Cenni di farmacologia per la terapia del dolore neuropaticofad-doloreneuropatico.ecm33.it/cm/pdf/MODULO2-FAD-DOLORE... · mioclono, aumento pressione intracranica Ipertensione severa

Cenni di farmacologiaper la terapia del dolore neuropatico

Francesco ScaglioneDipartimento di Biotecnologie Mediche e Medicina Traslazionale, Università di Milano

Modulo 2

Farmacia

Efficacia della terapia farmacologica

Successo terapeutico(raggiungimento

dell’obiettivo e mantenimento)

Linee guidaNote Aifa

delibere Regione conoscenza esperienza

Appropriatezzadella prescrizione

(medico)

Aderenza persistenza(paziente)

Tra appropriatezza prescrittiva e continuità terapeutica

Le fasi del dolore

Trasduzione

Conduzione

Modulazione

Trasmissione

Percezione

Vie di conduzione e modulazione del dolore

Corteccia

Talamo

Percezione centrale

Rilevamento e modulazione discendente

Tronco encefalico

Midollo spinale

Trasmissione

Stimolo periferico

Conduzione

Trasduzione del segnale

Dolore clinico

Dolore infiammatorio

Dolore neuropatico

Dolore misto

Dolore meccanico-strutturale

Mediatori del dolore infiammatorio

Acido arachidonico

Prostaglandinee leucotrieni(es. LTB4)

Invasione di un ospiteTrauma

Perdita della funzione barriera

Batteri

PMN apoptotici

Linfociti

Monociti

Macrofagi

Vaso linfatico

Endotelio postcapillare

Risoluzione dell’infiammazione (tempo)

Inizio Prostaglandine Leucotrieni Cambio di classe Lipossine Fine

Origine del dolore infiammatorio

Chimica

Meccanica

Termica

Recettori ASIC, P2X, P2Y,B1, B2

Canali ioniciattivati da stimoli

meccanici

Recettori TRPV1,TRPV2

Potenzialegeneratore

(depolarizzazionedi membrana)

Valore sogliaper i canali del sodiovoltaggio-dipendenti

Potenzialed’azione

Attivitàdi Na+/Ca2+

Dolore neuropatico

Dolore clinico

Dolore neuropatico

Il dolore neuropatico presenta un’elevata prevalenza e può significativamente ridurre la qualità della vita

Si definisce dolore neuropatico un dolore che insorge come diretta conseguenza di una lesione o di una patologia che interessa il sistema somatosensoriale a livello periferico o centrale

Recettori e mediatori della trasmissione e amplificazione del dolore a livello centrale

Espansione terminale centrale

del neuronesensitivo primario

Potenziale d’azioneNoradrenalina

Endorfine

Encefaline

NeuropeptidiCGRPSostanza P

Attività rapida del Na+

Attività voltaggiodipendente di Na+

e Ca2+

Attivitàdel calcioRilascio

di vescicole sinaptiche

Conduttanza di Cl- Conduttanza di K+

Iperpolarizzazione postsinaptica

Raggiungimento della sogliadei canali del sodio voltaggio-dipendenti

Generazione del potenziale d’azione

Neurone associativo secondario(membrana postsinaptica)

Strategie terapeutiche

Ridurre la sensibilizzazione periferica

Ridurre la sensibilizzazione centrale

Potenziare le vie discendenti

Farmaci antinfiammatori non steroidei - 1

Farmaco Applicazione clinica Reazioni avverse ControindicazioniConsiderazioni terapeutiche

FANS tradizionali (ibuprofene, diclofenac, ketoprofene, nimesulide)

Dolore da lieve a moderato

Gastrolesività

Cardiotossicità

Cardiopatia ischemica, insufficienza renale, ulcera peptica

Limitata efficacia analgesica. Più importanti per il loro effetto antinfiammatorio

Da usare al minimo dosaggio possibile per il tempo minore possibile

Coxib (celecoxib, etoricoxib)

Dolore da lieve a moderato

Cardio-tossicità

Modesta gastrolesività

Cardiopatia ischemica, insufficienza renale

Come FANS tradizionali

In alcune patologie croniche osteoarticolari hanno dimostrato di ritardare l’evoluzione della malattia

Celecoxib presenta una cardiotossicità nettamente inferiore a etoricoxib

Farmaci antinfiammatori non steroidei - 2

Trends in Molecular Medicine Vol.8 No.8 August 2002

Mastocita

VR1

(SNS/SNS2)

