Гоcударcтвенное бюджетное учреждение «Cанкт Джанелидзе ...vmeda.mil.ru/upload/site56/document_file/33gjtBIXOW.pdf · 14.01.05 ± кардиология

Гоcударcтвенное бюджетное учреждение

«Cанкт-Петербургcкий научно-иccледовательcкий инcтитут cкорой помощи им.

И.И. Джанелидзе»

на правах рукопиcи

КОСТЕНКО ВИКТОР АВЕНИРОВИЧ

КЛИНИКО-ПРОГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ СИСТЕМНОЙ

ВОСПАЛИТЕЛЬНОЙ РЕАКЦИИ ПРИ ОСТРОЙ ДЕКОМПЕНСАЦИИ

ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ

14.01.05 – кардиология

Диccертация на cоиcкание ученой cтепени

доктора медицинcких наук

Научный конcультант:

доктор медицинcких наук, профеccор

Ситникова М.Ю.

Cанкт-Петербург – 2018 г.

2

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ ...................................................................................................................... 7

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ ОБ ОСТРОЙ

ДЕКОМПЕНСАЦИИ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ: ЭТИОЛОГИЯ,

ПАТОГЕНЕЗ, КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА, СВЯЗЬ С СИСТЕМНЫМ

ВОСПАЛЕНИЕМ, ОСЛОЖНЕНИЯ, ПРОГНОЗ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ) ........... 20

1.1 Острая сердечная недостаточность - общие понятия, определение .................. 20

1.2 Острая декомпенсация сердечной недостаточности – патофизиология,

патогенез, патоморфология, характеристика пациентов, особенности клинической

картины ........................................................................................................................... 21

1.2.1 Патофизиология и патогенез острой декомпенсации хронической сердечной

недостаточности ............................................................................................................ 21

1.2.1.1 Повреждение миокарда. ................................................................................... 22

1.2.1.2 Повреждение почек. .......................................................................................... 22

1.2.2 Патоморфология острой декомпенсации хронической сердечной


1.2.3 Общая характеристика пациентов с острой декомпенсацией хронической

сердечной недостаточности ......................................................................................... 24

1.2.4 Биохимические маркеры острой декомпенсации хронической сердечной

недостаточности и особенности течения заболевания .............................................. 25

1.2.5 Фенотипы больных с острой декомпенсацией хронической сердечной

недостаточности, их прогностическое значение ....................................................... 26

1.3 Очаговое и системное воспаление. Очаговая и генерализованная инфекция.

Проблемы дефиниции ................................................................................................... 28

1.3.1 Системное воспаление: сущность, стадии, механизмы, взаимосвязи,

маркеры, проявления при декомпенсации хронической сердечной


1.3.1.1 Основные атрибуты и механизмы системной воспалительной реакции .... 31

1.3.2 Системное воспаление/системная воспалительная реакция и врожденный

иммунитет при острой декомпенсации хронической сердечной недостаточности 33

3

1.3.3 Связь системной воспалительной реакции и оксидативного стресса.

Спонтанная и индуцированная хемилюминесценция цитоплазматических клеток

......................................................................................................................................... 37

1.3.4 Коэффициент анизотропии эритроцитов ........................................................... 38

1.4 Ключевые маркеры системной воспалительной реакции при острой

декомпенсации хронической сердечной недостаточности ....................................... 39

1.4.1 Фактор некроза опухолей .................................................................................... 39

1.4.2 Цитокины .............................................................................................................. 40

1.4.3 Семейство интерлейкина - 6 ............................................................................... 41

1.4.4 Интерлейкин -10 ................................................................................................... 42

1.4.5 Интерлейкин - 2 .................................................................................................... 43

1.4.6 С – реактивный белок .......................................................................................... 43

1.4.7 Клеточный иммунитет при острой декомпенсации хронической сердечной


1.5 Полиморбидность и полиорганная дисфункция при острой декомпенсации

хронической сердечной недостаточности .................................................................. 45

1.6 Современные критерии прогноза и прогностические шкалы при хронической

сердечной недостаточности и ее острой декомпенсации ......................................... 46

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ .................................... 49

2.1 Общая характеристика исследованных больных, дизайн работы ..................... 49

2.2 Методы исследования ............................................................................................. 58

2.2.1 Клинические показатели ..................................................................................... 58

2.2.2 Инструментальные показатели ........................................................................... 59

2.2.3 Рутинные гематологические и биохимические показатели ............................. 62

2.2.4 Специальные методы исследования (гормоны, иммунология) ....................... 62

2.2.5 Патоморфологическое исследование ................................................................. 64

2.2.6 Методы последующего наблюдения в постгоспитальном периоде ............... 67

2.3 Методы статистической обработки данных ......................................................... 68

ГЛАВА 3. ХАРАКТЕРИСТИКА КЛИНИЧЕСКИХ И ИНСТРУМЕНТАЛЬНЫХ

ДАННЫХ ....................................................................................................................... 72

4

3.1 Демографические данные и анамнез пациентов .................................................. 72

3.2 Клинико-лабораторные данные пациентов с острой декомпенсацией

хронической сердечной недостаточности на момент поступления и в динамике на

госпитальном этапе. Отличия в подгруппах умерших и выписавшихся из

стационара. ..................................................................................................................... 74

3.3 Терапия в стационаре и рекомендации при выписке. ......................................... 81

3.4 Динамика инструментальных данных в общей группе и подгруппах умерших и

выписавшихся из стационара ....................................................................................... 83

3.5 Конечные точки к моменту выписки в подгруппах пациентов с осложненным

и неосложненным течением острой декомпенсации хронической сердечной


ГЛАВА 4. РЕЗУЛЬТАТЫ ГЕМАТОЛОГИЧЕСКОГО, БИОХИМИЧЕСКОГО,

ИММУНОЛОГИЧЕСКОГО И ПАТОМОРФОЛОГИЧЕСКОГО

ИССЛЕДОВАНИЯ. РОЛЬ ПОЛИОРГАННОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ.

КРИТЕРИИ КРАТКОСРОЧНОГО ПРОГНОЗА ........................................................ 87

4.1 Данные гематологического исследования ............................................................ 87

4.2 Данные биохимического исследования ................................................................ 89

4.3 Некоторые корреляции ключевых биохимических параметров и факта

осложненного течения острой декомпенсации хронической сердечной

недостаточности у пациентов общей группы ............................................................ 96

4.4 Данные иммунологического исследования ........................................................ 102

4.5 Характеристика инфекционного статуса у больных с острой декомпенсацией

хронической сердечной недостаточности и его взаимосвязь со среднесрочным

прогнозом. .................................................................................................................... 107

4.6 Роль синдрома полиорганной недостаточности в клиническом течении и

исходах острой декомпенсации хронической сердечной недостаточности ......... 113

4.7 Факторы прогноза летального исхода в стационаре ......................................... 126

4.8 Медико-статистические модели оценки риска летального исхода в стационаре.

....................................................................................................................................... 128

5

4.8.1 Прогностические модели оценки риска смерти пациента с ОДХСН в

стационаре для отделений экстренной медицинской помощи / ОРИТ /

кардиологических отделений ..................................................................................... 128

4.9 Данные патоморфологического исследования .................................................. 130

4.9.1 Патоморфологическая картина поражения почек при острой декомпенсации

хронической сердечной недостаточности и связь ее с некоторыми

биохимическими и провоспалительными параметрами ......................................... 139

ГЛАВА 5. ОТДАЛЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ НАБЛЮДЕНИЯ. КРИТЕРИИ

ДОЛГОСРОЧНОГО ПРОГНОЗА. ............................................................................. 144

5.1 Отдаленные результаты ........................................................................................ 144

5.2 Прогностическое значение коэффициента анизотропии эритроцитов ........... 151

5.3 Критерии отдаленного прогноза .......................................................................... 156

5.4 Шкала прогноза риска летального исхода пациента с острой декомпенсацией

хронической сердечной недостаточности в отдаленном периоде (к 24-му месяцу

после выписки) ............................................................................................................ 162

5.5 Модель прогноза риска летального исхода пациента с острой декомпенсацией


после выписки) ............................................................................................................ 165



после выписки) ............................................................................................................ 166



после выписки) ............................................................................................................ 168

5.8 Модель прогноза риска наступления комбинированной конечной точки

(госпитализация по сердечно-сосудистым причинам+сердечнососудистая смерть)

у пациента с острой декомпенсацией хронической сердечной недостаточности в

отдаленном периоде (к 24-му месяцу после выписки) ............................................ 169

ГЛАВА 6. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ .............................. 171

ЗАКЛЮЧЕНИЕ ........................................................................................................... 194

6

ВЫВОДЫ ..................................................................................................................... 196

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ..................................................................... 198

ПЕРЕЧЕНЬ СОКРАЩЕНИЙ ..................................................................................... 200

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ ................................................... 204

7

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования

Современная концепция сердечно-сосудистого континуума

свидетельствует, что сердечная недостаточность является, по существу,

последней стадией для кардиологического пациента, на которой у врача еще есть

возможность вмешаться и отсрочить наступление летального исхода. Увеличение

продолжительности жизни, большие успехи последнего десятилетия в борьбе с

ишемической болезнью сердца, гипертонической болезнью выдвинули проблему

лечения больных с хронической сердечной недостаточностью на первый план. Не

менее 5 миллионов пациентов в Америке (2,4% населения с прогнозом

увеличения до 3% к 2030 году, причем в старших возрастных группах их доля

возрастает до 7,8-11,5%) [Heidenreich P.A. et al., 2013; Mann D.L., Felker G.M.,

2016], 15 млн в Европе [Кэмм А.Д., 2011], от 4 до 12 млн в России (по разным

оценкам) [Поляков Д.С. и соавт., 2016; Фомин И.В. и соавт., 2011] страдают

хронической сердечной недостаточностью. До 40-50 % из них в течение года

попадают в стационары по поводу того или иного варианта ухудшения течения

сердечной недостаточности. Госпитализации, связанные с этой причиной

являются важным предиктором летального исхода и ре-госпитализаций

[Арутюнов А.Г., 2013] в периоде последующего наблюдения. Декомпенсация

сердечной недостаточности приводит к миллиону госпитализаций ежегодно в

Соединенных Штатах Америки (количество их увеличилось троекратно за

последнюю декаду), финансовые затраты составляют до 29 млрд долларов США в

год. Госпитальная летальность – до 2,8-4,5 % в Европе [Yancy C.W. et al., 2006],

до 10-12 % в России [Ситникова М.Ю. и соавт., 2015]. В США обычный срок

стационарного лечения таких больных – 6 дней, в России существенно больше –

13-15 дней, причем летальность в стационаре может достигать 20% в группе

пациентов с дисфункцией почек и гипотензией. Летальность же в течение трех

месяцев после выписки колеблется от 5 до 15%, причем отмечается, что чем выше

8

артериальное давление (АД) при поступлении, тем ниже летальность. В целом, в

России ежегодно умирает от хронической сердечной недостаточности 612 тысяч

человек [Косицина А.Г. и соавт., 2014]. Однолетняя летальность, по данным

отечественных и зарубежных исследований, составляет 12%-25%, в подгруппе

пациентов с гипотонией - до 46%, причем до 50% больных погибает внезапно

либо вследствие очередного эпизода острой декомпенсации хронической

сердечной недостаточности, либо из-за фатальных желудочковых аритмий

[Поляков Д.С. и соавт., 2016, 2017; Фомин И.В. и соавт., 2011; Mann D.L., Felker

G.M., 2016]. Частота повторных госпитализаций доходит до 30%, независимо от

базовых цифр артериального давления, с максимумом в первые несколько

месяцев после выписки. Этот тренд сохраняется в последние годы за счет

улучшения выживаемости после перенесенного инфаркта миокарда и прогресса в

профилактике внезапной смерти [Gheorghiade М., et al., 2009]. Причиной

госпитализации в 2/3 случаев является острая декомпенсация предсуществующей

хронической сердечной недостаточности, в 1/3 – острая сердечная

недостаточность развившаяся впервые (собственно, острая декомпенсация

сердечной недостаточности). В последние годы появились основания

рассматривать этот синдром как самостоятельное, уникальное состояние, а не

просто формальное ухудшение течения хронической сердечной недостаточности,

что требует особого подхода к ее лечению [Косицина А.Г. и соавт., 2014] и

прогнозированию исходов. При этом стабилизированный к моменту выписки

пациент должен получать рекомендации как по медикаментозной терапии, так и

по возможному высокотехнологичному лечению сердечной недостаточности при

низкой фракции выброса левого желудочка, что требует стратификации

контингента больных и выделения групп, которым такая помощь требуется в

первую очередь [Мареев В.Ю. и соавт. 2013,2014; Fonarow G.C., 2005; McDonagh

T. et al., 2012; Mann D.L., Felker G.M., 2016].

Значению системного воспаления реакции в ситуации острой

декомпенсации хронической сердечной недостаточности в последние годы

уделяется большое внимание. Можно отметить, например, концепцию фенотипов

9

таких больных, в том числе, связанных с воспалением [Арутюнов А.Г. и соавт.,

2015; Симбирцева А.С. и соавт., 2016]; положения о Toll-like рецепции [Akira S.

et al., 2004; Mann D.L., 2016] и др. Но данные о клиническом и прогностическом

приложении теоретических положений о системном воспалении в отношении

именно острого ухудшения хронической сердечной недостаточности разрознены

и немногочисленны [Симбирцева А.С. и соавт., 2017]. Имеется мало сведений о

роли сочетания дисфункции печени и почек в случае острой декомпенсации

хронической сердечной недостаточности [Кобалава Ж.Д. и соавт., 2012;

Медведева Е.А., 2017].

Вопросы прогноза и выявления групп повышенного риска в последние годы

вызывают значительный интерес у специалистов по сердечной недостаточности

во всем мире [Арутюнов А.Г. и соавт., 2015; Базаева Е.В. и соавт., 2017; Поляков

Д.С. и соавт., 2017; Прокопова Л.В. и соавт., 2016; Шляхто Е.В. и соавт., 2009;

Fonarow G.C. et al., 2005; Mann D.L., Felker G.M., 2016]. Это привело к появлению

различных схем и шкал для оценки прогноза, но ни одна из них не отличается

исчерпывающей полнотой и достоверностью, и к тому же они, за редкими

исключениями [Симбирцева А.С. и соавт., 2017], не учитывают наличие

системной воспалительной реакции. Все вышесказанное делает целесообразным

дальнейший поиск подобных инструментов.

Степень разработанности темы исследования

Несмотря на очевидные успехи последних лет в лечении как хронической

сердечной недостаточности в целом, так и ее острой декомпенсации в частности,

связанные с появлением новых лекарственных препаратов с доказанным

положительным эффектом (карведилол, эплеренон), оптимизацией схем их

применения [Мареев В.Ю. и соавт., 2014, 2017; Joint K.E. et al., 2007; McMurray

М. et al., 2012], расширяющимся внедрением современных высокотехнологичных

методов (ресинхронизирующая терапия, имплантированные кардиовертеры-

дефибрилляторы, наконец, трансплантация сердца), далеко не все вопросы

ведения этих пациентов решены [Bonow R., 2012; Mann D.L., Felker G.M., 2016], а

10

контингент их настолько велик и не имеет тенденции к сокращению, что поиск

новых путей понимания процессов, приводящих к декомпенсации и повторным

госпитализациям и разработка на их основе новых терапевтических подходов

представляются чрезвычайно важными. Включенность в патогенез иммунной

системы и элементов генерализованного воспаления или системной

воспалительной реакции сравнительно недавно стали предметом пристального

внимания специалистов и ученых, занимающихся проблемой острой

декомпенсации хронической сердечной недостаточности [Визир В.А., Березин

А.В., 2000; Aukrust P. et al., 2005], но на сегодняшний день очевидно, что

значение их велико и выходит далеко за рамки собственно периода

госпитализации [Mann D.L., 2016; Mc Donach T., 2012]. Выявились разнообразные

и глубокие взаимосвязи процессов воспаления с активацией нейрогормональной

системы, оксидативным стрессом, состоянием микро- и макроциркуляции,

метаболическими расстройствами [Иванов С.Г. и соавт., 2006; ; Кочегура Т.Н. и

соавт., 2013; Маликов В.Е. и соавт., 2011]. Были предприняты многочисленные

попытки воздействовать на воспаление различными медикаментозными

препаратами – антагонистами рецепторов к ангиотензину II [Anand I.C. et al.,

2005], нестероидными противовоспалительными средствами, цитостатиками,

статинами [Кочеджаева Н.П. и соавт., 2011], иммуномодуляторами [Тепляков А.Т.

и соавт., 2004, 2008], некоторые из которых продемонстрировали неплохие

результаты [Дибиров М.М., 2005], но однозначного ответа о месте

противовоспалительной терапии в лечении хронической сердечной

недостаточности и ее острой декомпенсации пока нет. Также нет окончательного

решения вопроса о прогностической значимости системной воспалительной

реакции, особенно в отношении больных, перенесших госпитализацию по

причине острой декомпенсации хронической сердечной недостаточности.

Цель исследования

На основе оценки роли гемодинамических факторов, маркеров хронической

латентной инфекции, системной воспалительной реакции и оксидативного

11

стресса во взамосвязи с нейрогуморальным дисбалансом в патогенезе острой

декомпенсации хронической сердечной недостаточности разработать критерии

ближайшего и отдаленного прогноза.

Задачи исследования

1. Определить взаимосвязи системной воспалительной реакции и

нейрогормонального дисбаланса с полиорганной дисфункцией и их

клинические и патоморфологические последствия в отношении почек и

печени при острой декомпенсации хронической сердечной

недостаточности.

2. Оценить динамику клинико-лабораторных параметров системной

воспалительной реакции и иммунного ответа при острой декомпенсации

хронической сердечной недостаточности и последующей стабилизации

состояния пациентов.

3. Выявить особенности латентного бактериально-вирусного инфицирования

пациентов с острой декомпенсацией хронической сердечной

недостаточности и его взаимосвязь с системной воспалительной реакцией и

прогнозом.

4. Найти маркеры системной воспалительной реакции, связанные с

краткосрочным прогнозом после перенесенного эпизода острой

декомпенсации хронической сердечной недостаточности и на этой основе

создать прогностическую медико-статистическую модель, пригодную для

повседневной клинической практики.

5. Обнаружить предикторы неблагоприятных исходов в отдаленном периоде

после острой декомпенсации хронической сердечной недостаточности и на

их базе создать шкалу риска и прогностические алгоритмы для разных

12

временных периодов постгоспитального этапа при длительном наблюдении

после стабилизации состояния пациентов, с учетом гендерных различий.

6. Установить особенности оказания амбулаторной помощи пациентам,

перенесшим госпитализацию по причине острой декомпенсации

хронической сердечной недостаточности и определить организационные

резервы улучшения качества постгоспитальной помощи.

Научная новизна

Показано, что для больных с острой декомпенсацией хронической

сердечной недостаточности, даже при отсутствии клинических признаков

инфекции, характерно полиморфное скрытое инфицирование, избыточная

патогенная стимуляция системы иммунитета и повышенная выработка

иммуноглобулинов G, лимфоцитарного кластера CD 25, усиление фагоцитоза.

Уточнено, что активация иммунитета и системного воспаления вносит

важный вклад в развитие острой декомпенсации хронической сердечной

недостаточности и связанных с ней дисфункции печени и почек. Последнее

подтверждается частым развитием острого канальцевого повреждения разной

степени выраженности в сочетании с патологией печени по типу хронического

воспаления, что выявлялось при морфологическом исследовании.

Установлено, что маркеры системной воспалительной реакции в сочетании

с показателями дисфункции печени и почек с момента поступления пациента с

острой декомпенсированной хронической сердечной недостаточностью в

стационар, важны для прогноза осложненного течения и исхода заболевания на

госпитальном этапе.

Впервые предложено ввести в научное и клиническое обращение в качестве

прогностического фактора у больных острой декомпенсацией хронической

сердечной недостаточности показатель стандартного отклонения анизотропии

эритроцитов , коррелирующий с маркерами системной воспалительной реакции.

13

Впервые разработана учитывающая гендерные различия интегральная

шкала прогноза летальных исходов, и прогностические модели,

дифференцированные для разных периодов после эпизода острой декомпенсации

хронической сердечной недостаточности, позволяющие выделить категорию

пациентов высокого риска, требующих особого режима наблюдения и лечения.

Представлены особенности амбулаторного наблюдения пациентов –

жителей Санкт-Петербурга, выписанных после эпизода острой декомпенсации

хронической сердечной недостаточности, перенесенного в 2006-2014 годах,

которые свидетельствуют о существенных недостатках их лечения на

постгоспитальном этапе и могут стать доказательной базой для обоснования и

внедрения этапной преемственной системы оказания помощи этой категории

больных.

Теоретическая и практическая значимость работы

Основываясь на результатах клинического, инструментального,

лабораторного и морфологического исследования, была сформулирована

концепция, подтверждающая значимую роль системной воспалительной реакции

и напряженного иммунного ответа в развитии острой декомпенсации

хронической сердечной недостаточности и важности их для ближайшего и

отдаленного прогноза. Создано новое направление в изучении патогенеза и

клинического течения острой декомпенсации хронической сердечной

недостаточности. Внесен теоретический вклад в понимание патогенеза

декомпенсации сердечной недостаточности с учетом экзогенного инфицирования,

гемодинамических и нейрогуморальных факторов. Результаты исследования

могут оказать существенное влияние на планирование, в том числе более

углубленного обследования и высокотехнологических методов лечения на

стационарном этапе острой декомпенсации хронической сердечной

недостаточности и после стабилизации состояния пациентов. Отдаленные

результаты наблюдения за больными, перенесшими госпитализацию по поводу

14

острой декомпенсации хронической сердечной недостаточности позволили

оценить недостатки амбулаторного этапа оказания помощи этой тяжелой и

численно растущей категории пациентов. Представленные прогностические

модели и шкала для разных периодов постгоспитального течения хронической

сердечной недостаточности продемонстрировали ключевые параметры,

определяющие риск летального исхода, и дали возможность ранжировать группы

больных, требующих особого режима наблюдения. Сформулированы

практические рекомендации, основанные на материалах данной работы, и

позволяющие осуществлять таргетную диагностику у пациентов с острой

декомпенсацией хронической сердечной недостаточности. Результаты работы

используются в практической деятельности отделений кардиологического и

терапевтического профиля, а также отделения реанимации и интенсивной терапии

№1 Санкт-Петербургского научно-исследовательского скорой помощи имени

И.И.Джанелидзе, городской больницы № 38 Санкт-Петербурга, в цикле лекций

«Неотложная кардиология» для врачей скорой помощи, интернов и клинических

ординаторов Санкт-Петербургского научно-исследовательского института скорой

помощи имени И.И.Джанелидзе.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Выраженность напряженного иммунного ответа и системной

воспалительной реакции ассоциируется с тяжестью клинического течения

заболевания и частотой неблагоприятных исходов.

2. При острой декомпенсации хронической сердечной недостаточности у

пациентов со сниженной функцией левого желудочка даже при отсутствии

клинических признаков острого воспалительного процесса выявляется

большое количество микробных и вирусных антигенов, вызывающих

15

активацию гуморального иммунитета, неспецифической резистентности, и

развитие системной воспалительной реакции.

3. Системная воспалительная реакция при острой декомпенсации хронической

сердечной недостаточности тесно связана с активацией системы

нейрогормонов, оксидативным стрессом, и вследствие этого приводит к

нефро- и гепатопатии (что подтверждается патоморфологическими

данными), ассоциируясь с ухудшением сократимости левого желудочка и

повышением госпитальной летальности.

4. Активация иммунной системы и признаки системной воспалительной

реакции, также как дисфункция и повреждение печени и почек, часто,

несмотря на клиническое улучшение, сохраняются до момента выписки из

стационара и обусловливают высокую вероятность летального исхода и

повторных госпитализаций, особенно в ближайшие 3 месяца после эпизода

острой декомпенсации хронической сердечной недостаточности.

5. Необходимо ранжировать пациентов по степени риска развития летального

исхода как в стационаре, так и в отдаленном периоде, что возможно с

использованием построенных интегральных прогностических моделей для

разных временных периодов острой декомпенсации хронической

сердечной недостаточности, учитывающих наличие системной

воспалительной реакции и гендерных различий.

Методология и методы исследования

Исследование выполнено на базе Санкт-Петербургского научно-

исследовательского института скорой помощи имени И.И.Джанелидзе в

соответствии с принципами доказательной медицины. Методологической основой

послужили публикации отечественных и иностранных авторов. Объект

исследования – пациенты с острой декомпенсацией диагностированной ранее

16

хронической сердечной недостаточности. Предмет исследования – состояние

системы кровообращения, иммунной системы, кратковременный и долгосрочный

прогноз. Для достижения цели исследования и подтверждения основных

положений работы применялись анализ литературных источников, клинические

методы, в том числе, изучение данных истории болезни, медицинского и

лекарственного анамнеза, объективного исследования в соответствии со

стандартами национальных руководств по лечению острой и хронической

сердечной недостаточности; лабораторные методы – рутинные, согласно

рекомендованным протоколам, и специальные, в частности, иммунологические,

определение уровней нейрогормонов; инструментальные методы, среди которых

рентгенография, электрокардиография, эхокардиография и пульсоксиметрия;

морфологические – гистологическое исследование секционного материала и

статистические методы – параметрическая и непараметрическая статистика, одно-

и многофакторный (дискриминационный и регрессионный) анализ с

использованием логистической и экспоненциальной регрессии, корреляционный,

дискриминационный, ROC-анализ, метод деревьев решений, а также построение

кривых выживаемости Каплана-Мейера.

Степень достоверности и апробация результатов исследования

Достаточную степень достоверности полученных результатов

гарантировали квалифицированный отбор и использование исследовательских

методик с надлежащим теоретическим обоснованием, базирующимся на

адекватном анализе проблемы, оптимальном объеме выборки и выполненных в

соответствии с современными требованиями обследований, а также

всестороннем статистическом анализе полученных результатов.

Главные положения работы были доложены на международных,

всероссийских и межрегиональных конгрессах, конференциях, симпозиумах и

съездах, среди которых - нaциoнaльный кoнгреcc кaрдиoлoгoв России, Caнкт-

Петербург, 2013; рoccийcкий нaучнo-прaктичеcкий симпозиум пo cкoрoй

пoмoщи, Caнкт-Петербург, 2013; 8-й всероссийский кoнгреcc терaпевтoв, Мocквa,

17

2013; 2-й российский конгресс врaчей неoтлoжнoй медицины, Мocквa, 2013; 1-й

съезд терапевтов республики Дагестан, 6-я межрегиональная научно-

практическая конференция российского национального общества терапевтов,

Махачкала, 2014; межрегиональная врачебная конференция «Актуальные

проблемы организации здравоохранения», Новокузнецк, 2014; 9-я международная

научно-практическая конференция «Внезапная смерть: от критериев риска к

профилактике», Санкт-Петербург, 2014; российский кардиологический конгресс,

Казань, 2014; 2-я научно-практическая конференция с международным участием

«Актуальные вопросы скорой медицинской помощи», Москва, 2014; конгресс

европейского кардиологического общества, Барселона, 2014; 2-й всемирный

конгресс «Острая сердечная недостаточность», Севилья, 2015; 7-й съезд

кардиологов Узбекистана, Ташкент, 2015; 22-й всероссийский конгресс «Человек

и лекарство», Москва, 2015; 5-й интернациональный образовательный форум

«Российские дни сердца», Москва, 2015; региональная конференция «Скорая

медицинская помощь, Санкт-Петербург, 2015; национальный конгресс

кардиологов России, Москва, 2015; российский национальный конгресс

терапевтов, Москва, 2015; региональная научно-практическая конференция

«Мультидисциплинарный взгляд на профилактику сердечно-сосудистых

заболеваний», Санкт-Петербург, 2015»; всероссийская научно-практическая

конференция, посвященная 60-летию кафедры военно-полевой терапии военно-

медицинской академии, Санкт-Петербург, 2015; 6-й международный

образовательный форум «Российские дни сердца», Москва, 2016; 12-я

всероссийская научно-практическая конференция «Актуальные вопросы клиники,

диагностики и лечения в многопрофильном лечебном учреждении», Санкт-

Петербург, 2016; 3-й всемирный конгресс «Острая сердечная недостаточность»,

Флоренция, 2016; 9-я научно-практическая конференция с международным

участием «Профилактическая кардиология - 2016», Москва, 2016; всероссийская

научно-практическая конференция (15-й Всероссийский конгресс), посвященная

85-летию кафедры и клиники военно-полевой хирургии военно-медицинской

академии, Санкт-Петербург, 2016; российский национальный конгресс

18

кардиологов, Екатеринбург, 2016; 4-й евразийский конгресс кардиологов, Ереван,

2016; 5-я научно-практическая конференция Южного региона России с

международным участием «Актуальные вопросы внедрения инновационных

технологий в практику скорой помощи», Грозный, 2017; 8-й международный

конгресс «Кардиология на перекрестке наук» совместно с 24-й научно-

практической конференцией «Актуальные вопросы кардиологии», Тюмень, 2017;

всероссийский конгресс «Кардиология – взгляд в будущее», Красноярск, 2017; 10-

я юбилейная международная конференция «Профилактическая кардиология-

2017», Москва, 2017; 5-й Международный образовательный форум «Российские

дни сердца», Москва, 2017; всероссийская научно-практическая конференция, 57-

я ежегодная сессия Российского научно-практического комплекса, Москва, 2017,

российский национальный конгресс кардиологов, Санкт-Петербург, 2017; 6-я

Всероссийская конференция «Спорные и нерешенные проблемы в кардиологии»,

Самара, 2017; 1-й московский конгресс кардиологов, Москва, 2017.

По теме диссертации опубликовано 55 научных работ, из них 26 в

медицинских журналах, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией, 2

главы «Терапевтические болезни» и «Неотложная кардиология» в Справочнике

врача скорой и неотложной медицинской помощи (Санкт-Петербург, 2007), глава

«Кардиогенный шок» в Национальном руководстве «Скорая помощь» (Москва,

2015), главы «Острая сердечная недостаточность» и «Кардиогенный шок» в

руководстве «Скорая медицинская помощь. Клинические рекомендации

(протоколы)» (Москва, 2015).

Опубликованы пособия для врачей: «Использование иммунокорректоров

для оптимизации течения постинфарктного периода» (Санкт-Петербург, 2000),

«Лечение ишемической болезни сердца с помощью иммуномодуляторов» (Санкт-

Петербург, 2005), «Острая сердечная недостаточность» (Санкт-Петербург, 2015),

«Хроническая сердечная недостаточность» (Санкт-Петербург, 2015).

Тема диссертации утверждена Локальным Этическим комитетом при Санкт-

Петербургском научно-исследовательском институте скорой помощи имени

И.И.Джанелидзе в 2011 году.

19

Апробация диссертации состоялась на заседании Ученого совета Санкт-

Петербургского научно-исследовательского института скорой помощи имени

И.И.Джанелидзе 25 декабря 2014 года.

Личное участие автора.

Диссертантом лично составлялся план работы, обеспечивались все этапы ее

организации, формирования цели и задач, проведения клинического

обследования, эхокардиографических исследований, суммирования, анализа,

статистической обработки и презентации полученных результатов. Также лично

автором разработаны и апробированы шкала и модели прогноза при острой

декомпенсации хронической сердечной недостаточности, сформулированы

выводы и практические рекомендации.

