Contenido

- o

vita

mrof

nI n ít

e lo

BC

EN

AD

IM

1

1 Tamaño muestral e Intervalos de Confianza en los estudios clínicos: Signifi cación estadística y relevancia clínica

5 El Programa de Precalificación de Medicamentos de la OMS implementa las Bioexenciones

6 El precio del medicamento también actúa como placebo

Cuando leemos un artículo, nos preguntamos si el estudio fue lo sufi cientemente grande, porque sabemos que cuando un estudio no encuentra un efecto estadís-ticamente signifi cativo puede ser porque el efecto no es un efecto verdadero o porque el estudio tuvo un número insufi ciente de pacientes.

El tamaño muestral en los es-tudios clínicos tiene que ser planeado cuidadosamente, con un balance entre las conside-raciones clínicas y estadísticas. Idealmente, un estudio debería ser lo sufi cientemente grande para tener una alta probabilidad de detectar una diferencia clínicamente importante como estadísticamente signifi cativa, siempre que esa diferencia exista (poder).

¿Como calculamos el tamaño de la muestra?En los estudios clínicos publicados debe indicarse como se determinó el tamaño de la muestra, identifi cando el resultado principal y todas las cantidades empleadas para su cálculo, de ahí la importancia de conocer como calcular el tamaño muestral.

Los cuatro elementos que intervienen en el cálculo del tamaño de la muestra son:1.- La diferencia “clínicamente importante” entre los grupos de inter-

vención2.- El nivel de signifi cancia (normalmente 0.05) 3.- El poder deseado del estudio (posibilidad de detectar la mínima di-

ferencia estadísticamente signifi cativa, normalmente es 80 ó 90%)4.- Para resultados continuos, la desviación estándar de las mediciones.ISSN: 1990 - 6528

Boletin Informativo CENADIM - Año 3. Edición 10. Junio 2008

Una de las tareas al planifi car las investigaciones consiste en asegurarse de que una diferencia lo bastante grande para ser importante tenga la probabilidad, si existe real-mente, de ser estadísticamen-te signifi cativa y, por lo tanto, de poder ser detectada.

Tamaño muestral e Intervalos de Confianza en los estudios clínicos: Significación estadística

y relevancia clínica

Boletin Informativo CENADIM - Año 3. Edición 10. Junio 2008

El cálculo del tamaño de muestra, puede ser a través de fórmulas, método gráfico utilizando el nomograma de Altman, o utilizando algún software estadístico; y a diferencia de lo que algunos piensan, generalmente su cálculo no resulta complejo.

Ejemplo de la forma como se presentan los datos sobre el tamaño muestral en artículos científicos y su cálculo por fórmula y software:

2

El tamaño de muestra planeado se basó en el supuesto de que la tasa de mortalidad en el gru-po que recibieron el tratamiento A sería del 31% comparada con la tasa de mortalidad del 40% de los pacientes tratados con el tratamiento B. Un tamaño muestral de 700 pacientes por gru-po de tratamiento fue suficiente para detectar esta diferencia con una potencia del 90% y a un nivel de 0.05.

Figura Nº1: Elementos que intervienen en el cálculo del tamaño muestral

Boletin Informativo CENADIM - Año 3. Edición 10. Junio 20083

¿Porque debe de considerarse al tama-ño muestral cuando se interpretan los Intervalos de Confianza?

El Intervalo de Confianza (IC) nos da una medida de la precisión (o incertidum-bre) de los re-sultados del estudio para hacer infe -rencias sobre la población y por tanto nos permite

conocer entre que límites es probable que se encuentre el verdadero, pero desconocido, efecto de la población; además, nos dan una idea de la precisión con que se ha efectuado la estimación.

Mientras mayor sea el tamaño de la muestra, menor es la incertidumbre y más estrechos son los IC y puede darse que un efecto que no sea importante clínicamente, pueda ser declarado estadísticamente significativo (Resultado C de la Fig. 2). Por el contrario, un IC muy amplio nos indica que existe poca certeza de que el resul-tado del estudio sea una buena estimación y es probable que el estudio haya sido demasiado pequeño.

