Oleh: Bhaskoro Adi Widie Nugroho Pembimbing: Prof. Dr. dr. AA. Raka Sudewi, Sp. S (K)

Oleh:Bhaskoro Adi Widie NugrohoPembimbing:Prof. Dr. dr. AA. Raka Sudewi, Sp. S(K)Tinjauan Pustaka

CEFTRIAXONETINJAUAN NEUROFARMAKOLOGI PADA INFEKSI SUSUNAN SARAF PUSAT

PENDAHULUANInfeksi pada susunan saraf pusat dikenal sebagai salah satu penyakit yang berbahaya. Infeksi susunan saraf ini meliputi:MeningitisEncephalitisAbses serebriSpinal, subdural empyemaVentrikulitis.

Morbiditas dan mortalitas tergantung pada kecepatan mendiagnosis dan terapi antibotik yang tepat. Terapi memerlukan antibiotik yang mampu menembus ke dalam cairan serebrospinal dan jaringan otak.Blood brain barrier mempunyai peranan mengatur masuknya senyawa-senyawa ke dalam otak

Meningitis bakteri merupakan infeksi saraf pusat yang paling sering ditemui.Di Amerika Serikat 80% disebabkan Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis, dan Haemophilus influenzae. Antibiotik dipilih atas kemampuan broad spectrum terhadap bakteri patogen penyebab meningitis.Salah satu antibiotik yang direkomendasikan adalah ceftriaxoneCeftriaxone merupakan antibiotik golongan cephalosporin generasi ketiga. Mempunyai kemampuan broad spectrum dan melakukan penetrasi menembus blood brain barrierCephalosporinSejarah CephalosporinJamur penghasil cephalosporin Cephalosporium acrenum (C. acrenum) pertama kali ditemukan oleh Brotzu pada tahun 1945.Abraham dan Newton (1953) berhasil mengisolasi cephalosporin C dari C. acrenum. Abraham (1959) melaporkan bahwa N-phenylacetyl turunan dari cephalosporin C (Cephaloram) jauh lebih kuat terhadap strain S. aureus daripada senyawa induk.Penemuan derivat cephalosporin meningkat dengan cepat setelah berhasil dihilangkanya rantai samping alami R1 dan R2, untuk menghasilkan inti asam 7-aminocephalosporanic (7-ACA).

Klasifikasi Antibiotik CephalosporinCephalosporin generasi pertama.Merupakan Cephalosporin pertama yang berada di pasaran.Golongan ini mempunyai kemampuan sangat aktif terhadap bakteri gram positif, tetapi mempunyai aktifitas buruk terhadap bakteri gram negatif.Kelompok ini meliputi cefadroxil, cefazolin, cephalexin, cephapirine, dan cephradineCephalosporin generasi kedua.Obat-obatan dalam kelompok ini secara umum efektif terhadap organisme yang juga peka terhadap obat-obat generasi pertama, namun mempunyai paparan gram negatif yang lebih luas. Kelompok ini meliputi antara lain cefaclor, cefamandole, cefonicid, cefuroxime serta cephamycin.

Cephalosporin generasi ketiga.Ciri utama dari obat golongan ini adalah rentang paparan gram negatif yang lebih luas dan kemampuannya untuk menembus blood brain barrier. Kelompok ini meliputi antara lain cefoperazone, cefotaxime, ceftazidime, ceftriaxone, cefixime dan moxalactamCephalosporin generasi keempat.Salah satu obat yang termasuk golongan ini adalah cefepime.Mempunyai peranan klinis menyerupai obat-obat generasi ketigaMempunyai kemampuan untuk melakukan penetrasi ke dalam susunan saraf pusat. Lebih tahan terhadap hidrolisis oleh -laktamaseCeftriaxoneStruktur Kimia CeftriaxoneCeftriaxone termasuk antibiotik golongan cephalosporin generasi ketiga.Sanggup melawan bakteri gram positif dan gram negatif.

(Katzung, 2004).

FarmakodinamikSama seperti antibiotik dengan gugus -lactam, ceftriaxone menghambat pertumbuhan bakteri dengan menghambat sintesis dinding sel dari bakteri. FarmakokinetikPatel dkk (1983),kadar plasma ceftriaxone maksimal didapatkan pada 30 menit setelah pemberian. Pollock dkk (1982) Konsentrasi plasma pada pemberian berulang akan mencapai steady state setelah pemberian hari ke-4.Waktu paruh elimimiasi berkisar antara 5,8 hingga 8,7 jamVolume distribusi 5,78 hingga 13,5 L, denganPlasma clearance antara 0,58 hingga 1,45 L/jam Renal clearance dari 0,32 sampai 0,73 L/jam (Patel et al,1982).

