Caso pr áctico . TRASPLANTE RENAL. POLIMORFISMO DEL GEN · 2º Tx renal: Tratamiento pre-Tx Recibi ó tratamiento inmunosupresor con triple terapia (19/3/02): Inducci ón: BASILIXIMAB

CasoCaso prpráácticoctico. TRASPLANTE RENAL.. TRASPLANTE RENAL.Tratamiento con Tratamiento con tacrolimustacrolimus

POLIMORFISMO DEL GEN:CYP3A5 CYP3A5

Dra. Marisa Martín Servicio de Farmacia. HGUGM.

19 de Febrero de 2013

III CURSO: FARMACOGENÉTICA EN LA ASISTENCIA SANITARIA. DESARROLLO DE LA MEDICINA PERSONALIZADA

Caso clCaso cl ííniconico

�� Mujer de 64 aMujer de 64 añños.os.�� Enfermedad renal crEnfermedad renal cróónica nica EstadEstadííoo 5, secundaria 5, secundaria

a a glomerulonefritisglomerulonefritis crcróónica (GMNC) no nica (GMNC) no biopsiadabiopsiada..

III CURSO: FARMACOGENÉTICA EN LA ASISTENCIA SANITAR IA. DESARROLLO DE LA MEDICINA PERSONALIZADA. 19 de Febr ero

�� EstadEstadííosos de la Enfermedad Renal Crde la Enfermedad Renal Cróónicanica


Antecedentes PersonalesAntecedentes Personales

�� HD periHD perióódica desde mayodica desde mayo--73 73 hasta el 15hasta el 15-- juniojunio--77.77.

�� 1515--66--7777: 1: 1ºº TxTx renal de donanterenal de donantefallecido. fallecido. FuncionanteFuncionante hasta elhasta el11--1010--9898 (21 a(21 añños). os).

�� PPéérdida de funcirdida de funcióón por n por NefropatNefropatííaa crcróónica del injerto.nica del injerto.

�� 19771977: : HepatopatHepatopatííaa crcróónicanica por VHC por VHC con hipertensicon hipertensióón portal n portal grado A de grado A de ChildChild..-- CuantificaciCuantificacióón VHC: > 500.000 UI/n VHC: > 500.000 UI/mlml (3/03)(3/03)-- Genotipo VHC LIPA: 1b (03/11/03)Genotipo VHC LIPA: 1b (03/11/03)

�� 19901990: ACV : ACV isquisquéémicomico vvéértebrobasilarrtebrobasilar..�� 19941994: : MiocardiopatMiocardiopatííaa hipertrhipertróófica concfica concééntrica.ntrica.�� 11--1010--19981998: Reinicia programa de HD peri: Reinicia programa de HD perióódicas.dicas.




1919--0303--20022002: 2: 2ºº trasplante renal de donante trasplante renal de donante fallecido. RD en FII. Peso receptora: 68 Kg.fallecido. RD en FII. Peso receptora: 68 Kg.

�� TRATAMIENTO INMUNOSUPRESORTRATAMIENTO INMUNOSUPRESOR


�� TRATAMIENTO INMUNOSUPRESORTRATAMIENTO INMUNOSUPRESOR

Individualizar el tratamiento inmunosupresorpara evitar los efectos adversos y mejorar los resultados del trasplante a largo plazo


22ºº TxTx renal: Tratamiento renal: Tratamiento prepre --TxTx

�� RecibiRecibióó tratamiento tratamiento inmunosupresorinmunosupresor con triple con triple terapia (19/3/02):terapia (19/3/02):

�� InducciInduccióón:n: BASILIXIMABBASILIXIMAB 20 20 mgmg (D0 y D4). (D0 y D4). �� AtenololAtenolol, , OmeprazolOmeprazol, , TiclopidinaTiclopidina, , SevelaremoSevelaremo, ,

EnalaprilEnalapril, Acetato c, Acetato cáálcico, lcico, EritropoyetinaEritropoyetina semsem, , Hierro Hierro iviv..

Metilprednisolona 100 mg.Micofenolato mofetil 500 mg.Tacrolimus 10 mg.(0.15 mg/kg/dia)

D Tac(mg/kg/d)

N Tac(ng/mL)

D MMF(mg)

N MMF(mcg/mL)

Crp(mg/dl)

D0 0.15 500

D1 0.15 7.7 500 8

D2 0.13 15 1000 0.1 9.7

D3 0.12 13.8 1000 0.6 7.2

D4 0.12 11.1 1000 6.1

D6 0.10 4.4 1000 1.4 8.3

D8 0.10 9.5 1000 3.8 6.2

D11 0.10 6.9 1000 3 7.9

D15 0.10 7 1000 2.1 2.6

D17 0.10 5.4 1000 1.3 1.5

D20 0.11 8.1 1000 1 1.1

D22 0.11 21.8 1000 1 1.1

D24 (Alta)

0.10 13.4 1000 0.9 1.1

D48 0.08 10.4 1000 0.7 1.0

Claritromicina

Aumento de niveles

Temprano: 10–20ng/mL; Mantenimiento: 5–15ng/mL

¿QUÉ BIOMARCADOR FARMACOGENÉTICO SERÍA ÚTIL?