Sensitizzazioneperiferica

PKAPKC

PGPGS

Macrofago

|L 1, IL6

TNF

Dannotissutale

AABradichinina

ASIC

Espansioneterminale centrale


FANS

Cox-2

+ +

A B

Espansioneterminale centrale


EP/IP

Interneuroneinibitorio

Recettore della glicina

+

+

+

-

PGCOX-1

COX-2

Sensitizzazionecentrale

EP

Neurone nocicettivodel corno dorsale

EP/IP

EP

+ +

+

+

+

–

Effetti cardiovascolari dei FANS e dei coxib

Piastrina Cellula endoteliale

COX-1 COX-1

COX-2

FANS non selettivi/acido acetilsalicilico

Coxib

Vasocostrittorepromuove l’aggregazione piastrinica

Trombossano (TxA2)

Emostasi Trombosi

Vasodilatatoreinibitore dell’aggregazione piastrinica

Prostaciclina (PGI2)

Il problema della selettività dei FANS

Warner et al. PNAS USA 1999;96:7563-8

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Glucocorticoidi


Desametasone

Prednisone

Prednisolone

Idrocortisone

Dolore da moderatoa severo con componente infiammatoria

Immuno-soppressione,osteoporosi, iperglicemia,ipertensione, cataratta

Infezioni fungine sistemiche

L’attività anti-edemigena ne suggerisce l’impiego nei tumori, con particolare riferimento ai tumori intracranici e alle metastasi cerebraliAmpio impiego intra-articolare

Paracetamolo


Paracetamolo Dolore da lieve a moderato

Epatotossicità Ipersensibilità

Alcolismo

Malnutrizione

Non superare i 3 grammi giornalieri

Trattamento del dolore neuropatico

Sistemiche

Antidepressivi triciclici (TCA)

AmitriptilinaNortriptilinaImipraminaDesipramina

Inibitori della ricaptazione di serotoninae noradrenalina (SNRI)

DuloxetinaVenlafaxina

Inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI)

ParoxetinaCitalopramFluoxetina

Anticonvulsivanti

GabapentinPregabalinCarbamazepinaFenitoina

Oppioidi

TramadoloTapentadoloBuprenorfinaMorfinaOssicodone

Altri analgesici Metamizolo

TopicheAnestetici locali Cerotti con lidocaina

Agonisti del recettore vanilloide Capsaicina

Opzioni terapeutiche

Possibile meccanismo d’azione sulle sinapsi eccitatorie degli anticonvulsivanti attualmente disponibili. Gli anticonvulsivanti attualmente disponibili possono agire su diverse molecole a livello della sinapsi eccitatoria, tra cui icanali del sodio voltaggio-dipendenti, glicoproteina 2A delle vescicole sinaptiche, subunità 2 del canale del calcio di tipo L e recettori AMPA e NMDA. Gli anticonvulsivanti in genere agiscono sui canali del sodio voltaggio-dipendenti, il che

si dovrebbe tradurre in una diminuzione dell’attività del calcio indotta dalla depolarizzazione e del rilascio vescicolare di neurotrasmettitori. Inoltre si ritiene che lacosamide eserciti un’inattivazione lenta dei canali del sodio voltaggio-dipendenti, effetto diverso da quello degli altri anticonvulsivanti, che in genere si ritiene promuovano un’inattivazione rapida. Levetiracetam è l’unico farmaco disponibile in grado di legarsi alla glicoproteina 2A delle vescicole sinaptiche, conun possibile effetto sul rilascio di neurotrasmettitori. Gabapentin e pregabalin si legano alla subunità 2 del canale del calcio di tipo L, attività ritenuta correlata a una diminuzione del rilascio di neurotrasmettitori. Topiramato e felbamato

sono in grado di ridurre la neurotrasmissione eccitatoria a livello della membrana postsinaptica.