Diekskresikan melalui ginjal dan hepar. Dalam urine didapatkan ceftriaxone yang masih aktif dalam kadar yang cukup tinggi. Ceftriaxone yang dieksresikan melalui hepar dalam bentuk inaktif (Patel et al, 1981).

Daya ikat ceftriaxone dengan plasma darah sangat tinggi, berkisar antara 90 hingga 95% (Nau et al, 1993). Daya ikat dengan plasma yang tinggi ini sangat mempengaruhi farmakokinetik ceftriaxone, dimana farmakokinetik dari ceftriaxone akan sangat berhubungan dengan dosis yang diberikan. Plasma clearance dari ceftriaxone sangat dipengaruhi oleh dosis yang diberikan, sedangkan waktu paruh tidak dipengaruhi oleh dosis. (Stoeckel et al, 1981).

Renal clearance menunjukkan perubahan yang terkait dosis dan waktu pemberian. Renal clearance meningkat sesuai dengan peningkatan dosis pada 8 jam pertama pemberian dan kemudian renal clearance akan relatif stabil. (Patel et al,1982).

Renal clearance ceftriaxone menunjukkan adanya hubungan dosis dan waktu (Patel et al, 1982)

Pada pasien gagal ginjal waktu paruh ceftriaxone yang memanjang, dan renal clearance yang lebih kecil.Dialysis tidak meningkatkan renal clearance dari ceftriaxone (Cohen et al, 1983).

MikrobiologiCeftriaxone merupakan antibiotik golongan cephalosporin generasi ke tiga yang memiliki kemampuan spektrum yang luas dalam melawan bakteri gram negatif dan gram positif. Indikasi dan Penggunaan KlinisPenggunaan ceftriaxone terutama ditujukan terhadap penyakit infeksi yang disebabkan oleh bakteri yang sensitive terhadap ceftriaxoneGnann dkk (1982) melakukan pengobatan dengan ceftriaxone terhadap beberapa pasien dengan infeksi.Pada 10 penderita pneumonia, 9 orang sembuh baik secara bakteriologi maupun klinis, 1 orang dinyatakan sembuh secara bakteriologi.Pada 13 penderita infeksi saluran kencing, 12 dari 13 orang sembuh secara kilis maupun baketriologi.Dari 7 pasien dengan infeksi tulang dan jaringan lunak, didapatkan 3 orang yang sembuh secara klinis dan bakteriologi (Gnann et al, 1982).Ceftriaxone Pada Susunan Saraf PusatTranspor Obat Melalui Blood Brain BarrierPengobatan pada penyakit-penyakit susunan saraf pusat seperti infeksi pada merupakan suatu tantangan tersendiri, hal ini karena terdapat penghalang anatomis yang akan mencegah masuknya obat kedalam susunan saraf pusat. Penghalang ini dikenal dengan blood brain barrier (Ziai et al, 2008).

Beberapa area di otak tidak menunjukan adanya blood brain barrier.Daerah ini terletak dekat dengan ventrikel dan biasa disebut dengan circumventricular organ (CVO).Barrier penghalang tidak terdapat antara ruang intersisial dari jaringan saraf dengan cairan serebrospinal. Melalui area-area ini molekul hidofilik yang besar dapat memasuki ruang intersisial dari otak dan cairan serebrospinalis (CSS) (Misra, 2003; Nau et al, 2010).

Masuknya obat-obatan, termasuk antibiotik, ke dalam cairan serebrospinalis dipengaruhi oleh beberapa faktor seperti berikut:Ukuran MolekulKelarutan dalam lemakIkatan dengan protein plasmaTranspor aktifIkatan dengan HidrogenTranspor Ceftriaxone Pada Blood Brain BarrierKemampuan ceftriaxone untuk dapat melakukan penetrasi ke dalam cairan serebrospinalis tidak terlalu baik, meskipun dapat mencapai kadar bakterisidal dalam CSS.Penetrasi rata-rata ke dalam CSS adalah 1,5% dari dosis yang diberikan (Granero et al, 1995).

Spector (1987) membandingkan penetrasi ceftriaxone dengan manitol pada tikus.Dalam penelitian tersebut ceftriaxone mempunyai kadar yang hampir sama dengan manitol.Hal ini diduga karena adanya pengaruh dari sistem transpor yang berperan terhadap efluks dari ceftriaxone.Spector menyimpulkan bahwa pada blood brain barrier yang intak pengaruh sistem transpor lebih berperan penting bila di bandingkan dengan simple difusi dari suatu senyawa .