¿Cómo podemos concluir que un re-sultado estadísticamente significati-vo o no, es clínicamente relevante?

Al diseñar un estudio, los investigadores esta-blecen la magnitud mínima de la diferencia que consideran de relevancia clínica, y de acuerdo con ella calculan el tamaño muestral. Al finali-zar el estudio, la interpretación del resultado observado y de su IC debe tener en cuenta esta magnitud. Se ha de determinar si el IC incluye o excluye el valor de la mínima diferencia de

Cálculo del tamaño de la muestra por software:

El cálculo resulta aún más fácil, cuando se utiliza un software. Por ejemplo utilizando el software gratuito PS: Power and Sample Size Program, tenemos que introducir los valores correspondientes a las tasa de mortalidad en los grupos que recibieron el tratamiento A y B (0.31 y 0.40), el nivel de significancia (0.05) y el poder (0.90) para obtener el tamaño muestral por cada grupo:

El análisis de un gran conjunto de datos podría dar indicios de una diferencia estadísticamente significativa, aunque es posible que la diferencia no tenga impor-tancia clínica (porque el efecto es demasiado pequeño). Por el contrario, es posible que otra investigación no consiga mos-trar un efecto estadísticamente significativo aunque el efecto sea clínicamente importante, quizá porque el estudio es demasiado pequeño.

Boletin Informativo CENADIM - Año 3. Edición 10. Junio 20084

relevancia clínica para evaluar si el estudio es concluyente acerca de la existencia de una diferencia clínicamente importante.Si el valor del límite inferior del IC es mayor que la diferencia considerada clínicamente relevante, el estudio será concluyente y esta-dísticamente signifi cativo, mientras que si el IC incluye el valor considerado clínicamente relevante, el resultado no es concluyente, inde-pendientemente de la signifi cación estadística; y se necesitan estudios con una muestra mayor y también una mayor potencia estadística.

Supongamos un estudio que compara la efi ca-cia de un tratamiento A con la de un placebo y utiliza como medida de resultado la diferencia en el porcentaje de curación. Los investiga-dores establecieron, al diseñar el estudio, que la diferencia mínima que consideraban de importancia clínica es del 20% favorable al tratamiento A.

En la fi gura 2 se muestran 4 posibles resultados para el supuesto estudio. Los resultados B y C son estadísticamente signifi cativos (el IC no incluyen el cero); sin embargo, solo el resul-tado B es importante clínicamente ya que el límite inferior del IC se sitúa por encima de la diferencia mínima de importancia clínica (20%). El resultado C, dado que el límite superior del IC está por debajo de la diferencia mínima consi-derada de importancia clínica, es concluyente y nos señala que el resultado no es clínicamente importante aunque la diferencia sea estadística-mente signifi cativa. Los resultados A y D no son estadísticamente signifi cativos (el IC incluye al 0) y no son concluyentes porque no podemos

descartar que la diferencia sea clínicamente im-portante, puesto que el IC incluye el valor 20%, además sus IC son amplios lo que nos puede llevar a pensar que es probable que el estudio haya sido demasiado pequeño. No todos los va-lores dentro de un IC son igualmente probables. Cuanto más se aleja el valor de la estimación puntual de la mínima diferencia clínicamente importante menor será la probabilidad de que sea el verdadero valor de la diferencia clínica.

