CEFALOSPORINELE

Au fost descoperite inca din 1940, cand profesorul Giuseppe Brotzu, din

Cagliari, a identificat fungul Cephalosporum acremonium, al febrei tifoide si al brucelozei, cu care a reusit sa inhibe diverse culturi bacteriene ,folosind empiric extrasele totale in tratamentul unor infectii cutanate.

Identificarea substantei active a fost reusita insa in 1948 in laboratoarele regale din Oxford cu care a colaborat. Aau fost extrase :

-cefalosporina P - activa mai ales pe bacteriile gram-pozitive -cefalosporina N - activa indeosebi pe germenii gram-negativi -cefalosporina C - desi mai slaba antibacterian, s-a dovedit mai stabila si mai

rezistenta la penicilinaze .

Evolutia fructoasa a cercetarilor din diverse laboratoare,cu lansarea a zeci de preparate , a impus o clasificare a lor, pe generatii ( I-a ,II-a ,III-a ,IV-a). In 1993 ca urmare a lucrarilor Congresului International de la Stockholm , a fost propusa o noua clasificare ,aceasta prezentand unele avantaje :

-diferentiaza de la inceput preparatele dupa calea de administrare ( parenterale si orale )

-pentru unele se utilizeaza o orientare suplimentara dupa spectrul de activitate antibacteriana.

Toate produsele au un nucleu comun -nucleul cefem, apropiat nucleului penicilanic ,ambele posedand o legatura betalactam ce confera acestor produse principala actiune antibacteriana prin acelasi mecanism celular de blacare a sintezei peptidoglycanului din structura peretelui rigid. Proteinele de legare difera si au afinitatii diverse de la un produs la altu ,ceea ce explica diferentele.

R

R CONHS

N

COOH

1

O

H

2

H

1 23

4567

8

ANTIBIOTICE – DATE GENERALE

Antibioticele şi chimioterapicele antimicrobiene reprezintă medicamentele capabile să distrugă şi să stânjenească multiplicarea microorganismelor patogene implicate în variate boli infecţioase. Au acţiune antimicrobiană specifică şi selectivă. În doze terapeutice nu lezează celulele gazdei. Antibioticele sunt extrase din mucegaiuri (ciuperci) existente în sol sau sunt obţinute prin semisinteză; polimixinele şi bacitracina sunt produse de bacterii din genul Bacillus, iar monobactamul (aztreonamul) de Chromobacterium violaceum.

Chimioterapicele antimicrobiene se obţin prin sinteză chimică.

Antisepticele şi dezinfectantele au acţiune toxică neselectivă asupra microorganismelor.

Antisepticele se aplică pe tegumente şi mucoase şi au acţiune antiinfecţioasă (efect bacteriostatic). Ele aparţin uneia din următoarele categorii: agenţi oxidanţi (apa oxigenată), derivaţi halogenaţi (cloramină, clorhexidină, tinctură de iod, hexaclorofen), fenosept, nitrat de argint, oxicianură de mercur.

Dezinfectantele au acţiune bactericidă puternică şi sunt folosite pentru decontamianrea mediului extern. Antisepticele în concentraţii crescute pot fi folosite ca dezinfectante.

Spectrul antimicrobian iniţial cuprinde:

1. antibiotice cu spectru îngust ✓de tip penicilinic: antibiotice active pe coci G (+), coci G (-),

bacili G (+)

✓de tip streptomicinic: antibiotice active pe coci G (+), coci G (-), bacili G (-)

2. antibiotice cu spectru larg şi ultralarg, active pe coci G (+), coci G (-), bacili G (+), bacili G (-)

Mecanismul de acţiune este asemanator cu al celorlalte antibiotice β-lactamice: creşterea bacteriană este inhibată prin interferarea sintezei peretelui celular. Ţinta primară este reprezentată de structura de legatură între lanţurile peptidoglicanului. Peptidoglicanii sunt lanţuri polizaharidice alcătuite prin alternanţa NAG şi NAM. Între lanţurile polizaharidice se stabilesc legături care dau moleculei aspect de reţea (plasă). Aceste structuri se inseră în membrana citoplasmatică prin acţiunea unui grup de enzime care include transpeptidaze, carboxipeptidaze şi endopeptidaze. Inelul lactamic asigură penicilinelor şi cefalosporinelor o conformaţie similară cu structura D-alanin-D-alanin a pentapeptidului de legatură dintre lanţurile peptidoglicanului. De aceea, β-lactaminele se leagă covalent de aceste enzime (şi mai ales de transpeptidaze PBPs) pe care le inhibă.