Cтруктурa и oбъем рaбoты

Диccертaция излoженa нa 238 cтрaницaх мaшинoпиcнoгo текcтa, cocтoит из

введения, литерaтурного обзора, главы с oпиcaнием мaтериaлoв и метoдoв

иccледoвaния, трех глaв, в которых изложены результaты coбcтвенных

иccледoвaний, oбcуждения результaтoв, зaключения, вывoдoв, прaктичеcких

рекoмендaций, перечня coкрaщений и списка иcпoльзoвaннoй литерaтуры. Рaбoтa

иллюcтрирoвaнa 35 тaблицaми и 52 риcунками. Cпиcoк литерaтуры включает 306

библиoгрaфичеcких иcтoчников (116 oтечеcтвенных и 190 иностранных aвтoров).

20

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ ОБ ОСТРОЙ

ДЕКОМПЕНСАЦИИ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ: ЭТИОЛОГИЯ,

ПАТОГЕНЕЗ, КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА, СВЯЗЬ С СИСТЕМНЫМ

ВОСПАЛЕНИЕМ, ОСЛОЖНЕНИЯ, ПРОГНОЗ

(ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 Острая сердечная недостаточность - общие понятия, определение

Понятие «синдром острой сердечной недостаочности (ОСН)», согласно

современным представлениям, включает в себя гетерогенную группу

кардиальных расстройств и, подобно понятию «острый коронарный синдром»

(ОКС), обозначает ситуацию внезапного начала или медленного (дни)/быстрого

(часы, минуты) ухудшения симптомов и признаков сердечной недостаточности

(СН), требующего неотложной терапии и являющегося жизнеопасным состоянием

[Мареев В.Ю., 2011; Моисеев В.С., Кобалава Ж.Д., 2012]. Сюда относятся -

собственно ОСН (de novo) или острая декомпенсация сердечной недостаточности

(ОДСН) и острая декомпенсация хронической сердечной недостаточности

(ОДХСН) [Мареев В.Ю. и соавт., 2014, 2017; Мс Murray J.J. et al., 2012].

У всех пациентов с ОСН, вне зависимости от главной причины (например,

эпизод ишемии миокарда) или триггерного фактора (например, фибрилляция

предсердий), имеет место стимуляция ренин-ангиотензин-альдостероновой и

адренергической систем, элементы воспалительных реакций, оксидативный

стресс, а общим клиническим признаком является венозный застой (как легочный,

так и системный) как следствие повышения давления заполнения левого

желудочка (ЛЖ). При этом сердечный выброс может быть сниженным или

нормальным [Mc Donach T., 2012]. Гипертоническая болезнь (ГБ), ишемическая

болезнь сердца (ИБС), патология клапанного аппарата, фибрилляция предсердий

(ФП), а также некардиологические заболевания, такие как сахарный диабет,

нарушение функции почек, анемия; использование ряда лекарственных

препаратов (например, нестероидных противовоспалительных средств (НПВС),

глитазонов) могут вносить свой вклад в развитие данного состояния. До 85%

21

пациентов с ОСН, как правило, уже страдают хронической сердечной

недостаточностью (ХСН). После курса лечения впервые возникшей ОСН и

стабилизации состояния они расцениваются уже не как больные с ОСН, а с ХСН

[Моисеев В.С., Кобалава Ж.Д., 2012; McDonagh T.

et al., 2012].

1.2 Острая декомпенсация сердечной недостаточности – патофизиология,

патогенез, патоморфология, характеристика пациентов, особенности клинической

картины

1.2.1 Патофизиология и патогенез острой декомпенсации хронической сердечной

недостаточности

ОДХСН характеризуется тяжелыми гемодинамическими и

нейрогормональными нарушениями, которые, с одной стороны, могут вызывать

повреждение миокарда и/или дисфункцию почек, а, с другой, быть их следствием.

Как было отмечено выше, эти нарушения могут вызываться или провоцироваться

ишемией, гипертензией, ФП, или неблагоприятными эффектами лекарств

[Моисеев В.С., Кобалава Ж.Д., 2012].

Ключевым признаком ОДХСН является застой: повышенное давление

наполнения ЛЖ–главная причина клинических проявлений у большинства

пациентов. Легочный застой (следствие перераспределения жидкости в легких)

может быть охарактеризован как венозная легочная гипертензия (повышение

давления заклинивания легочных капилляров), что часто ведет к

интерстициальному и альвеолярному отеку легких. Системный застой ведет к

растяжению яремных вен, периферическим отекам, повышению массы тела (МТ).

Иногда тяжелый застой в легких развивается очень быстро, вследствие резкого

повышения артериального давления (АД) (постнагрузка), особенно у пациентов с

диастолической дисфункцией. Вклад в перегрузку жидкостью могут вносить

повреждение почек, тяжелые нейрогормональные или эндотелиальные

22

нарушения, воздействие НПВС, глитазонов, кальциевых блокаторов первого

поколения [Tubaro M. et al., 2011].

Высокое диастолическое давление в ЛЖ само по себе способствует

прогрессированию СН путем дальнейшей активации нейрогормонов, усиления

субэндокардиальной ишемии, изменения размеров и формы сердца

(ремоделирование), что часто приводит к митральной регургитации. Повышенное

системное венозное давление (высокое давление в правом предсердии), чаще

всего вызываемое высоким давлением заклинивания легочной артерии (ДЗЛА)

может приводить к формированию кардиоренального синдрома [McDonagh T. et

al., 2012].

1.2.1.1 Повреждение миокарда.

Повышенный уровень тропонина часто встречается у пациентов с ОСН,

особенно у тех из них, кто страдает ИБС. Это обстоятельство может отражать как

повреждение миокарда, вызванное гемодинамическими и/или

нейрогормональными нарушениями, так и быть результатом ишемического

эпизода. Повреждение может также быть следствием высокого диастолического

давления ЛЖ, дальнейшей активации нейрогормонов и/или инотропной

стимуляцией, несоответствия потребности в кислороде и возможностями его

доставки (повышенная потребность и сниженная коронарная перфузия). Эти

состояния могут усугублять повреждение, особенно у пациентов с ИБС, у

которых миокард может находиться в гибернированном и/или ишемизированном

состоянии [Моисеев В.С., Кобалава Ж.Д., 2012]. Эти факты подтверждаются

экспериментальными данными на животных, у которых стимуляция

гибернированного миокарда низкими дозами добутамина приводила к некрозам в

сердечной мышце. Повреждение миокарда при ОСН до сих пор изучено

недостаточно и остается областью, открытой для исследований.

1.2.1.2 Повреждение почек.

При ОДХСН нарушение функции почек приводит к задержке натрия и

жидкости. Органическая патология почек вследствие диабета, гипертензии и

23

артериосклероза встречается достаточно часто. Острое повреждение почек

наблюдается у 20-30% пациентов в ходе госпитализации. Данные последних лет

свидетельствуют, что до 20% больных имеют снижение почечной функции в

период вскоре после выписки как результат дальнейших нейрогормональных и

гемодинамических нарушений (низкий сердечный выброс и/или высокое венозное

давление), которые могут усугубляться на фоне применения высоких доз

петлевых диуретиков [Кобалава Ж.Д. и соавт., 2012, Mann D.L., Felker G.M.,

2016]. Ренальная дисфункция вследствие нейрогормональных и

гемодинамических нарушений (вазомоторная нефропатия) может быть

предотвратимой или обратимой и часто определяется как кардио-ренальный

синдром. У каждого конкретного пациента отличить вазомоторную нефропатию

от органического поражения почек бывает весьма сложно и это остается важной

сферой для дальнейших исследований [Blair J.J.et al., 2008; Taglia A. et al., 2009].

1.2.2 Патоморфология острой декомпенсации хронической сердечной


Основным проявлением ОДХСН является общее венозное полнокровие,

которое служит инициальным моментом для развития всех других изменений в

органах. Ведущим патогенетическим фактором является гипоксия. В результате

гипоксического повреждения гистогематических барьеров и резкого повышения

капиллярной проницаемости, а также увеличения гидростатического давления в

капиллярах в тканях наблюдаются плазморрагия и отек, стазы в капиллярах и

далее – дистрофические и некротические изменения. В почках они возникают в

основном на уровне эпителия канальцев, тяжесть их нарастает по мере

увеличения внутрипочечного давления, связанного с отеком паренхимы и

нарушением лимфообращения. Отмечается увеличение почек в объеме,

полнокровие мозгового вещества и пирамид, набухание сосочков, которые могут

ущемляться в почечных чашечках. В печени появляются центролобулярные

кровоизлияния и некрозы, на фоне застойного фиброза («мускатная печень»),

иногда изменения описываются как «ишемический гепатит» [Моисеев В.С.,

24

Кобалава Ж.Д., 2012]. В легких отмечаются явления отека и геморрагии.

Подобные признаки находят и в стенках толстой и тонкой кишки.

1.2.3 Общая характеристика пациентов с острой декомпенсацией хронической

сердечной недостаточности

По информации из международного регистра ОСН ADHERE, включающего

в себя более 100000 пациентов, возраст пациентов, госпитализированных по

причине ОДХСН составил 72 года, количество мужчин и женщин приблизительно

одинаковое [Fonarow G.C., 2005].

Обычные признаки ОДХСН - диспноэ и венозный застой, признаками

которого являются перерастяжение яремных вен и отеки. При поступлении в

стационар у четверти больных регистрируется систолическое АД (САД) >160 мм

рт.ст.) , у каждого десятого - гипотензия, более половины получают диуретики,

40% - ИАПФ, 10% - АРА II, 50% - β-блокаторы, около 25% - дигоксин.

Вследствие того, что ХСН в целом – удел пациентов пожилого возраста, им в

значительной мере свойственна полиморбидность [Верткин А.Л., Скотников А.С.,

2013; Поляков Д.С. и соавт., 2016]: анамнез ИБС присутствует у 60%, гипертензия

– у 70%, сахарный диабет – у 40%, постоянная форма фибрилляции предсердий –

у 30%, умеренная или тяжелая дисфункция почек- у 20-30%, хроническая

обструктивная болезнь легких – до 30%, облитерирующий атеросклероз артерий

нижних конечностей – 17%, острое нарушение мозгового кровообращения – 13%

больных. Данные российских регистров, в целом, не очень отличаются от

международных по анамнезу, но отечественых пациентов отличает меньшая

приверженность терапии на амбулаторном этапе и более тяжелая клиническая

картина на момент поступления в стационар. Больные со сниженной и сохранной

функцией левого желудочка распределяются приблизительно в равной пропорции

[Арутюнов А.Г., 2014; Беленков Ю.Н. и соавт., 2011; Ситникова М.Ю. и соавт.

2015].

25

Около половины (48-53%) пациентов с ОСН имеют в целом сохранную

систолическую функцию ЛЖ. Обычно, это люди пожилого возраста, чаще

женщины. В анамнезе у них как правило отмечается артериальная гипертензия

(АГ), (причем больше, чем в популяции больных со сниженной функцией ЛЖ

случаев тяжелой гипертонии) и предсердные аритмии [Yancy C.W., 2006].

Госпитализации связаны с венозным застоем и перегрузкой жидкостью, а не

с пониженным сердечным выбросом. Гемодинамический застой, вследствие

нарастания давления заполнения ЛЖ ведет к растяжению яремных вен,

появлению или увеличению периферических отеков и/или массы тела

(клинический застой). Обычно эти явления дебютируют за дни или недели до

направления пациента в стационар. Важно, что госпитализация по поводу

ОДХСН сама по себе - один из ведущих предвестников регоспитализации

[Арутюнов А.Г., 2013].

Следует отметить, что у части больных с впервые развившейся ОСН

выявляется ОКС.

1.2.4 Биохимические маркеры острой декомпенсации хронической сердечной

недостаточности и особенности течения заболевания

Главным тестом на наличие и динамику ОДХСН сегодня представляется

BNP/NT-proBNP (существуют экспресс – тесты). Его уровни, превышающие

100/400 пг/мл - маркер повышенного давления наполнения ЛЖ.

Следует отметить, что в последние годы обнаружены новые субстанции,

например галектин – 3 [Агеев Ф.Т. и соавт., 2011; Дуболазова Ю.В., Драпкина

О.М., 2017], микро-РНК [Кочетов А.П. и соавт., 2013], лептин, эндотелин – 1,

адипонектин [Кочегура Т.Н. и соавт., 2013], гормон роста и инсулиноподобный

гормон роста В-1 [Дронова А.В. и соавт., 2013], ST2 [Mann D.L., Felker G.M.,

2016], претендующие на роль диагностических и прогностических маркеров при

ОДХСН.

Большинство пациентов отмечают быстрое уменьшение симптомов после

начала терапии петлевыми диуретиками и находятся в стационаре относительно

26

короткий период времени. Хотя системный и легочный застой являются основной

причиной госпитализации у многих больных, нередко не наблюдается снижения

веса в ходе госпитализации и часто они выписываются с остаточными

симптомами/признаками СН.

Зачастую полная диагностическая оценка пациента (с выполнением,

например, катетеризации сердца, оценки жизнеспособного, но плохо

функционирующего миокарда), по тем или иным причинам не проводится. Это

может приводить к недостаточному назначению доказательно обоснованной

терапии. У пациентов, госпитализированных по поводу ухудшения ХСН, кроме

эскалации дозы диуретиков, введение новых препаратов или титрование дозы

старых производится лишь в 5-10 % случаев, и, фактически, они выписываются на

той же терапии, которую получали до стационара [McDonagh T. et al., 2012].

Данные последних исследований подтверждают корреляцию между

ранними неблагоприятными событиями, ухудшением симптомов ХСН, с

дисфункцией почек, нарушенным нейрогормональным профилем в течение

первых недель после выписки [Арутюнов А.Г. и соавт., 2014]. Среди пациентов,

госпитализированных с ОДХСН и низкой фракцией выброса (ФВ), около 40 %

умирают от прогрессирования ХСН и около 30% - внезапно и неожиданно после

выписки. Около 50% повторных госпитализаций не связано с ухудшением СН.

Ранние неблагоприятные события после выписки встречаются одинаково часто

как у пациентов с сохранной, так и сниженной функцией ЛЖ, но частота смертей

и причин для регоспитализаций у первых изучена недостаточно. Возможно,

значительное количество осложнений у них связано с кардиальными или

некардиальными сопутствующими заболеваниями, например: ИБС, гипертензия,

фибрилляция предсердий, почечная недостаточность или инсульт [Поляков Д.С. и

соавт., 2016; Ситникова М.Ю. и соавт., 2015; Mann D.L., Felker G.M., 2016].

1.2.5 Фенотипы больных с острой декомпенсацией сердечной недостаточности, их

прогностическое значение

27

В последние годы выдвинута концепция, позволяющая выделить разные

клинические фенотипы (кластеры) пациентов с ОДСН и ОДХСН [Арутюнов А.Г.

и соавт., 2014, 2015].По мнению авторов, их 5:

1 Хронический пиелонефрит + анемия + гиперфильтрация;

2 Пневмония на фоне сахарного диабета + снижение клубочковой

фильтрации + повышенный уровень мочевины,

3 Низкая фракция выброса без острых и хронических инфекция и

сахарного диабета,

4 Пневмония + анемия + хроническая болезнь почек+фибрилляция

предсердий+тахикардия+снижение клубочковой фильтрации и повышение

мочевины,

5 Фибрилляция предсердий (тахисистолия).

Наиболее часто встречаются 3 и 5-й кластеры, а максимальная летальность

отмечается у 1,2 и 4-го [Арутюнов А.П. и соавторы, 2015]. Согласно этим данным

(анализ более 3500 случаев ОДХСН), теории, основывающиеся на

количественной взаимосвязи низкой контрактильной и релаксационной функции

миокарда с ассоциированными нейрогормональными нарушениями, не в

состоянии объяснить появление большого количества новых внесердечных

факторов прогноза (изменение кишечной биоты, дефицит тощей массы тела,

анемия, острая и хроническая инфекция и т.д.), объединенных термином

«клинические фенотипы». Складывается впечатление, что в прогрессировании

клинической картины ХСН превалируют процессы хаоса и дезинтеграции,

проявляющиеся во – первых, отсутствием равнозначных по выраженности

одномоментно во всех органах и системах (что можно было бы ожидать исходя из

нейрогормональной теории), во-вторых, развитием четкого «несимметричного»

доминирования одного или нескольких патологических процессов, которые

клинически проявляются различными фенотипами.

У пациента с прогрессией ХСН практически каждая система, будь то

жировая или мышечная ткань, флора кишечника, нефрон почки,

тубулоинтерстициальная ткань почек, изменяется и начинает функционировать

28

самостоятельно, при этом степень нарушений не связана напрямую с

выраженностью снижения пропульсивной функции сердца [Арутюнов Г.П. и

соавт, 2005]. Высокая негативная прогностическая роль острой и хронической

инфекции, а также факторов, описанных выше, безусловно свидетельствует о

важной роли хаоса и дезорганизации. В большинстве случаев именно такая

дезорганизация деятельности систем и органов ведет к декомпенсации

кровообращения, а не значительное снижение ФВЛЖ как интегрального

показателя насосной функции сердца. Очевидно, использование адекватного

математического аппарата, с помощью которого можно было бы максимально

полно описать хаотический процесс, могло бы прояснить детали многосторонней,

с разными фенотипами клинической картины. Вероятно, это позволит в

дальнейшем сформировать новые варианты комплексного терапевтического

воздействия на больного с декомпенсацией сердечной недостаточности,

основанные не только на модификации нейрогормонального статуса и параметров

гемодинамики [Арутюнов А.П. и соавторы, 2015; Симбирцева А.С. и соавт.,

2017].

1.3 Очаговое и системное воспаление. Очаговая и генерализованная инфекция.

Проблемы дефиниции

Воспаление представляет собой типичный патологический процесс, суть

которого в том, чтобы отграничить и уничтожить очаг альтерации и

инициировавшие его патогены. Воспалительной реакцией макроорганизм

отвечает на внешние и внутренние факторы.

Согласно общепринятой концепции, воспаление это реакция тканей

организма на локальные повреждения, сформировавшаяся в результате эволюции

и заключающаяся в комплексных последовательных изменениях системы

микроциркуляции, крови, соединительной ткани, призванных изолировать,

элиминировать альтерирующий фактор и далее обеспечить репарацию (или

замещение) поврежденных тканей [Чернух А.М., 1979].

29

Воспаление в классическом варианте характеризуется местным развитием

изменений, определяемых как провоспалительный клеточный стресс, а для

системного воспаления (СВ) типичен генерализованный его вариант. Известные

из трудов классиков медицины признаки воспаления – повышение температуры,

боль, покраснение, отек, нарушение функции не связаны напрямую с СВ, так как

существуют варианты СВ без указанных локальных симптомов [Гусев Е.Ю.,

Черешнев В.А., 2012]. В современном представлении классическому воспалению

присущи [Чернух А.М., 1979]: повреждение тканей; выброс воспалительных

медиаторов воспаления и микроциркуляторная реакция; миграция и

пролиферация клеточных элементов.

При СВ часть этих явлений реализуется генерализованно, а последние два

для него не характерны [Гусев Е.Ю., Черешнев В.А., 2012].

Сегодня понятно, что хронические очаговые инфекции при длительном

существовании в организме больного человека ведут к поражению системы

кровообращения при участии патологической рефлекторной импульсации из

патологического очага, прямого токсического воздействия на мышечный аппрат

сердца и сосудов, нарушений гуморального равновесия, электролитного,

кислородного баланса и т.д. [Фисун А.Я. и соавт., 2015]. Современное

представление о роли очаговой инфекции, как острой, так и хронической в

развитии сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) представляется следующим: 1)

связь очаговой инфекции с ССЗ биологически обоснована и не зависит от наличия

других факторов риска; 2)лечение очаговой инфекции уменьшает системное

воспаление в организме; 3) на сегодняшний день недостаточно данных,

подтверждающих, что лечение снижает риск развития атеросклероза сосудов

[Фисун А.Я. и соавт., 2015].

При ХСН и ее острой декомпенсации возможно существование в организме

очаговой инфекции (например, в полости рта, миндалинах, почках, и т.д.) и

соответственно, локального воспаления, хотя явные клинические признаки их

выявить удается не всегда [Прокопова Л.В. и соавт., 2016].

30

СВ - типовой полисиндромальный патологический процесс со

специфической фазовостью или стадийностью (при длительно существующем

варианте), разворачивающийся при наличии системной альтерации и

сопровождающийся генерализованной воспалительной реакцией клеток

эндотелия, плазменных и клеточных элементов крови, соединительной ткани, а в

финале - нарушениями микроциркуляции [Гусев Е.Ю., Черешнев В.А., 2012].

Связанные с СВ термины: системная воспалительная реакция (СВР) –

универсальная ответная реакция организма на патологический процесс – травму,

стресс, соматические заболевания, ишемию тканей, аллергию, инфекцию. СВР

является ответом на генерализованное действие факторов альтерации (их общее

свойство-инициация провоспалительных этапов клеточного стресса) [Гусев Е.Ю.,

Черешнев В.А., 2012] после преодоления повреждающими агентами защитных

систем противовоспалительной резистентности на организменном уровне.

Существенно, что СВР может развиваться при отсутствии очаговой инфекции.

Синдром системного воспалительного ответа (SIRS) – скрининговая

категория (подобна понятию «острый коронарный синдром»), позволяющая

выделить из популяции группу индивидуумов, имеющих 3 или 4 известных

признака со статусом определенных критериев согласно консенсусу 1992 года

Американской ассоциации торакальных хирургов [Шляпников С.А., 2002].

Сепсис на современном этапе понимается как SIRS, являющийся

критерием проникновения медиаторов воспаления в системную циркуляцию, при

условии наличия инфекционного очага.

Следует отметить многообразие терминов, отражающих факт системности

воспаления: наряду с СВР и SIRS это и микроваскулярное воспаление

(используется нефрологами) [Храброва М.С. и соавт., 2015], и воспалительный

стресс [Бурлев В.А., 2011] и напряженный иммунный ответ [Mann D.L., Felker

G.M., 2016]. Таким образом, вопрос дефиниций, касающихся феномена

воспаления остается дискутабельным.

31

1.3.1 Системное воспаление: сущность, стадии, механизмы, взаимосвязи,

маркеры, проявления при декомпенсации хронической сердечной


В последние годы стало очевидно, что системное воспаление (СВ) – это не

обязательно сепсис и/или прямой ответ организма на антиген. Подтверждено, что

к инициации синдрома СВР может вести, например, гипоксия [Ерюхин И.А.,

2003; Сорока В.В. и соавт., 2006; Шляпников С.А., 2002; Bone R.C. et al., 1996].

Кроме того, в последние годы отмечается переосмысление роли базовых

постулатов теории атеросклероза с позиций уточнения значения воспаления в

развитии атерогенного поражения сосудов [А.Н. Климов, В.А.Нагорнев, 1999].

1.3.1.1 Основные атрибуты и механизмы системной воспалительной реакции

СВ иницииируется после разрушения альтерогенными факторами защитных

систем противовоспалительной резистентности на организменном уровне (первый

барьер – ткани первого контакта, второй – воспалительный очаг).

Суть СВ детерминирует генерализованное привлечение патогенетических

каскадов, играющих защитную роль только в очаге воспаления (уровни

генетически определенной программы воспаления – основной или внутренний (

локализует и нейтрализует факторы повреждения – лейкоциты, активированные в

воспалительном очаге, макрофаги, тучные и эндотелиальные клетки, элементы

систем гемостаза и комплемента, а также кинин-калликреины); и внешний –

ответстственный за обеспечение основной программы и модуляцию защитных

механизмов противовоспалительной резистентности - индукцию

провоспалительного пути общего адаптационного синдрома (гипертермия, мио-

гиподинамия, психастения, транслокация нейтрофилов из васкулярного депо),

острофазная реакция печени, инициация лейкопоэза в костном мозге и т.д.). Эти

патологические пути связаны с выходом в системный кровоток цитокинов и

других провоспалительных субстанций из очага воспаления. При СВ оба уровня

усиления воспалительного процесса.

32

Определяющую роль при СВ играют клетки эндотелия и ангио-макрофаги, а

не элементы из очага воспаления, как при классическом процессе. Общая масса

эндотелиоцитов в организме человека составляет до 2 кг [Cines D.B. et al., 1998],

то есть они количественно доминируют над всеми провоспалительными

элементами в микроциркулятороном звене [Airds W.C., 2001]. Активированные

эндотелиальные клетки выделяют огромное количество медиаторов воспаления,

таких как простагландины, лейкотриен С4 и тромбоксаны. В тоже время

снижается продукция простациклина [Dormond O. et al., 2002], важные для генеза

СВР цитокины – ФНОα, интерлейкины (ИЛ)-1β, -6, -8, -10, факторы роста, и т.п.

[Verma S. et al. 2006], элементы системы гемостаза, вазодилятаторы и

вазоконстрикторы [Thambyraiah J., Townend J.N., 2000]. Через наружные

рецепторы эндотелиальные клетки активируются молекулами семейства DAMP,

провоспалительными цитокинами, гистамином, анафилаксинами комплемента

(С3 и С5а) и другими провоспалительными медиаторами. Активные

эндотелиоциты возбуждают целый спектр индуцибельных рецепторов [Bossi F. et

al., 2008], например, рецепторы адгезии: Р- и Е-селектины (осуществляют

«роллинг» лейкоцитов)[Henninger D.D. et al., 1997], интегриновые рецепторы –

α1β1, α5β1, α4β7 участвующие в миграции, механической трансдукции и

угнетении апоптоза эндотелиоцитов, в адгезии тромбоцитов и неоангиогенезе

[Sheppard D., 2002]. Эндотелиоциты могут индуцировать некоторые паттерн-

распознающие рецепторы, в том числе важный для распознавания

липополисахарида грамотрицательных бактерий (ЛПС) Toll-like рецептор-4 [Bell

E., 2009]. При активации эндотелиальных клеток уменьшается экспрессия

некоторых рецепторов, например, кадгеринов, отвечающих за обеспечение

контакта между клетками, из-за чего между ними возникают промежутки [Cines

D.B. et al., 1998]. Таким образом возникают условия для просачивания жидкости

при локальном воспалении, а при СВ-явление «протекания капилляров». При

сравнении с очагом воспаления клеточные факторы СВ отличаются оседлостью,

стабильностью состава, и участие в процессе воспаления является для них скорее

экстремальной , а не базовой функцией.

33

Для СВ характерна потеря «воспалительными» механизмами своей

защитной функции и превращение их в основную силу патологического процесса.

Их генерализация определяет явление вторичного системного повреждения

[Гусев Е.Ю., Черешнев В.А., 2012]. Его возникновение обусловлено эффектами

провоспалительных агентов внутри сосудов, вторичной недостаточностью

функции внутренних органов, нарушенной защитной функцией эпителия

кишечника, развитием иммунодефицита, ингибированием защитного компонента

локального воспаления, что в совокупности провоцирует поступление в кровоток

массы экзогенных и эндогенных факторов альтерации. При этом процесс

развивается по типу положительной обратной связи, что делает его реально

необратимым при естественном течении, а нередко и в на фоне применения всех

средств интенсивной терапии [Гусев Е.Ю., Черешнев В.А., 2012].

1.3.2 Системное воспаление/системная воспалительная реакция и врожденный

иммунитет при острой декомпенсации хронической сердечной недостаточности

В целом, патогенез ОДХСН представляется весьма сложным и

многокомпонентным, при этом многие взаимодействия остаются не вполне

ясными; он отличается от такового при ХСН, в частности, в сфере

нейрогормональных систем регуляции кровообращения. Не все медиаторы

воспаления, активирующиеся при ХСН, обнаруживаются при ОДХСН, однако

часть из них действует при обеих ситуациях. Так же как и нейрогормональная

активация, пролонгированная стимуляция СВ в ситуации дисбаланса между про-

и антивоспалительными цитокинами, несомненно обладает повреждающим

действием на миокард [Mann D.L., Felker G.M., 2016; McDonagh T. et al., 2012]. В

то же время, прямое фармакологическое воздействие на воспалительный процесс

с ингибицией иммунной активности не дало отчетливого клинического эффекта

[Adams K., Tien M., 2008]. Классические клинические признаки воспаления

(например, гипертермия) редко наблюдаются при ОДХСН, хотя лабораторные

признаки в виде лейкоцитоза, палочкоядерного сдвига, повышения СОЭ могут

обнаруживаться часто. СН часто сочетается с повышением в крови ФНО и ряда

34

других факторов воспаления [Levine B. et al., 1990]. Отмечают активацию как

гуморальных (хемокины, цитокины), так и клеточных (моноциты, лимфоциты,

макрофаги) звеньев иммунного воспаления [Knueffermann P. et al., 2004].

Причины активации воспаления при ОДХСН комплексны, они включают как

инфекционный (эндотоксинемия), так и неинфекционный (оксидативный стресс,

гемодинамическая перегрузка) их генез, а также последствия взаимодействия с

нейрогормональной системой. Исследования последних лет уточнили эти данные

и выстроили достаточно стройную систему инициации напряжения системы

врожденного иммунитета за счет воздействия молекулярных паттернов двух

типов – патоген-ассоциированных (липополисахариды грамнегативных и

тейхоевые кислоты грамположительных микроорганизмов, гликолипиды

микобактерий, зимозаны дрожжей и т.п.) и эндогенных, связанных с

повреждением собственных тканей организма (например, появляющихся при

гибели клеток, повреждении протеинов эстрацеллюлярного матрикса, или

оксидации циркулирующих белков) и опосредованных через систему Toll –like и

NOD-like рецепторов [Mann D., 2016]. Вступая в лигандную связь, они

активируют ряд киназ и NF-kB [Charalambous B.M. et al., 2007]. Следствием этого

процесса является экспрессия стимуляторных молекул, в том числе

провоспалительных цитокинов, возбужденными моноцитами и макрофагами. В

этом случае мощный иммунный ответ возможен даже в отсутствие какого-либо

инфекционного агента.

Маркеры воспаления расцениваются как новые потенциальные индикаторы

эволюции СН, которые могут быть использованы для скрининга, диагностики,

прогнозирования и оценки эффективности лечения. Современный подход,

связывающий медиаторы воспаления с патогенезом и прогрессированием ХСН,

уже привел к формированию новых антивоспалительных стратегий, которые

могут быть в перспективе использованы как дополнение к терапии пациентов с

ХСН [Mann D.L. et al., 2002; Murray D.R., Dugan J., 2000]. Более того, появляется

все больше доказательств, что критическую роль в развитии ХСН играет

взаимодействие воспалительных и классических нейрогормональных медиаторов,

35

причем большинство базовых препаратов, используемых сегодня для лечения СН,

способны хотя бы частично модулировать и провоспалительный цитокиновый

фон [Прокопова Л.В. и соавт., 2015, 2016]. Прогрессирование ХСН, по крайней

мере частично, является результатом токсического воздействия эндогенных

цитокиновых каскадов на сердечную и скелетные мышцы, а также систему

периферического кровообращения. Существует несколько гипотез, порой

противоречащих друг другу, о происхождении воспалительных медиаторов при

СН. Одна из них – теория эндотоксин-индуцированной иммунной активации

вследствие отека слизистой кишечника. Однако, «инфекционная гипотеза» не в

состоянии учесть данные многих клинических и экспериментальных наблюдений.