Bersagli dei farmaci nel dolore neuropatico

Propagazionedel potenziale d’azione

Terminale presinaptico eccitatorio

Canale del sodiovoltaggio-dipendente

Subunità 2del canale del calcio

di tipo L

Na+

Depolarizzazione

rilascio vescicolare

Gabapentin, pregabalin

FelbamatoGlutammato

K+Topiramato

SV2A Levetiracetam

K+

RecettoreNMDA

Recettori AMPAe per il kainato

Ca2+, Na+ Na+ (Ca2+)

Neurone postsinaptico

Fenitoina, carbamazepina, acido valproico, felbamato, rufinamide,

lamotrigina, lacosamide, topiramato, zonisamide, oxcarbamazepina

Bloccanti i canali del calcio (subunità A2δ)


Gabapentin Dolore neuropatico(neuropatia diabetica periferica dolorosa, neuropatia post-erpetica)

Sonnolenza, vertigini, fatica. Questi effetti,di grado moderato, si esauriscono spessodopo 2 settimane di trattamento

Scarse interazioni farmacologiche con altri farmaci

Non viene metabolizzato ma eliminato con le urine immodificato

Pregabalin Come gabapentin Come gabapentin Più potente di gabapentin

Scarse interazioni farmacologiche con altri farmaci

Non viene metabolizzato ma eliminato con le urine immodificato


Ketamina Dolore molto severo Ipertensione, tachiaritmie, depressione respiratoria, mioclono, aumento pressione intracranica

Ipertensione severa Prevalentemente impiegato in anestesiologia o nel trattamento del dolore acuto, severo, come ferite di guerra

Destrometorfano Dolore neuropatico Vertigini, sonnolenza, fatica

No con gli inibitori delle MAO

Antagonisti dei recettori NMDA


Codeina Dolore da lieve a moderato

Come morfina Profarmaco, necessita dell’attivazione da parte del CYP450 2D6 a morfina

Tramadolo Dolore da lieve a moderato

Come morfina In associazione con SSRI per rischio di sindrome serotoninergica

Profarmaco, necessita dell’attivazione da parte del CYP450 2D6 a desmetil-tramadolo

Inibisce il reuptake della serotonina

Buprenorfina Dolore da moderato a severo

Come morfina Preferenzialmente somministrato per via sublinguale o per via transdermica

Ha lunga durata d’azione

Oppioidi deboli

Oppioidi forti - 1


Morfina Dolore da moderatoa severo

Nausea, vomito, stipsi, sonnolenza, confusione, depressione respiratoria

Asma severa, BPCO,ileo paralitico

Direttamente glucuronata a livello epatico, non subisce metabolismo da parte del sistema del CYP450. Il metabolita 6-glucuronide ha attività farmacologica come la morfina. Il 3-glucuronide potrebbe contribuire agli effetti eccitatori

Idromorfone Come morfina Come morfina Come morfina Direttamente glucuronato a livello epatico, non subisce metabolismo da parte del sistema del CYP450. Disponibile una formulazione a rilascio controllato che consente un’unica somministrazione giornaliera

Ossicodone Come morfina Come morfina Come morfina Metabolizzato dal CYP2D6 e dal CYP3A4. Disponibile un’associazione con naloxone in opportuni rapporti per il controllo della stipsi

Oppioidi forti - 2


Tapentadolo Dolore da moderatoa severo

Come ossicodone, macon minori efffetti avversi gastrointestinali

Come morfinaSindrome serotoninergica?Inibitori delle MAO

Duplice meccanismo d’azione (agonista dei recettori mu, inibitore del reuptake della noradrenalina). Direttamente glucuronato a livello epatico, non subisce metabolismo da parte del sistema del CYP450. No metaboliti attivi

Fentanyl Dolore da moderatoa severo

Come morfina Come morfina Più potente di morfina. Diverse vie di somministrazione (transmucosale, transdermica) formulazioni a lento rilascio

Metadone Dolore severo Come morfina, in aggiunta tossicità cardiaca

Come morfina Duplice meccanismo d’azione (possibile antagonismo sui recettori NMDA) lunga durata d’azione

Tolleranza

Consiste nella diminuzione dell’efficacia e della durata d’azionedopo somministrazione prolungata

Deriva da una desensibilizzazione recettoriale

È più frequente dopo uso parenterale che perimidollare

Nell’uso cronico può instaurarsi una tolleranza crociata tra oppioidi diversi

Effetti collaterali - 1

Si osserva per qualunque via di somministrazione

È dose-dipendente

Ha comparsa bifasica: 1) per l’assorbimento ematico2) per distribuzione nel liquor

Dopo iniezione epidurale di morfina rischio massimo entro la 3a e la 6a ora e persiste fino alla 22a ora

1° segno di depressione respiratoria: risposta ventilatoria alla CO2,poi: frequenza respiratoria, ventilazione minuto, sonnolenza, prurito intenso

