacizumab et devant la RC cérébrale et RP >> 50 % pulmonaire décision de poursuite du bevacizumab à 7,5 mg/kg tous les 21 jours.

Cas Clinique 2

Après 4 mois HBPM, arrêt de la décoagulation.

Février 2011, apparition d’une HTA asymptomatique à 165/100, constatée à plusieurs reprises (Hôpital et médecin traitant). Pas d’HTA auparavant

BU: Proteinurie +

Cas clinique 2

Quelle est votre CAT?

1) Arrêt définitif du bevacizumab

2) Réduction des doses (5 mg/kg)

3) Poursuite du traitement sans ajout d’anti hypertenseur (grade 2)

4) Ajout d’un anti hypertenseur et poursuite du bevacizumab si normalisation

Réponse

Mise en place d’un antihypertenseur avec poursuite du Bevacizumab

Si une monothérapie ne suffit pas (grade 3) le bevacizumab sera interrompu jusqu’à normalisation de la TA

La protéinurie à + n’est qu’à surveiller.

DISCUSSIONHTA, classification NCI-CTC version 3.0

Grade 1 : asymptomatique transitoire (< 24 h). Elévation > 20 mmHg (diastolique) ou > 150/100 si antérieurement normale

Grade 2 : récurrente ou persistante (> 24 h) ou symptomatique. Elévation > 20 mmHg (diastolique) ou > 150/100 si antérieurement normale

Grade 3 : nécessite plus d’un anti-hypertenseur ou un traitement plus intensif qu’antérieurement

Grade 4 : menace la vie ; conséquences (ex : crise hypertensive, AVC…)

DISCUSSIONHTA grade 3-4 et bevacizumab

Étude(bevacizumab mg/kg)

Méta-analyseZhu *

ECOG Sandler

AVAILReck

Bras contrôle ou chimiothérapie

1,7 % 0,7 % 2 %

Bras bevacizumab (faible dose)

8,7 %(<7,5 mg/kg)

na6 % (7,5)

Bras bevacizumab (forte dose)

16 %(10-15 mg/kg)

7 % (15)

9 % (15)

* Méta-analyse de Zhu; n = 1850 patients

Zhu Am J kidney Dis 2007Sandler NEJM 2006

Reck JCO 2009

DISCUSSIONHTA et bevacizumab

• Essai SAIL, n = 2166

Dansin ECCO-ESMO sept 2009

Population globale (n = 2 172)

Effets secondaires spécifiques Tous grades Grade ≥3

Hémorragies

Epistaxis

Hémoptysie

Hémorragie SNC

42,7 %

27,5 %

8,4 %

0,3 %

3,6 %

1,3 %

0,7 %

0,1 %

HTA 31,6 % 5,7 %

Protéinurie 30,9 % 3,1 %

Thrombo-embolie 12,6 % 7,9 %

Ins cardiaque congestive 0,8 % 0,5 %

Perforation GI 1,4 % 1,2 %

En fonction de l’âge

DISCUSSIONHTA et bevacizumab

Garrido ECCO-ESMO sept. 2009

Patients 65 ansn = 1 562

Patients > 65 ansn = 610

Population globale n = 2 172

Effets secondaires Grade ≥3 Grade 5 Grade ≥3 Grade 5 Grade ≥3

Epistaxis Hémoptysie Hémorragie SNC

0,8 %0,6 %0,1 %

0 %0,4 %0 %

2,6 %0,7 %0,2 %

0 %0,2 %0,2 %

1,3 %0,7 %0,1 %

Protéinurie 3 % 0 % 3,3 % 0 % 3,1 %

Thrombo-embolie 8 % 1,2 % 7,5 % 1,3 % 7,9 %

Ins cardiaque congestive 0,4 % 0,3 % 0,8 % 0,3 % 0,5 %

Perforation GI 1,2 % 0,3 % 1,5 % 0,7 % 1,2 %

HTA 5,7 % 0 % 5,7 % 0 % 5,7 %

Thatcher WCLC 2009

DISCUSSIONHTA et bevacizumab

Patients sans HTAn = 1 586

Patients avec HTA (tous grades : 26,8 %)

n = 580

Age moyen (ans) 58,4 60,1

Homme % 61 % 58 %

PS 0 / 1 / 2 % 36,5 / 57,0 / 6,6 39,8 / 55,0 / 5,2

Tabagisme jamais / ancien / en cours 29,3 / 45,8 / 24,9 31,7 / 46,7 / 21,6

Stade IV % 80 % 83 %

ADK % 86 % 85 %

Traitements en cours à l’inclusion %

cardiovasculaires anticoagulants

30,5 4,7

36,6 3,1

Tumeur centrale % 27,4 23,6

Cavité tumorale % 2,2 2,9

• Profil patients (SAIL, n = 2 166)