Положительные эффекты антимикробной терапии также пока не ясны. Известны

случаи, когда пациенты без периферических отеков имели тем не менее

повышенные уровни цитокинов, в то время как у больных с изолированной

правожелудочковой недостаточностью, даже при наличии отеков, цитокины

плазмы были в пределах нормы [Adamopoulos S. et al., 2012]. Другие факторы

также могут приводить к повреждению тканей (гипотеза «тканевого

повреждения») и гиперпродукции миокардиальных цитокинов. Механическая

перегрузка и перерастяжение кардиомиоцитов могут индуцировать в сердечной

мышце продукцию не только цитокинов, но и факторов роста, а также «стресс-

протеинов» [Paulus J., 1999]. Ишемия приводит к экспрессии воспалительных

цитокинов, в частности, ФНО-α, моноцитарного хемоаттрактивного протеина

(МСР-1) и ИЛ-8 через активацию транскрипции ядерного фактора NF-kB [Paulus

J., 1999]. При этом потенциальным индуктором экспрессии цитокинов считается

окисленный холестерин липидов низкой плотности.

Синдром ОДХСН может способствовать гипоксии тканей и гиперпродукции

свободных радикалов, что в свою очередь ведет к выработке цитокинов,

опосредованной воздействием NF-kB фактора. Далее, цитокины в высоких

концентрациях снижают и без того невысокий вазодилятаторный резерв, запуская

порочный круг еще более тяжелой гипоперфузии тканей. К той же ситуации

дополнительной выработки провоспалительных цитокинов ФНО-α, ИЛ-1β и ИЛ-

36

6, но не системно, а локально в миокарде ведет хроническая β-адренергическая

стимуляция. Возникает своеобразная биологическая «перекличка» между двумя

важнейшими нейрогормональными системами на уровне миокарда [Моисеев В.С.,

Кобалава Ж.Д., 2012].

Негативные эффекты цитокинов опосредуют в том числе снижение синтеза

и увеличение катаболизма белков, что ведет к атрофии миокарда и, что может

быть не менее, а даже более важно - скелетной мускулатуры. «Скелетная

миопатия», развивающаяся в результате дисбаланса между повышенным

мышечным катаболизмом и сниженным анаболизмом, играет ведущую роль в

генезе симптомов, связанных с ограничением физической активности и одышки -

через избыточный мышечный эргорефлекс.

Многие ядерные клетки способны вырабатывать факторы гуморального

ответа воспалительной реакции, причем активация воспаления наряду со

стимуляцией нейроэндокринной системы при СН поддерживается на протяжении

длительного времени, в отличие от кратковременных реакций у здоровых людей,

реагирующих таким образом на стресс [Raffiee P. et al., 2003]. Имеются данные,

что все клеточные элементы миокарда могут вырабатывать воспалительные

молекулы в условиях клеточного стресса, при этом стресс, создаваемый

стимулами, сильно отличается от нормальной иммунной активации, которая

фактически инициирует воспалительный ответ [Pomerantz B.J. et al., 2001].

Важную роль в регуляции иммунной системы играют нейрогормоны,

прежде всего адренергическая и ренин-ангиотензин-альдостероновая системы

(значение последней менее изучено). Ангиотензин II (АII) активирует NF – kB,

ответственный за повышение активности многих воспалительных медиаторов

[Brasier A.R. et al., 2000]. На изолированном перфузируемом сердце и

кардиомиоцитах было показано, что стимуляция АII приводит к повышению

микро РНК (мРНК) [Kalra D. et al., 2000, Mann D.L., 2016]. Этот эффект

опосредуется через рецептор АI, на что указывает отсутствие эффекта при

блокаде этого рецептора лозартаном. Предшествующее лечение кинаприлом

37

замедляет повышение мРНК и многих провоспалительных цитокинов [Wei G.C. et

al., 2002].

По современным представлениям, индукция иммунитета и СВР это не

только маркеры прогрессирования заболевания и отрицательного прогноза, но и

независимые факторы повышенного риска развития сердечно-сосудистых

заболеваний. У больных с выраженной ХСН влияние активированных

воспалительных цитокинов ассоциировано с изменением активности

нейрогуморальных систем, а также модулированием экспрессии эндогенного

оксида азота (NO) и ряда других активных факторов, в частности, синтазы,

регулирующей образование NO. Увеличенная экспрессия в миокарде медиаторов

воспаления и их рецепторов на мембранах кардиомиоцитов, предполагает

превалирующую роль нарушений иммунитета в генезе ХСН. Поэтому

использование провоспалительных цитокинов в качестве маркеров прогноза

тяжести течения ХСН является перспективным [Моисеев В.С., Кобалава Ж.Д.,

2012].

1.3.3 Связь системной воспалительной реакции и оксидативного стресса.

Спонтанная и индуцированная хемилюминесценция цитоплазматических клеток.

Оксидативный стресс, представляющий собой дисбаланс между про-

оксидантной и антиоксидантной активностью в организме человека, является

практически постоянной частью патогенеза ОДХСН [Sawer D.B. et al., 2016].

Супероксидный анион, являющийся основным свободным радикалом (СР)

оксидантной системы образуется в результате активации целого ряда

биохимических каскадов, реагирует, прямо или опосредованно с различными

органическими молекулами, включая липиды, протеины и нуклеиновые кислоты,

что ведет к регулированию или нарушению функционирования/повреждению

клетки. Противодействуют этому ряд ферментных (супероксидисмутаза и

глутатионпероксидаза) и неферментных (тиоредаксин) компонентов,

формирующих комплекс антиоксидатной защиты организма [Jekell A. et al., 2004].

Параллельно существуют специфические системы, генерирующие СР в рамках

38

иммунного ответа, когда потенциальная токсичность СР используется для

борьбы с инфекционными агентами [Dall D.C. et al., 2009]. Именно в этой части

осуществляется тесное взаимодействие воспалительного и оксидативного стресса

при ОДХСН на фоне, например, чрезмерного воздействия патоген-

ассоциированного паттерна. Индукция избытка СР осуществляется при

декомпенсации ХСН и вследствие сигналов от активированной ренин-

ангиотензиновой системы через АТ(Д)Ф-синтетазу и ксантин-оксиредуктазу

[Berry C.E., Hare J.M., 2004].

Одним из наиболее чувствительных методов, позволяющих определить

активность оксидантной системы является регистрация сверхслабого свечения

стимулированных бактериями лейкоцитов человека – хемилюминесценции (ХЛ),

существующей спонтанно, но в целях усиления, и, соответственно, улучшения

качества оценки, индуцируемой, например, с помощью люминола. Именно

последний вариант чаще используется для верификации оксидантного статуса, в

том числе при ОДХСН. Преимущество ХЛ состоит в том, что она не связана с

ходом процессов в клетке и межклеточных средах, а определяется только

скоростью реакции образования СР. Это дает возможность определять даже

самые активные СР, которые другими методами обнаружить невозможно

[Владимиров Ю.А., Проскурина Е.В., 2009].

1.3.4 Коэффициент анизотропии эритроцитов

Все маркеры ХСН разделяют на несколько групп: гемодинамические,

клинические, функциональные, метаболические, системно-воспалительные,

определяющие степень миокардиального фиброза [Арутюнов А.Г., 2013; Fonarow

G.C., 2005]. Некоторые из них сочетают несколько черт. Среди последних в

настоящее время стали выделять коэффициент анизотропии или ширину

распределения эритроцитов (RDW), который представлен 2 показателями:

стандартное отклонение анизотропии эритроцитов (RDW-SD) и коэффициент

вариации анизотропии эритроцитов (RDW-CV), определяемый как стандартное

39

отклонение, деленное на средний объем эритроцитов, выраженный в процентах

[Прокопова Л.В. и соавт., 2015].

Первые данные о возможности использования RDW как прогностического

фактора были получены у пациентов, принимавших участие в исследовании

CHARM (кандесартан при сердечной недостаточности). В нем RDW был отмечен

как независимый маркер общей смертности пациентов с сердечной

недостаточностью [Felker G.M. et al., 2007]. Этот параметр прост и широко

определяется в рамках стандартной гемограммы на современных анализаторах,

однако невыясненным остается ряд вопросов, в частности, патогенез изменений

RDW при декомпенсации ХСН и его связь с ОДСН. Также нужно отметить, что в

исследованиях мало уделялось внимания изучению клинических исходов при

повышении RDW, вместе с тем ряд публикаций, посвященных этому вопросу,

появился в течение последнего года [Прокопова Л.В. и соавт., 2016; Testa E. et al.,

2016]. Ранее этот показатель рассматривался главным образом в ситуации

компенсированной ХСН, причем, главным образом его вариант RDW-CV.

1.4 Ключевые маркеры системной воспалительной реакции при острой

декомпенсации хронической сердечной недостаточности

1.4.1 Фактор некроза опухолей

ФНО является наиболее глубоко изученным фактором воспаления. Он

впервые описан в 1975 году и назван тогда кахектином, поскольку концентрации

его особенно велики при кахектическом варианте СН. Сегодня он представляется

как плейотропный цитокин, который продуцируется главным образом

макрофагами, хотя нейтрофилы, лимфоциты, тромбоциты, тучные,

эндотелиальные и вообще практически любые ядерные клетки также способны

выделять его. Кроме того, этот цитокин может высвобождаться при растяжении

миоцитов. ФНОα обладает многообразным влиянием на процессы локального и

системного воспаления. Его содержание увеличивается, как и концентрация

соответствующих растворимых рецепторов, пропорционально тяжести СН

40

[Rauchhaus M. et al., 2000] и степени активации ренин-ангиотензиновой системы

[Levine B. et al., 1990]. ФНОα вместе с ИЛ-6 являются независимыми

предикторами прогноза при СН [Maeda K. et al., 2000]. ФНОα обладает

негативным инотропным действием, а также оказывает токсические эффекты на

миокард, что ведет к апоптозу, гипертрофии кардиомиоцитов и ремоделированию

матрикса, а это в свою очередь способствует прогрессированию ремоделирования

желудочков. Прогрессирование апоптоза осуществляется ФНОα через активацию

цитокин-индуцированной NO синтазы, NF-kB, церамидазы и сфингомиелиновых

путей [Bolger A.P., Anker S.D., 2000], а также через повреждение

митохондриальной ДНК. Этот цитокин может выявляться не только в крови, но и

в миокарде больных СН [Torre-Amione G. et al., 1996]. Исследования показали,

что хотя уровень ФНОα в плазме больных с ухудшением течения СН и

потребностью во вспомогательном кровообращении возрастает, миокардиальные

уровни его экспрессии снижаются после начала механического поддержания

кровообращения [Torre – Amione G. et al., 1999]. ФНОα вносит непосредственный

вклад в повышение уровней инсулина и лептина и соответственно – в развитие

анорексии и кахексии, а также в целом - прогрессирование СН и является

предиктором негативного прогноза. В подисследовании большого

международного клинического испытания SOLVD пациенты с уровнем ФНОα

более 6,5 пг/мл демонстрировали худшую выживаемость [Torre-Amione G. et al.,

1996]. На материале крупной популяции пациентов с декомпенсированной СН

было показано, что циркулирующий ФНОα является независимым предвестником

летального исхода [Скворцов А.А. и соавт., 2017; Deswal A. et al., 2001].

Хотя ФНОα воспринимается в целом, как вредная субстанция, данные

некоторых исследований свидетельствуют, что этот цитокин может обладать и

протективным инотропным действием на сердце пациента с СН в качестве

протеина, вырабатываемого в ответ на стресс [Yokoyama T. et al., 1993].

1.4.2 Цитокины

41

Значение гуморальных воспалительных факторов в этом аспекте должно

быть рассмотрено самостоятельно. Их активация при ОДХСН описана

сравнительно недавно [Peschel T. et al., 2003]. Цитокины впервые выявлены в

начале 1980-х и охарактеризованы тогда как новая группа пептидов. Они

секретируются различными типами клеток и опосредуют межклеточные

взаимодействия через специфические рецепторы на поверхности клеток. Они

регулируют ключевые аспекты различных клеточных функций, такие как

активация, экспансия, дифференциация и смерть [Anker S.D., von Haehling S.,

2004; Dibbs Z.D. et al., 1999]. Показана активация ряда цитокинов, включая ФНОα,

ИЛ-6 у больных ОДХСН при дисфункции левого желудочка, артериальной

гипертензии с отеком легких [Milo O. et al., 2003]. Катехоламины в целом

увеличивают концентрацию ИЛ-10 [Szabo C. et al., 1999], а увеличение продукции

последнего при СН было сокращено. ИЛ-6 вместе с ИЛ-1 демонстрировали

негативный инотропный эффект in vitro, и их концентрации в крови

увеличивались пропорционально тяжести клинической и гемодинамической

картины у пациентов с СН [Mac Govan J.A. et al., 1997; Torre-Amione G. et al.,

2000]. Менее исследован в аспекте СН γ-интерферон.

1.4.3 Семейство интерлейкина-6

Подобно ФНОα, ИЛ-6 представляет собой мальадаптивный протеин,

который участвует в развитии и прогрессировании СН за счет прямых

токсических воздействий на сердце и периферическое кровообращение. Роль его

сложна, поскольку он имеет как провоспалительные, так и антивоспалительные

эффекты [Wollert K.C., Drexler H., 2001]. ИЛ-6 может индуцировать процесс

гипертрофии миоцитов и вызывать дисфункцию сердечной мышцы через

генерацию NO, и в то же время блокировать апоптоз миокардиоцитов [Tsujinaka

T. et al., 1996]. В зоне периферического кровообращения продукция ИЛ-6 вносит

свой вклад в нарушения эндотелий-зависимой вазодилятации, сосудистого

сопротивления, увеличивает васкулярную проницаемость, ведет к мышечной

слабости. Уровни ИЛ-6 в периферической крови нарастают параллельно с

42

тяжестью СН и ассоциируются с активностью симпатической нервной системы

[Tsutamoto T. et al., 1998]. ИЛ-6 продуцируется клетками разных типов, в

частности, лейкоцитами, эндотелиоцитами, гладкомышечными клетками сосудов,

кардиомиоцитами и фибробластами [Adamopoulus S. et al., 2001]. Именно ИЛ-6

является тем медиатором, который играет наиболее важную роль из всех

воспалительных маркеров в развитии ХСН, поскольку он действует сразу на

несколько звеньев: тромбоциты, эндотелий, коагуляционный каскад,

метаболические факторы. ИЛ-6 – центральный медиатор острофазового ответа и

ключевой участник печеночного синтеза СРБ и ФНО, четко коррелирующий с их

уровнями.

ИЛ-6 является сильным предиктором ОДХСН de novo в популяции

здоровых людей и среди пожилых с острой ишемической болезнью сердца

[Koukkunen H. et al., 2001]. Его прогностическое значение у пациентов с

установленным диагнозом ХСН не однозначно. С одной стороны, повышенные

концентрации ИЛ-6 независимо связаны с худшим прогнозом у пациентов с ХСН,

с другой, концентрации его растворимого рецептора (IL-6R) такой корреляции не

обнаруживают [Tsutamoto T. et al., 1998]. В некоторых сообщениях

прогностическая роль ИЛ-6 вообще отрицается [Rauchhaus M. et al., 2000],

впрочем, вследствие значительной вариабельности и отличающемуся от

нормального распределения концентраций ИЛ-6, интерпретация результатов

различных исследований существенно различается. Кроме того, эпизоды ишемии

миокарда, которые служат триггером продукции ИЛ-6, могут в еще большей

степени затруднять оценку прогностических свойств.

1.4.4 Интерлейкин-10

ИЛ-10 первоначально был описан как фактор, ингибирующий синтез

цитокинов. Его продуцируют разнообразные воспалительные клетки, особенно

макрофаги и Т-клетки, он обнаруживается в атеросклеротических бляшках,

причем обеспечивает в них протективный эффект – уровни ИЛ-10 являются

предвестниками исходов при остром коронарном синдроме [Heeschen C. et al.,

43

2003]. ИЛ-10 ингибирует адгезию моноцитов к эндотелиальным клеткам аорты

человека in vitro. Способность ИЛ-10 угнетать ответы некоторых CD40/CD41L

лиганд-опосредованных моноцитов может иметь значение для его определенных

антиатерогенных эффектов [Poe J.C. et al., 1997].

ИЛ-10 вовлечен в продукцию матриксных металлопротеиназ (ММР) и

цитокинов, активацию NF-kB, а также процессы апоптоза и смерти клеток

[Silvestre J.S. et al., 2001]. ИЛ-10 снижает секрецию ФНОα, ИЛ-1 и ИЛ-6, но

усиливает высвобождение sTNFR, внося таким образом вклад в снижение

активности ФНОα. ИЛ-10 уменьшает продукцию макрофаг-зависимого NO и

свободных радикалов кислорода. В нескольких работах показано снижение

уровней ИЛ-10 в плазме с наиболее низкими концентрациями у пациентов с

прогрессирующей тяжелой ХСН. Применение иммуноглобулина у таких больных

увеличивало содержание ИЛ-10 в плазме и улучшало функцию левого желудочка

[Gullestad L. et al., 2001].

1.4.5 Интерлейкин-2

ИЛ-2 продуцируется Т-клетками в ответ на антигенную и митогенную

стимуляцию. Синтезируется в виде предшественника, зрелый белок состоит из

133 аминокислот. Необходим для пролиферации Т-клеток и других клеток,

регулирующих иммунный ответ. ИЛ-2 активирует различные сигнальные пути,

такие как митоген активируемой протеинкиназы и фосфоинотизид-3-киназы.

Обладает бактериолитической активностью к грамотрицательным бактериям

Escherichia coli. Роль при ОДХСН не ясна [Ярилин А.А., 2010].

1.4.6 С – реактивный белок

С – реактивный белок (СРБ) – простой нисходящий маркер воспаления,

синтезируется в печени, а также сосудистой стенке пораженных атеросклерозом

коронарных артерий; активирует комплемент, участвует в опсонизации

иммунных клеток, ослабляет продукцию NO, обладает прямым

44

провоспалительным действием на клетки эндотелия. Он позволяет предсказать

развитие СН у больных с ее повышенным риском. Содержание СРБ повышалось и

при ХСН и при ОСН [Mueller C. et al., 2006], а также в целом при ИБС. Элевация

уровня СРБ при СН коррелирует с неблагоприятным прогнозом, что

продемонстрировано в исследовании вальсартана при СН, а также ИМ,

осложненного СН [Насыбуллина А.А. и соавт., 2016; Anand I.S. et al., 2005].

Повышение СРБ при СН тем выше, чем ниже фракция выброса и выше конечно-

диастолическое давление, причем сохраняется при улучшении симптомов и

признаков СН, особенно у больных с рецидивом ОСН и повторной

госпитализацией [Campbell D.J. et al., 2005]. Механизм повышения СРБ не вполне

ясен. ИЛ-6 стимулирует синтез СРБ, что может объяснить повышение последнего

при СН. Лечение ИАПФ, β-блокаторами и α-блокаторами приводило к снижению

уровня СРБ [Joynt K.E. et al., 2004], однако, связь этих явлений с прогнозом не

изучалась.

Предполагаемая потенциальная патогенетическая роль воспалительной

реакции при ОСН подтверждается экспериментальными исследованиями с

введением воспалительных цитокинов, вызывающих ОСН [Janssen S.P.M. et al.,

2005]. На модели постинфарктной ХСН иммуномодуляция циклофосфамидом

улучшает функцию ЛЖ, уменьшая активность ИЛ-6 и ФНОα [Ussikoshi H. et al.,

2006]. Однако применение этого средства в клинической практике представляется

преждевременным.

1.4.7 Клеточный иммунитет при острой декомпенсации хронической сердечной


Оценка клеточного иммунитета при ОДХСН заслуживает внимания. На

сегодняшний день имеется мало данных об изменениях иммунных клеток при СН.

Этот вопрос активно исследуется [Mann D.L., Felker G.M., 2016]. Значительный

объем литературных данных посвящен популяциям лимфоцитов при СН в

результате экспериментального аутоиммунного миокардита. Инфильтрация

кластеров CD 4, 25 и CD 8 продемонстрирована при биопсиях миокарда у

45

пациентов с миокардитом и ДКМП [Afanasyeva M. et al., 2004], при этом уровень

CD 4 и 25 выше, чем CD 8, что имеет значение для развития болезни. Степень

повышения CD 4 и CD 25 коррелирует с выраженностью СН [Yndestad A. et al.,

2003]. Возможно, лимфоциты играют роль в модулировании диастолической

функции.

Предполагают фенотипические изменения Т-лимфоцитов при СН. В этих

клетках у пациентов, страдающих СН, обнаружено усиление экспрессии генов

воспалительных белков (хемокины, интерферон-γ, ИЛ-18, ФНО) [Iaccarino G. et

al., 2005]. Повышена также экспрессия CD 69 и CD 25. При СН обнаружено также

увеличение периферических CD 4, коррелирующее с плазменным ФНО, в отличие

от CD 3 и CD 8. Процент лимфоцитов и экспрессия G – протеина коррелируют с

частотой сердечных эпизодов и функциональным классом СН [Maekawa Y. et al.,

2002].

Есть основания считать, что существенную роль в генезе СН и развитии

КМП играют моноциты. Периферический моноцитоз был связан с

левожелудочковым ремоделированием реперфузированного миокарда после ОИМ

[Satoh M. et al., 2006]. Наиболее высокие цифры содержания моноцитов

наблюдались при тяжелых состояниях – отеке легких, аневризме сердца, низкой

ФВ. Моноциты больных, перенесших ИМ с СН, стимулировали повышение

уровней рецепторов CD 4 и воспалительных цитокинов [Goser S. et al., 2005].

Продукция моноцитами и экспрессия воспалительных цитокинов, таких как

интеферон-β, ИЛ-6, ФНО, CD 14 также наблюдались при СН [Hara M. et al., 1999].

В эксперименте моноцитарный хемоаттрактант протеин – I оказался важным

элементом развития аутоиммунного миокардита и СН через апоптоз [Babaev A. et

al., 2005].

1.5 Полиморбидность и полиорганная дисфункция при острой декомпенсации

хронической сердечной недостаточности

С учетом того обстоятельства, что ХСН – удел главным образом пожилых

больных [Ситникова М.Ю. и соавт., 2016; Fonarow G.C., 2005], средний возраст

46

популяции в регистре ADHERE составлял около 72 лет, до 90 % женщин и 75 %

мужчин были старше 70 лет), им естественным образом была присуща

полиморбидность, которая имела место у 70 % пациентов. Наиболее важными

заболеваниями в ракурсе рассматриваемой нами темы, которые часто сочетаются

и взаимоухудшают клиническое течение друг друга, представляются сахарный

диабет, атеросклеротические поражения сосудов разных бассейнов (сердце,

головной мозг, периферические артерии, кишечник), хроническая обструктивная

патология легких, нефропатия, патология печени, метаболический синдром,

анемия, депрессия [Zairis M. et al., 2011]. Декомпенсация ХСН на таком фоне

неизбежно приводит к нарушению функции сразу нескольких органов, прежде

всего – печени и почек, а это, в свою очередь, способствует еще большей

активации провоспалительных, адренергических, ренин-ангиотензиновых, стресс-

окислительных каскадов, усугубляя нарушение и без того скомпрометированной

функции левого желудочка, провоцируя глубокие патологические

метаболические, в том числе провоспалительные сдвиги [Гуревич М.А., 2009], и

значительно ухудшая прогноз.

Немаловажную роль в перечисленных выше процессах играет и тот факт,

что большое количество пациентов с ХСН имеет избыточный вес, причем, не

только в силу накопления жидкости в тканях и полостях организма, но и по

причине невозможности поддерживать достаточный уровень физических

нагрузок, что ведет к гиподинамии и накоплению жировой ткани. Показано в

последние годы [Oreopoulos A. et al., 2008], что это состояние также тесно связано

с активацией хронического системного воспаления, поддерживающего связанные

с ним патологические процессы, о которых говорилось выше.

1.6 Современные критерии прогноза и прогностические шкалы

при хронической сердечной недостаточности и ее острой декомпенсации

Как уже говорилось выше, каждая госпитализация по поводу

ОДСН/ОДХСН является для больного предиктором не только новых

госпитализаций, но и летального исхода. Вместе с тем, стабилизированный к

47

моменту выписки пациент должен получать рекомендации как по

медикаментозной терапии, так и по возможному высокотехнологичному лечению

сердечной недостаточности с низкой фракцией выброса (СНнФВ) левого

желудочка, что требует стратификации контингента больных и выделения групп,

которым такая помощь требуется в первую очередь. Вопросы прогноза и

выявления групп повышенного риска в последние годы находятся в фокусе

внимания специалистов по сердечной недостаточности во всем мире [Борисова,

М.В., 2013; Шляхто Е.В. и соавт., 2009; Yancy C.W. et al., 2006]. Выделено немало

критериев, которые позволяют предсказать дальнейшую судьбу пациента с

ХСН/ОДСН и определить риск дальнейших осложнений и фатального исхода, в

частности, уменьшение ФВ ЛЖ, высокие уровни BNP, низкий гемоглобин,

пониженная скорость клубочковой фильтрации, артериальная гипотензия, низкий

уровень натрия плазмы и некоторые другие факторы. Их анализ привел к

появлению различных схем и шкал для оценки прогноза, среди которых EFFECT,

Seattle Heart Failure Survey, НЕВА-75, ШОКС и другие [Арутюнов А.Г. и соавт.,

2014; Шляхто Е.В., Ситникова М.Ю., 2009, 2015; Fonarow G.C., 2005; Yancy C.W.

et al., 2006]. Каждая из них имеет как свои особенности, так и недостатки. Шкала

EFFECT, например, позволяет, используя общедоступные данные лабораторных,

физикальных и инструментальных методов с высокой точностью рассчитать

вероятность 30- дневной и годичной летальности для пациентов с ХСН. Однако

данная шкала ограничена значениями показателей, в частности, нельзя ввести в

нее частоту дыханий пациента, если она меньше 20, что ограничивает ее

применение. Сиэттлская модель СН была создана для оценки продолжительности

жизни пациентов с ХСН на амбулаторном этапе. Она выполнена в виде

компьютерной программы с большим количеством учитываемых параметров. Ее

очевидным минусом является то, что метод подсчета продолжительности жизни

находится в прямой зависимости от введенных параметров – так, норма ФВ

условно считается выше 55%, и программа ориентирована на заведомо

сниженные значения с подсчетом результата в ссответствии с прямой

зависимостью. Указав ФВ равную 15% или 80% (последняя может быть

48

определена у пациента с ГКМП и ХСН) мы получим в первом случае короткую

прогнозируемую продолжительность жизни, что будет соответствовать

действительности, во втором – неправдоподобно длинную, абсолютно не

соответствующую тяжести состояния пациента. При исследовании в популяции

госпитализированных больных с ОДХСН сиэттлская модель продемонстрировала

выраженную тенденцию к необоснованному увеличению продолжительности

жизни этих пациентов [Арутюнов А.Г. и соавт., 2013]. Следует отметить, что

наряду с указанными недостатками применение зарубежных шкал в отношении

прогноза для российских больных ограничено и особенностями отечественного

контингента пациентов с ХСН/ОДХСН , например, более пожилым возрастом их,

большим количеством коморбидных состояний, частотой ФП, стенозов

коронарного русла, меньшей приверженностью терапии и распространенностью

высокотехнологических методов лечения. В целом, можно говорить о том, что

современные шкалы прогноза для больных ХСН/ОДХСН охватывают разные

комбинации параметров, но, в целом, ни одна из них не отличается

исчерпывающей полнотой и достоверностью, что делает целесообразным

дальнейший поиск подобных инструментов. Кроме того, ОДХСН представляет

собой отдельную проблему, требующую особого прогностического алгоритма.

Таким образом, в литературе мало представлены материалы, касающиеся

прогноза пациентов, находящихся в фазе дестабилизации ХСН, практически не

рассматривались факторы прогноза в связи с разными временными этапами

заболевания в постгоспитальном периоде.

49

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Общая характеристика исследованных больных, дизайн работы

Было обследовано 450 пациентов с ОДХСН, проходивших стационарное

лечение в отделениях кардиологического профиля СПб НИИСП

им.И.И.Джанелидзе, из них 236 мужчин (52,4%) и 214 женщин (47,6%). Средний

возраст больных составил 69,4±10,6 лет (минимальный – 42 года, максимальный -

90 лет). Дизайн и протокол исследования были утверждены комитетом по этике

СПб НИИСП им.И.И.Джанелидзе в 2009 году.

Дизайн исследования: характер исследования определен как

проспективное открытое когортное. Принцип формирования выборки: из

сплошного потока больных с признаками декомпенсации сердечной

недостаточности, поступавших в СПбНИИСП им.И.И.Джанелидзе с 2006 по 2014

год, отбирались пациенты, которые соответствовали критериям включения и не

имели критериев невключения.

Критерии включения и невключения:

В исследование включались:

1. Пациенты старше 18 лет,

2. Страдающие ОДХСН с давностью существования симптомов ХСН не

менее одного месяца,

3. С диагнозом ОДХСН, который устанавливался на основании

характерной клинической картины (имелись хотя бы два из следующих признаков

– одышка, соответствующая III-IV функциональному классу согласно

классификации Нью-Йоркской ассоциации сердца, застой в легких, выявляемый

клинически и/или рентгенологически, отеки, повышенное давление в югулярных

венах, увеличение печени, наличие асцита),

4. ОДХСН, развившейся на фоне ИБС и/или артериальной гипертензии или

дилатационной кардиомиопатии,

5. с имеющейся систолической дисфункцией левого желудочка (фракция

выброса ≤ 40%).

50

Не включались пациенты с:

1. обструктивной и рестриктивной кардиомиопатией,

2. поражением миокарда обратимой природы (интоксикационные,

эндокринные, активные кардиты, пароксизмальные тахисистолические нарушения

сердечного ритма, и т.п.),

3. острым коронарным синдромом или инсультом в течение ближайших 30

дней,

4. гемодинамически значимыми неоперированными клапанными

пороками,

5. наличием очевидных сопутствующих острых или обострившихся

хронических воспалительных заболеваний и/или инфекций,

6. значимой печеночной (активный гепатит, цирроз печени) и почечной

(хроническая болезнь почек V стадии) патологии,

7. злокачественными опухолями, требующими активной лучевой или

химиотерапии,

8. злоупотреблением алкоголем или лекарственными препаратами,

9. антибактериальной терапией на момент поступления в стационар.

Пациенты были разделены на две подгруппы:

1 – я - осложненное течение ОДХСН (госпитализированы в ОРИТ в связи с

нарушениями гемодинамики, отеком легких, выраженной дисфункцией печени и

почек), n=90.

2 – я - неосложненное течение ОДХСН (больные без нарушения витальных

функций, госпитализированные в кардиологические отделения), n=360.

Для проведения дополнительного анализа выделяли подгруппы: умершие с

стационаре (n=25) и выжившие (n=425); подгруппы с наличием и отсутствием

признаков синдрома полиорганной недостаточности (соответственно, СПОН (+)

(n=59) и СПОН (-) (n=141)).

Для рассмотрения патоморфологических особенностей поражения почек

при ОДХСН исследовались материалы, полученные от пациентов основной

51

группы, умерших от ОДХСН (n=62), их них 12 – во время первичной, 50 – в

результате повторных госпитализаций. При анализе роли коэффициента

анизотропии эритроцитов (RDW) группу из 422 больных, у которых этот

показатель был измерен, делили на подгруппы RDW-SD < 46,5 фл (n=173) и

RDW-SD ≥ 46,5 фл (n=249).

Периоды исследования больных отображены на рисунке 1

Рисунок 1 - Периоды исследования больных.

При поступлении (Д1) пациенты распределялись на подруппы

осложненных/неосложненных и поступали соответственно в ОРИТ или

кардиологическое отделение.