La información descrita nos demuestra la importancia que tiene a la hora de valorar los

Referencias:

1. Petrie A. & Sabin C. Medical Statistics at a Glance. Second edition. Blackwell Publishing. 2006.2. Altman D. Practical Statistics for Medical Research. London. 19993. Doll H, Carney S. Introduction to biostatistics: Part 3. Statistical approaches to uncertainty: p values and

confi dence intervals unpacked. ACP Journal Club.2006 May-Jun; 144 A8-A9.4. PS: Power and Sample Size Program. Disponible en: http://biostat.mc.vanderbilt.edu/twiki/bin/view/Main/

PowerSampleSize5. Altman D, Schulz K, Moher D, Egger M, Davidoff F, Elbourne D, Gotzsche P, Lang T. The Revised

CONSORT Statement for Reporting Randomized Trials: Explanation and Elaboration. Ann Intern Med. 2001;134(8):663-94

6. Altman D, Schulz K, Moher D, Egger M, Davidoff F, Elbourne D, Gotzsche P, Lang T. The Revised CON-SORT Statement for Reporting Randomized Trials: Explanation and Elaboration. Ann Intern Med. 200; 134:663-94

7. Argimon J. El Intervalo de Confi anza: Algo más que un valor de signifi cación estadística. Med Clín (Barc)2002;118(10):382-4

8. Bhardwaj S, Camacho F, Derrow A, Fleischer A, Feldman S. Statistical Signifi cance and Clinical Relevance. Arch Dermatol 2004; 140:1520-23

9. Guyatt G, Jaeschke R, Heddle N, Cook D, Shannon H y. Walter S. Basic statistics for clinicians: 2. Inter-preting study results: confi dence intervals. CMAJ 1995; 152:169-73.

Figura Nº2: Signifi cación estadística y relevancia clínica

resultados de un estudio clínico, el diferenciar la signifi cación estadística de la relevancia clí-nica, así como entender la relación que existe entre tamaño muestral y los IC, y la relación entre poder del estudio y tamaño muestral. De ahí nuestro interés en elaborar el presente artículo.

Boletin Informativo CENADIM - Año 3. Edición 10. Junio 20085

El Programa de Precalificación de Medicamentos de la OMS implementa

las BioexencionesDesde el 1ro de mayo del 2008, el Programa de Precalifi cación de la OMS empezó a implemen-tar las bioexenciones , basado en el Sistema de Clasifi cación Biofarmacéutica (SCB), siguiendo las recomendaciones de la OMS, FDA y EMEA.

Luego de haber recibido la evidencia existente sobre la biodisponibilidad y disolución de los medicamentos invitados a la precalifi cación, se ha identifi cado a los siguientes ingredientes farmacéuticos activos como elegibles para bio-exención basado en el SCB:

Antiretrovirales: Lamivudina, estavudina y zidovudina

Antituberculosos: Etambutol, isoniazida, levo-fl oxacina, ofl oxacina y pirazinamida.

Las bioexenciones basadas en el SCB son aplicables para los sólidos orales de liberación inmediata que contienen uno o más IFAs seña-

Referencias:

1. WHO Prequalifi cation of Medicines Programme. General notes on Biopharmaceutics Classifi cation Sys-tem (BCS)-based biowaiver applications. April 2008. Disponible en: http://healthtech.who.int/pq/info_ap-plicants/BE/BW_general_2008April.pdf

2. WHO Prequalifi cation of Medicines Programme. PQ Related News - April 2008. Prequalifi cation Update - 25 April 2008. Disponible en: http://healthtech.who.int/pq/

y vencimiento, tamaño de lote del producto en estudio, certifi cado de análisis y empa-camiento de los lotes usados en el estudio), condiciones de disolución y método, así como el número de unidades por estudio, método analíti-co incluyendo la validación, o referencia a la sección de calidad del expediente, resul-tados (% de IFA disuelto), tabla con resultados individuales, promedio y % de CV; grafi ca, determinación de la similitud, calculo de f2 si es necesario y aplicable y conclusiones y recomendaciones.

* Bioexención es la excepción de realizar estudios in vivo para demostrar equivalencia terapéutica

lados arriba, siempre que los datos requeridos aseguren la similitud del producto farmacéutico multifuente y el producto de referencia.