• Réversible ou contrôlée dans 85 % des cas

• Pas de majoration de la toxicité spécifique du bevacizumab en cas d’HTA (sauf pour la protéinurie)

• HTA marqueur prédictif de survie ?=> oui dans ECOG 4599(1)

=> oui dans SAIL(2)

SURVIE

Patients sans HTA

n = 1 586

Patients avec HTA

n = 580

Globale (mois) 12,9 18,8 Sans progression (mois) 7,2 8,7

(1)Dahlberg ASCO 2009(2)Thatcher WCLC 2009

Slander JCO 2010

DISCUSSIONHTA et bevacizumab

• Profil patients (SAIL, n = 2 166)

Grade 1 : asymptomatique transitoire (< 24h). Elévation > 20 mmHg (diastolique) ou > 150/100 si antérieurement normale.

CAT : pas de traitement indiqué

Grade 2 : récurrente ou persistante (> 24h) ou symptomatique. Elévation > 20 mmHg (dia.) ou > 150/100 si antérieurement normale

CAT : monothérapie peut-être indiquée

Grade 3 : nécessite plus d’un anti-hypertenseur ou un traitement plus intensif qu’antérieurement

CAT : suspension du bevacizumab et traitement(s), reprise du bevacizumab dès normalisation/contrôle

Grade 4 : menace la vie; conséquences (ex: crise hypertensive, AVC…) CAT : arrêt définitif du bevacizumab

DISCUSSION HTA et bevacizumab

Inhibiteurs Enzime de Conversion de L’Angiotensine enalapril, lisinopril, perindropil, ramipril, trandolapril …

ARA-II antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II ou sartans losartan, valsartan, candesartan

Inhibiteurs calciques dihydropyridiques amlodipine, nifédipine, lecarnidipine

A voir : béta, alpha bloquants

A éviter : Inhibiteurs calciques non dihydropyridiques, diurétiques (cf. contexte de cisplatine…)

Izzedine 2008

DISCUSSION HTA et anti-angiogéniques

Cas clinique

Normalisation de la TA sous ARA-II Protéinurie toujours à + Poursuite du bevacizumab Bilan de mars 2011: poursuite de la RC

cérébrale, pas d’évolutivité thoracique.

Cas clinique

Oct 2011 apparition d’une métastase surrénaleGauche.IRM cerebrale: lésion gauche calcifiés stableTEP aucune fixation autre que la surrénale

CAS CLINIQUEInclusion dans essai AVAALL Bras poursuite BevacizumabDécision Bevacizumab -PemetrexedRC après 3 cycles.Pemetrexed –Bevacizumab poursuivi 8 cures, mais asthénie grandissante. Le patient a demandé l arrêt du Pemetrexed et retour à Bevacizumab seul

CAS CLINIQUE

Arthrose de hanche gauche de plus en plus invalidante. Antalgique nécessaire, marche avec une canne

Indication opératoire posée Avril 2013: Pas d’évolutivite sous

Bevacizumab depuis 3 ans Décision opératoire : PTH

CAS CLINIQUE

Chirurgie au 35 ° jour après la dernière perfusion de Bevacizumab

Suite opératoire simple. A eu 2 PGR, mais pas de saignement particulièrement décrit par le chirurgien

Pas de métastase osseuse sur la pièce opératoire

Reprise bevacizumab 35 jours après la chirurgie

Bevacizumab et chirurgie

DIV: bevacizumab 48 heures après Bevacizumab et endoscopie bronchique: pas

de CI 1°Bevacizumab et chirurgie majeure: délai de

4 semaines Bevacizumab et chirurgie : délai de 6 à 8

semaines avant la chirurgie et 4 à 6 semaines après.

V Gounant et al Rev Mal Respir 2009