Последовательность и характер исследований отражены в таблице 1

Таблица 1 – Последовательность и характер исследований пациентов общей

группы

День

Метод

исследования

Д1,

n=450

Д4±1,

n=441

Д10±2,

n=425

Д180±30,

n=361g

Д720±180,

n=255

Демографические параметры +

Медицинский анамнез + +

Факторы сердечно-

сосудистого риска

+ +

Стадия ХСН по Стражеско + + + +

52

День

Метод


Д1,

n=450

Д4±1,

n=441

Д10±2,

n=425

Д180±30,

n=361g

Д720±180,

n=255

Класс СН по Killip + + +

Класс СН по NYHA + + + + +

Объективное исследование

(размеры сердца, асцит,

гидроторакс, отеки)

+

+

+

+ ª

Жизненно важные признаки

(ЧСС, САД и ДАД, ЧДД)

+

+

+

+a

Оценка терапии + + + + +

Масса тела, ИМТ + + + +a

Тест с шестиминутной

ходьбой

+b + + +a

Электрокардиография + + + +

Рентгенография грудной

клетки

+ +c

Эхокардиография + + +a

Пульсоксиметрия + + +

Клинический анализ крови с

подробной лейкограммой

+ + + +a

Рутинный биохимический

анализ крови

+ + + +a

Скорость клубочковой

фильтрации по методу MDRD

+ + + +a

Содержание тропонина I в

крови

+d

Содержание BNP в крови + + + +a

Содержание hs-СРБ в крови + + + +a

Содержание вазопрессина в

крови

+ + + +a

Содержание альдостерона в

крови

+ + + +a

МНО + + +

Содержание фибриногена в

крови

+ + +

Содержание

иммуноглобулинов А, M, G в

крови

+ + +

Содержание CD4, CD25 в + + +

53

День

Метод


Д1,

n=450

Д4±1,

n=441

Д10±2,

n=425

Д180±30,

n=361g

Д720±180,

n=255

крови

Хемилюминесценция

цитоплазматических клеток

крови спонтанная

+ + +



крови индуцированная

+ + +

Антиоксидантная активность

плазмы

+ + +

Содержание интерлейкинов

2,6,10 в крови

+ + +

Содержание фактора некроза

опухоли α в крови

+ + +

Антифосфолипидная

активность IgM

+ + +

Антифосфолипидная

активность IgG

+ + +

Содержание циркулирующих

иммунных комплексов в крови

+ + +

Титр антистрептокиназы + + +

Титр антистрептолизина - О + + +

Фагоцитарная активность

нейтрофилов крови

+ + +


иммуноглобулинов класса М и

G к вирусу Эпштейна-Барр в

крови

+



G к цитомегаловирусу в крови

+



G к Candida albicans в крови

+



G к Toxoplasma gondii в крови

+



G к аспергиллам в крови

+

Содержание +

54

День

Метод


Д1,

n=450

Д4±1,

n=441

Д10±2,

n=425

Д180±30,

n=361g

Д720±180,

n=255


G к Mycoplasma hominis в

крови



G к Mycoplasma pneumoniae в

крови

+


липополисахаридов

грамотрицательных бактерий

в крови

+

Патоморфологическое

исследование

+e

n=12

+e

n=50

Данные о витальном статусе

после выписки

+

+

n=450

Оценка конечных точек

(летальность+госпитализации)

+ +

n=208

+

n=208

ª – у пациентов, которые смогли придти на амбулаторный визит в клинику

(n=85)

b - у пациентов, состояние которых позволяло выполнить тест (n=235)

с – если на рентгенограмме при поступлении выявлялась патология (n=435)

d - дважды при подозрении на ОКС или значимом повышении КФК (n=32)

e - post mortem

g – очно обследовано 85 человек

Примечание: при оценке уровня лейкоцитов, СРБ из рассмотрения

исключались пациенты с развившейся в стационаре пневмонией, которым

назначали терапию антибиотиками (n=12).

В стационаре пациенты получали терапию в соответствии с европейскими и

национальными рекомендациями по лечению ХСН/ОСН [Mc Murray J.J. et al.,

2012; Мареев В.Ю. с соавт., 2013] – β-адреноблокаторы (метопролол, бисопролол,

карведилол), ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента

55

(ИАПФ)/антагонисты рецепторов к ангиотензину II, антагонисты

минералкортикоидных рецепторов (спиронолактон, эплеренон), диуретики

перорально и внутривенно, по показаниям – дигоксин и препараты с позитивным

инотропным эффектом. Определяли потребность во внутривенных диуретиках

(суммарная и среднесуточная доза фуросемида).

Обработка историй болезни осуществлялась по специально созданной нами

форме, основанной на структуре наиболее известных национальных и

европейских регистров ОСН (ADHERE, EUROHEART, EuroHeartFailureSurvey –

EHFS-II и другие), переработанных и измененных применительно к нашему

исследованию. Наша база данных включала сведения о демографии, медицинский

анамнез, факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний, характеристику

клинической картины, данные физикального исследования, функциональных

проб, рутинных и специальных лабораторных, инструментальных методов

обследования, исходы и сведения о наблюдении после выписки (подробно - см.

приложение 1).

В таблице 2 приведены данные о количестве тестов по каждой выполненной

методике в ходе исследования.

Таблица 2 - Общая количественная характеристика методов обследования

Параметр

Метод исследования n

Демографические параметры 450

Медицинский анамнез 450

Факторы сердечно-сосудистого риска 450

Стадия ХСН по Стражеско 450

Класс СН по Killip 450

Класс СН по NYHA 450

Объективное исследование (размеры сердца, асцит,

гидроторакс, отеки) 450

Жизненно важные признаки (ЧСС, САД и ДАД, ЧДД) 450

Оценка терапии при поступлении 450

Оценка терапии в стационаре 450

Оценка терапии при выписке 450

Оценка терапии после выписки 208

56

Параметр


Вес при поступлении и выписке 432

Тест с шестиминутной ходьбой 235

Электрокардиография 450

Рентгенография грудной клетки 450

Эхокардиография 439

Пульсоксиметрия 122

RDW-SD 422

RDW-CV 422

Содержание гемоглобина в крови 450

Содержание лейкоцитов в крови 450

Содержание нейтрофилов в крови 450

Содержание лимфоцитов в крови 450

Содержание моноцитов в крови 450

Содержание палочкоядерных нейтрофилов в крови 450

Скорость оседания эритроцитов (СОЭ) 450

Содержание креатинина в плазме 442

Скорость клубочковой фильтрации по MDRD 442

Содержание общего билирубина в крови 439

Содержание аспаратаминотрансферазы (АСТ) в крови 445

Содержание аланинаминотрансферазы (АЛТ) в крови 445

Содержание щелочной фосфатазы (ЩФ) в крови 152

Содержание общей креатинфосфокиназы в крови 408

Содержание тропонина I в крови 208

Содержание мозгового натрийуретического пептида (BNP)

в крови 259

Содержание С-реактивного белка, измеренного

высокочувствительным методом (далее – СРБ) в крови 446

Содержание глюкозы в крови 450

Содержание общего холестерина в крови 448

Содержание вазопрессина в крови 92

Содержание альдостерона в крови 92

Международное нормализационное отношение (МНО) 449

Содержание фибриногена в крови 438

Содержание альбумина в крови 103

Содержание иммуноглобулинов А, M, G в крови 102

Содержание CD4, CD25 в крови 102

Хемилюминесценция цитоплазматических клеток

спонтанная 99

Хемилюминесценция цитоплазматических клеток

индуцированная 99

57

Параметр


Содержание общего белка в крови 440

Антиоксидантная активность плазмы 99

Содержание интерлейкинов 2,6,10 в крови 102

Содержание фактора некроза опухоли α (ФНО α) в крови 36

Антифосфолипидная активность IgM 102

Антифосфолипидная активность IgG 102

Содержание циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК)

в крови 102

Титр антистрептокиназы (АСК) 102

Титр антистрептолизина – О (АСЛ-О) 102

Фагоцитарная активность нейтрофилов 65

Содержание иммуноглобулинов класса М и G к вирусам

Эпштейна-Барр в крови 65

Содержание иммуноглобулинов класса М и G к

цитомегаловирусу в крови 65

Содержание иммуноглобулинов класса М и G к Candida

albicans в крови 65


Toxoplasma gondii в крови 65


аспергиллам в крови 65

Содержание иммуноглобулинов класса G к Mikoplasma

hominis в крови 65

Содержание иммуноглобулинов класса G к Mikoplasma

pneumoniae в крови 65

Содержание липополисахаридов грамотрицательных

бактерий в крови 65

Патоморфологическое исследование 62

Данные о витальном статусе после выписки 450

Данные о повторных госпитализациях 208

Обследовано амбулаторно в течение 1 года после

первичной выписки 85

ЧСС – частота сердечных сокращений

САД – систолическое артериальное давление

ДАД – диастолическое артериальное давление

ЧДД – частота дыхательных движений

58

Конечные точки исследования:

1. Госпитальная летальность

2. Постгоспитальная летальность общая (в сроки 30,90,360,720 дней)

3. Постгоспитальная летальность сердечно-сосудистая (в сроки 30, 90, 360,

720 дней)

4. Повторные госпитализации по поводу декомпенсации ХСН (в сроки 30,

90, 360, 720 дней)

5. Повторные госпитализации по поводу острых кардиологических причин

(ОКС, ОНМК, пароксизмальные нарушения ритма) (в сроки 30,90,360,720 дней)

6. Повторные госпитализации по поводу некардиологических причин (в

сроки 30, 90, 360, 720 дней).

2.2 Методы исследования

2.2.1 Клинические показатели

Клиническая оценка включала определение выраженности отеков по

полуколичественной градации от + (отеки голеней) до +++ (отеки в области

крестца, анасарка), динамику веса и индекса массы тела (ИМТ)) (вес измерялся на

прикроватных весах фирмы DoranScale, DS 6100 (США, 2010) сразу после

утреннего диуреза в одной и той же легкой одежде без обуви, рост - с помощью

ростомера), растяжение яремных вен, наличие/отсутствие влажных

мелкопузырчатых хрипов в легких, не исчезающих при откашливании,

определение функционального класса ХСН по Нью-Йоркской классификации,

наличие/отсутствие III тона сердца, измерение ЧСС, АД, ЧДД.

В первые, четвертые сутки и перед выпиской выполнялся тест с 6-минутной

ходьбой – измерялась по заранее отмеренному и маркированному через каждый

метр маршруту длиной 30 м дистанция, которую пациент мог пройти в

максимальном для себя темпе за 6 минут, при этом остановки засчитывалось в

общее время (тесты проводились сотрудниками отдела неотложной кардиологии

и ревматологии СПб НИИСП им. И.И.Джанелидзе).

59

2.2.2 Инструментальные показатели

Исследования проводили в первые сутки от поступления больных в

стационар, на 4-е-5-е сутки лечения и перед выпиской (10-12-е сутки).

Артериальное давление и ЧСС определялись по методу Короткова в

положении лежа на спине после 5 минут отдыха полуавтоматическим прибором

ОМРОН-7 (Япония, 2011) на доминатной руке.

ЭКГ в динамике регистрировались аппаратом МАС 1200 в 12 отведениях с

последующим анализом ритма, характера изменений реполяризации (сегмент ST

и зубец T) и основных количественных параметров (продолжительность

интервалов PR, QRS, RR, QTc по Базетту).

Эхокардиографию с допплерографией выполняли в сроки, указанные выше,

и у части больных через 1 год в соответствии с российским руководством по

количественным методам оценки функции и структур сердца на эхокардиографах

Philips HD 11 XE (2010) и Siemens (2004). Использовался ультразвуковой датчик

частотой 3,5 Мгц. Для исследований использовали стандартный протокол в

позиции пациента лежа на левом боку при спокойном дыхании. Применялись

режимы двухмерной (В) эхокардиографии, постоянной, импульсной, цветной

допплерографии.

Локацию производили в парастернальном положении потдлинной оси слева

от грудины в 3-4-5 межреберьях на уровне хордального аппарата митрального

клапана, под свободными концами створок. Вычисление эхокардиографических

показателей выполняли на протяжении пяти сердечных циклов, в фазе

сокращения (в точке, соответствующей окончанию зубца T на одновременно

регистрируемой ЭКГ), в период расслабления – в момент появления на ЭКГ зубца

Q или R.

По длинной оси в парастернальном положении измеряли:

1. Конечный систолический размер ЛЖ (КСР ЛЖ) в мм – в месте

максимального отклонения вперед задней стенки.

60

2. Конечный диастолический размер ЛЖ (КДР ЛЖ) в мм – в месте

максимального отклонения назад задней стенки.

3. Заднюю стенку ЛЖ (ЗС ЛЖ) (толщина в диастолу) в мм.

4. Толщину межжелудочковой перегородки (МЖП) в момент диастолы в

мм.

5.Митрально-септальную сепарацию (EPSS) – как самое большое

расстояние между МЖП и передней створкой митрального клапана в мм.

Для вычисления объемов левого желудочка (ЛЖ) использовали

модифицированный алгоритм Симпсона [Schiller N.B., 1991]. Для оценки массы

миокарда левого желудочка (ММ) использовали формулу, рекомендованную

Американским эхокардиографическим обществом (ASE) [Ilercil A. et al., 2001]:

ММ = 0,8×(1,04×[(ТЗСд+ТМЖПд+КДР)3–(КДР)3])+0,6 грамм, где:.

ТЗСд- диастолическая толщина задней стенки ЛЖ;

ТМЖПд- диастолическая толщина МЖП;

КДР – конечный диастолический размер ЛЖ.

Индекс ММ (ИММ) как отношение ММ к площади поверхности тела

(гр/м2), определяемой по формуле Dubois [Dubios D., Dubios F., 1996].

Относительная толщина стенок (ОТС) рассчитывалась по формуле:

ОТС=(ТЗС+ТМЖП)/КДР. Калькулировали фракцию выброса (ФВ) по формуле:

ФВ=(КДО-КСО)/КДО, где:

КДО- конечный диастолический объем ЛЖ;

КСО- конечный систолический объем ЛЖ.

Для расчета общего периферического сопротивления(ОПСС) применяли

формулу Пуазейля:

МОК

АДОПСС

ср 601333 , где:

ОПСС - общее периферическое сопротивление (дин/смс-5);

АДср - среднее динамическое давление (мм рт.ст.);

1333 - множитель для выражения полученного результата в динах;

60 - число секунд в минуте;

61

МОК - минутный объем кровообращения (л/мин).

Диастолическую функцию ЛЖ оценивали при помощи допплеровского

метода. Измерив скорость чрезмитрального кровотока, определяли:

1. Ve – максимальную скорость кровотока в фазе быстрого наполнения по

амплитуде пика E кровотока через митральный клапан.

2. Va – максимальную скорость кровотока в фазе медленного наполнения -

по величие пика A чрезмитрального кровотока.

Рассчетный индекс Ve/Va показывал как соотносятся максимальные

скорости чрезмитрального тока крови в начальную и конечную фазы наполнения.

Измерение параметров правого желудочка производили из

парастернального положения по длинной оси. Уровень давления в легочной

артерии определяли по градиенту на трехстворчатомом клапане из верхушечного

доступа.

Локальную сократимость ЛЖ исследовали согласно руководству

Американской кардиологической ассоциации. ЛЖ делили на 17 сегментов, по

каждому использовали значения от 0 до 3 баллов, при этом 0 – отсутствие

нарушений сократимости сегмента, 1 – гипокинезия, 2 – акинезия, 3 – дискинезия.

Оценивалось количество сегментов с теми или иными нарушениями локальной

сократимости. Определяли такие показатели как масса миокарда, величина левого

предсердия (ММ, ЛП), и их индексы (ИММ, ИЛП).

Рентгенографическое исследование легких для выявления венозного застоя

выполнялось с помощью цифрового аппарата Integris CV (США) в трех

проекциях.

Сатурация O2 определялась пальцевым пульсоксиметром Mindray

(Великобритания, 2011).

Функциональные методы исследования выполнялись при участии

сотрудников лаборатории функциональной диагностики ГБУЗ НИИ СП им. И.И.

Джанелидзе (руководитель отделения профессор д.м.н. Александров М.В),

эхокардиография выполнялась лично автором.

62

2.2.3 Рутинные гематологические и биохимические показатели

Тесты проводили в первые сутки от поступления больных в стационар, на 4-

5-е сутки лечения и перед выпиской (10-12-е сутки).

Гематологическое исследование с определением гемоглобина, количества

эритроцитов, ширины плотности распределения эритроцитов (RDW-CV и RDW-

SD), количества лейкоцитов с лейкоцитарной формулой и СОЭ в динамике –

производилась автоматически на анализаторе System XT-4000i в клинико-

диагностической лаборатории СПб НИИСП им.И.И.Джанелидзе.

Биохимическое исследование крови - расширенная кардиологическая

панель, включавшая определение содержания АСТ и АЛТ, щелочной фосфатазы,

электролитов (калий, натрий), маркеров ишемического повреждения миокарда

(общая КФК и/или тропонин I), креатинина сыворотки, СКФ, вычисленной по

MDRD, общего и прямого билирубина, альбумина, липидограммы,

количественная оценка СPБ, определенного высокочувствительным методом – на

анализаторах Hitachi (Япония) и Roshe Cobas с 501(Швейцария). Использовались

стандартные наборы реактивов.

2.2.4 Специальные методы исследования (гормоны, иммунология)

Исследования проводили в первые сутки поступления больных в стационар,

на 4-е-5-е сутки лечения и перед выпиской (10-12-е сутки).

Определяли BNP в динамике – натрийуретический пептид (ВNP-32),

(БиоХимМак), методом твердофазного иммуноферментного анализа (ИФА),

аналитическая чувствительность метода – 0,04 пг/мл, норма: 0-100 пг/мл,

измерялся количественно с помощью экспресс-тестов компании Roche на

прикроватном аппарате CardiacReader (2010).

Гормоны: альдостерон - исследовали количественное содержание в

сыворотке крови методом конкурентного иммуноферментного анализа

(Diagnostics Biochem Canada Inc.). Диапазон измерения: 15-2000 пг/мл.

Чувствительность: 15 пг/мл. Норма 25-442 пг/мл.

63

Вазопрессин - использовали набор для иммуноферментного анализа фирмы

DRG (США), поставщик: BCM Diagnostics - количественное определение

вазопрессина ([ARG8]-вазопрессин) в плазме крови (ЭДТА) методом

иммуноферментного анализа. Диапазон измерения: 0.04-25.0 нг/мл.

Чувствительность: 0.04 нг/мл. Норма 0-5,2 пг/мл.

Кровь для рутинного и специального исследования забирали у пациентов

утром, натощак в стерильные одноразовые вакуумные системы с соблюдением

необходимых правил преаналитической фазы, этап анализа проводили в

иммунологической лаборатории ГБУ СПб НИИ СП им.И.И. Джанелидзе.

Иммунологические методы описаны в таблицах 3 и 4.

Таблица 3 – Иммунологические показатели: содержание иммуноглобулинов,

цитокинов, антител в крови.

Исследуемый

показатель Метод

Используемая тест-

система

Иммуноглобулины

сывороточные IgA, IgM,

IgG

Твердофазный

иммуноферментный

анализ (ИФА)

ЗАО «Вектор-Бест»,

Новосибирск

Циркулирующие

иммунные комплексы

(ЦИК)

ИФА «ЦИК- ХЕМА», Москва

АФА IgG/IgM ИФА ORGENTEC, Германия

ИЛ-2 ИФА ЗАО «Вектор-Бест»,


ИЛ-6 ИФА ЗАО «Вектор-Бест»,


ИЛ-10 ИФА eBioscience, Австрия

АСЛ-О Реакция

латексагглютинации BioSistems, Испания

АСК Реакция пассивной

агглютинации SERODIA-ASK, Япония

Таблица 4 - Иммунологические показатели. Клеточные методики

Исследуемый

показатель Метод Используемая тест-система

64

Т-хелперы (СD4+),

Клетки,

экспрессирующие α-

цепь рецептора

интерлейкина 2

(СD25+) т.н. ранние

активационные

маркеры

Иммуноцитох

имический

(стрептавидин

–биотиновый)

Моноклональные антитела и система

визуализации фирмы NOVOCASTRA

NCL (Великобритания)


цельной крови

Хемилюминес

центный

метод

Измеряли люминолопосредованное

(раствор люминола 1·104) спонтанное

и индуцированное частицами

зимозана из Shaccharomyces cerevisiae,

«SIGMA» (0,2% раствор в ФСБ, рН

7,4) свечение клеток цельной крови в

течение часа с интервалом 10 минут

при 37ºС на люминометре 1251 BIO-

ORBIT (Финляндия). Измерение и

учет результатов проводили в

автоматическом режиме (РС,

программа «PHAGOCYTOSIS».

Показатели свертывания крови (международное нормализационное

отношение (МНО), фибриноген) определяли с помощью коагулометра Минилаб

701 (АО Юнимед, 2010), использовали лиофилизированный тромбопластин

фирмы ООО НПО Медиолаб (Россия) в ургентной лаборатории ГБУ СПб НИИСП

им.И.И.Джанелидзе.

Результаты учитывали с применением фотометра-автомата с вертикальным

сканированием (микропроцессор ELХ-800 Universal Microplate Reader компании

Bio-Tec Instruments, Inc, США).

Все описанные выше исследования выполнялись в отделе лабораторной

диагностики ГБУ СПб НИИ СП им. И.И. Джанелидзе (руководитель д.м.н.

Пивоварова Л.П.).

2.2.5 Патоморфологическое исследование

Забор материала производился во время проведения аутопсийного

исследования.

65

Методика исследования тканей внутренних органов (легких, печени, почек,

сердца, головного мозга).

Для гистологического исследования дыхательной системы при аутопсийном

исследовании вырезались фрагменты 1х1х0,5см из средней части трахеи (по

задней поверхности), основных бронхов, а так же нижних отделов легких.

Производилась фиксация материала в 10% растворе нейтрального формалина,

заливка парафином, затем изготавливались тонкие срезы (5-7 мкм). Далее их

окрашивали эозином, гематоксилином и азуром-эозином.

Для гистологического исследования ткани почек вырезали кусочки размерами

1х1х0,5см из обоих полюсов и тела правого и левого органа, которые затем

фиксировали в 10% растворе нейтрального формалина. Препараты заливали

парафином, делали серию срезов толщиной 5-7 мкм, окрашивали их эозином,

гематоксилином, трихромом по Массону и реактивом Шиффа.

Для изучения гистологии ткани печени вырезали фрагменты 1х1х0,5см из

правой и левой долей (по две из центральной и периферической части);

осуществляли их фиксацию в 10% растворе нейтрального формалина, заливку

парафином, изготавливали серию срезов толщиной 5-7 мкм и окрашивали теми же

реактивами, что и ткани почек.

Для гистологического исследования сердца вырезали кусочки размерами

1х1х0,5см из базальной и верхушечной частей левого и правого желудочков (по 2 из

каждой), фиксировали их в 10% растворе нейтрального формалина, помещали в

парафиновую заливку, делали серию срезов стандартной толщины (5-7 мкм),

окрашивали их эозином и гематоксилином, азур-эозином по Мэллори, а также

трихромом по Массону.

Для исследования ткани кишечника из каждого отдела тонкой и толстой

кишок производился забор несколько кусочков, которые маркировались и затем

фиксировались отдельно. В качестве контрольной группы для сравнительной

оценки морфологической картины в кишечнике использовано 6 случаев погибших

вследствие тяжелой механической травмы (дорожные инциденты, колото-резаные

ранения, кататравма) (трое мужчин и три женщины в возрасте от 32 до 55 лет).

66

Полученный материал проходил следующую обработку: содержимое из просвета

кусочков кишечника удаляли путем промывания соответствующим

фиксирующим раствором, затем кусочки кишки помещали в 10 % раствор

нейтрального формалина сроком на 3-4 суток. Гистологические препараты

окрашивали гематоксилином и эозином.

При оценке гистологических данных и степени выраженности

воспалительной реакции в исследуемых органах учитывались степень нарушений

микроциркуляции (стаз, сладж, тромбоз), дистрофических изменений,

воспалительных изменений сосудов и паренхимы (стазы лейкоцитов,

инфильтрация сосудистых стенок нейтрофилами, воспалительные инфильтраты).

Патоморфологические исследования выполняла руководитель отдела

патоморфологии ГБУ СПб НИИСП им. И.И.Джанелидзе д.м.н. Ильина В.А.

67

2.2.6 Методы последующего наблюдения в постгоспитальном периоде

Данные последующего наблюдения через 3, 6, 12 и 24 месяца после

первичной выписки из стационара получали посредством телефонных контактов с

пациентом или его родными по специальному опроснику, разработанному нами

для этих целей и позволявшему узнать витальный статус, факт и причины

повторных госпитализаций, текущую терапию по классам препаратов, симптомы

и функциональный класс СН, качество амбулаторного контроля за состоянием

больного (частота посещений специалистов поликлиники, втом числе кардиолога,

амбулаторных отделений стационаров, участие в научных программах), профиль

АД – преобладание гипотонии, нормотонии или гипертонии; выполнялось ли

эхокардиографическое исследование, и если да, то каковы цифры фракции

выброса левого желудочка. В случае летального исхода по возможности узнавали

у родственников причину смерти, где она наступила - в стационаре или дома,

была ли патологоанатомическая секция, каковы ее результаты. При возможности

и согласии пациента его приглашали на визит в клинику с взятием крови на

гематологический (подробная гемо- и лейкограмма), биохимический

(нейрогормоны, СРБ) анализ, физикальным исследованием, ЭКГ и

эхокардиографией. Если рутинными методами информацию о пациенте получить

не удавалось (отсутствие или изменение телефонного номера, смена места

проживания, физическая невозможность проконтактировать с больным или его

близкими), посылались письма по адресу проживания пациента. При отсутствии

отклика данные уточняли посредством официального запроса в архив записи

актов гражданского состояния Санкт-Петербурга или архивы историй болезни

городских стационаров.

Таким образом, предлагаемые методы исследования охватывали широкий

спектр нейрогуморальных и иммуновоспалительных показателей в совокупности

с полноценным рутинным обследованием пациентов с ОДХСН, что позволило

68

всесторонне оценить динамику состояния больных и на основе этого получить

достаточную доказательную базу для последующих выводов.

2.3 Методы статистической обработки данных

Статистическую обработку полученной информации проводили с

использованием пакета прикладных программ Microsoft office Excel 7.0,

программного обеспечения IBM SPSS – 20 и языка статистического

программирования R (версия 3.3.2). При анализе результатов работы применяли

методы параметрической и непараметрической статистики; монофакторного и

мультифакторного анализа, а также линейной и бинарной логистической

регрессий. Путем построения гистограмм и с помощью критерия Шапиро-Уилкса

оценивали соответствие статистического распределения показателей

нормальному распределению Гаусса. В случае нормального распределения

вычислялась средняя величина показателя, квадратичное среднее отклонение,

ошибка средней арифметической величины, данные представляли как M±m, где

М – среднее значение, а m – ошибка средней величины. Если распределения

отличались от нормального, результаты описывали с указанием медианы (Me) и

межквартильного размаха (25-й и 75-й перцентили).

Чтобы оценить значимость различий в контрольной и экспериментальной

выборках использовалось несколько методов статистического анализа данных. В

случаях нормального распределения использовался t-тест (тесты Стьюдента или

Уэлша в зависимости от равенства дисперсий), или ANOVA (дисперсионный

анализ) для сравнения трех групп. Равенство дисперсий оценивали с помощью

теста Ливиня. При сравнении нескольких наблюдений у одних и тех же пациентов

(связанные выборки) использовался парный t-тест.

В нескольких случаях распределения были ненормальны, тогда применялся

непараметрический тест Манна-Уитни (для трех групп – критерий Краскалла-

Уоллиса).

Сравнение качественных признаков (таких как наличие асцита или

гидроторакса) проводили на основании данных, приведенных в бинарную форму

69

в таблицах сопряженности, с использованием хи-квадрата Пирсона и корреляции

Спирмена (для непараметрических величин). Корреляция считалась слабой при

показателе r <= 0.25; средней при r от 0.25 до 0.75 и сильной при r > 0.75. Во всех

видах статистического анализа использовались доверительные интервалы на 95%

уровне значимости.

Чтобы уточнить прогностическое значение полученных параметров

применялась логистическая регрессия с учетом выживаемости больных и ROC-

анализ. В логистических регрессиях рассчитывались отношения шансов и риски.

Анализ выживаемости проводили методом построения кривых выживаемости

Каплана-Мейера с анализом точных временных интервалов до момента

наступления исхода в каждом случае наблюдения. Осуществляли моделировaние

рискa смерти с помощью мультифaкторного aнaлизa – деревьев решений в пaкете

R с проверкой моделей методом ROC-aнaлиза. Критическим уровнем значимости

нулевой статистической гипотезы считали р = 0,05.

Выборка состояла из 450 пациентов, которые наблюдались в течение 2-5 лет

как очно (4 точки), так и посредством телефонных контактов (от 1 до 3 точек). По

каждому пациенту собиралось 219 переменных, описанных выше (см. таблицу 2).

Для первичного анализа данных использовалось сравнение средних

значений для групп умерших и выживших пациентов в разные периоды по методу

t-test для независимых выборок с применением тестов Стьюдента и Уэлша в

зависимости от характера распределения. В результате проведения серии t-тестов

были выбраны переменные, средние значения которых значимо отличаются

(p≤0,05). Следующим этапом проводилась серия биномиальных логистических

регрессий с пошаговым выбором наилучшей модели (stepwise), используя

переменные, показавшие значимость в однофакторном анализе (t-тесты), а также

те переменные, значимость которых была предсказана теоретически и исходя из

клинической практики.

В качестве зависимых переменных для проверки посредством

многофакторного анализа были выбраны – а) Общая летальность; б) Госпитальная

летальность; в) Постгоспитальная летальность; г) Госпитализации по сердечно –

70

сосудистым причинам; д) Госпитализации по сердечно – сосудистым причинам +

летальность;

Пропущенные значения по значимым показателям восстанавливались

согласно архивным данным с помощью повторного анализа историй болезни. Для

75 из 219 показателей пропущенные значения отсутствовали. Для остальных

показателей пропущенные значения составляли от 0,5 до 78 % (см. таблицу 2). По

тем переменным, где процент пропущенных значений превышал 30%,

статистический анализ не велся, что уменьшило число рабочих переменных до 98.

По сокращенной базе данных с уменьшенным числом переменных доля

пропущенных значений составила от 1 до 52% в зависимости от модели. Методом

работы с пропущенными значениями была выбрана множественная импутация

данных.

За образец построения шкалы риска была взята Revised Geneva Score –

трехуровневая шкала, включающая восемь параметров, определяющих категорию

риска развития тромбоэмболии легочной артерии (низкий, умеренный, высокий)

[Van Gal G., et al., 2006]. Эта шкала является примером распространенного в

современной доказательной медицине метода оценки рисков с помощью

стандартизации регрессионных коэффициентов моделей. Для того, чтобы

упростить процесс оценки рисков для практикующих врачей на основе

многомерного регрессионного моделирования рассчитываются округленные

пороговые значения для каждого параметра, что позволяет отнести каждого

пациента к определенной группе риска.

Процедура формирования шкалы была следующей: после одномерного

анализа данных (см. выше) (для номинальных величин использовался критерий

χ2) значимые параметры были включены в биномиальную логистическую

регрессию с критерием p=0,05. Статистически незначимые переменные пошагово

удалялись из модели. Помимо этого, был проведен поиск наилучшей модели с

помощью формальных характеристик (в частности, с помощью метода сравнения

моделей по информационному критерию Акаике - AIC).