Para que los resultados de un estudio in vitro sean considerados como criterio de equivalen-cia, se deben comparar los perfi les de disolución del producto en estudio respecto del producto de referencia, en idénticas condiciones experi-mentales y determinar su nivel de similitud a través del cálculo del Factor de Similitud. Los productos de referencia deben ser seleccio-nados de la lista actualizada de productos de referencia recomendada para la precalifi cación. Los perfi les deben ser realizados con más de un lote del producto de referencia y producto en estudio y se debe realizar el perfi l de disolución en 12 unidades de un mismo lote en medios buff er a pH 1.2, 4.5 y 6.8, usando el aparato de paleta a 75 rpm, o canastilla a 100 rpm. El re-porte del estudio in vitro que se presentará para la bioexención, debe incluir el protocolo del estudio y por lo menos la siguiente información: objetivo del estudio, información de los pro-ductos (número de lotes, fecha de fabricación

noticias

Boletin Informativo CENADIM - Año 3. Edición 10. Junio 20086

El Boletín del CENADIM es una publicación trimestral de difusión libre en formato electrónico, que está destina-do a los profesionales de salud, con el fi n de informar y contribuir a promover el Uso Racional de Medicamentos.

Boletín del CENADIM: Coordinación: Jefa del CENADIM: Q.F. Sofía Salas Pumacayo; Redacción: CentroNacional de Documentación e Información de Medicamentos -CENADIM y CIM de la DISA Callao.

Comité de redacción: Q.F. Sofía Salas P; Q.F. Julio Chenguayen F.; Q.F. Maribel Torres M.

E-mail: cenadim@digemid.minsa.gob.pe cenadimdigemid@gmail.com

El precio del medicamentotambién actúa como placebo

El precio del medicamento también actúa como placebo, según sugiere un estudio de la Univer-sidad de Duke y el Instituto de Tecnología de Massachusetts en Estados Unidos, publicado en la revista Journal of the American Medical Asso-ciation (JAMA) en marzo del presente año.

¿Un placebo más caro funciona mejor?

Según el estudio, cuando la gente piensa que un medicamento es caro, tiende a informar un mayor beneficio que cuando piensa que es barato.

En el estudio, se reclutó a 82 voluntarios sanos y a cada uno de los participantes se les informó que recibirían un analgésico recién aprobado por la FDA (Food and Drug Administration), cuando realmente era un placebo. A la mitad de los participantes (n = 41) se les informó que el analgésico que recibirían costaba 2.5 dólares y al resto de participantes (n = 41) se les informó que el analgésico que tomarían costaba 0.10 dólares.

Los participantes que recibieron el placebo que creían era un analgésico costoso, experimenta-ron una reducción del dolor mayor que aquellos participantes que recibieron el mismo placebo

Los resultados de este estudio pueden a ayudar a explicar la popularidad de los medicamen-tos de alto costo (por ejemplo, inhibidores de la COX-2) sobre alternativas disponibles menos costosas (por ejemplo, los anti-infl amatorios no esteroideos) y el porque los pacientes que em-piezan a recibir medicamentos genéricos reportan que estos son menos efectivos.

Tomado de:

El Médico Interactivo. Diario electrónico de la Sanidad. Noticias Internacionales. Disponible en: www.elmedi-cointeractivo.com/noticias_ext.php?;dreg=17032 Acceso 10/03/2008.

pero que según ellos era un analgésico barato (85.4% versus 61%).

Según explica Dan Ariely, autor del estudio, “los especialistas quieren creer que es el medi-camento y no el en-tusiasmo sobre un f á r m a c o en parti-c u l a r l o que hace que el fár-maco sea más ef i -caz, pero a h o r a tenemos que preocuparnos sobre los matices de la inte-racción entre pacientes y médicos”.

Lo que resulta más interesante, según Ariely, es la combinación de la expectativa del consumi-dor sensible al precio con el efecto placebo que provoca creer que un medicamento funciona. “El efecto placebo es una de las fuerzas más fas-cinantes y menos aprovechadas del Universo”, apunta Ariely.

Si haces lo que siempre has hecho, nunca llegarás más allá de donde siempre has llegado.

Mark Twain

noticias