Localizarea PBPs în spaţiul extracelular diferă între G (+) şi G (-). Peptidoglicanul G (+) este localizat pe suprafaţa externă a celulei bacteriene, în timp ce la G (-) cel mai extern se situează LPZ. Cefalosporinele trebuie deci să treacă de LPZ pentru a ajunge la PBPs.

Ţintele PBP diferă, ca tip şi concentraţie, de la o bacterie la alta. Cocii G (+) şi G (-) au între 3 şi 5 PBPs. Bacilii G (-) conţin 7-10 PBPs. Cefalosporinele pot avea afinitate deosebită pentru fiecare din aceste PBPs. În concentraţie joasă, cefalosporinele se leagă preferenţial la PBPs a G (-) bacili, determinând formare de filamente cu septuri.

În general, cefalosporinele sunt considerate bactericide. Rata de omorâre a bacteriilor prin cefalosporine este dependentă de concentraţia antibioticului. Capacitatea bactericidă maximă se observă la concentraţii de antibiotic de 4 ori mai mari decât MIC (minimal inhibitory concentration). Cefalosporinele determină o supresie persistentă a creşterii bacteriene (efect postantibiotic) cu durata de câteva ore pentru G (+) şi de durată mai scurtă pentru G (-). Activitatea antibacteriană a cefalosporinelor este dependentă în principal de durata de timp în care concentraţia antibioticului este mai mare decât MIC.

Cefalosporinele sunt antibiotice cu structura beta-lactamica, avand ca nucleu de baza acidul 7-aminocefalosporanic, care cuprinde un inel dihidrotiazinic condensat cu un inel beta-lactamic.

Mecanismul de actiune este bactericid prin legarea de proteine membranare specifice, PBP3, cu impiedicarea formarii legaturilor

Bacili G (+) Coci G (+) Coci G (-) Bacili G (-)

Spectru de tip penicilinic

Spectru de tip streptomicinic

Spectru larg şi ultralarg

transversale la nivelul polimerului peptidoglicanic din structura peretelui bacterian si prin activarea autolizinelor bacteriene.

Rezistenta se instaleaza prin: • Scaderea permeabilitatii membranei celulare externe; • Modificarea PBP; • Inactivarea prin beta-lactamaze.

Spectrul antimicrobian este diferentiat in functie de generatia din care fac parte:

Generatia I: Coci G+: streptococ, pneumococ, stafilococ secretor de beta-lactamaze, dar meticilino sensibil; Coci G-: meningococ, gonococ; Bacili G+: Clostridium perfringens, bacilul difteric; Unii bacili G-: Proteus mirabilis, Klepsiella pneumoniae, E. coli. Spectrul corespunde asocierii: ampicilina+oxacilina.

Generatia a II-a: Coci G+: streptococ, pneumococ, stafilococ secretor de beta-lactamaze, dar meticilino sensibil; Coci G-: meningococ, gonococ; Unii bacili G-:Haemophilus influenzae, inclusiv cel rezistent la ampicilina, Proteus mirabilis, Klepsiella pneumoniae, E. coli. Spectrul este corespunzator asocierii: ampicilina+ oxacilina+ gentamicina+ metronidazol.

Generatia a III-a: Grupul cefotaximei este activ pe coci G+ si G-, pe enterobacterii (cu efect redus pe Bacterioides fragilis si pe piocianic). Grupul ceftazidinei este activ pe bacilii G- anaerobi, inclusiv pe piocianic. Grupul oxacefemelor (moxalactam) este activ pe Bacterioides fragilis si pe alti germeni anaerobi.