71

Затем рассчитывались регрессионные коэффициенты для каждой

статистически значимой переменной в финальной модели (отдельно для данных

при поступлении и на момент выписки). Оценки параметров регресcии (estimate)

были округлены до целых чисел с последующим приданием балльных значений в

соответствии с целым числом полученной оценки (по возрасту – с коррекцией

соответственно возрастным категориям на 1 балл). Далее путем простого

суммирования для каждого пациента был получен индивидуальный балл (Score)

от 1 до 10. Шкала разбита на три части – низкий риск – от 0 до 2-х баллов,

промежуточный или умеренный – от 3 до 7 баллов и высокий риск – 8-10 баллов в

соответствии с тремя модами распределения шкалы в данных. Произведена

проверка применимости шкалы к постгоспитальной летальности эмпирическим

путем.

72

ГЛАВА 3. ХАРАКТЕРИСТИКА КЛИНИЧЕСКИХ И ИНСТРУМЕНТАЛЬНЫХ

ДАННЫХ

3.1 Демографические данные и анамнез пациентов

Средний возраст больных составил 69,4±10,6 года (мужчины – 65,1±8,8

года, женщины – 74,1±10,1 года). Мужчин было 235 (52,2%), женщин – 215

(47,8%). Распределение по возрастным группам: 18-40 лет – 4 человека (0,9%), 41-

60 лет – 89 (19,8%), 61-80 – 295 (65,6%) и старше 80 – 62 больных (13,8%).

Данные медицинского анамнеза были следущими: ИБС страдали 405

пациентов (90%), инфаркт миокарда в прошлом перенесли 185 больных (41,1%),

стабильная стенокардия II-III функциональных классов по Канадской

классификации отмечалась у 81 (18%), ранее подверглись аортокоронарному

шунтированию (АКШ) – 12 пациентов (2,7%), чрескожная коронарная

ангиопластика (ЧКА) была в прошлом выполнена 11 больным (2,4%).

Постоянный кардиостимулятор (ПЭКС) имели 13 больных (2,9%),

имплантированный кардиовертер – дефибриллятор – 1 (0,2%). Полная блокада

левой ножки пучка Гиса (ПБЛНПГ) – регистрировалась у 36 человек (8%).

Хроническая аневризма левого желудочка отмечалась у 11 больных (2,4%).

Гипертоническая болезнь фигурировала в диагнозе у 436 пациентов (96,9%),

острое нарушение мозгового кровообращения (ОНМК) в прошлом перенесли 54

человека (12%), облитерирующий атеросклероз артерий нижних конечностей

имел место у 36 больных (8 %). Сахарным диабетом страдали 124 (27,6%), из них

2-го типа 123 (27,4%), 1-го – 1 (0,2%), хронической обструктивной болезнью

легких – 35 пациентов (7,8%), постоянная форма фибрилляции предсердий

отмечалась у 231 больного (51,3%), дилатационная кардиомиопатия (ДКМП)

имела место у 14 (3,1%) человек, оперированные клапанные пороки – у 5 (1,1%).

Дисфункция почек в прошлом наблюдалась у 108 госпитализированных (24%). На

момент первичного осмотра лишь 102 пациента (22,7%) получали полноценное

предусмотренное Национальными рекомендациями лечение ХСН (β-

адреноблокаторы + ИАПФ/АРА II + антагонисты минералкортикоидных

73

рецепторов и диуретики): β-адреноблокаторы получали 149 (33%), ИАПФ/АРА II

– 185 (41%), спиронолактон – 36 (8%), эплеренон –2 (0,6%), дигоксин - 41 (9%),

диуретики (фуросемид, торасемид, гидрохлортиазид) – 234 (52%), 76 больных

(16,8%) не получали никакой терапии. Средний срок существования ХСН

составил 22,5±2,3 месяца. Госпитализаций в связи с декомпенсацией ХСН за

последний год, предшествовавший индексной, было 543, в среднем за год на

одного пациента – 1,2±0,2. 414 (92%) больных хотя бы один раз лечились в

стационаре по поводу ОДХСН.

Диагнозы направления пациентов были разнообразными. В историях

болезни 348 больных (у остальных 102 отсутствовали листы направления

неотложной помощи/поликлиники) фигурировало 82 варианта первичного

диагноза, которые можно условно разделить на несколько групп: 1-я – те, в

которых тем или иным образом отражен ведущий синдром именно острой

декомпенсации ХСН («прогрессирующая», «нарастающая»,

«декомпенсированная» СН, «ухудшение СН», «отек легких», «сердечная астма»,

«напряженный асцит») – 92 (26,4%); 2-я – диагнозы, в которых отражен факт

наличия сердечной недостаточности, но нет указания на остроту процесса и

наличие декомпенсации («ХСН. Асцит. Анасарка», «Недостаточность

кровообращения (НК) III», «НК II», «НК II Б», «Гидроторакс», «Постоянная

форма фибрилляции предсердий. Анасарка», «Хроническая ИБС. Анасарка»,

«Атеросклеротический кардиосклероз. Асцит», «Сердечная недостаточность»,

«Стенокардия. Асцит. Анасарка», «Дилатационная кардимиопатия. НК III», «ХСН

4. Гидроторакс», «ИБС. НК II», «Мерцательная аритмия. НК II-III», «ХСН.

ХОБЛ» - 31 (8,9%); 3-я – диагнозы, связанные с острым коронарным синдромом,

который в действительности отсутствовал или не подтвердился («Нестабильная

стенокардия», «Нестабильная стенокардия. ТЭЛА», «Нестабильная стенокардия.

Пароксизм мерцательной аритмии», «Инфаркт миокарда» или «Инфаркт

миокарда?», «Острый коронарный синдром», «Нестабильная стенокардия.

Гипертонический криз» - 117 (33,6%); 4-я другие «острые» кардиологические

диагнозы («Гипертонический криз», «ТЭЛА», Расслаивающая аневризма аорты»,

74

«Атриовентрикулярная блокада», «Синкопальное состояние», «Пароксизм

фибрилляции предсердий» – 31 (8.9%), 5-я - не «острые» кардиологические

диагнозы без упоминания о сердечной недостаточности («Мерцательная аритмия

неизвестной давности», «Аортальный стеноз», «ИБС: мерцательная аритмия»,

«ИБС: стенокардия», «ИБС: постоянная мерцательная аритмия», «ИБС»,

«Постинфарктный кардиосклероз. Гипертоническая болезнь»,

«ИБС.Кардиомиопатия», «Атеросклеротический кардиосклероз. Фибрилляция

предсердий», «Стенокардия. Мерцательная аритмия» - 30 (8,6%); 6-я –

некардиологические диагнозы («Остеохондроз», «Сахарный диабет,

декомпенсация», «Флеботромбоз», «Пневмония», «Плеврит», «ХОБЛ,

обострение», «Язвенная болезнь», «Острая задержка мочи», «Водянка яичка»,

«Критическая ишемия стопы», «Острая кишечная непроходимость»,

«Бронхиальная астма, обострение», «Астматический статус», «Острый живот»,

«Острый тромбофлебит», «Острый периферический тромбоз», «Пневмоторакс»,

«Желудочно-кишечное кровотечение», «Острое нарушение мозгового

кровообращения») - 22 (6,3%). Таким образом, правильный синдромальный

диагноз был поставлен на догоспитальном этапе лишь каждому четвертому

больному.

Среднее время от начала ухудшения состояния до настоящей

госпитализации составило 10,0±4,1 дня (от двух часов до 28 дней).

3.2 Клинико-лабораторные данные пациентов с острой декомпенсацией

хронической сердечной недостаточности на момент поступления и в динамике на

госпитальном этапе. Отличия в подгруппах умерших и выписавшихся из

стационара.

Основными жалобами, предъявлемыми пациентами, были одышка при

незначительной физической нагрузке или в покое - 419(93%), эпизоды ночного

удушья - 63(14%), общая слабость - 338(75%), повышенная утомляемость -

75

396(88%), сердцебиение - 167(37%), периферические отеки 329(73%), увеличение

в объеме живота 70(15,6%).

Клиническая картина при поступлении в отделение экстренной

медицинской помощи (ОЭМП) была следующей: величина САД составляла

137,2±25,1 мм рт.ст., ДАД – 81,1±18,3 мм рт.ст., ЧСС – 97,6±23,4 в одну минуту.

Пациентов с САД более 140 мм рт.ст. было 128 (28,4%), с САД менее 100 мм

рт.ст. – 20 (4,4%). Одышка в покое отмечалась у 144 (32%). ЧДД при первичном

физикальном исследовании врачом отделения экстренной медицинской помощи

составляла 21,6±3,7 в одну минуту. Влажные мелкопузырчатые хрипы в легких

отмечались у 191 пациента (42,4%), из них у 39 (8,7%) аускультативно

выслушивалась картина отека легких, у 3(0,7%) – определялся кардиогенный шок.

Венозный застой в легочной ткани на рентгенограмме отмечался у 404 больных

(89.8%). Кардиомегалия физикально и рентгенологически зафиксирована у 412

(91,6%). Гидроторакс имел место у 85 (18,9%), асцит – у 70 (15,6%),

периферические отеки разной степени выраженности – у 402 (89,3%) человек.

Средний вес пациентов при поступлении составлял 87,6±22,5 кг, ИМТ – 34,6±9,3

кг/м2. Третий функциональный класс сердечной недостаточности по

классификации Нью-Йоркской ассоциации сердца отмечался у 264 (58,7%),

четвертый – у 186 (41,3%) пациентов. IIА стадия сердечной недостаточности

наблюдалась у 87 больных (19,3%), IIБ у 221 (49,1%), III стадия у 142 (31,6%).

Дистанция 6-минутной ходьбы при поступлении для 235 (52,2%) человек,

которые смогли ее выполнить составила 145,2±99,6 метра.

Средний уровень гемоглобина в крови – 132,9±23,6 г/л, при этом анемия

разной степени (уровень гемоглобина < 110 г/л для женщин и < 120 г/л для

мужчин) наблюдалась у 121 пациента (26,9%). Средний минимальный уровень

гемоглобина (эта величина, показывающая самый низкий из нескольких

измерений в ходе госпитализации для конкретного пациента показатель

гемоглобина, как будет показано далее, прогностически важна) – 126,5±2,3 г/л.

Уровень креатинина плазмы в среднем составил 112,8±23,1 мкмоль/л

(верхняя граница нормы (ВГН) 100 мкмоль/л). Креатинин плазмы выше 100

76

мкмоль/л) отмечался у 219 (48,7%) больных. СКФ по формуле MDRD в среднем –

65,4±11,9 мл/мин/1,73 м2 (норма 90-120 мл/мин/1,73 м2). Пациентов с СКФ менее

60 мл /мин/1,73 м2 было 204 (45,4%).

Дисфункция печени (общий билирубин выше 20,5 мкмоль/л) имела место у

142 пациентов (32,6%), при этом средний уровень билирубина составлял 21,1±9,5

мкмоль/л (ВГН – 20,5 мкмоль/л). Средний уровень АЛТ был 35,3±12,2 Ед/л (ВГН

– 31 Ед/л), с повышенным содержанием АЛТ (более 31 Ед/л) у 113 (25,1%)

больных. Средний уровень АСТ был 38,0±11,3 Ед/л (ВГН – 31 Ед/л), с

повышенным содержанием АСТ (более 31 Ед/л) у 140 (31,1%) больных. Средний

уровень ЩФ был 121,8±32,7 Ед/л (ВГН – 120 Ед/л), с повышенным содержанием

ЩФ (более 120 Ед/л) у 155 (34,5%) человек. Средняя концентрация альбумина в

плазме составляла 37,5 ± 4,6 г/л (ВГН – 38 г/л, нижняя граница нормы – 32 г/л).

Сочетание повышенного уровня билирубина и креатинина в крови имело место у

87 больных (19,3%).

Уровень калия плазмы составлял в среднем 4,35±0,64 ммоль/л.

Гипокалиемия (калий меньше 3,5 ммоль/л) наблюдалась у 26 (5,9%),

гиперкалиемия (калий больше 5,5 ммоль/л) у 15 (3,3%). Уровень натрия в

среднем составлял 139,0±5,1 ммоль/л. Гипонатриемия (уровень натрия < 135

ммоль/л) имела место у 58 (12,8%), гипернатриемия (уровень натрия > 145

ммоль/л) – у 54 (12,0%). Уровень холестерина в среднем составил 4,36±1,31

ммоль/л (ВГН – 5,2 ммоль/л), гипохолестеринемия (уровень холестерина менее 3

ммоль/л) отмечалась – у 54 (12,0%), холестерин более 5,2 ммоль/л – у 94 (20,9%).

Уровень МНО при поступлении составлял в среднем 1,38±0,56.

Средний уровень глюкозы в крови был 6,6±2,7 ммоль/л (ВГН – 6,5

ммоль/л), гипергликемия (уровень сахара в плазме > 6,5 ммоль/л) отмечалась у

146 (32,5%).

Уровень общей КФК был 151,2±56,2 Ед/л (ВГН – 142 Ед/л). Диагностически

значимое повышение общей КФК (более 2-х ВГН) отмечалось у 56 (12,4%).

Средний уровень тропонина I составил – 0,018±0,006 пг/мл (ВГН – 0,01 пг/мл).

Больных с повышением тропонина I выше 99-го перцентиля было 21 (4,7%), но у

77

всех них диагноз острого коронарного синдрома при поступлении был отвергнут

и элевация кардиоспецифических энзимов связывалась именно с ОДХСН.

Средний уровень тиреотропного гормона составлял 2,18 ± 1,01 пг/мл (норма

0,35 – 4,5 пг/мл).

Немедленный перевод в ОРИТ по тяжести состояния (резко выраженная

одышка при минимальной нагрузке и в покое, ортопноэ, скомпроментированная

гемодинамика, полиорганная недостаточность тяжелой степени) потребовался 90

(20 %) больным. Таким образом, на момент поступления в стационар у

подавляющего большинства пациентов имели место ярко выраженные симптомы

и признаки застоя по малому и большому кругу, у части больных – дисфункция

печени и почек, т.е. полиорганная недостаточность.

Средний койко-день составил 11,7±4,9. 90 пациентов, помещенных в ОРИТ,

провели в нем 342 дня (в среднем 5,0 ± 1,1).

Исходы госпитализации

25 больных (5,6%) умерли в стационаре. Причины смерти – ТЭЛА – 8

случаев (32%), терминальная стадия ХСН – 5 (20%), отек легких – 4 (16%),

прогрессирующая полиорганная недостаточность – 3 (12%), внезапная сердечная

смерть – 2(8%), по 1 человеку (4%) умерли соответственно от инфаркта миокарда,

внутрибольничной пневмонии, острой почечной недостаточности. Структура

госпитальной летальности отображена на рисунке 2

78

Рисунок 2 - Структура госпитальной летальности у пациентов общей

группы.

Наиболее частыми причинами летального исхода в стационаре были

прогрессирование ХСН (сюда вошли и случаи отека легких) и ТЭЛА.

У 5 пациентов (1,1%) отмечались желудочно-кишечные кровотечения из

острых язв желудка, легкой степени, не потребовавшие

хирургических/эндоскопических вмешательств или гемотрансфузий. У 2 (0,4%)

человек в стационаре развился инфаркт миокарда, еще у 2 (0,4%) – ишемический

инсульт. Внутрибольничная пневмония имела место у 5 (1,1%) пациентов.

Динамика функционального класса ХСН (см. Рисунок 3): улучшение на два,

с 4-го до 2-го – 11 (2,4%), улучшение на один класс (с 4-го до 3-го, с 3-го до 2-го)

– 351(78%), улучшение в пределах одного и того же функционального класса или

отсутствие динамики – 61(13,6%), ухудшение (с 3-го до 4-го или

прогрессирование в рамках 4-го) – 27(6%).

79

Рисунок 3 - Динамика ФК СН у пациентов общей группы к моменту

выписки из стационара.

↑↑ - улучшение на два функциональных класса

↑ - улучшение на один функциональный класс

↔ - отсутствие улучшения

↓ - ухудшение

Улучшение ФК СН было достигнуто в результате лечения почти у 80%

больных, отсутствие эффекта терапии или ухудшение состояния – у 20%

пациентов общей группы.

Таблица 5 и рисунки 4 и 5 демонстрируют клинические показатели в

подгруппах живых/умерших в момент госпитализации и на 4 день.

Таблица 5 – Показатели ЧДД, ФК СН и СН по Killip в группах выживших и

умерших при поступлении и на 4- й день лечения

Гр., период

Показатели

Выжившие

,

пост

Умершие,

пост. р

Выжившие

,

День 4

Умершие,

День 4 р

САД<100 мм

рт.ст., % 6,4 16 0,014 1,8 44 0,001

САД>140 мм

рт. ст., % 31,9 16 0,02 4,9 4,0 0,55

ЧДД, дых. в

мин., M±m 21,0±3,2 23,2±3,6 0,29 19,4±2,9 25,0±4,0 0,08

80

Гр., период

Показатели

Выжившие

,

пост

Умершие,

пост. р

Выжившие

,

День 4

Умершие,

День 4 р

ФК СН III, % 59,1 12 0,006 67,9 4 0,002

ФК IV, % 40,9 88 0,03 12,3 96 0,001

Killip II, % 31,5 32 0,67 6,8 50 0,003

Killip III, % 7,5 8 0,73 0,2 4 0,02

Как видно из таблицы 5, тахипноэ в покое у тех больных, которые

скончались в стационаре, было выражено чуть больше, чем у выживших, но

различия недостоверны, как и в частоте случаев II и III класса по Killip. Более

тяжелый, IV ФК ХСН с наличием одышки в покое чаще встречался в подруппе

умерших.

Частота ТЭЛА в стационаре по клиническим, электрокардиографическим и

рентгенологическим критериям достоверно различалась в группе выписавшихся

(5,9%) и умерших в стационаре больных (64%), p<0,05.

Рисунок 4 - Динамика САД у больных выживших и умерших в стационаре

Δ – р<0,05

135,8

129,9126,9

98,9

80

90

100

110

120

130

140

150

День 1 День 4

СА

Д,

мм

рт.

ст.

Выжившие

Умершие

81

Рисунок 5 - Динамика ЧСС у выживших и умерших в стационаре

Δ – р<0,05

На момент поступления в стационар гемодинамические показатели у

выживших и умерших статистически не отличались. Далее, к четвертому дню

госпитализации, изменения параметров у пациентов этих групп становились

разнонаправленными – у выживших стабилизировалось АД (см. рисунок 4),

снижалась ЧСС (см. рисунок 5), а у пациентов с фатальным исходом

увеличивалась степень тахикардии, прогрессировало снижение АД, которое

стало независимым фактором развития летального исхода (Р<0,05).

3.3 Терапия в стационаре и рекомендации при выписке.

Парентеральное лечение в ПИТ и/или кардиологическом отделении

включало в себя инфузию нитратов (нитроглицерин, изосорбида динитрат) – у

20,1% больных, внутривенное введение фуросемида (болюсом и/или в виде

инфузии) - у 100%. Средняя общая доза последнего - 300±34 мг за

госпитализацию, среднесуточная – 29,4±13,4 мг, причем для выживших –

97,7

83,2

97,5

104,3

80

90

100

110

День 1 День 4

ЧС

С, у

д в

ми

н.

Выжившие

Умершие

82

324,8±36,6 мг и 27,1±1,2 мг, для умерших соответственно 334±23,1 мг и 71,2±16,8

мг (р<0,01 для среднесуточных доз).

Препараты с позитивным инотропным эффектом (добутамин, допамин)

применяли у 5,4% больных в этих подгруппах, парентеральные антикоагулянты у

65,9 % пациентов (нефракционированный гепарин – 60,7%, низкомолекулярные

гепарины – эноксапарин, фраксипарин – 5,2%), дигоксин - у 29,9%, морфин (при

развитии отека легких) –у 3,6%, амиодарон (для купирования пароксизмов

фибрилляции предсердий) – у 2,7%. Базовая терапия ХСН в стационаре состояла

из β-блокаторов (метопролола тартрат, бисопролол, карведилол) - 87,8% больных,

ИАПФ/антагонистов рецепторов ангиотензина II (АРА II) (эналаприл,

периндоприл/валсартан, кандесартан): всего - 88,1% (ИАПФ – 85,4%, АРА II –

2,6%), диуретиков – у 100%, антагонистов минералкортикоидных рецепторов

(АМКР) – у 65,6% больных (спиронолактон – у 63,2%, эплеренон – у 2,4 %),

оральных антикоагулянтов – у 40,1% (варфарин – 38,0%, «новые» антикоагулянты

(дабигатран и ривароксабан) – 2,1%), дезаггрегантов – у 97,3%

(ацетилсалициловая кислота (АСК) – 97,3%, клопидогрель – 2,4%, тикагрелор) –

2,7%, таким образом, двойная антитромбоцитарная терапия применялась у 5,1%

больных; блокаторов медленных кальциевых каналов (БМКК)

(дигидропиридиновых (амлодипин) – у 9,1 %, недигидропиридиновых

(верапамил) – у 2,1 %), пероральных нитратов (изосорбида динитрат и

мононитрат) – у 18,8%, ивабрадина – у 1,8%, препаратов калия и магния

(панангин, аспаркам) – у 20,4% больных, что в целом согласуется с данными

международных (ADHERE, EuroHeart AHF, OPTIMIZE CHF-ADНF) [Yancy C.W.

et al., 2006] и отечественных регистров [Арутюнов А.Г., и соавт., 2014; Беленков

Ю.Н., и соавт., 2011]. Пероральная диуретическая терапия детализировалась

следующим образом: фуросемид получали 75,1 %, торасемид – 2 %, этакриновую

кислоту – 2,2 %, гидрохлортиазид - 51,3 %, индапамид - 2,4%, ацетазоламид –

1,1% больных. Комбинация спиронолактон + петлевой диуретик или тиазид была

назначена 17,8%, спиронолактон + два диуретика (петлевой и тиазид) – 32,7%,

спиронолактон + 3 диуретика – 1,8%, только спиронолактон – 7,3%, один

83

петлевой диуретик – 14,2 %, два диуретика (петлевой и тиазид) – 14,4%, три

диуретика – 0,2% пациентов.

Электроимпульсная терапия (ЭИТ) по поводу жизнеугрожающих

желудочковых нарушений ритма потребовалась 0,7 % больных, искусственная

вентиляция легких в связи с выраженным нарушением функции внешнего

дыхания – 1,4 %. Реваскуляризация была выполнена 3 пациентам (1 каротидная, 2

коронарных) – 0,7%.

При выписке пациентам, достигшим стабилизации ХСН, рекомендовали β-

блокаторы – 83,9 %, ИАПФ/АРА II – 91%, диуретики – 100%, АМКР – 72,5%,

оральные антикоагулянты – 34.4 %, сердечные гликозиды – 43,4%.

3.4 Динамика инструментальных данных в общей группе и подгруппах умерших

и выписавшихся из стационара

При поступлении фибрилляция предсердий на ЭКГ, снятой в ОЭМП,

выявлялась у 271(60,2%), ритм ПЭКС – у 4 (0,9%), желудочковая тахикардия – у 2

(0,4%), суправентрикулярная тахикардия (СВТ) – у 1 (0,2%), полная

атриовентрикулярная блокада – у 1 (0,2%), синусовый ритм регистрировался у

171 больных (38%). Желудочковая экстрасистолия наблюдалась на отдельно

снятых ЭКГ в 26% случаев, при мониторировании пациентов, помещенных в

ПИТ, – у 100 % больных. Изменения реполяризации встречались часто (до 70%),

носили, как правило, неспецифический характер или отражали наличие

хронической ишемии тех или иных зон миокарда, либо были связаны с

электролитными расстройствами или дигитализацией. Существенного

клинического значения эти изменения не имели.

У всех пациентов отмечалась дилатация левого желудочка и выраженная

его систолическая дисфункция. ФВ по методу Simpson при поступлении в общей

группе составляла 30,1±2,3%, а EPSS - 19,2±1,2 мм (норма – до 6 мм).

Нарушения локальной сократимости выявлялись у 45,3 % больных. У 95,8%

больных помимо систолической отмечалась и диастолическая дисфункция левого

желудочка, как правило, по псевдонормальному типу или с нарушением релаксации

84

миокарда, реже встречался ригидный тип. В 79% случаев наблюдалась митральная

регургитация, носившая, как правило, вторичный характер и связанная с дилатацией

полостей. Степень ее различалась от легкой (23%) до умеренной (51%) и тяжелой

(26%). Несколько реже отмечалась трикуспидальная (68,4%) и аортальная (52,1%)

регургитация. Склероз стенок аорты и клапанов сердца, иногда с кальцинозом,

встречались почти у всех больных (таблица 6, рисунок 6).

Таблица 6 - Суммированные результаты инструментальных исследований в

подгруппах выживших и умерших

Группа, период

Параметр,

единицы

Выжившие,

поступление

Умершие,

поступление

Выжившие,

день 4

Умерши

е, день 4

Выжив

шие,

выписк

а

Умершие,

1-2 дня до

до смерти

EPSS,мм (1-6), M±m 18,6±2,1 20,1±2,3 17,0±1,5

21,3±2,5

15,1±1,

2

24,6±2,2*

Фибрилляция

предсердий, n(%) 241 (56,7) 16(64)

216(50,8)

15(60)

212(49,

9)

15(60)

Синусовый Ритм,

n(%) 165(38,8) 9(36) 190(44,6)

10(40)

194(45,

6)

10(40)

Sat O2, %, M±m 90,3±3,9 84,4±5,3 95,5±4,0* 88,4±3,8

96,2±2,

2*

81,8±4,9

*- p<0,05 для групп выживших и умерших на 4-е сутки госпитализации и

день выписки или смерти.

Рисунок 6 - Динамика ФВ у выживших и умерших больных.

85

Δ – р<0,05 между группами выживших и умерших в Д 4 и на момент

выписки/смерти.

Из анализа рисунка 6 следует, что функция левого желудочка, изначально

значительно сниженная у всех обследованных, на фоне лечения несколько

улучшалась у выписавшихся, но не столь выраженно, как можно было бы думать

по динамике ФВ (более точный показатель - EPSS – также отражает

положительные, но не такие значительные сдвиги, что возможно является

следствием меньшей погрешности при его измерении). В подгруппе умерших

функция ЛЖ ухудшалась в динамике (p<0,05), и это расценивалось как фактор

негативного прогноза.

У большей части больных на момент поступления в стационар отмечалась

ФП, но к выписке соотношение пациентов с синусовым ритмом и ФП

выравнивалось. Пароксизмы ФП развились в ходе госпитализации у 30 (6,7%)

пациентов – 29 (6,8%) в когорте выписавшихся и 1 (4%) – в подгруппе умерших),

причем, статистически значимые различия между подгруппами отсутствовали. У

3 больных развилась желудочковая тахикардия, потребовавшая проведения ЭИТ,

и во всех трех случаях она была успешно купирована.

Сатурация кислорода при поступлении в группе выживших была выше, но

статистически незначимо (р=0,12), однако в дальнейшем эта разница становилась

более выраженной, и, начиная с 4-го дня и до выписки / смерти, значимой

(р=0,032 и 0,019, соответственно).

3.5 Конечные точки к моменту выписки в подгруппах пациентов с осложненным

и неосложненным течением острой декомпенсации хронической сердечной


Конечные точки к моменту выписки в подгруппах пациентов с

осложненным и неосложненным течением заболевания суммированы в таблице 7.

86

Таблица 7 - Конечные точки в подгруппах осложненного и неосложненного

течения ОДХСН к моменту выписки

Параметр Осложненные,

n=90

Неосложненные,

n=360 p

Летальность общая-n( %) 22 (24,4%) 3(0,8%) 0,0001

Внезапная смерть-n(%) 1 (1,1%) 1(0,3%) -

Смерть от нарастающей ХСН-n ( %)

15 (8-ТЭЛА, 4

– отек легких)

(16,7%)

2 (0,6%) 0,0001

Смерть от внутригоспитального ИМ- n

(%) 1 (1,1%) 0 (0%) -

Смерть от некардиальных причин – n(

%) 5 (5,6%) 0 (0%) 0,02

Нефатальные внутрибольничные

ИМ – n (%) 2 (2,2%) 0 (0%) -

Нефатальные внутрибольничные

ОНМК – n (%) 2 (2,2%) 0 (0%) -

Из таблицы 7 следует, что первая подгруппа пациентов характеризовалась

достоверно более высокой внутригоспитальной летальностью, основной вклад в

которую внесли смерти от нарастающей ХСН, а непосредственными причинами

летальных исходов чаще всего были тромбоэмболии легочной артерии и отек

легких.

Таким образом, представленная выборка пациентов в целом

соответствовала отечественным и международным данным, но по сравнению с

последними имела определенную специфику, заключавшуюся в том, что у нас

имелось больше больных с ИБС, ХСН, ГБ и ФП в анамнезе, а терапия на

догоспитальном этапе была хуже. В фазе стационарного лечения терапия

соответствовала стандартам и данным литературы. Доля пациентов с

высокотехнологичными методами лечения была минимальной.

87

ГЛАВА 4. РЕЗУЛЬТАТЫ ГЕМАТОЛОГИЧЕСКОГО, БИОХИМИЧЕСКОГО,

ИММУНОЛОГИЧЕСКОГО И ПАТОМОРФОЛОГИЧЕСКОГО

ИССЛЕДОВАНИЯ. РОЛЬ ПОЛИОРГАННОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ.

КРИТЕРИИ КРАТКОСРОЧНОГО ПРОГНОЗА

4.1 Данные гематологического исследования

В таблице 8 суммированы данные результатов гематологического

исследования в динамике по общей группе больных, а на рисунке 7 – у

пациентов, умерших в стационаре и выписавшихся.

Таблица 8 - Результаты гематологического исследования в динамике у

пациентов общей группы

Период

Параметр, ед.(норма) Поступление День 4 Выписка

Содержание гемоглобина в крови, г/л

(125-155), M±m 132,9±20,2 128,7±13,2 129,8±12,3

RDW-CV, % (11-14,5), M±m 16,7±3,2 16,3±3,1 17,6±2,2

RDW-SD, % (<46,5 фл), M±m 48,7±7,3 53,2±7.6 53,7±8,7

Содержание лейкоцитов в крови, 109/л

(4-9), M±m 7,8±1,3 7,9±2,4 7,7±2,0

Содержание нейтрофилов в крови,

109/л (1,9-6,5), M±m 5,5±1,4 5,1±0,9 4,9±0,5

Содержание лимфоцитов в крови,

109/л (1,2-3,0), M±m 1,6±0,2 1,3±0,3 1,3±0,2

Содержание моноцитов в крови, 109/л

(0,09-0,6), M±m 0,6±0,1 0,6±0,1 0,7±0,1

Содержание палочкоядерных

нейтрофилов в крови, 109/л (0,1-0,5),

M±m

0,6±0,2 0,6±0,2 0,7±0,1

СОЭ, мм/ч (2-15), M±m 18,4±3,3 20,9±3,7 23,1±2,8

Из таблицы 8 следует, что отклонение от нормы имело место только для

ширины распределения плотности эритроцитов в обоих вариантах (причем

динамика содержания самих эритроцитов была в также в пределах нормальных

значений), СОЭ и в меньшей мере – для палочкоядерных форм нейтрофилов. Эти

показатели были умеренно повышены, однако, в подгруппе умерших в

88

период

стационаре отмечался отчетливый рост содержания лейкоцитов (р<0,05 для дня 4

и перед смертью/выпиской) и нейтрофилов в крови, в том числе палочкоядерных

форм (р<0,05 для последних значений), что, наряду с уменьшением абсолютного

количества лимфоцитов свидетельствовало о выраженной активации клеточного

компонента воспалительной реакции (см. рисунок 7). Имелась статистически

значимая связь между негативным прогнозом и высоким содержанием

лейкоцитов и нейтрофилов в крови (р<0,05).