Konsentrasi pada CSS mencapai puncak pada 1 hingga 16 jam setelah pemberian.Waktu paruh eliminasi ceftriaxone pada CSS lebih panjang dibandingkan dengan waktu paruh eliminasi pada serum, yaitu berkisar antara 15,7 hingga 18,4 jam (Nau et al, 1993).

Farmakokinetik ceftriaxone pada cairan serebrospinal (Nau et al, 1993)

28Lutsar dkk, (1997) Pada dosis yang lebih tinggi akan menghasilkan konsentrasi yang lebih tinggi baik dalam darah dan pada CSS (Lutsar et al, 1997)

Ceftriaxone Pada MeningitisBlood brain barrier menjadi bocor pada meningitis, karena terbukanya ikatan tigh junction, peningkatan resistensi aliran CSS akibat penurunan absorbsi dari CSS (Ziai et al, 2008), dan terjadi hambatan aktivitas dari P-glycoprotein oleh sitokin proinflamatoriPada penelitian dengan kelinci yang mengalami menigitis, penetrasi ceftriaxone ke dalam cairan serebrospinalis sebesar lebih dari 7% dibandingkan dengan kadar ceftriaxone pada plasma (Schaad et al, 1981). Steele dkk (1983), melaporkan ceftriaxone mampu melakukan penetrasi ke dalam CSS dengan konsentrasi CSS 5 hinga 10% dari konsentrasi pada plasma darah (Steele et al, 1983). Peningkatan konsentrasi CSS dapat dicapai dengan peningkatan dosis (Nau et al, 1993).

Kadar ceftriaxone terbesar didapat pada meningitis awal (hari 1 hingga ke 3) dibandingkan mengingitis yang lebih lanjut (hari ke 9 hingga ke 30). Konsentrasi puncak didapat pada 6 jam setelah pemberian. Kadar ceftriaxone tidak berhubungan dengan jumah sel, kadar protein atau kadar glukosa pada cairan serebro spinalis. (Latif et al, 1983).

Konsentrasi rata-rata ceftriaxone adalah 38 hingga 83 kali lipat lebih tinggi daripada minimum bactericidal concentration (MBC) ceftriaxone pada Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis, dan Haemophilus influenzae (Bryan et al, 1985)

Congeni, (1984) membandingkan terapi antara ceftriaxone dengan tradisional terapi pada meningitis (ampicillin dan chloramphenicol atau gentamicin). Ceftriaxone mempunyai kemampuan yang sama dengan terapi tradisonal dalam perbaikan klinis. Durasi demam pada kelompok ceftriaxone dikatakan lebih singkat walaupun hasil ini secara statistik tidak signifikan. Dari segi bakteriologi, ceftriaxone lebih superior dibandingkan dengan terapi tradisional(Congeni, 1984).Del Rio dkk (1982) melaporkan MBC cefriaxone pada CSS adalah 1/60 dari MBC ampicillin terhadap strain lactamase-negative H. Influenza. Kemampuan ceftriaxone terhadap N. meningitidis dan S. Pneumoniae 5 hingga 20 kali lebih efektif dibandingkan dengan ampicillin (Del Rio et al, 1982)

Gerber dkk (2000) membandingkan terapi dengan ceftriaxone dengan cefepime pada kelinci yang mengalami meningitis. Konsentrasi cefepime dalam cairan serebrospinal mulai menurun pada 2 jam setelah pemberian, sedangkan kadar ceftriaxone dalam cairan serebrospinal masih tetap stabil dalam waktu yang cukup lama (Gerber et al, 2000)

Ceftriaxone Pada Abses SerebriPengobatan merupakan kombinasi antara pembedahan dan mendika mentosaAntibiotik yang diberikan harus dapat menembus blood brain barrier Ceftriaxone direkomendasikan sebagai terapi abses serebri(Bintoro, 2011; Kolegium Neurologi Indonesia, 2008).