Spectrul este corespunzator asocierii: ampicilina+oxacilina+ticarcilina+metronidazol.

Generatia a IV-a: Sunt active pe germenii secretori de betalactamaze, avand spectru ultralarg, care cuprinde enterobacteriacee si alti germeni anaerobi.

Reactii adverse comune cafalosporinelor: • Reactii de hipersensibilizare manifestate prin: eruptii maculo-

papulare, febra. Mai rar se inregistreaza urticarie, bronhospasm si soc anafilactic.

• Reactiile alergice sunt incrucisate cu penicilinele, de aceea trebuie evitate la bolnavii care au avut in antecedente accidente alergice la peniciline.

• Reactii hematologice. Neutropenie si trombocitopenie. Rar pot produce hemoliza.

• Produc sangerari prin tulburari de coagulare, cu scaderea concentratiei de protrombina, ca urmare a reducerii sintezei de vitamina K. Acest efect apare la compusii cu catena

metiltiotetrazolica: latamoxef, cefoperazona, cefotetan, cefamandol, care inhiba carboxilaza dependenta de vitamina K. Latamoxeful are si actiune antiagreganta plachetara..

• Pentru cefalosporinele din generatia a III-a efectul se datoreaza perturbarii florei intestinale saprofite.

• Nefrotoxicitatea este mai intensa la cefaloridina (de aceea a fost retrasa din uz) si creste in urma asocierii cu aminoglicozide.

• Hepatotoxicitatea se manifesta prin cresterea transaminazelor serice,a fosfatazei alcaline. Produc litiaza biliara reversibila la intreruperea tratamentului.

• Convulsiile apar la administrarea de doze mari, mai ales la sugari si copii mici.

• Reactii adverse gastrointestinale: greturi, varsaturi; in mod exceptional poate apare colita pseudomembranoasa cu Clostridium difficile, cu Candida sau cu stafilococi meticilino rezistenti.

• Reactii adverse locale: flebita si durere la locul administrarii intramusculare.

• Alte reactii adverse. Intoleranta la alcool, cu aparitia efectului de tip disulfiram.

Clasificarea cefalosporinelor

Cu administrare parenterala Administrare orală

GENERAŢIA I Cefazolin (Kefzol) Cefalotin (Keflin) Cefapirin (Cefadyl) Cefradin (Velosef)

Cefadroxil (Duricef, Ultracef) Cefalexin (Keflex) Cefradin (Velosef)

GENERAŢIA II Cefamandol (Mandol) Cefonicid (Monocid) Cefuroxim (Kefurox, Zinacef)

Cefaclor (Ceclor) Cefprozil (Cefzil) Cefuroxim-Axetil (Ceftin) Loracarbef (Lorabid)

CEFAMICINE Cefmetazol (Zefazone) Cefotetan (Cefotan) Cefoxitin (Mepoxin)

GENERAŢIA III Cefoperazonă (Cefobid) Cefotaxim (Claforan) Ceftazidim (Fortaz) Ceftizoxim (Cefizox) Ceftriaxona (Rocephin) Moxalactam

Cefdinir (Omnicef) Cefditoren (Spectracef) Cefixim (Suprax) Cefpodoxime (Vantin) Ceftibuten (Cedax)

Cefalosporinele din generatia I

- Se leaga in proportie de peste 70% de proteinele plasmatice; - T1/2 este mic; - Elimnarea se face renal. Sunt utile in infectiile cu bacterii G+, rezistente la peniciline. Sunt active dupa administrare orala. Sunt indicate in infectii usoare si medii, acute sau recidivante in sfera ORL, infectii respiratorii, infectii ale pielii si tesuturilor moi, infectii urinare. Substantele administrate parenteral sunt utile pentru profilaxia infectiilor chirurgicale (interventii chirurgicale, intra-abdominale, ortopedice, insertia materialelor protetice, etc).

In cazul infectiilor sistemice cu bacili G- sensibili se asociaza cu aminoglicozidele.

Nu se utilizeaza in meningite deoarece nu traverseza bariera hematoencefalica in concentratii active terapeutic.