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人工分子の生物進化によるものづくり
スライドはラボHPにもカラーでupしております。PW: biology
電通大・理工系(III類) 化学生命工学プログラム化学生物学研究室
准教授 瀧 真清
本日の講義内容
1. 医工学の実例 と 基礎の考え方
2. 我々の医工学研究紹介(人工分子の生物進化によるものづくり)
3. おまけ (時間があったら)・ 電通大の宣伝・ 未来予想図・ (高校生向け)自著の宣伝
★ 全て私の私感(主観)に基づいて講義します。
2
医工学って何?
医学や薬学とどう違うの?
お医者さんや、薬剤師さん以外でも病気を治したり、診断したりという出口を目指せます。
化学や生物学、情報処理や電子デバイスなどを総合的に組み合わせて、モノやシステムを作る(>工学する)ことでこれを行います。
色々な専門を持っている人たちが意外なところからゾロゾロと集まります。
医工学の基礎
薬とは?
蛋白質とは?
薬剤とは? 生き物と病気と薬
• 細かなことは置いておいて生き物は水と蛋白質とでできている
• 病気の原因となる物質も蛋白質
• 薬とは、病気の原因となる蛋白質だけにくっつけて、それを阻害すること
• 薬の副作用とは、病気の原因となる蛋白質以外の蛋白質にくっついてしまうこと
5
1分で分かる薬学
蛋白質は、20種類のアミノ酸という有機化合物(パーツ)の組み合わせから成る。
+ + +・・・・・
+
結合
分解
1 2 3 20
アミノ酸(低分子のパーツ)
蛋白質(高分子)
蛋白質とは?
6
分子量の比較的小さい蛋白質を「ペプチド」と呼ぶ。触媒能のある蛋白質を「酵素」と呼ぶ。何かに特異的に結合する蛋白質を「抗体」と呼ぶ。
1分で分かる化学生物学
Glycine Alanine Valine Leucine Isoleucine Serine Threonine
H2N COOH
H H
H2N COOH
H CH3
H2N COOH
H CH
CH3
CH3
H2N COOH
H CH2
H3C CH3
CH
H2N COOH
H CH CH3
CH3
CH2
H2N COOH
H CH2
OH
H2N COOH
H CH
CH3
OH
Methionine Aspartic acid Glutamic acid Asparagine Glutamine LysineCysteine NH2
H2N COOH
H CH2
SH
H2N COOH
H CH2
CH2S
CH3
COOHH2N
H CH2
CONH2
H2N COOH
H CH2
CH2
COOH
COOHH2N
H CH2
COOH
H2N COOH
H CH2
CH2
CONH2
H2N COOH
H CH2
CH2
CH2
CH2
Histidine Phenylalanine Tyrosine TryptophanArginine OHC
NH2
COOHH2N
H CH2
N NH
COOHH2N
H CH2
COOHH2N
H CH2
COOHH2N
H CH2
NH
H2N COOH
H CH2
CH2
NH
CH2
NH2+
COOHHNH CH2
H2CCH2
アミノ酸
皆さんの体は、これら20種類のアミノ酸の重合体(蛋白質)でできています。7
20種類のアミノ酸 蛋白質
薬とは?
• 細かなことは置いておいて生き物は水と蛋白質とでできている
• 病気の原因となる物質も蛋白質
• 薬とは、病気の原因となる蛋白質だけにくっつけて、それを阻害すること
• 薬の副作用とは、病気の原因となる蛋白質以外の蛋白質にくっついてしまうこと 8
20種類のアミノ酸 蛋白質病気関連
薬
乳ガンの蛋白質(HER2)
抗体医薬(蛋白質という生体分子からなる薬)
鍵と鍵穴のようにピッタリフィット
例: 「ガンだけに効く薬」とはどういうことか?
抗体:1987年のノーベル医学・生理学賞免疫系:2018年のノーベル医学・生理学賞
乳ガンの蛋白質(HER2)
この部分は要らない
ここの部分だけで薬になりうる
抗体医薬の欠点
1. 分子サイズがでかい2. 値段が高い3. 外来品なので特許とれない
(使えば使うほどビンボーになる)
問い:抗体代替品を開発する一般的な方法は作れないものか?
人工物と生体分子の「良いとこ取り」をする→「あいのこ」を作って薬にしよう
我々が取ったスタンス
問い:抗体代替品を開発する一般的な方法は作れないものか?
人工物の良さ:・分子設計の自由度が高い・人工機能を付与できる(例:光る薬)
生体分子の良さ:・生体適合性が良い・柔軟に分子進化できる
出典:大学の教科書(J.マクマリー著 「有機化学」 東京化学同人 p.126, 2009)
ヒトでの臨床試験(治験)
100% 70% 33% 25% 20%
550億円
1/7000
天然物に化学修飾したもの→
蛋白質・抗体医薬↑我々:この辺りのニッチを狙って創薬している
我々が取ったスタンス 問い:抗体代替品を開発する一般的な方法は作れないものか?(人工物)
13
人工物 → 進化できない?遺伝子を持たない
遺伝子を持つ生物 進化できる
人工物と生体分子の「あいのこ」作りを目指した問い:
14
本日の主題:
様々な人工物を、
分子進化させて創薬する話。
何で進化させる必要があるの?
人工物は、(ほとんどが)不完全だからです。
進化させて、不完全な人工物 → 特効薬など
にしたいのです。
簡単な金属(K+)
複雑な癌関連蛋白質
Xなぜくっつかないのか? 多様性が足りないからです
薬剤
人工物クラウンエーテル
1987年:ノーベル化学賞
17
多様性を出すには? 置換基を入れまくります。
ただし、ラボメンバーはたった10人です。
10種類
10種類
10種類 1000種類=1人100種類/年
18
1000種類
複雑な癌関連蛋白質
X
しかも...