DosisSebagai terapi empiris dosis yang dianjurkan adalah 100mg/ KgBB/ hari dalam dosis terbagi q12h.Dosis maksimum yang dianjurkan adalah 4 gram sehari (Ganiem, 2011)

Efek SampingReaksi hipersensitivitasPeningkatan enzim heparKelainan hematologiDiare

KESIMPULANCeftriaxone mempunyai kemampuan antibiotik broad spectrumMempunyai gugus -lactam yang efektif menghambat sintesis dinding sel bakteri.Kemampuan ceftriaxone untuk dapat melakukan penetrasi ke dalam cairan serebrospinalis dapat mencapai kadar bakterisidal dalam CSS.Konsentrasi rata-rata ceftriaxone pada cairan serebrospinal adalah 38 hingga 83 kali lipat lebih tinggi daripada harga minimum bactericidal concentration (MBC) ceftriaxone pada Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis, and Haemophilus influenzae Efek samping pada pemberian ceftriaxone antara lain reaksi hipersensitifitas, kelainan hematologi dan diareDAFTAR PUSTAKABintoro, A. C., 2011. Abses Serebri, Infeksi Pada Sistem Saraf (Kelompok Studi Neuro Infeksi). Airlangga University Press.Congeni, B.L., 1984. Comparison of Ceftriaxone and Traditional Therapy of Bacterial Meningitis. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Vol 25 No 1, pp. 40-44Ganiem, A.R., 2011. Menigitis Bakterialis Akut., Infeksi Pada Sistem Saraf (Kelompok Studi Neuro Infeksi). Airlangga University Press.Gerber, C.M., Cottagnoud, M., Neftel, K., 2000. Evaluation of Cefepime Alone and in Combination with Vancomycin Against Penicillin-Resistant Pneumococci in the Rabbit Meningitis Model and in Vitro. Journal of Antimicrobial Chemotheraphy, Vol 45, pp 63-68Gnann, J. W., Goetter, W. E.,. Elliott, A. M., et al, 1982, Ceftriaxone: In Vitro Studies and Clinical Evaluation, Antimicrobial Agents And Chemotherapy, Vol 22, No 1, pp. 1-9Katzung, B. G., 2007. Basic & Clinical Pharmacology 10th Ed, The McGraw-Hill Companies, Inc.Kolegium Neurologi Indonesia, 2008. Modul Neuro-Infeksi (Buku Panduan Peserta Didik). JakartaLatif, R., Dajani, A S., 1983. Ceftriaxone Diffusion into Cerebrospinal Fluid of Children with Meningitis. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Vol. 23, No. 1, pp. 46-48Lutsar, I., Ahmed, A., Friedland, I. R., 1997. Pharmacodynamics and Bactericidal Activity of Ceftriaxone Therapy in Experimental Cephalosporin-Resistant Pneumococcal Meningitis. Antimicrobial Agents And Chemotherapy, Vol. 41, No. 11, pp. 24142417

Misra, A., Sahiwala, A., Shah, S. P., 2003. Drug Delivery to the Central Nervous System: A Review. Journal of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences.Vol. 6 No.2 pp. 252-273Nau R., Prange, H. W., Muth, P., et al, 1993, Passage of Cefotaxime and Ceftriaxone into Cerebrospinal Fluid of Patients with Uninflamed Meninges, Antimicrobial Agents And Chemotherapy, Vol. 37, No. 7, pp. 1518-1524Nau, R., Sorgel, F., Eiffert, H., 2010, Penetration of Drugs through the Blood-Cerebrospinal Fluid/Blood-Brain Barrier for Treatment of Central Nervous System Infections, Clinical Microbiology Reviews, Vol. 23, No. 4, pp. 858883Pardridge, W. M,. 1998, CNS Drug Design Based on Principles of BloodBrain Barrier Transport, Journal of Neurochemistry, Vol. 70, No. 5.

Pollock, A. A., Tee, P. E., Patel, I. H., et al, 1982, Pharmacokinetic Characteristics of Intravenous Ceftriaxone in Normal Adults, Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Vol. 22, No. 5, pp. 816-823Schaad, U. B., McCracken, G. H., Loock, C. A., et al, 1981. Pharmacokinetics and Bacteriologic Efficacy of Moxalactam, Cefotaxime, Cefoperazone, and Rocephin in Experimental Bacterial Meningitis, Journal of Infectious Diseases. Vol 143, pp 156-163.Somand, D., Meurer, W., 2009. Central Nervous System Infections. Emergency Medical Clinic of North America, Vol 27, pp 86-100Spector, R., 1987, Ceftriaxone Transport through the Blood-Brain Barrier, The Journal of Infectious Diseases, Vol. 156, No. 1, pp. 209-211

Stoeckel, K., McNamara P. J., 1981. Effects of Concentration-Dependent Plasma Protein Binding on Ceftriaxone Kinetics. Clinical Pharmacology Therapy. Vol25 No 9.Ziai, W. C., Lewin, J. J., 2008. Update in the Diagnosis and Management o Cfentral Nervous System Infections. Neurologic Clinic, Vol 26, pp 427-468.

Terima Kasih