Рисунок 7 - Динамика стандартных параметров лейкограммы у выписанных

и умерших в госпитале пациентов с ОДХСН (абсолютные цифры).

Δ - р<0,05 для групп выписавшихся и умерших.

Наблюдались различные варианты динамики содержания лейкоцитов –

наиболее распространенным вариантом было их неуклонное снижение – 245

случаев (54,4%), довольно частым – такое же нарастание лейкоцитоза – 107

(23,8%), более редкими – подъем – снижение – 30 (6,7%) и снижение – подъем –

109/л

89

49 (10,9%). Подавляющее большинство случаев неблагоприятного течения

заболевания и все летальные исходы приходились на 1-й и 4-й варианты (p<0,05).

4.2 Данные биохимического исследования

В таблице 9 (общая группа) и на рис. 7-12 (группы 1, 2 и подгруппа

умерших в стационаре) приведены данные об особенностях динамики базовых

биохимических показателей, демонстрирующих уровень системного воспаления,

состояние функции почек и печени, а также нейрогормональный фон.

Таблица 9 - Биохимические параметры в динамике у пациентов общей

группы

Период


Содержание СРБ в крови, мг/л (0-5),

M±m 32,3±5,2 21,1±4,3 19,8±3,3*

Содержание фибриногена в крови, г/л (2-

4), M±m 3,4±1,2 4,2±1,0 4,0±1,3

Содержание BNP в крови, пг/мл (0-100),

M±m 1654±139 1189±167 949±97*

Содержание креатинина в крови,

мкмоль/л (62-100), M±m 113±11 114±9 108±6

СКФ, мл/мин/1,73м2 (90-120), M±m 65±5 66±3 68±8

Содержание общего билирубина,

мкмоль/л (8,5-17,8), M±m 21.0±3,3 16,1±2,9 14,3±2,1*

Содержание вазопрессина в крови, пг/мл

(0-5,2), M±m 7,7±1,3 9,8±1,1 8,7±1,1

Содержание альдостерона в крови, пг/мл

(0-442), M±m 373±43 372±35 296±44

*- р<0,05 для дня поступления и дня выписки

Представляются важными значительная элевация уровня универсального

маркера воспаления – СРБ, который понижался на фоне лечения, но тем не менее

существенно превышал границу нормы к моменту выписки; небольшая

гиперфибриногенемия, и высокие цифры BNP, наряду с повышением содержания

вазопрессина. В среднем, в общей группе признаков тяжелой полиорганной

дисфункции не отмечалось, кроме небольшого увеличения содержания общего

90

период

билирубина крови на момент поступления в стационар. В группах же

осложненного течения и подгруппе умерших пациентов негативные тенденции

проявлялись гораздо резче (рисунки 8, 9, 10, 11, 12, 13), чем у больных с

неосложненным течением заболевания.

Рисунок 8 - СКФ у больных с осложнениями, без осложнений и умерших.

Δ-p<0,05 между группами осложненных/неосложненных и умершими в Д1,

Д4 и группами осложненных и неосложненных при выписке.

61,961,2

62,2

66,4 67,370

56,6

41,2

30

40

50

60

70

80

90

День 1 День 4 День 13

мл/м

ин

Осложненные Неосложненные Норма Умершие

мл/м

ин

*1

,73

м2

91

период

21,4

16,7

14,2

18,8 19,4

17,3

23,7

27,3

1012141618202224262830


мкм

оль/

л


Рисунок 9 – Содержание общего билирубина в крови у больных с

осложнениями, без осложнений и умерших.



92

период

29,321,1 20,8

52,7

24,7 25,2

118,7 123,8

0

20

40

60

80

100

120

140


мл/м

ин


Рисунок 10 – Содержание СРБ в крови у больных с осложнениями, без

осложнений и умерших.



мг/

л

93

период

15

10,9 9,7

30,9

19,3

8,1

32,8

47,3

05

10152025303540455055


пг/

мл


Рисунок 11 - Содержание BNP в крови (верхняя граница нормы = 100

пг/мл.) у больных с осложнениями, без осложнений и умерших.


Д4.

пг/

мл/1

00

94

период

339306 281

476404

382

754

960

200

300

400

500

600

700

800

900

1000

1100


пг/

мл


Рисунок 12 - Содержание альдостерона в крови у больных с осложнениями,

без осложнений и умерших.


Д4.

95

период

7,46,8

5,8

7,7

9,88,7

9,2

11,3

4

5

6

7

8

9

10

11

12

13


пг/

мл


Рисунок 13 - Содержание вазопрессина в крови у больных с осложнениями,

без осложнений и умерших.



У тех, кто впоследствии скончался в стационаре, с первых суток

госпитализации выявлялась и нарастала в динамике дисфункция почек и печени:

снижалась СКФ (р<0,05 для дня поступления и 4-го); нарастал общий билирубин

(р<0,05 для дня поступления и 4-го); происходил нейрогормональный «всплеск»:

высокая концентрация вазопрессина (р<0,05 для дня поступления и 4-го) и

альдостерона (р<0,05 для дня поступления и 4-го), констатировался очень

высокий подъем уровней BNP (р<0,05 для дня поступления и 4-го), в несколько

раз по сравнению с выписавшимися увеличивалось содержание СРБ, отражавшее

активность системной воспалительной реакции (р<0,05 для дня поступления и 4-

го). Эти факты подтверждаются и данными литературы [Беленков Ю.Н. и соавт.,

2000, 2009; Визир В.А. и соавт., 2000; Кочегура Т.Н. и соавт., 2013; Adams K. et

al., 2008]. Отмечалась корреляционная связь между негативным прогнозом для

госпитального периода и снижением СКФ (коэффициент корреляции (КК)

96

Пирсона=0,34, р=0,001); высоким уровнями BNP в крови (КК Пирсона=0,64,

р=0,001); содержанием альдостерона в крови (КК Пирсона=0,54, р=0,001);

содержанием вазопрессина в крови (КК Пирсона=0,57, р=0,001) и содержанием

СРБ в крови (КК Пирсона= 0,34, р=0,002).

4.3 Некоторые корреляции ключевых биохимических параметров и факта

осложненного течения острой декомпенсации хронической сердечной

недостаточности у пациентов общей группы

Рассмотрим данные корреляционного анализа содержания СРБ, общего

билирубина в крови и СКФ, а также факторов осложенного течения ОДХСН,

потребовавшего лечения в условиях ОРИТ.

На рисунке 14 отображены корреляционные связи содержания СРБ в крови

Рисунок 14 - Корреляционные связи содержания СРБ в общей группе

больных.

КК – коэффициент Пирсона.

Отмечались корреляционные связи умеренной силы содержания СРБ в

крови с нейрогормонами, ФВ ЛЖ и коффициентом RDW-SD, слабой степени – с

97

СКФ. Это свидетельствует о взаимовлиянии системной воспалительной реакции и

нейрогормональной активации, которые сказываются и на состоянии функции

ЛЖ.

На рисунке 15 показаны корреляционные связи показателя СКФ в общей

группе больных.

Рисунок 15 - Корреляционные связи показателя СКФ в общей группе

больных.

СКФ умеренно коррелировала с уровнями нейрогормонов (альдостерон,

BNP), СРБ и RDW-CV, что подтверждает значимость и взаимосвязь

провоспалительной и нейрогормональной активации и дисфункции почек.

На рисунке 16 отображены корреляционные связи содержания общего

билирубина в крови.

98

Рисунок 16 - Корреляционные связи содержания общего билирубина в

генеральной выборке больных.

Картина взаимовлияния функции печени и воспаления, нейрогормонального

стресса сходна с таковой для СКФ, но фактор СРБ в данной корреляционной

картине заменила СОЭ. Кроме того выявилась связь умеренной силы уровня

билирубина с ФВЛЖ и коэффициентом анизотропии эритроцитов.

99

Рисунок 17 - Корреляционные связи содержания RDW-SD в генеральной

выборке больных.

Коэффициент анизотропии оказался связан в маркерами воспаления (СРБ,

фибриноген), среднесуточной дозой фуросемида как показателем тяжести

состояния больного и ФВЛЖ

100

Рисунок 18 - Корреляционные связи содержания BNP в генеральной

выборке больных.

Уровень BNP оказался связанным с содержанием гемоглобина и СРБ,

антиоксидантной активностью, среднесуточной дозой фуросемида введенного

внутривенно, а также с летальностью (в большей мере – постгоспитальной).

101

Рисунок 19 - Корреляционные связи ФВ ЛЖ в генеральной выборке

больных.

ФВ ЛЖ оказалась связанной с уровнями СРБ и BNP в крови и

постгоспитальной летальностью

На рисунке 20 отображены корреляционные связи факта осложненного

течения ОДХСН, потребовавшего лечения в условиях ОРИТ

102

Рисунок 20 - Корреляционные связи осложненного течения ОДХСН в

общей группе больных.

Без учета дисфункции печени и почек осложненный вариант ОДХСН

оказался связан с маркерами воспаления, со среднесуточной дозой введенного

внутривенно фуросемида и с госпитальной летальностью.

4.4 Данные иммунологического исследования

Таблица 10 отражает данные динамики маркеров хронического воспаления

и другие параметры иммунного статуса при ОДХСН.

Таблица 10 - Характеристика результатов иммунологического исследования

в динамике. Иммуноглобулины и интерлейкины (для больных общей группы)

Период


103

Период


Содержание IgG в крови, г/л (5-16),

M±m 21,2±2,1 23,4±1,9 22,6±2,3

Содержание Ig A в крови, г/л (0,9-

2,8), M±m 2,8±0,3 2,7±0,2 3,5±0,4*

Содержание IgM в крови, г/л (0,5-

3,7), M±m 1,4±0,2 1,7±0,2 1,7±0,2

Содержание IL-2 в крови, пг/мл (0,5-

2,5), M±m 1,2±0,1 2,3±0,5 2,4±0,3*

Содержание IL-6 в крови, пг/мл (5-

12), M±m 35,3±7,7 28,5±6,7 26,4±7,2*

Содержание IL-10 в крови, пг/мл (2,2-

10,4), M±m 7,2±1,3 10,0±4,2 8,3±3,4

Содержание ФНОα в крови, пг/мл (5-

30), M±m 11,8±19,9 143,0±232,7 387,0±565,0*

*: p<0,05 между поступлением и выпиской

Как видно из таблицы 10, профиль иммуноглобулинов и интерлейкинов

декомпенсированного пациента характеризовался стабильным повышением, на

протяжении всего госпитального периода, уровней IgG (маркер хронического

воспаления), при cубнормальных значениях IgA с тенденцией к нарастанию

последних в динамике к выписке.

Колебания уровней IgM были в пределах нормы и существенно не

отличались в группах 1 и 2.

Корреляционный анализ в отношении иммуноглобулинов выявил

следующее: при использовании коэффициента парных корреляций (КПК)

Пирсона отмечались связи средней силы для IgG – с уровнем СОЭ (КПК=0,43, р =

0,014), с содержанием фибриногена в крови (КПК=0,34, р=0,049), с наличием у

больного синдрома полиорганной недостаточности (КПК=0,33, р=0,046) и c

уровнем лейкоцитов в крови (КПК=0,31, р=0,048); для IgA – с уровнем СРБ

крови (КПК=0,41, р=0,017) и c госпитальной летальностью (КПК=0,33, р=0,047);

для IgM – с содержанием общей КФК в крови (КПК=0,34, р=0,047) и

содержанием СРБ в крови (КПК=0,33, р=0,049).

104

период

В цитокиновом статусе преобладало значительное повышение

провоспалительного ИЛ-6, снижавшегося в процессе неспецифического лечения

ОДХСН, но не достигавшего нормы к моменту выписки в общей группе.

Рисунок 21 иллюстрирует динамику уровня ИЛ-6 в группах осложненного и

неосложненного течения.

4437,5

45,6

70,5

61,956,7

4

14

24

34

44

54

64

74

84


пг/

мл

Осложненные Неосложненные Норма

Рисунок 21 – ИЛ-6 у больных с осложнениями и без осложнений.

Δ-p<0,05 между группами осложненных и неосложненных в Д1, Д4 и при

выписке.

Динамика содержания ИЛ-6 сохраняла ту же тенденцию, что и в общей

группе, но при осложненном течении к моменту выписки концентрация этого

цитокина была выше, чем у «неосложненных» больных, отражая большее

напряжение иммунитета. Был проведен корреляционный анализ связей

содержания ИЛ-6 с другими клиническими и лабораторными маркерами ОДХСН.

Он дал следующие результаты в порядке убывания коэффициента парных

корреляций Пирсона: ИЛ – 6 коррелировал со средней степенью силы связи с

RDW-CV (КПК=0,43, р=0,044), осложненным течением ОДХСН, потребовавшим

лечения в условиях ПИТ (КПК=0,42, р=0,011), МНО (КПК=0,41, р=0,022),

105

уровнем холестерина в крови (КПК=0,36, р=0,046), содержанием АЛТ в крови

(КПК=0,32, р= 0,049), содержанием лимфоцитов в крови (КПК=0,31, р=0,043).

Уровень ИЛ-2 демонстрировал колебания, оставаясь в целом в пределах

нормы, и не был существенно связан с описываемыми процессами. Концентрация

ФНОα повышалась в динамике, с максимумом при выписке, несмотря на

клиническое улучшение, но этот параметр характеризовался очень большим

разбросом результатов, что ограничивало его значимость.

В таблице 11 представлены данные о динамике дополнительных

иммунологических параметров в общей группе больных.

Таблица 11 - Динамика кластеров лимфоцитов, хемилюминесценции,

титров антител в стрептококкам в общей группе пациентов

Период

Параметр, ед.(норма) Поступление Д4 Выписка

Содержание CD4 в крови, 109/л, (0,4-1,1),

M±m 0,83±0,08 0,88±0,11 0,76±0,09

Содержание CD25 в крови, 109/л (0,1-

0,45), M±m 0,65±0,10 0,76±0,09 0,65±0,10

ХЛ ц.к. спонт., мВ (6,2-7,2), M±m 7,1±0,3 7,6±0,5 8,6±1,0

ХЛ ц.к. индуц., мВ (7,4-8,3), M±m 9,5±0,6 10,2±1,0 11,4±1,7*

Титр АСК, МЕ (0-200), M±m 162,0±43,7 161,1±51,9 109,3±41,2*

ХЛ ц.к. – хемилюминесценция цитоплазматических клеток

АСК - антистрептокиназа

*: р<0,05 между поступлением и выпиской

Из анализа таблицы следует, что кластеры лимфоцитов CD – 4 оставались в

пределах нормы, а содержание CD – 25 было повышенным и в абсолютных и в

относительных цифрах с колебаниями в динамике и сохранением тенденции к

моменту выписки. Повышенные цифры индуцированной хемилюминсценции

свидетельствовали об избыточной активности оксидантной системы. Проверка

корреляционных связей индуцированной ХЛ ц.к. показала наличие следующих

взаимодействий средней силы: с постгоспитальной летальностью (КПК Пирсона

106

=0,35, р=0,044); с уровнем лейкоцитов в крови (КПК Пирсона=0,32, р=0,045); с

синдромом полиорганной недостаточности (КПК Пирсона=0,32, р=0,04).

Титры АСК были повышены у 35,3 % обследованных больных со

снижением в динамике к моменту выписки.

В таблице 12 отражены динамические изменения таких иммунологических

параметров, как циркулирующие иммунные комплексы, антифосфолипидная

активность плазмы, антиоксидантная активность.

Таблица 12 - Динамика ЦИК, АФА, АА у больных общей группы.

Период

Параметр, ед.(норма) Поступление Д 4 Выписка

АФАIgM, Ед (0-10), M±m 14,7±3,8 12,8±2,2 12,4±2,4

АФАIgG, Ед (0-19), M±m 10,6±1,2 12,8±2,2 10,5±1,2

АА 10-3, мм/л (1,3-1,77), M±m 0,11±0,01 0,13±0,02 0,16±0,03

ЦИК , Ед/л (< 75), M±m 31,1±6,3 38,0±6,5 42,1±6,8

АФА – антифосфолипидные антитела

АА- антиоксидантная активность

ЦИК- циркулирующие иммунные комплексы

Антиоксидантная активность плазмы была ниже нормы при увеличении

оксидантной активности. Этот факт подтверждает тезис о том, что при ОДХСН

имеет место значительная активация оксидативного стресса [Иванов С.Г.и соавт.,

2006]. Антиокидантная активность коррелировала (связь средней силы) с уровнем

общей КФК (КПК Пирсона=0,38, р=0,033), уровнем лимфоцитов крови (КПК

Пирсона=0,38, р=0,033), наличием синдрома полиорганной недостаточности

(КПК Пирсона = 0,32, р=0,041), уровнем СКФ (КПК Пирсона=0,30, р=0,047).

Уровни ЦИК в целом находились в пределах нормы, но отмечалась

тенденция к их росту к 12-14-му дню, и у отдельных пациентов концентрация их

была повышенной.

Отмечалось умеренное повышение уровня антифосфолипидных антител к

кардиолипиновому антигену класса IgM. Кроме того, этот фактор

свидетельствовал как о наличии аутоиммунного компонента, так и о наличии

107

эндотелиальной дисфункции. При этом, АФАIgG оставалась в пределах

нормальных значений.

Таким образом, динамика перечисленных параметров, указанных в таблице

12, отражает факт напряженной, но избирательной иммунной активации у

пациентов с ОДХСН, протекающей на фоне снижения антиоксидантной

активности.

4.5 Характеристика инфекционного статуса у больных с острой декомпенсацией

хронической сердечной недостаточности и его взаимосвязь со среднесрочным

прогнозом.

Чтобы определить вклад патоген-ассоциированного молекулярного

паттерна в состояние остро декомпенсированного больного с ХСН при условии

отсутствия явных инфекций, и то, каким образом это может сказаться на

ближайшем прогнозе, мы оценили инфекционный статус группы пациентов из

основной когорты. В данное подисследование были включены 65 пациентов cо

средним возрастом 67,3±2,3 лет, из них мужчин 34(52,3%), с острой

декомпенсацией хронической сердечной недостаточности из общей группы.

Исследовались фагоцитарный индекс (ФИ), фагоцитарная чувствительность (ФЧ)

через 30 и 60 минут, индекс завершенности фагоцитоза, титр антистрептолизина–

О, иммуноглобулины класса М и G к вирусам Эпштейна-Барр (ВЭБ),

цитомегаловирусу (ЦМВ); к Candida albicans, Toxoplasma gondii, аспергиллам,

микоплазмам hominis и pneumoniae, а также уровень липополисахарида

грамотрицательных бактерий. Определяли также общие уровни

иммуноглобулинов A, G, M, ИЛ-6 и СРБ в крови.

Результаты суммированы в таблице 13.

Таблица 13 – Результаты исследования инфекционного статуса и

провоспалительных факторов у больных с ОДХСН

108

Значения

Параметр, ед.

Среднее,

M±m

Границы

нормы

Кол-во

больных с

показ.

выше

нормы,

n(%)

ФИ 30%, % 79,2±1,4 85-88 5(7,7)

ФИ 60%, % 82,1±1,8 86,0-92,5 8(26,7)

ФЧ 30, Ед 7,3±0,2 4,5-6,1 5(7,7)

ФЧ 60, Ед 8,4±0,2 5,3-8,0 8(26,7)

Индекс завершенности фагоцитоза 7,3±1,2 1,4-2,5 64(98,5%)

Титр АСЛ-О, Ед 228,5±9,7 0-200 45(69,2)

Содержание IgM к вирусу Эпштейна-

Барр (ВЭБ) в крови, пг/мл 9,2±3,2 0 4(6,2)

Содержание IgG к вирусу Эпштейна-

Барр в крови, пг/мл 24,7±2,7 0 44(67,7)

Содержание IgG к

цитомегаловирусу(ЦМВ) в крови,

пг/мл

2586,7±543,9 0 53(81,5)

Содержание IgM к C.Albicans в крови,

пг/мл 20,0±1,3 0 14(21,5)

Содержание IgG к C.Albicans в крови,

пг/мл 31,0±1,9 0 26(40,0)

Содержание IgM к T.gondii в крови,

пг/мл 13,8±2,1 0 2(3,1)

Содержание IgG к T.gondii в крови,

пг/мл 128,2±24,2 0 26(40,0)

Содержание IgG к Aspergillus в крови,

пг/мл 7,5±1,4 0 40(61,5)

Содержание IgG к Mikoplasma hominis

в крови, пг/мл 53,8±12,9 0 18(27,7)

Содержание IgG к Mikoplasma

pneumoniae в крови, пг/мл 30,0±9,3 0 35(53,8)

Содержание ЛПС в крови, нг/мл 57657±5389 10180-25520 62(95,4)

Содержание Ig A в крови, пг/мл 3,0±1,0 0,9-2,8 30 (46,2)

Содержание Ig М в крови, пг/мл 2,1±0,8 0,5-3,7 4(6,2)

Содержание Ig G в крови, пг/мл 28,1±15,3 5-16 56(86,2)

Содержание ИЛ-6 в крови, пг/мл 22,2±13,9 5-12 40(61,5)

Содержание СРБ в крови, мг/мл 28,1±10,2 0-5 62(95,4)

109

Чаще всего у пациентов с ОДХСН обнаруживались в крови ЛПС

грамотрицательных бактерий и далее в порядке убывания - антитела к ЦМВ, ВЭБ,

стрептококкам, Candida, Aspergillus.

ФИ в среднем был ниже нормы, ФЧ выше нормы, индекс завершенности

фагоцитоза также был повышен, что свидетельствует о перенапряжении

функционирования системы фагоцитоза. Уровни провоспалительных маркеров

были также повышены.

На рисунке 22 отображена суммарная частота инфицирования пациентов с

ОДХСН вирусными, бактериальными и грибковыми патогенами

Рисунок 22 - Суммарная частота инфицирования пациентов с ОДХСН

вирусными, бактериальными и грибковыми патогенами.

ЛПС – липополисахариды

ЦМВ – цитомегаловирус

АСЛО – антистрептолизин-О

С.alb – Candida albicans

ASPERG – Aspergillus

MYC.PN – Mycoplasma pneumoniae

110

TOX – Toxoplasma

MYC.HOM – Mycoplasma hominis

При отсутствии клинических проявлений инфекции по каждому из девяти

исследованных патогенов инфицированность составляла более 27%, а в

отношении ЛПС превышала 90%.

Рисунок 223 отражает встречаемость патогенных микстов у пациентов с

ОДХСН

Рисунок 223 - Встречаемость патогенных микстов у пациентов с ОДХСН.

ПГ - патоген

Из рисунка 23 следует, что у всех обследованных больных с ОДХСН имело

место инфицирование как минимум двумя патогенами, а более чем у 90% данного

контингента их было три и более.

Летальные исходы в первые 12 месяцев наблюдения были связаны с

количеством патогенных паттернов у пациента (КПК Пирсона=0,52, р=0,004).

Распределение летальных исходов в зависимости от количества патогенов,

выявленных у больного с ОДХСН показано на рисунке 24

В

111

Рисунок 234 - Распределение летальных исходов в зависимости от

количества патогенов, выявленных у больного с ОДХСН.


Как видно из рисунка 24, зависимость летальности в течение года после

индексной госпитализации от степени инфицированности пациента с ОДХСН

вирусно-бактериальным микстом была практически линейной.

Количество повторных госпитализаций по поводу новых декомпенсаций

ХСН также коррелировало с числом патогенов у пациента (КПК Пирсона=0,61, р

=0,001).

На рисунке 25 отображено распределение частоты повторных

госпитализаций по поводу ОДХСН в зависимости от количества патогенных

паттернов, выявленных у больного.

112

Рисунок 245 - Распределение частоты повторных госпитализаций по поводу

ОДХСН в зависимости от количества патогенных паттернов, выявленных у

больного.

ПГ – патоген

Также, как и в отношении летальных исходов, у пациентов с более

выраженной поливалентностью инфицирования отмечалась и большая частота

регоспитализаций по поводу новых эпизодов ОДХСН, которая коррелировала с

числом патогенных паттернов, выявленных у больного.

Из монопатогенов наиболее сильная корреляционная связь с летальным

исходом наблюдалась у ЦМВ (КК=0,39, р=0,001). Перекрестный корреляционный

анализ патогенных паттернов выявил наиболее сильные связи между IgM к ВЭБ и

ФЧ30 (КПК Пирсона=0,44, р=0,016); АСЛО и IgM к ВЭБ (КПК Пирсона=0,83,

р=0,0001), антителами к обеим микоплазмам (КПК Пирсона=0,88, р=0,0001), ЛПС

(КПК Пирсона=0,78, р=0,0001); ИЛ-6 и IgM к ВЭБ (КПК Пирсона = 0,44, р =

0,036), а также ЛПС (КПК Пирсона = 0,47, р = 0,025); IgG к ЦМВ и IgG к Candida

(КПК Пирсона=0,58, р=0,001), IgG к токсоплазме (КПК Пирсона=0,56, р=0,003);

IgM к ВЭБ и антителами к микоплазмам (КПК Пирсона=0,66-0,68, р=0,001); СРБ

и ЛПС (КПК Пирсона=0,46, р=0,009), количеством патогенов (КПК Пирсона=

0,61, р=0,001), летальными исходами (КПК Пирсона=0,53, р=0,002).

113

Таким образом, инфекционный статус пациентов с ОДХСН

характеризовался частым хроническим латентным инфицированием большим

количеством патогенов: более, чем у 90% данного контингента их было три и

более. Количество инфекционных агентов, а также высокий уровень ЛПС у

больных с ОДХСН ассоциировались с негативным прогнозом жизни и повторных

госпитализаций.

4.6 Роль синдрома полиорганной недостаточности в клиническом течении и

исходах острой декомпенсации хронической сердечной недостаточности

Поскольку исходная картина биохимических маркеров состояния печени и

почек не демонстрировала отчетливых признаков полиорганной дисфункции, с

целью более детального анализа часть сплошной выборки из основной группы

исследования была разделена на 2 подгруппы: СПОН(+) – 59 пациентов (34

мужчины (57,6%) и 25 женщин (42,4%), их средний возраст составил 70,4±11,2

года), у которых СКФ < 60 мл/минуту, а содержание билирубина в плазме

превышало 20,5 мкмоль/л. В группу СПОН (-) включили 141 пациента (66

мужчин (46,8%) и 75 женщин (53,2%), средний возраст – 68,5±9,3 года, р>0,05 для

групп СПОН(+) и СПОН (-)), с СКФ > 60 мл/минуту и билирубином <20,5

мкмоль/л.

Всем пациентам назначалась стандартная терапия, описанная в главе 3.

Результаты:

В таблице 134 сравниваются исходные характеристики групп СПОН(+) и

СПОН (-) по ключевым данным анамнеза и первичного объективного осмотра.

Таблица 134 - Сравнительная характеристика анамнеза и физикальных

данных пациентов групп СПОН(+) и СПОН(-) при поступлении.

Группа

Параметр Группа СПОН (+) Группа СПОН(-)

ИМ в анамнезе, n(%) 24 (40,7%) 53 (37,6%)

СД, n(%) 13 (22,0%) 42 (29,8%)

Постоянная форма ФП, n(%) 45 (76,3%)* 65 (46,1%)

Хрипы в легких, n (%) 30 (50,8%)* 45 (31,9%)

114

САД, мм рт.ст. 126,2±14,6 140,5±25,1

ЧСС, ударов/мин 101,7±19,8 98,7±21,2

*р - <0,05 для групп СПОН(+) и СПОН (-)

Из таблицы 134 видно, что статистически значимые различия между

группами наблюдались лишь по встречаемости постоянной формы ФП и

аускультативно выявляемому застою в легких.

Динамика основных клинических показателей в группах СПОН(+) и СПОН

(-) на стационарном этапе отражена в таблице 145.

Таблица 145 – Динамика основных клинических показателей в группах

СПОН(+) и СПОН (-) на стационарном этапе

Период, группа

Параметр

Поступление р

Выписка р

СПОН(+) СПОН(-) СПОН(+) СПОН(-)

САД<100, n(%) 4(6,8%) 2(1,4%) 0,042 2(3,4%) 2(1,4%) 0,22

CАД>140, n(%) 8(13,6%) 50(35,5%) 0,021 2(3,4%) 5(3,5%) 0,78

ЧСС>90, n(%) 47(79,7%) 85(60,3%) 0,047 10(16,9%) 8(5,7%) 0,038

СН ФК III, n(%) 22(37,3%) 76(53,9%) 0,044 45(76,2%) 108(76,2%) 0,72

СН ФК IV, n(%) 37(63,7%) 65(46,1%) 0,046 8(13,6%) 5(3,5%) 0,049

Хрипы, n(%) 32(54,2%) 57(40,4%) 0,039 4(6,8%) 2(1,4%) 0,028

Среднесуточная доза

фуросемида,

введенного в/в, мг/сут,

М±m

- - - 49,0±26,3 26,9±15,5 0,030

Госпитальная

летальность, n(%) - - - 22(24,4%) 3(0,8%) 0,001

Как видно из таблицы 145, у больных с полиорганной недостаточностью

наблюдалась тенденция к артериальной гипотензии, было изначально больше

пациентов с тахикардией и IV функциональным классом СН. Обратная динамика

явлений венозного застоя была замедленной в группе СПОН(+), у них же чаще

отмечались остаточне явления (тахикардия, застой в легких), в целом хуже был

функциональный класс ХСН к моменту выписки, выше потребность во

внутривенных диуретиках. Госпитальная летальность была значительно выше в

группе больных с полиорганной дисфункцией.

115

Причинами смерти в стационаре были – ТЭЛА – 8, терминальная ХСН – 5,

отек легких – 4, полиорганная недостаточность – 3, внезапная сердечная смерть -

2, по 1 – внутрибольничная пневмония, инфаркт миокарда, острая почечная

недостаточность.

Результаты инструментальных исследований суммированы в таблице 156.

Таблица 156 - Инструментальные данные в динамике у пациентов с

наличием СПОН и без него

Период,

Параметр, группа

ед. (норма)

Поступление

День 4-5

Выписка

СПОН

(+) СПОН(-) СПОН(+) СПОН(-)

СПОН(+) СПОН(-)

ФВ ЛЖ, % (55-80),

M±m 29,2±4,1 30,2±5,6 35,1±4,9

30,6±5,8 31,1±1,9

*

43,3±1,7

EPSS, мм (1-6),

M±m 18,6±2,1 17,0±1,5 19,1±1,2

15,1±2,3 19,3±2,5

*

13,2±2,2

Фибрилляция

предсердий,

n (%)

45(76,3) 76(53,9)* 45(76,3)

67(47,5)

*

45(76,3)

65(46,1)*

* - р < 0,05 для групп СПОН(+) и СПОН(–)

EPSS – митрально-септальная сепарация

Из таблицы 156 следует, что в группе СПОН(+) было больше пациентов с

постоянной формой фибрилляции предсердий. Функция левого желудочка по

данным ФВ, подтвержденных динамикой EPSS, изначально значительно

сниженная по сравнению с группой СПОН(-), на фоне терапии несколько

улучшалась, но в у больных группы СПОН(+) существенно более медленно и

неполно.