まだまだ多様性が足りないと思います。皆さんなら、どうしますか?
19
生き物(ウィルス)の上で精密有機合成を行い、10億種類の多様性を持つあいのこ分子を作る反応を開発
10BASEd-T反応
10億匹のウィルス
10億種類の別々のあいのこ分子
10億種類の別々の生体分子
1種類の人工物
10億種類→1種類だけが適者生存
20K. Fukunagaら, Chem. Commun.(英国王立化学会誌), 2014年.
癌関連蛋白質
21Unpublished (2019).
抗体並みの結合力!特許出願中
さらに改良進化
癌関連蛋白質
人工物と生体分子の「良いとこ取り」をする→「あいのこ」を作って薬にしよう
我々が取ったスタンス
問い:抗体代替品を開発する一般的な方法は作れないものか?
人工物の良さ:・分子設計の自由度が高い・人工機能を付与できる(例:光る薬)
天然物の良さ:・生体適合性が良い・柔軟に分子進化できる
標的蛋白質分子を特異的に認識した時、蛍光色がかわりなおかつ
強度が上がる
標的
人工機能①:診断薬
光変調性人工分子の創成
ニーズの具体例:救急車の中での血液内特定物質の簡易迅速測定
24
Fluorophore evolution
10BASEd-T
CoreCore
GST
GST
GSH
Analytical Chemistry (アメリカ化学会誌),2016年.
25
26K. Yahiro, Peptide Science 2015, 89 (2016).
人工機能②:
スッポンのように食いついたら離れない
共有結合型の分子標的薬
28
標的蛋白質
X-S
通常型 vs スッポン型
標的蛋白質
標的蛋白質 標的蛋白質
-S
フツーの分子標的薬
共有結合型の分子標的薬
くっついたり離れたり
食いついたら離れない
29
YCDGW
血清中でも標的蛋白質だけにドンズバリ共有結合
YCDGW
標的の不可逆的阻害(スッポン型薬剤)
Uematsu et al., Bioconjugate Chem. (2018).Yatabe et al., Int. J. Mol. Sci. (2018).
Whole protein
FAM fluorescence
30
癌関連蛋白質内のチロシン残基
↑スッポン型薬剤の反応点
Best docking model of the binder with GST
本当ですか?
31
y4
1150.3y5
1313.3b5
1279.4
y2
262.1
b3
391.3
[M-H2O]2+
762.0
y52+
657.5
b52+
640.4
y62+
714.5 b4
1164.3
m/z
Inte
nsity
b2
228.1
b6
1336.3
y3
377.1
L N Y C * D G W
y2y4y6 y5
b3 b4 b5b2 b6
y3
SO O
IAY*SK
癌関連蛋白質内のチロシン残基
スッポン型薬剤
本当です!装置内でブチブチに切る
(MS/MS測定する)と分かる。2002 年のノーベル化学賞:田中耕一博士(島津製作所)
まとめ: 創薬SE
32
人工物 薬生物進化
10BASEd-T
英国王立化学会誌(化学系トップ学術誌の一つ)表紙 2014年4月18日号
ⓒ 2018 UEC Tokyo.
情報・理工学の幅広い領域をカバー
理 学 工 学物理学分野
化学分野
生物学分野
地学分野
数学分野
情報科学分野
機械工学分野
電気・電子工学分野
情報工学分野
通信工学分野
応用物理学分野
応用化学分野
生物・生命工学分野
資源工学分野
材料工学分野
経営・管理工学分野
航空・宇宙工学分野
映像・光工学分野
医用・生体工学分野
土木・建築工学分野
金融工学分野
船舶・海洋工学分野
商船学分野
電通大で学べる領域
III類 化学・生命プログラムの得意分野:茶色ハイライト
不向き(ゴメン)
電通大Ⅲ類
化生プロ
情報・通信×
化学・生命=
1. スパコンを使った薬剤探索の効率化渡辺先生(UEC応用物理)宮下先生(近畿大・ UEC応用物理出身)児玉先生(北大)
2. 電子デバイスを用いた簡易・迅速診断Sandhu先生(UEC電子工学)菅先生(UEC機械知能システム)Yang先生(Wisconsin大臨床医・UEC特別招へい教授・電子工学MD)Ortega先生(スペインIMDEA)
3. AI創薬(deep learningほか)曽我部先生(UEC電力エネルギー)中村淳先生(UEC電子工学) etc.
受験産業界ではなくオトナ(社会人)達から見た電通大
①早稲田大
②北大
③電通大
④神戸大
⑤東北大
36出典: 大学の約束 2018-2019 (リクルート)
卒業生を採用したい大学 研究力が高い大学
①京大
②東大
③筑波大
④電通大
⑤名工大
☆研究を通した教育
(=研究大学院)
研究と実験との違い
37
学術論文発表または社会実装してはじめて「研究した」と言える→ 難易度が高く、主に大学院または企業で行う
→実験(学部でサワリ)
• 私自身の研究内容や研究哲学を書きました。
• 本学UECのオモシロイ先生方の研究も満載です(3冊シリーズ)。
ご静聴有り難う
などの変な手法を駆使して
研究しています。 瀧研
ウィルス上での分子進化
(10BASEd-T)
スッポンのように食いついたら離れない
光る
有機合成化学・人工知能(AI)
進化分子工学・スパコン計算
分子ドッキングシミュレーション
ラボ発の市販化試薬
診断・治療 を目指し
or
薬