Depressione respiratoria

Il rischio di depressione respiratoria è minore con gli oppioidi liposolubili

Effetti collaterali - 2

Nausea e vomito

Miosi

Sedazione

Rigidità muscolare

Stato confusionale

Ritenzione urinaria

Ipotensione

Bradicardia

Prurito

Riduzione motilità intestinale

Spasmo dello sfintere di Oddi

Antidepressivi


Imipramina Dolore neuropatico Cardiotossicità Concomitante uso di inibitori delle MAO, difetti di conduzione cardiaca

Duloxetina Dolore neuropaticoLow-back pain

Come imipramina

Venlafaxina Dolore neuropatico

Farmaci anticonvulsivanti bloccanti i canali del sodio


Carbamazepina Dolore neuropatico (nevralgia del trigemino)

Anemia aplastica, agranulocitosi, piastrinopenia, cardiotossicità, sindrome di Stevens-Johnson

Storia di depressione midollare, concomitante uso di inibitori delle MAO

Estesamente metabolizzata dal sistema del CYP450, è responsabile di numerose interazioni farmacologiche

Fenitoina Come carbamazepina Come carbamazepina Blocco del nodo seno-atriale, atrio-venticolare o blocchi di branca

Lamotrigina Sindrome di Stevens-Johnson

Strategie terapeutiche

Blocco della conduzione nervosa periferica

Bloccanti i canali del sodio

Farmaco Applicazione clinica Reazioni avverse Controindicazioni

Lidocaina Anestesia per infiltrazioneBlocco nervoso perifericoAnestesia spinale, epidurale, topica

Tossicità cardiaca nella somministrazione sistemica

Metaemoglobinemia idiopatica o congenita

Trattamento del dolore neuropatico localizzato

L’esperienza dolore

individuo

farmaco ambiente

Risposta terapeutica

farmacocineticafarmacodinamica

Definizione di medicinale generico

Un medicinale che ha la stessa composizione qualitativa e quantitativa di sostanze attive e la stessa forma farmaceutica del medicinale di riferimento nonché una bioequivalenza con il medicinale di riferimento dimostrata da studi appropriati di biodisponibilità

Normativa italiana ed europea, art. 10, comma 5 D.Lvo n. 219/06; art. 10, comma 2 Direttiva europea 2001/83/CE e successive modificazioni.

Medicinale generico

I vari sali, esteri, eteri, isomeri, miscele di isomeri, complessi o derivati di una sostanza attiva sono considerati la stessa sostanza attiva se non presentano differenze significative delle proprietà relative alla sicurezza e/o efficacia

Le varie forme farmaceutiche orali a rilascio immediato sono considerate una stessa forma farmaceutica

Gli eccipienti possono essere differenti

Normativa italiana ed europea, art. 10, comma 5 D.Lvo n. 219/06; art. 10, comma 2 Direttiva europea 2001/83/CE e successive modificazioni.

Farmaco generico

stessa quantità del principio attivo del brand Sali o esteri diversi

stesse sostanze o diverse da quelle presenti nel brand

Bioequivalenza ± 20%

Principio attivo

Eccipienti

Fenomeno del bio-creep%

0

20

60

80

40

Generico 1

120

Generico 2 Innovatore Generico 3 Generico 4

100

Biodisponibilità relativa

Sostituibile Non sostituibile

Curve di Kaplan-Meier per il rischio di interruzione precoce durante l’anno successivo alla data di riferimento (prima somministrazione di bifosfonato)

Aderenza alla terapia e bifosfonati

Sheehy et al. Osteoporos Int 2009;20:1583-94

0

20

60

80

40

0

100

30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 330 360

% d

i pazi

enti a

nco

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in t

era

pia

con b

ifosf

onati

Log-rank test p <0,001

Tempo dalla prima somministrazione di bifosfonati (giorni)

Risedronato brandedAlendronato brandedAlendronato generico

Effetto nocebo

Why medication in involuntary treatment may be lesseffective: the placebo/nocebo effect

Meynen et al. 2011;77(6):993-5

The nocebo effect: a reason for patients’ non-adherence to generic substitution?

Weissenfeld et al. Pharmazie 2010;65(7):451-6

Esempi in letteratura

I costi nascosti indotti dalla sostituibilità del generico

Ansia e insicurezza del paziente

Riduzione della compliance

Aumento del lavoro di informazione e counselling del medico e del farmacista

Rischio di reazioni avverse da “nocebo”

Rischio di reazioni avverse da inequivalenza terapeutica intrasoggetto

Necessità di creare un’immagine positiva al farmaco generico e all’azienda farmaceutica

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