В таблице 167 объединены данные гематологического исследования в

динамике.

Таблица 167 - Результаты гематологического исследования в динамике в

зависимости от наличия СПОН

116

Период, гр.

Пок-ль,ед.

(норма) М±m

Поступление День 4-5 Выписка

СПОН

(+) СПОН(-) СПОН(+) СПОН(-)

СПОН

(+)

СПОН

(-)


гемоглобина в

крови, г/л (120-150),

M±m

124,1±1

6,3

135,6±

15,2

127,5±

14,9

133,5±11,

6

130,4±

12,8

138,5±1

8,4


лейкоцитов в

крови,109/л (4-9),

M±m

7,4±1,8 7,7±2,0 6,8±2,1 8,1±1,9

7,1±1,1

7,1±1,5


нейтрофилов в

крови, 109/л (1,9-

6,5), M±m

5,2±0,9 5,4±1.1 4,5±1.0

5,3±0.8

4,5±0,6

4.4±0,9


лимфоцитов в

крови, 109/л (1,2-

3,0), M±m

1,6±0,7 1.9±0,4

1,6±0,3

2,4±0,6 1.6±0,4

2,0±0,5


моноцитов в крови,

109/л (0,09-0,6),

M±m

0,7±0,2 0,7±0,1 0,7±0,2 0,8±0,2 0,8±0,2

0,7±0,1

Значимых различий в зависимости от наличия СПОН по рутинным

показателям гемограммы не отмечалось, как и очевидных признаков

воспалительной реакции. В группе СПОН (+) наблюдалась тенденция к снижению

гемоглобина (р=0,25).

В таблице 178 и на рисунках 256, 267 приведены результаты динамики

базовых биохимических и иммунологических показателей, отражающих

выраженность системного воспаления, функции почек и печени,

нейрогормональный фон в зависимости от наличия СПОН.

Таблица 178 - Биохимические и иммунологические параметры в динамике в

зависимости от наличия СПОН

117

Период,

группа

Параметр,ед.

(норма)

Поступление

День 4-5

Выписка

СПОН(+) СПОН(-) СПОН(+) СПОН(-) СПОН(+) СПОН(-)

Содержание BNP

в крови,

пг/мл (0-100),

M±m

1660±654

1637±453

1320±338

1469±587

1280±466

1239±370


креатинина в

крови,

мкмоль/л (62-100),

M±m

130±28* 82±13

116±11*

90±8

101±10*

89±7

СКФ,

мл/мин/1,73 м2

(90-120), M±m

46,8±8,1* 79,3±17,3 53,3±5,7*

80,3±12,6

62,9±4,1*

75,7±6,1


общего

билирубина в

крови,

мкмоль/мин (8,5-

17,8), M±m

41,4±17,6* 11,8±3,6 26,6±11,0* 11,6±3,8

20,9±8,0*

11,6±4,8


вазопрессина в

крови, пг/мл (0-

5,2), M±m

8,3±1,3 7,8±1,1 6,9±1,1 7,3±1,7 6,4±2,2

5,8±1,8


альдостерона в

крови, пг/мл

(0-442),

M±m

534±43* 236±35 408±44* 221±34 348±46* 229±51

*- р<0,05 для групп СПОН (+) и СПОН (-)

118

Рисунок 256 - Динамика ИЛ-6 у больных в группах СПОН(+) и СПОН(-)

Δ - р<0,05 между группами СПОН(+) и СПОН (-).

61,2

35,6 40,7

21,7 13,916

0

10

20

30

40

50

60

70

80

Поступление День 4-5 Выписка

СР

Б, м

г/л

СПОН+ СПОН-

Рисунок 267 - Динамика СРБ у больных в группах СПОН(+) и СПОН (-).

Δ - р<0,05 между группами СПОН(+) и СПОН(-)

119

В обеих группах было выявлено значительное повышение уровня СРБ, а

также интерлейкина-6, но более выражено оно было у больных с наличием

СПОН, и это различие сохранялось до выписки из стационара, ассоциируясь с

высоким содержанием нейрогормонов, главным образом альдостерона,

снижавшегося на фоне лечения, но остававшегося аномальным к выписке. На

протяжении всего стационарного периода сохранялись и статистически значимые

различия СКФ, содержания билирубина и креатинина, несмотря на то, что они

снижались к выписке в обеих группах. Эти факты подтверждаются данными

литературы [Арутюнов А.Г. и соавт., 2014; Арутюнов Г.П. и соавт., 2008].

На рисунке 28 изображены корреляции СПОН с различными клиническими,

инструментальными и биохимическими маркерами (парные корреляционные

коэффициенты Пирсона и Спирмена)

Рисунок 278 - Корреляционные связи СПОН с клиническими, ренальными,

инструментальными, провоспалительными и нейрогормональными маркерами.

120

Выявилась взаимосвязь СПОН с провоспалительными факторами, в

частности, СРБ, RDW-SD, Ig M, G. Отмечалось взаимовлияние полиорганной

недостаточности с функцией ЛЖ, а также с повторными госпитализациями по

поводу ОДХСН. Кроме того, имелась средней силы корреляционная связь СПОН

с оксидантной (по показателям индуцированной хемилюминесценции

цитоплазматических клеток) и антиоксидантной системами (для последней КПК

Пирсона=0,32, р=0,048).

Известен катамнез 27 (46%) пациентов из группы СПОН (+) и 76 (54%) из

группы СПОН (-) через 1 год после выписки. Умерло, соответственно, 14 (51.9%)

и 24 (31,6%), р=0,035. t - критерий связи СПОН с летальным исходом при

многофакторном анализе составил 2,69; р=0,01; OШ=1,16. Количество повторных

госпитализаций по поводу ОДХСН было, соответственно, 54 (0,91±0,06 в год на

одного человека) и 129 (0,91±0,09 в год на одного пациента), р=0,72 (ОШ=1,0).

Суммируя можно отметить, что полиорганная недостаточность при ОДХСН

тесно ассоциирована с воспалительным, оксидативным стрессом и

нейрогормональным дисбалансом. Клиническое улучшение на фоне

полиорганной дисфункции часто неполное, с остаточными явлениями СПОН и

провоспалительной реакцией, которые коррелируют между собой и нередко

сохраняются и после выписки пациента из стационара, негативно влияя на

функцию ЛЖ.

На основании изложенных данных можно сделать заключение:

1. Полиорганная дисфункция почти в трети случаев сопровождает ОДХСН.

2. У пациентов с мультиорганной дисфункцией острая декомпенсация ХСН

в стационаре протекает тяжелее – требуются более интенсивная терапия

внутривенными диуретиками, хуже восстанавливается сократительная

функция ЛЖ, медленно и часто неполно регрессируют симптомы и

признаки венозного застоя.

3. Сочетанное нарушение функции почек и печени прогностически

неблагоприятно и на госпитальном этапе, и в отдаленном (в сроки до 2-х

лет после выписки) периоде в отношении летальных исходов.

121

4. Полиорганная недостаточность при ОДХСН тесно связана с активацией

системной воспалительной реакции (гиперпродукция СРБ, IgG,

индуцированная латентной инфекцией и коррелирующая с СПОН) и

дисбалансом оксидантной и антиоксидантной системы. При этом

рутинное гематологическое исследование не обнаруживает значимых

отклонений от нормы (за исключением повышения RDW) и отличий от

группы пациентов без полиорганной недостаточности.

Клинический пример 1

Пациент Д., мужчина 50 лет, был госпитализирован в кардиологическое

отделение СПб НИИСП им.И.И.Джанелидзе через 6 дней от начала заболевания,

проявлявшегося быстрым нарастанием одышки сначала при небольшой

физической нагрузке, а в последние перед поступлением сутки – в покое, общая

слабость, отеки голеней и стоп, увеличение в объеме живота, ощущение

сердцебиения. В анамнезе трансмуральный передний инфаркт миокарда один год

назад, умеренная артериальная гипертензия. Явления сердечной недостаточности

беспокоили последние 10 месяцев, за последний год, помимо текущей – две

госпитализации по поводу декомпенсации ХСН. Постоянная терапия – эналаприл,

метопролола тартрат, эпизодически фуросемид. Последние 3 дня диуретик

практически не помогал. Причина декомпенсации – недостаточная терапия ХСН и

злоупотребление алкоголем.

При осмотре в приемном отделении – одышка в покое. Объективно -

состояние тяжелое. Ортопноэ. АД 100/80 мм рт.ст., пульс 94 в 1 минуту,

ритмичный равен ЧСС. ЧДД 24 в 1 минуту. Тоны сердца глухие. Границы сердца

значительно расширены в обе стороны. Дыхание жесткое, при перкуссии - без

локальных изменений звука, значительное количество влажных

мелкопузырчатых, не исчезающих при откашливании хрипов с обеих сторон.

Живот увеличен за счет асцита. Отеки стоп, голеней, бедер, крестца, передней

брюшной стенки +++. На ЭКГ – синусовая тахикардия с ЧСЖ 98 в 1 минуту, без

признаков ишемии, рубцовые изменения миокарда передней стенки,

122

межжелудочковой перегородки и верхушки ЛЖ. На рентгенограмме грудной

клетки – кардиомегалия, венозный застой в легких. При эхокардиографии –

эксцентрическое ремоделирование ЛЖ с дилатацией, систолическая функция

резко снижена (ФВЛЖ = 18% по Simpson, EPSS = 23,9 мм), митральная

регургитация 3 степени, давление в легочной артерии повышено до 45 мм рт.ст..

Вес 92 кг (при росте 171 см). Тест с 6 минутной ходьбой – 30 м. Данные

гематологического, биохимического и иммунологического исследования

суммированы в таблице 189.

Таблица 189 - Результаты гематологического, биохимического и

иммунологического исследования пациента Д.

Период

Параметр, ед Поступление

Д4 Д12 Д30

Содержание гемоглобина, г/л 126 122 120 116

RDW-CV, % 15,9 16,5 16,7 18,9

RDW-SD, фл 54 57,4 58,8 60,6

Содержание лейкоцитов, 109/л 8,3 9,1 11,5 12,8

Содержание нейтрофилов, 109/л 6,2 6,7 7,9 9,9

Содержание лимфоцитов, 109/л 1,5 2,0 1,9 1,8

Содержание моноцитов, 109/л 1,9 0,3 1,3 0,7

Содержание креатинина в крови,

мкмоль/л

141

134

165

173

СКФ, мл/мин/1,73м2 50 53 41 39

Содержание общего билирубина,

мкмоль/л

38,8

30,7

42,0

48,9

Содержание АЛТ, Ед/л 19 22 67 86

Содержание общей КФК, Ед/л 1228 301 229

Содержание Тропонина Т, пг/мл <0,01

Содержание общего холестерина

ммоль/л 4,5

Содержание калия в крови,

ммоль/л 4,1

4,0 3,7

Содержание натрия в крови,

ммоль/л 131

133 130

МНО, отн. Ед. 1,36 1,85 1,9

Содержание BNP в крови, пг/мл 1251 2431 2002 4387

Содержание СРБ крови, мг/л 39 44 54 89



спонтанная, мВ

7,1

123



индуцированная, мВ

10,2

Содержание АСЛО, титр 250

Содержание ИЛ-6 в крови, пг/мл 108 120 157

Содержание IgA в крови, г/л 5,6 5,9 6,9

Содержание IgG в крови, г/л 27,1 28,0 30,9

Как видно из таблицы 189, у пациента Д. имели место нарушения функции

почек и печени, явные признаки системной воспалительной реакции, латентная

инфицированность стрептококком, патологическая индукция цитокинового звена,

оксидативного стресса.

Была начата терапия фуросемидом в виде инфузии (суммарная доза 1460

мг), эналаприлом 20 мг, карведилолом 12,5 мг в сутки, спиронолактоном 100 мг в

сутки. В первые дни отмечалось незначительное клиническое улучшение в виде

уменьшения одышки в покое, но на с пятых суток явления венозного застоя

вновь стали нарастать, плохо поддаваясь диуретической терапии. Постепенно

нарастали признаки полиорганной недостаточности, на 33-и сутки стала

отмечаться гипотония, больной был переведен в ОРИТ, проводилась интенсивная

терапия, но на 36-е сутки пациент скончался во сне. При патологоанатомическом

вскрытии выявлена кардиомегалия, обширные рубцовые поля в миокарде левого

желудочка, признаки отека легких, в почках – явления канальцевого некроза II

степени, в печени - фиброз, картина хронического гепатита. Особенностью

данного случая являлось наличие у пациента почечной и печеночной

недостаточности в сочетании с активацией системной воспалительной реакции,

определявшими исходно неблагоприятный прогноз, что и подтвердилось

фактически. Повышение содержания КФК при поступлении имело некардиальные

причины.

Клинический пример 2

Пациент М., мужчина 61 года. Госпитализирован через 2 недели от начала

ухудшения заболевания, проявлявшегося нарастающей одышкой сначала при

124

небольшой физической нагрузке, а в последние несколько суток перед

поступлением – в покое, общей слабостью, периферическими отеками,

увеличением в объеме живота, сердцебиением. В анамнезе постоянная форма

фибрилляции предсердий в течение трех лет, артериальная гипертензия,ожирение

II степени. Явления сердечной недостаточности последние 2 года, за 12 месяцев

помимо текущей – одна госпитализация по поводу декомпенсации ХСН. Получал

постоянную терапию квинаприлом, метопрололом, эпизодически фуросемидом.

Причина госпитализации – недостаточный контроль ЧСС (доза метопролола 25%

от максимальной), нарушения водно-солевого режима.

При первичном осмотре в приемном отделении – одышка в покое.

Объективно - состояние тяжелое. Ортопноэ. АД 132/85 мм рт.ст., пульс 112 в 1

минуту, аритмичный, ЧСС 122 в 1 минуту. ЧДД 24 в 1 минуту. Тоны сердца

глухие. Границы сердца значительно расширены в обе стороны. Дыхание

жестковатое, умеренное количество влажных мелкопузырчатых, не исчезающих

при откашливании хрипов с обеих сторон. Живот значительно увеличен за счет

асцита и подкожной жировой клетчатки. Периферические отеки нижних

конечностей +++. На ЭКГ – фибрилляция предсердий с ЧЖС 120 в 1 минуту, без

признаков ишемии, неспецифические изменения сегмента ST. На рентгенограмме

грудной клетки – кардиомегалия, венозный застой в легких. При

эхокардиографии – эксцентрическое ремоделирование ЛЖ с дилатацией,

систолическая функция снижена (ФВЛЖ = 38% по Simpson, EPSS = 11,9 мм),

вторичная митральная регургитация. Вес 126,4 кг (при росте 185 см). Тест с 6

минутной ходьбой – 150 м. Данные гематологического, биохимического и

иммунологического исследования в динамике суммированы в таблице 20.

Таблица 20 - Результаты гематологического, биохимического и

иммунологического исследования пациента М. в динамике

Период


Поступление День 4 Выписка

Содержание гемоглобина, г/л 148 156 155

Содержание лейкоцитов, 109/л 9,2 7,2 7,7

Содержание нейтрофилов, 109/л 3,2 3,6 5,7

Содержание лимфоцитов, 109/л 2,4 2,6 1,9

125

Период


Поступление День 4 Выписка

Содержание моноцитов, 109/л 0,7 1,0 0,1

RDW-CV, % 15 14,7 14,5

RDW-SD, фл 48,3 44,6 43,8

Содержание креатинина, мкмоль/л 80 82 78

СКФ, мл/мин/1,73 м2 91 90 92

Содержание общего билирубина, мкмоль/мл 12,3 11,0 9,9

Содержание АЛТ, Ед/л 41 33,7 28

Содержание калия,ммоль/л 4,2 4,3 4,5

Содержание натрия, ммоль/л 137 138 142

Содержание общей КФК, Ед/л 85 78 127

Содержание общего холестерин, ммоль/л 5,2 4,8 4,9

МНО, отн.ед. 1,36 1,76 2,10

Содержание BNP, пг/мл 353 132 76

Содержание СРБ, мг/л 2,6 1,6 2,2

Хемилюминесценция цитоплазматических

клеток спонтанная, мВ

11,1 9,5 14,4

Хемилюминесценция цитоплазматических

клеток индуцированная, мВ

12 11,9 14,7

АА 10-3, мм/л 0,053 0,088 0,069

Содержание ЦИК, Ед 26 41 10

Содержание АСЛО, титр 0 0 0

Содержание ИЛ-6, пг/мл 48 70 88

Содержание ИЛ-10, пг/мл 1,49 2,70 4,24

Содержание IgA, г/л 3,08 2,14 2,68

Содержание IgM, г/л 1,72 1,39 1,32

Содержание IgG, г/л 28,2 36 26

Содержание CD4, 109/л 0,85 0,78 0,62

Содержание CD25, 109/л 0,06 0,43 0,46

У пациента с клинической картиной тяжелой декомпенсации хронической

сердечной недостаточности отмечалась нормальная функция печени и почек, при

активации цитокинового звена иммунитета, оксидантной системы и нормальном

уровне СРБ.

Была проведена терапия фуросемидом (суммарная доза 200 мг) и

дигоксином внутривенно, эналаприлом 20 мг в сутки, карведилолом 25 мг в

сутки, спиронолактоном 100 мг в сутки, варфарином 5 мг в сутки, аторвастатином

20 мг в сутки. Отмечалось умеренное клиническое улучшение в виде уменьшения

126

одышки ( ЧДД 17 в 1 минуту), слабости и отеков, урежения ЧСС, достижения

целевых цифр МНО. Особенностью данного случая являлось отсутствие у

пациента почечной и печеночной недостаточности в сочетании с нормальным

уровнем СРБ, и нормализацией исходно невысоких цифр BNP к моменту выписки

до 76 пг/мл. При последующем наблюдении в течение 60 месяцев пациент жив,

состояние было стабильным и не потребовало повторных госпитализаций. Таким

образом, несмотря на тяжесть клинической картины при поступлении больного в

стационар, отсутствие признаков системной воспалительной реакции обусловило

хороший отдаленный прогноз.

4.7 Факторы прогноза летального исхода в стационаре

Сравнивали группы умерших в стационаре и выписавшихся по основным

переменным параметрам с использованием t – теста Уэлша. Данные представлены

в виде M±m, где m – стандартная ошибка, SD – стандартное отклонение, р -

достоверность. Результаты суммированы в таблице 21. Количество пациентов в

группе умерших n=25, в группе выписавшихся из стационара n=425. По всем

переменным, не указанным в таблице, значение модуля t < 1,96, p > 0,05.

Таблица 21 - Факторы, ассоциирующиеся с летальным исходом в

стационаре

Стат.

переменная


M±m,

живые SD

M±m,

умершие SD | t | p

Минимальное содержание

гемоглобина в крови, г/л 127±1,1 22,3 106,8±4,9 24,7 4,5 0,0006

Содержание лейкоцитов в

крови, пост., 109/л 7,66±0,14 2,84 9,45±1,01 5,06 1,98 0,049

Содержание нейтрофилов в

крови, пост.,109/л 69,5±0,6 10,98 74,2±2,3 11,37 2,05 0,041

RDW-SD, фл 46,3±4,9 29,1 54,1±6,1 26,4 2,08 0,044

Содержание креатинина в

крови, пост., мкмоль/л 107,5±2,7 55,5 202,0±46,3 231,5 2,04 0,043

СКФ, пост., мл/мин/1,73м2 65,1±1,1 23,6 54,0±5,3 26,4 2,3 0,023

Содержание калия в крови, 4,38±0,04 0,62 4,06±0,18 0,76 2,0 0,046

127

Стат.

переменная


M±m,

живые SD

M±m,

умершие SD | t | p

ммоль/л

Содержание фибриногена в

крови, г/л 3,31±0,08 1,29 4,21±1,25 3,3 2,1 0,044

Содержание СРБ в крови,

пост., мг/л 28,5±4,2 22,4 66,9±10,0 48,5 2,18 0,039

Содержание ИЛ-6 в крови,

пост., пг/мл 31,4±7,5 19,5 89,6±11,4 48,6 2,97 0,003

Содержание BNP в крови,

Д4, пг/мл 870,7±122 569,4 1885±254 933 2,74 0,008

ФВЛЖ, пост., % 31,7±1,1 4,39 29,3±1,2 5,12 1,98 0,049

ФВЛЖ, Д4, % 34,7±0,9 4,8 26,7±0,7 4,11 2,77 0,011

Фуросемид, введенный в/в

среднесуточная доза, мг/сут. 27,1±1,2 18,6 71,2±16,8 60,7 2,6 0,016

Факт наличия СПОН - - - - 2,9 0,02 а - минимальный из нескольких измеренных в стационаре для каждого

пациента уровень гемоглобина в крови.

пост. – поступление

Наиболее сильными предикторами летального исхода на госпитальном

этапе лечения пациентов с ОДХСН оказались минимальный уровень гемоглобина

(чем меньше, тем хуже), концентрация BNP на 4-й день пребывания в стационаре

(чем выше, тем хуже), содержание ИЛ-6 в крови на момент поступления, ФВ ЛЖ

на 4-й день лечения (чем меньше, тем хуже), среднесуточная доза фуросемида,

вводимого внутривенно (чем больше, тем хуже). Также важными факторами

отрицательного прогноза были активация системного воспаления (по уровням

лейкоцитов, нейтрофилов, СРБ и фибриногена), дисфункция почек (в большей

степени – по СКФ, в меньшей – по креатинину плазмы) и факт наличия СПОН

(t=2,9, p<0,05, ОШ = 1, 19), а также гипокалиемия.

При многофакторном анализе методом логистической регрессии картина

несколько изменилась. Финальные результаты регрессионного анализа отражены

в таблице 22

128

Таблица 22 - Критерии негативного прогноза в стационаре по результатам

многофакторного анализа (OШ – отношение шансов)

Переменная р OШ

Среднесуточная доза фуросемида введенного внутривенно 0,0004 1,09

Минимальное содержание гемоглобина в крови 0,002 1,08

Возраст старше 75 лет 0,005 1,10

Содержание СРБ в крови 0,037 1,12

ФВ на 4-й день госпитализации 0,046 1,11

Содержание ВNP в крови на 4-й день госпитализации 0,049 1,16

При регрессионном анализе потеряли свое значение уровень калия, а также

содержание лейкоцитов и нейтрофилов и факт наличия СПОН, они перешли в

10%-й интервал значимости; ожидаемо появился среди важных фактор возраста

(чем старше пациент, тем хуже для прогноза).

4.8 Медико-статистические модели оценки риска летального исхода в стационаре.

На основании приведенного выше анализа (таблицы 21, 22) были

разработаны медико-статистические модели оценки риска летального исхода

пациента с ОДХСН на стационарном этапе по методике, описанной в главе 2.3.

4.8.1 Прогностические модели оценки риска смерти пациента с ОДХСН в

стационаре для отделений экстренной медицинской помощи / ОРИТ /

кардиологических отделений

На финальном этапе многофакторного анализа с учетом интерактивного

эффекта были сформированы две основные модели оценки риска летального

исхода на стационарном этапе. Первая из них раскрыта в таблице 193.

Таблица 193 - Модель 1 прогноза риска смерти в стационаре для больных с

ОДХСН

Переменная z p

Минимальный уровень гемоглобина в крови -2,29 0,02

Содержание СРБ в крови при поступлении 3,56 0,0001

129

Содержание BNP в крови при поступлении 4,1 0,0001

Содержание креатинина в крови при поступлении

(мужчины) 1,69 0,09

Содержание креатинина в крови при поступлении

(женщины) 2,0 0,04

z-коэффициент регрессии

Значительно повышает риск смерти в стационаре для больного с ОДХСН

такая комбинация факторов как минимальный (из всех измеренных в ходе

госпитализации) уровень гемоглобина (чем меньше, тем хуже), концентрация СРБ

при поступлении (чем больше, тем хуже), содержание BNP при поступлении (чем

выше, тем хуже) и креатинин плазмы, имеющий интерактивный в отношении

пола эффект (чем выше, тем хуже), статистически значимый только в отношении

женщин.

Равноправной, но опирающейся на несколько иной набор факторов является

модель 2, описываемая в таблице 204.

Таблица 204 - Модель 2 прогноза риска смерти в стационаре для больных с

ОДХСН

Переменная z p

Минимальный уровень гемоглобина в крови -2,11 0,03

Содержание BNP в крови при поступлении 2,5 0,01

Содержание нейтрофилов в крови при поступлении

(мужчины) 2,4 0,0016

Содержание нейтрофилов в крови при поступлении

(женщины) 2,6 0,01

Содержание интерлейкина-6 в крови 2,8 0,008

Как видно из таблицы 204, если учитывать уровни нейтрофилов при

поступлении (чем выше, тем хуже), также обладающие умеренным

интерактивным эффектом в отношении пола, то из 5% зоны достоверности исчез

показатель уровня креатинина и снизилась до 10% интервала значимость

концентрации СРБ, однако, выявилась негативная роль интерлейкина–6. Ввиду

того, что количество умерших в стационаре (n=25) было относительно

недостаточным для создания более детальной шкалы, мы не производили

130

ранжирование по степеням риска для госпитальной летальности, ограничившись в

данном случае формированием указанных групп факторов негативного прогноза.

Использование данной модели предполагает определение всех указанных

показателей для конкретного пациента и учет отклонений их от нормы – чем эти

девиации больше, тем прогноз хуже. Первый вариант модели представляется

более простым и экономически доступным, а потому именно его можно

рекомендовать для применения в рутинной клинической практике.

4.9 Данные патоморфологического исследования

Исследован материал, полученный от 12 больных с ОДХСН, умерших в

ходе первичной госпитализации, и 50 умерших – при повторных госпитализациях.

При гистологическом исследовании сердца во всех случаях отмечены следующие

изменения: циркулярное утолщение стенок артерий, очаговая гипертрофия

кардиомиоцитов с гиперплазией их ядер и отложением зерен липофусцина,

мелкоочаговый кардиосклероз, периваскулярный фиброз. Также были выявлены и

дистрофические изменения в виде зернистой дистрофии кардиомиоцитов,

наиболее выраженные изменения обнаружены в мышечной ткани левого

желудочка. Очаговая фрагментация мышечных волокон наблюдалась у 45%

умерших. В большинстве случаев отмечалось неравномерное кровенаполнение

сосудов, в единичных случаях полнокровие сосудов со стазами. В части случаев в

артериях малого калибра, артериолах и капиллярах наблюдалось набухание

эндотелиоцитов. Усиление проницаемости сосудов, проявлявшееся отеком и

разрыхлением сосудистой стенки, экспансия околокапиллярных пространств

имело место в 45% случаев. Отек стромы миокарда в виде разрыхления

соединительнотканных прослоек с расширением подкапиллярных пространств

регистрировался практически во всех исследуемых случаях (рисунок 289).

131

Рисунок 289 - Сердце. Периваскулярный отек, гипертрофия

кардиомиоцитов с гиперплазией их ядер и отложением зерен липофусцина.

Окраска гематоксилином и эозином, х400.

Более значительные нарушения выявлялись при морфологической оценке

дыхательной системы. При микроскопическом исследовании в ткани легких

практически во всех случаях выявлено неравномерное кровенаполнение сосудов,

в 10 случаях (из 62) - резко выраженное полнокровие сосудов с формированием

мелкоочаговых кровоизлияний. Во всех случаях выявлены признаки усиления

сосудистой проницаемости, интерстициальный и альвеолярный отек. В альвеолах

содержалась белоксодержащая жидкость с наличием макрофагов, слущенного

альвеолярного эпителия, единичных нейтрофильных лейкоцитов и эритроцитов.

В 11 случаях в легких отмечалось формирование гиалиновых мембран, как

признак значительном повреждении аэрогематического барьера. В 55% случаев

наблюдалась мелкоочаговая инфильтрация легочной ткани лейкоцитами. Она

находилась в связи с воспалительно-измененными бронхами (рисунок 30). Кроме

того, в 80% случаев были выявлены васкулиты, лейкостазы, в просвете сосудов -

краевые пулы лейкоцитов с выходом их в периваскулярную зону, что

свидетельствовало и о сосудистом воспалительном компоненте (рисунок 31). В

132

20% случаев просвет крупных сосудов был обтурирован эритроцитарными

массами с примесью лейкоцитов.

Рисунок 30 - Легкое. В просвете альвеол большое количество

нейтрофильных лейкоцитов. Окраска гематоксилином и эозином, х100.

Рисунок 31 - Легкое. В просвете сосудов лейкостазы, краевое стояние

лейкоцитов, выход их в периваскулярное пространство. Окраска эозином и

гематоксилином, Ах100, Бх400.

133

При гистологическом исследовании печени в 7 из 12 случаев (58,3 %)

выявлены морфологические признаки, характерные для хронического гепатита с

нарушением архитектоники строения органа: в 2-х случаях они соответствовали 5

стадии (цирроз печени) и в 1-м – 3 стадии со слабо и умеренно выраженной

активностью. В остальных случаях наблюдалось сохранение архитектоники

печени. Полнокровие центральных вен выявлено у 58,3% умерших. Также

отмечена мозаичность кровенаполнения ткани в пределах одного сегмента.

Выявлена повышенная проницаемость стенок сосудов, их отек. Лейкостаз в

синусоидах выявлен в 66,7 % случаев. При этом количество лейкоцитов

варьировало от 1 до 3-х клеток (рисунок 292). Отек стромы отмечался почти во

всех случаях. Нарушения микроциркуляторного русла печени ассоциировались с

дистрофическими изменениями гепатоцитов. Зернистость их цитоплазмы

выявлялась у всех умерших. В 1-м случае выявлена крупнокапельная жировая

дистрофия.

Рисунок 292 - Печень. Нейтрофильные лейкоциты в просвете синусоидов

печени. Окраска гематоксилином и эозином, х 400.

134

Описанные выше изменения в печени коррелировали с содержанием

нейтрофилов в крови (КПК Пирсона=0,57, р=0, 001) и содержанием СРБ в крови

(КПК Пирсона=0,48, р=0,003). При этом лишь об одном из 7 пациентов было

известно, что он в прошлом перенес вирусный гепатит, у него же отмечалось

носительство вируса гепатита В. В остальных случаях у пациентов не

обнаружены ни вирусные антигены гепатита ни антитела к ним.

При гистологическом исследовании кишечника во всех случаях, как в

подвздошной, так и в тощей кишках отмечали отек слизистой оболочки и

десквамацию эпителия кишечных ворсинок (рисунок 303). Собственная мембрана

во всех случаях сохранена, мышечный слой не претерпел каких-либо изменений.

В подслизистой основе тонкого кишечника наблюдались выраженный отек. В

большинстве случаев сосуды были с расширенным просветом и полнокровны,

также имелись участки с неравномерным кровенаполнением сосудов.

Рисунок 303 - Подвздошная кишка. Отек, неравномерное кровенаполнение

сосудов (чередование полнокровных и малокровных сосудов) в подслизистой

основе. Окраска гематоксилином и эозином, ув. 100.

135

В небольшой части случаев (25%) наблюдалось формирование

лейкоцитарных тромбов в просвете кровеносных сосудов подслизистой основы

(рисунок 314).

Рисунок 314 - Тощая кишка. В просвете сосудов скопление нейтрофильных

лейкоцитов в подслизистой основе. Окраска гематоксилином и эозином, ув. 100.

Наиболее выраженные изменения выявлены со стороны толстой кишки.