¿QUÉ BIOMARCADOR FARMACOGENÉTICO SERÍA ÚTIL?

PREGUNTA 1PREGUNTA 1

ABCB1

CYP3A4

UGT1A9

CYP3A5

¿CUAL ES EL NIVEL DE EVIDENCIA?¿CUAL ES EL NIVEL DE EVIDENCIA?


NIVEL 1

NIVEL 2

NIVEL 3

NIVEL 4

¿QUE GENOTIPO TIENE NUESTRA PACIENTE?

¿QUE GENOTIPO TIENE NUESTRA PACIENTE?


Genotipo 1*/1*

Genotipo 1*/3*

Genotipo 3*/3*

Expresa CYP3A5

¿COMO EXPLICARIAS EL AUMENTO DE NIVELES DE TAC AL

ADMINISTRAR CLARITROMICINA ?

¿COMO EXPLICARIAS EL AUMENTO DE NIVELES DE TAC AL

ADMINISTRAR CLARITROMICINA ?


Claritromicina es un INHIBIDOR enzimático del CYP3A5

Claritromicina es un INDUCTOR enzimático del CYP3A5

Claritromicina no interacciona con TAC

Claritromicina interacciona a nivel de absorción

¿CUAL SERIA LA MEJOR RECOMENDACIÓN TERAPÉUTICA?

¿CUAL SERIA LA MEJOR RECOMENDACIÓN TERAPÉUTICA?


¿SERÍA ÚTIL GENOTIPAR AL INICIO DE LA TERAPIA?

¿SERÍA ÚTIL GENOTIPAR AL INICIO DE LA TERAPIA?


Si, contribuyen a una mejor individualizaciSi, contribuyen a una mejor individualizacióón de la dosis den de la dosis deTAC en trasplante renalTAC en trasplante renal

Los portadores CYP3A5*1 (*1/*1, *1/*3), requieren Los portadores CYP3A5*1 (*1/*1, *1/*3), requieren MAYORES dosis de fMAYORES dosis de fáármaco que los genotipo 3*/3*.rmaco que los genotipo 3*/3*.

Si, se alcanzan antes y con menos modificaciones de dosis niveles terapeúticos

Todas son ciertas

Las interacciones pueden enmascararen la práctica clínica las variacionesgenéticas

Therver E,Loriot MA, Barbier S et al:Optimization of initial tacrolimus dose using pharmacogen etic testing. Clin Pharmacol Ther. 87(6), 721-726 (2010)

Practical recommendations for pharmacogenomics- basedprescription: 2010 ESF–UB Conference on Pharmacogeneticsand Pharmacogenomics

Pharmacogenomics (2011) 12(1), 113–124

Aplicabilidad clAplicabilidad cl íínicanica

Los análisis farmacogenéticos pueden identificar a pacientes con mayor riesgo de ineficacia o de efectos adversos.

TAC: CYP3A5 TAC: CYP3A5 ¿¿relevante en la prrelevante en la prááctica clctica clíínica?nica?

Análisis “universal” no justificado (FDA, EMEA).Sí en situaciones de ineficacia o efectos adversos .

SelecciSeleccióón de la mejor dosis de inicion de la mejor dosis de inicioPortadores CYP3A5*1 (*1/*1, *1/*3), 2 a 3 veces la dosis Portadores CYP3A5*1 (*1/*1, *1/*3), 2 a 3 veces la dosis

convencional.convencional.Considerar la medicaciConsiderar la medicacióón concomitante.n concomitante.Considerar la funciConsiderar la funcióón hepn hepáática.tica.

Aconsejable siempre Monitorizar farmacocinética de Tacrolimus

ESTUDIOS QUE CORRELACIONAN LA CONCENTRACIESTUDIOS QUE CORRELACIONAN LA CONCENTRACI ÓÓN N DE TAC Y REQUERIMIENTOS DE DOSIS CON EL DE TAC Y REQUERIMIENTOS DE DOSIS CON EL POLIMORFISMO CYP3A5POLIMORFISMO CYP3A5

SI BIEN TODAVSI BIEN TODAV ÍÍA NO EXISTE EVIDENCIA SUFICIENTE A NO EXISTE EVIDENCIA SUFICIENTE SOBRE SU IMPACTO CLSOBRE SU IMPACTO CL ÍÍNICO. NICO. (INCIDENCIA DE RECHAZO O TOXICIDAD(INCIDENCIA DE RECHAZO O TOXICIDAD ))

Muchas graciasMuchas gracias

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Caso pr áctico . TRASPLANTE RENAL. POLIMORFISMO DEL GEN · 2º Tx renal: Tratamiento pre-Tx Recibi ó tratamiento inmunosupresor con triple terapia (19/3/02): Inducci ón: BASILIXIMAB