При этом в 50% случаях изменения касались преимущественно слепой кишки. В

остальных случаях изменения выявлены во всех отделах толстой кишки, но из

них наиболее выраженные - в слепой кишке. Отмечались дистрофия и некробиоз

эпителия, которые сочетались с десквамацией эпителия и гиперсекрецией желез.

Изменения носили экссудативный характер, формировались воспалительные

инфильтраты в стенке толстой кишки с вовлечением преимущественно

подслизистой основы и слизистой оболочки. Воспалительный инфильтрат был

представлен лимфоцитами, плазмоцитами, полиморфноядерными лейкоцит и

эозинофилов. В просвете сосудов наблюдалось скопление нейтрофильных

лейкоцитов в подслизистой основе (рисунок 325, 336).

136

Рисунок 325 - Поперечная ободочная кишка. Экссудативное воспаление:

отек, инфильтрация слизистой оболочки и подслизистой основы лимфоцитами,

плазмоцитами, нейтрофильными лейкоцитами и эозинофилами, в просвете

сосудов нейтрофильные лейкоциты, лейкодиапедез. Окраска гематоксилином и

эозином: А - ув. 100, Б – ув. 400.

Рисунок 336 - Слепая кишка. Лейкостазы в просвете сосудов подслизистой

основы. Окраска гематоксилином и эозином, ув. 400.

137

Также выявлены нарушения микроциркуляции в виде полнокровия

капилляров и венозного русла кишечника с образованием стазов и сладж-

феномена, отек стромы, умеренная гиперплазия лимфоидных фолликулов

(рисунок 347).

Рисунок 347 - Слепая кишка. Выраженное венозное полнокровие сосудов

подслизистой основы. Окраска гематоксилином и эозином, ув. 100.

В части случаев изменения захватывали и мышечный слой слепой кишки,

что сопровождалось расширением просвета сосудов с диссоциацией мышечных

волокон, лейкостазами с формированием вокруг сосудов лейкоцитарных

инфильтратов, а также инфильтрацией лимфоцитами, плазмоцитами и

нейтрофильными лейкоцитами мышечной оболочки (рисунок 358).

138

Рисунок 358 - Слепая кишка. Воспалительная инфильтрация и отек

мышечного слоя стенки, краевой стаз нейтрофилов в просвете сосудов, их

периваскулярная экстравазация. Окраска эозином и гематоксилином, ув. 100.

Таким образом, почти у всех умерших в стационаре больных с ОДХСН при

исследовании тонкой и толстой кишок были обнаружены признаки нарушения

микроциркуляции и воспаления, характерные для ишемического поражения,

более выраженные в толстой кишке, преимущественно – в слепой.

Суммируя данные патоморфологического исследования, необходимо

отметить, что при острой декомпенсации сердечной недостаточности выявленные

морфологические изменения носят неспецифический характер и проявляются в

разной степени выраженности во всех исследуемых органах, отражая в том числе

и проявления системной воспалительной реакции, в частности, лейкостазы,

краевые стояния нейтрофилов в просветах сосудов, выход их в периваскулярное

пространство. Изменения печени, наблюдавшиеся у большинства умерших и

характерные для хронического гепатита удовлетворительно коррелировали с

маркерами системной воспалительной реакции.

139

4.9.1 Патоморфологическая картина поражения почек при острой декомпенсации

хронической сердечной недостаточности и связь ее с некоторыми

биохимическими и провоспалительными параметрами

При гистологическом исследовании хронические изменения в ткани почек

выявлены во всех случаях от слабой до умеренной степени выраженности и

проявлялись в наличии очагов фиброза стромы почек со слабо выраженной

инфильтрацией ее мононуклеарами и вмурованными склерозированными

клубочками. В 4-х случаях выявлена мозаичность кровенаполнения

перитубулярных капилляров как коркового, так и мозгового слоев, а также

капиллярных петель клубочков, которая проявлялась чередованием участков

малокровных и полнокровных сосудов (рисунок 369). В 1-м наблюдении

отмечались нарушения микроциркуляции в виде резко выраженного полнокровия

перитубулярных капилляров и капилляров клубочка со сладжированием

эритроцитов. В 2-х случаях в просвете капсул Боумена-Шумлянского выявлена

белоксодержащая жидкость в виде сеточки, что особенно четко выявлялось при

окраске по Шиффу. Во всех случаях наблюдалось острое повреждение

канальцевого эпителия, которое проявлялось как дистрофические изменения от

зернистых в 80 % до вакуольных в 20% случаев. Самые значительные изменения

выявлялись в проксимальных канальцах - потеря щеточной каемки, набухание

эпителиоцитов, десквамация отмерших эпителиоцитов в просвет канальцев с его

сужением (рисунок 40). Определялись и деструктивные изменения ядер

(кариолиз) с некрозами отдельных клеток, и мелких групп эпителиоцитов.

Помимо вocпaлительных инфильтpaтов в интеpcтиции почек были oбнapужены

изменения в cocудах apтеpиaльнoгo pуcлa по типу склероза, бoлее выpaженные в

кopкoвoм вещеcтве.

140

Рисунок 369 - Почка. Полнокровие сосудов мозгового слоя. Окраска

гематоксилином и эозином, х 400.

Рисунок 40 - Почка. Зернистая дистрофия и некроз эпителиоцитов,

слущивание в просвет эпителиоцитов с сужением просвета канальцев. Окраска

гематоксилином и эозином, х 400.

141

В связи с тем, что по имеющимся в литературе сведениям, острое

повреждение почек регистрируется в 40-70% случаев ОДХСН, и в 32% случаев

оно коррелирует с негативными исходами в виде ре-госпитализаций, и высокой

летальностью [Roy A.K., McGorrian C., Treacy C. at al., 2013], нами была

предпринята попытка более углубленного патоморфологического исследования

почек. Исследован материал, полученный от 62 пациентов 37 - 82 лет (средний

возраст 72,8±2,1 года) с тяжелой декомпенсированной ХСН III - IV ФК,

приведшей к летальному исходу, находившихся на лечении в кардиологическом

отделении стационара в период с 2013 по 2016 гг., из них 30 пациентов мужского

пола, 32 – женского. Диагноз ОДХСН устанавливался исходя из наличия

характерной клинической картины, и признаков, описанных выше в главе

«Материалы и методы». У 34 (54,8%) больных на момент поступления в клинику

диагностирована ХСН III ФК, у 28 (45,1%) пациентов – ХСН IV ФК.

Для объективизaции данных гистологического исследования oценкa

мopфoлoгичеcких изменений проводилась c учетoм выpaженнocти острого

канальцевого повреждения (OКП). Ткани почек оценивались в 10 пoлях зpения, в

кaждoм из кoтopых oтмечались изменения канальцевoгo эпителия: деструкция

щетoчнoй кaймы, диcтpoфия эпителиoцитoв, кoнденcaция ядеp, а также

кapиopекcиc. Выявлялись oгoление, paзpыв бaзaльных мембpaн с фopмиpoвaнием

некротических oчaгoв, что укaзывaло нa тяжелую cтепень пoвpеждения

тубулярного эпителия.

Выраженность мopфoлoгичеcких изменений oценивaли

пoлукoличеcтвенным методом пo cиcтеме баллов oт 0 дo 3, мaкcимaльнoе

кoличеcтвo соответствовало 30 бaллам. Было выделенo 4 cтепени ocтpых

нарушений клеток кaнaльцевого эпителия пoчек.:

0 – неизмененная гиcтoлoгия кaнaльцев;

1 – нарушения выявлялись менее чем в 1/3 вcех эпителиaльных клетoк

кaнaльцев;

2 – нарушения выявлялись в 1/3-2/3 пoля зpения;

142

3 – нарушения выявлялись бoлее, чем в 2/3 пoля зpения или отмечались

oчaги некpoзa.

Средний срок длительности госпитализации умерших больных составил

6,87±1,1 дня.

По данным аутопсийного исследования острое канальцевое повреждение

(ОКП) было обнаружено у 20 (32,2%) человек, а хроническая болезнь почек

(ХБП) у 24 (38,7%) больных. ОКП 1 степени имелось у 12 (19,3%) человек, 2

степени у 4 (6,4%) больных, 3 степени у 4 (6,4%) пациентов. ХБП 1 степени

отмечалось у 12 (19,3%) пациентов, второй степени также у 12(19,3%) больных.

Был проведен корреляционный анализ морфологических маркеров,

отражающий взаимосвязь ОКП, ХБП и различных клинических, лабораторных и

инструментальных показателей. Между ОКП и содержанием эритроцитов был

выявлен коэффициент парных корреляций (КПК) Пирсона средней силы -0,37

(p>0,05). При анализе крови, взятом незадолго до летального исхода (ЛИ) он

увеличился до -0,53(p<0,05). Корреляционной связи при поступлении между

содержанием гемоглобина в крови и ОКП выявлено не было r=-0,08 (p>0,05), но

при пролонгации госпитализации связь стала средней силы, составляя -0,43

(p>0,05). Уровень гематокрита не был связан со степенью ОКП - 0,02; 0,03

(p>0,05) соответственно. Обращает на себя внимание наличие сильной

корреляции между наличием ОКП и RDW-CV_при поступлении (КПК=0,84

(p<0,05), увеличивающейся в анализе перед летальным исходом с КПК=0,94

(p<0,01). Корреляционных связей между RDW-SD и ОКП получено не было

(r=0,01; p>0,05). Отмечались ассоциации ОКП с АЛТ при поступлении r=0,53 (

<0,05), а незадолго до смерти произошло снижение до слабой связи r=0,10

(p>0,05). Похожая динамика отмечалась и относительно уровня АСТ (r=0,43;

p<0,05 и r=0,03; p>0,05, соответственно). Общий билирубин при поступлении

имел сильную корреляционную связь r=0,93 (p< 0,01) с наличием ОКП, которая

уменьшалась в последнем анализе до 0,58 (p<0,05). Корреляционная связь

креатинина плазмы с ОКП усиливалась, соответственно с 0,41(p<0,05) до 0,84

143

(p<0,01). Также имела место сильная корреляционная связь развития ОКП с

уровнем СРБ и ИЛ-6 (r=0,81-0,85; p<0,05)

По данным патологоанатомического исследования были получены

следующие корреляции с ОКП : правосторонний гидроторакс характеризовался

очень сильной связью с ОКП, r=0,99; масса сердца также оказалась тесно связана

со степенью канальцевого повреждения, r=0,91.

На основания анализа приведенных данных сделано следующее

заключение:

1. При ОДХСН, приведшей к летальному исходу острое повреждение почек

встречается с высокой частотой и характеризуется, в основном, острым

канальцевым некрозом разной степени выраженности.

2. ОКП при фатальной ОДХСН в сильной степени ассоциируется с

повышенным уровнем СРБ, RDW-СV, креатинина, корреляционная связь

средней силы отмечается с понижением содержания эритроцитов и

повышением билирубина в крови, связь слабой силы - с элевацией уровня

трансаминаз.

144

ГЛАВА 5. ОТДАЛЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ НАБЛЮДЕНИЯ. КРИТЕРИИ

ДОЛГОСРОЧНОГО ПРОГНОЗА.

5.1 Отдаленные результаты

Удалось получить информацию о судьбе всех 450 обследованных больных

(100,0%), как минимум в отношении их витального статуса. Были

проанализированы данные опросников, предложенных по телефону или очно при

контакте в клинике 208 пациентам, выписавшимся после первичной

госпитализации. Средняя продолжительность наблюдения составила– 26,3 ± 9,3

месяца, минимальная для выживших – 24 месяца, максимальная – 60 месяцев.

25(5,6%) человек умерли во время первичной госпитализации, еще 191

(44,9%) – в течение следующих 1-24 месяцев. Выяснена причина смерти 69

человек, скончавшихся в других стационарах – из них 40 больных умерли от

терминальной ХСН (9 из них – непосредственно от ТЭЛА), 20 – от ИМ, 5 – от

ишемического инсульта, 4 – от некардиальных причин – пневмония, острая

почечная недостаточность, прободная язва двенадцатиперстной кишки, острая

непроходимость кишечника. Проанализированы также известные данные

патологоанатомического исследования 42 пациентов.

Внезапная смерть на дому случилась у 25 пациентов (5,8%), из них

патологоанатомической секции подверглись 10, у 5 был выявлен ИМ, у 4-х –

признаки ОСН, (из них у одного имел место цирроз печени, у другого – ТЭЛА).

Всего у 208 больных, о которых получена детальная информация, в течение

двух лет месяцев после первичной произошло 397 ре-госпитализаций (в среднем

0,9 на одного пациента в год), из них 338 (85,1%) – в связи с декомпенсацией

ХСН, 44 (11,1%) – по причине других сердечно-сосудистых событий (ОКС,

ОНМК, пароксизмальные нарушения сердечного ритма, гипертонические кризы,

ТЭЛА), 15 (3,8%) – по некардиальным причинам (онкологические процессы,

хронические заболевания легких в фазе обострения, патология почек, пневмонии,

болезни желудочно-кишечного тракта). При этом 56 пациентов (26,9%) не

госпитализировались по поводу ОДХСН за два года ни разу. На момент контакта

145

функциональный класс сердечной недостаточности II имели 19,6 % больных, III -

35,3%, IV – 45,1% пациентов. Обследованные по уровню САД разделились так

(80% из них получали какую-либо антигипертензивную терапию): гипертоники –

16%, нормотоники – 56%, гипотоники – 28%. Эхокардиография выполнялась хотя

бы однократно за время наблюдения у 48,9% больных.

Под наблюдением врача-терапевта находились только 32,7 % пациентов (из

них в поликлинике - 68%, в частных медицинских центрах – 9%, в амбулаторных

отделениях больниц – 23 %, в том числе 5% больных, участвующих в

международных клинических исследованиях). Кардиологами наблюдалось 10%

опрошенных. Назначенная больным специалистами амбулаторного этапа терапия

на момент контроля была следующей: β-блокаторы – 55,7% (метопролол – 40,0 %,

бисопролол – 11,4%, карведилол – 4,3%), ИАПФ/АРА II – 42,9% (эналаприл

21,3%, периндоприл 13%; лозартан – 7,2%, кандесартан – 1,4%), АМКР - 45,7 %

(спиронолактон – 44,3%, эплеренон – 1,4%), диуретики – 50% (фуросемид 42%,

торасемид – 11%, гидрохлортиазид 21 %; 24 % пациентов принимали два

диуретика, петлевой и тиазидный ), дигоксин – 35,7%, пероральные

нитропрепараты (поровну моно- и динитраты) – 7,1%, блокаторы кальциевых

каналов – 14,3% (амлодипин – 13,6%, верапамил – 0,7%), статины 10%

(аторвастатин 8,6%, симвастатин 1,4%), пероральные антикоагулянты – 21,5%

(варфарин – 18,6%, дабигатран – 2,9%), ивабрадин – 1,4%, дезаггреганты – 35,7%

(АСК – 32.9%, клопидогрель – 1,4%, тикагрелор – 1,4%). Препараты всех четырех

классов, отмеченных в редакции Национальных рекомендаций по лечению ХСН

2016 года степенью настоятельности и доказанности I A (β-блокатор +

ИАПФ/АРА II + АМКР + диуретик) принимали лишь 5,7% больных, трех классов

– 35,7%, таким образом, условно полноценную терапию ХСН получали менее

половины пациентов – 41,4%. 12,2 % больных не получали вообще никакого

лечения. Из принимающих варфарин пациентов только половина контролировала

уровень МНО. Среди тех, кто получал статины, каждый четвертый знал свои

цифры липидов, каждый десятый понимал что такое их целевые уровни, и лишь

единицы находились на этих уровнях.

146

На рисунке 41 изображена динамика использования основных групп

препаратов для лечения ХСН пациентами, перенесшими ОДХСН в течение года

после выписки из стационара.

Рисунок 41 - Динамика использования основных групп препаратов для

лечения ХСН пациентами, перенесшими ОДХСН, в течение года после выписки

из стационара.

Д-диуретики

p<0,05 между выпиской и периодом через 1 год для всех групп препаратов

В таблице 215 показаны данные обследования тех пациентов, которых

удалось осмотреть амбулаторно, в сравнении с показателями при выписке из

стационара (n=85)

Таблица 215 - Данные амбулаторного обследования больных через 6-12

месяцев после выписки из стационара (n=85)

Период

Параметр, (ед.) Выписка Д 180-360 р

ФВЛЖ (%), M±m 39,6±3,9 41,4±2,8 >0,05

Содержание альдостерона в крови (пг/мл),

M±m 296±54 279±42 >0,05

Содержание вазопрессина в крови (пг/мл), 5,8±1,1 7,1±0,9 >0,05

147

Период

Параметр, (ед.) Выписка Д 180-360 р

M±m

Содержание лейкоцитов в крови (109/л),

M±m 7,7±0,8 6,5±0,7 >0,05

Содержание нейтрофилов в крови (109/л),

M±m 4,9±0,7 4,2±1,1 >0,05

Содержание лимфоцитов в крови (10⁹/л),

M±m 2,0±0,4 2,0±0,6 >0,05

Содержание моноцитов в крови (109/л),

M±m 0,7±0,2 0,5±0,1 >0,05

Содержание BNP в крови (пг/мл), M±m 949±219 927±238 >0,05

Содержание креатинина в крови

(мкмоль/л), M±m 102±35 122±24 >0,05

СН ФК IV, n (%) 5(5,9) 7(8,2) >0,05

СН ФК III, n (%) 69((81,2) 73(85,9) >0,05

СН ФК II, n (%) 11(12,9) 5(5,9) <0,05

ЧСС (уд.в мин.), M±m 77±19 84±23 >0,05

АД (мм рт.ст.), M±m 122±31 127±29 >0,05

ß-адреноблокаторы, n (%) 81(95,2) 58 (68,2) <0,05

ИАПФ/ АРА II, n (%) 84 (98,8) 54(63,5) <0,05

АМКР, n (%) 65(76,4) 45(52,9) <0,05

Диуретики, n (%) 85(100) 66(77,6) <0,05

Статистически значимых различий по основным проанализированным

параметрам, кроме приверженности терапии, в постгоспитальном периоде по

сравнению с моментом выписки не регистрировалось, хотя отмечалось

статистически незначимое уменьшение содержания лейкоцитов и нейтрофилов,

небольшое улучшение функции ЛЖ и повышение уровня вазопрессина, а также

увеличению содержания креатинина в плазме крови. Указанная тенденция связана

по-видимому с тем, что в центр пришли для контрольного обследования самые

стабильные и находящиеся в удовлетворительном функциональном состоянии на

момент контакта пациенты, в то время как наиболее тяжелые из них умерли, или

не смогли приехать в клинику. Между тем, даже у первой категории больных

концентрация BNP в крови сохранялась на высоком уровне. Следует также

отметить, что в данной подгруппе пациентов, очевидно, наиболее ответственных

и заинтересованных в контроле своего состояния, отмечался более высокий, чем в

148

общей когорте опрошенных, уровень приверженности терапии, хотя и здесь он

значительно снизился по сравнению с моментом выписки из стационара.

Были построены кривые выживаемости Каплана-Мейера в нескольких

вариантах: общая летальность, смертельные исходы в группах пациентов

СПОН(+) и СПОН(-), а также в подгруппах больных с уровнем СРБ менее и более

20 мг/л.

Рисунок 42 - Кривая выживаемости Каплана – Майера для общей группы.

149

Рисунок 373 - Кривая выживаемости Каплана –Майера в зависимости от

наличия СПОН в период госпитализации

150

Рисунок 384 - Кривая Каплана – Майера - выживаемость в зависимости от

уровня СРБ.

Рисунок 42 отражает выживаемость пациентов в общей когорте.

Максимальное число летальных исходов происходило в первые полгода после

выписки из госпиталя, и это согласуется с данными литературы. К 40-му месяцу

наблюдения погибает практически половина больных. Риcунок 373 показывает

различия в выживаемости у пациентов с наличием СПОН и без СПОН. Из

рисунка 43 следует, что осложненное СПОН течение ОДХСН является

предиктором достоверно худшего прогноза – почти 70% таких больных умирает

через 2 года наблюдения, далее кривые выживаемости расходятся еще дальше.

Как следует из рисунка 44, начиная с первых дней наблюдения у пациентов с

уровнем СРБ > 20 мг/л летальность существенно выше, и по прошествии времени

различия нарастают.

151

Таблица 226 суммирует данные о достижении конечных точек исследования

в последующем периоде в группах осложенного и неосложненного течения.

Таблица 226 - Конечные точки в периоде последующего наблюдения в

группах осложненного и неосложенного течения.

Группа

Параметр

Группа

осложенного

течения

n=68

Группа

неосложненного

течения

n=357

p

Смерти от всех причин Д 30 5 (7,3%) 13 (3,6%) <0,05




Смерти от ДХСН Д30 4 (5,9%) 8 (4,6%) 0,29

Смерти от ДХСН Д90 7 (10,3%) 13 (7,4%) 0,09

Смерти от ДХСН Д360 17 (25,0%) 25 (14,4%) 0,11

Смерти от ДХСН Д720 23 (33,8%) 34 (19,5%) 0,31

Госпитализации ДХСН Д30 6 (0,17) 29 (0,17) 0,99




При анализе таблицы 226 видно, что в подгруппе больных с исходно

осложненным течением ОДХСН после выписки отмечалась более высокая

смертность от всех причин практически на всех временных отметках после

первичной выписки, превышавшая в 2 раза этот показатель в группе сравнения.

При этом количество смертей вследствие повторных ОДХСН было

приблизительно одинаковым в обеих подгруппах. Частота госпитализаций по

поводу ОДХСН до 90-го дня не различалась, а к 360-му дню стала более высокой

у «неосложненных» пациентов. Этот факт можно объяснить тем обстоятельством,

что наиболее тяжелые больные из первой подгруппы к данному моменту уже

умерли.

5.2 Прогностическое значение коэффициента анизотропии эритроцитов

В связи с простотой определения, доступностью и прогностической

перспективностью, на основе оценки данных литературы, показателя RDW нами

152

была отдельно проанализирована динамика и связь с прогнозом этого параметра

для 422 пациентов основной выборки. Их средний возраст составил 66,8±2,3 года.

Исследовали все рутинные лабораторные показатели в соответствии с протоколом

(см. главу «Материалы и методы).

Были получены следующие результаты:

На момент поступления больных в стационар средние показатели RDW-CV

составили 16,3±2,9%, при выписке - 16,7±3,3%, а RDW-SD - 48,7±7,3фл и 53,6±8,7

фл, соответственно. T-тест для выяснения связи этих показателей с летальным

исходом дал результаты, суммированные в таблице 237 :

Таблица 237 - Статистическая значимость RDW-CVи RDW-SD для

различных временных точек.

Показатель p для 6 мес. p для 12 мес. p для 24 мес.

RDW-CV 0, 432 0,336 0,287

RDW-SD 0,032 0,042 0,045

Таким образом, как видно из таблицы 237, при однофакторном анализе

лишь показатель RDW-SD продемонстрировал статистическую значимость, а

RDW-СV для “острых” пациентов не был связан с летальным исходом. После

применения логистической регрессии в рамках многофакторного статистического

анализа оба показателя не дали значимого результата.

Далее мы, выбрав путем пошагового эмпирического подбора пограничный

уровень RDW-SD, равный 46,5 фл, разбили основную группу на две подгруппы -

А и Б. В группу А вошли пациенты с RDW-SD <46,5 фл (n=173), в группу В - с

RDW-SD ≥ 46,5фл (n=249). При этом в отношении неблагоприятного исхода при

сравнении подгрупп Т-критерий Стьюдента составил 6,9 ( р = 0,0001). В выборке

А среднее содержание BNP составило 2131,28±50,4нг/мл против

1542,32±78,4нг/мл в когорте Б (T=6,32, p<0,01), но корреляционной связи его с

уровнем RDW здесь не было выявлено, r=0,03 (р>0,05). Отмечалась негативная

корреляционная связь RDW-CD с величиной ФВЛЖ: r=-0,54 (р<0,05). При этом в

группе А ФВ ЛЖ при поступлении составила в среднем 30,5±4,2% против

28,6±1,7% в выборке Б, p>0.05. На момент выписки из стационара данный

153

показатель повысился в когорте А до 45,9±7,4%, а в группе Б отмечался менее

существенный его рост до 32,2±4,2%, Т=2,0, р<0,05.

При поступлении средний уровень RDW-SD в выборке А составил 44,2±7,3

фл, против 52,2±7,9 фл в когорте Б (p<0,05), значение RDW-СV составило

15,9±3,1%, и 17,3±2,9% соответственно (p>0,05). При выписке на амбулаторное

лечение средний уровень RDW-SD в когорте А составил 39,1±5,4 фл, против

53,0±5,1 фл в когорте Б (p<0,05), значение RDW-СV к концу госпитализации в

первой группе составило 14,3±2,9%, против 15,9±3,4% в другой когорте (p>0,05).

В выборке А у 72(41,6%) человек при выписке на амбулаторное лечение RDW

снизился по сравнению с поступлением, а в когорте Б уменьшение RDW за

период госпитализации было отмечено лишь у 30 (12,0%) пациентов (p<0,05). При

поступлении уровень гемоглобина в группе А составил 129,3±2,8 г/л против

145,2±6,8 г/л в выборке Б (Т=2,16, p<0,05). На 4 день и при выписке выявлены

статистически значимые отличия - 120,3±3,8 г/л против 147,2±5,4 г/л, p<0,001 и

122,1±4,1 г/л против 140,8±2,5г/л, соответственно (Т=4,07 и 3,89, p<0,001). При

этом определена прямая корреляционная связь средней силы этих показателей с

уровнем RDW-SD, r=0.53 (р<0,05). Уровень креатинина в выборках при

поступлении не различался, но через 4 дня отличия появились: 87,5±10,5 ммоль/л

против 148,36±7,3 ммоль/л, соответственно (Т=4,75, p<0,001). К моменту выписки

содержание креатинина у пациентов в группе А увеличилось до 89,4±4,2 ммоль/л

против снижения до 138,1±10,2 ммоль/л в выборке Б; Т=4,41 при p<0,001.

Отмечалась прямая корреляционная связь средней выраженности данного

показателя с уровнем RDW, r=0,55, р<0,05.

Параметры, определяющие системную воспалительную реакцию,

характеризовались в этих группах разнонаправленной тенденцией. Так, СРБ в

группе больных А при поступлении составил 65,3±4,5 мг/л против 36,5±7,5 мг/л в

выборке Б; Т=3,9 при p<0,001. Обращает на себя внимание исчезновение

статистически значимых отличий уровня СРБ при выписке больных на

амбулаторное лечение: в группе А он составлял 44,5±9,3 против 25,3±4,7 в другой

когорте (Т= 1,84 p>0,05). СОЭ при поступлении в группе А составила 15,3±1,3

154

мм/ч против 18,5±1,4 мм/ч в группе Б, T=5,2; p<0,001. При выписке на

амбулаторное лечение у больных первой группы отмечалось нарастание СОЭ до

24,2±2,6 мм/ч, а в выборке Б - снижалось до 13,3±3,4 мм/ч; T=2,55, p<0,05.

Параметры, ассоциированные с прогнозом ОДХСН в этих подгруппах,

представлены в таблице 248.

Таблица 248 - Конечные точки в зависимости от величины RDW в

отдаленном периоде

Группы Госпитализации

Летальность,% ОДХСН, n ОКС, n Другие, n

ГруппаА 21 22 21 24

ГруппаБ 56 56 54 49

р р<0,001 р<0,01 р<0,01 р<0,05

В группе RDW-SD≥46,5 фл отмечались более высокие уровни

встречаемости госпитализаций по всем причинам, а также летальности (р<0,01

ОШ=1,12).

Таким образом, у больных с ОДХСН более существенным, по сравнению с

показателем RDW-CV, в отношении прогноза является показатель RDW-SD,

значения которого положительно коррелируют с уровнем СРБ, СОЭ,

гемоглобина, креатинина, общего билирубина, а также имеют отрицательную

корреляцию с ФВЛЖ.

155

Рисунок 395 - Кривая выживаемости Каплана-Майера для показателя RDW-

SD.

Показатель RDW-SD, превышающий 46,5 фл, вне зависимости от других

факторов достоверно прогнозирует увеличение летальности у пациентов,

перенесших ОДХСН (р<0,01 ОШ=1,12).

У пациентов, находящихся в стационаре по поводу ОДХСН, целесообразно

определять RDW-SD при поступлении и перед выпиской для оценки ближайшего

и отдаленного прогноза заболевания в отношении повторных госпитализаций и

летального исхода.

156

5.3 Критерии отдаленного прогноза

После выписки мы имели сведения о катамнезе всех 450 больных. Из них,

как было указано выше, 234 были живы на момент контакта, 216 умерли.

В таблице 259 суммированы основные критерии летального исхода в

отдаленном периоде к 24-му месяцу после перевода пациента на амбулаторное

лечение

Таблица 259 – Факторы, ассоциирующиеся с отдаленным прогнозом

пациентов с ОДХСН после выписки

Стат.переменная


M±m,

живые SD

M±m,

умершие SD | t | p-value


гемоглобина в крови*, г/л 128,0±1,7 6,35 120,0±2,3 24,2 2,98 0,003


крови при пост., 109/л 7,48±0,22 2,80 8,30±0,32 3,40 2,24 0,026


крови при вып., 109/л 6,92±0,21 2,17 8,86±0,50 4,38 3,53 0,001

Содержание нейтрофилов

в крови при вып., 109/л 4,16±0,29 2,4 6,04±0,82 4,7 3,7 0,0008

Содержание креатинина в

крови при вып., мкмоль/л 101,7±2,6 33,0 139,6±12,4 132,0 3,0 0,003

СКФ при вып., мл/мин1,73

м2 74,2±3,6 26,2 59,2±4,5 27,6 2,63 0,01

Содержание натрия в

крови, ммоль/л 140,6±0,5 4,9 137,8±0,8 5,9 2,96 0,004

Содержание СРБ в крови

при вып., мг/л 14,0±2,4 12,3 27,2±7,2 23,0 2,23 0,031

Содержание ИЛ-6 в крови

при пост., пг/мл 30,5±6,5 16,6 76,1±8,0 39,9 2,87 0,007

Содержание ИЛ-6 в крови

при вып., пг/мл 24,4±3,6 13,8 51,2±5,9 34,2 2,78 0,009

Содержание BNP в крови

на Д4, пг/мл 948±140 863 1953±299 983 3,47 0,001

Содержание BNP в крови

при вып., пг/мл 802±116 649 1705±369 1117 2,34 0,026

ФВЛЖ при пост., % 31,1±0,8 6,35 28,0±1,0 6,3 2,74 0,01

ФВЛЖ при вып., % 35,2±0,9 7,1 28,5±1,4 8,2 4,2 0,0004

157

Стат.переменная


M±m,

живые SD

M±m,

умершие SD | t | p-value

Фуросемид, введенный

внутривенно

среднесуточная доза,

мг/сут

28,9±1,9 19,3 41,8±5,7 50 4,2 0,0004

ЧСС при вып., уд. в мин. 77,5±0,7 91 81,2±1,7 18,2 2,14 0,035

Факт наличия СПОН

(да/нет) - - - - 1,98 0,048

RDW-SD, фл 38,3±5,1 18,5 55,4±4,2 19,7 2,03 0,042

*- Минимальное содержание гемоглобина в крови – минимальное из

нескольких измеренных в ходе госпитализации содержание гемоглобина в крови

SD – стандартное отклонение

| t | - абсолютное значение t-критерия

Как видно из таблицы 259, при однофакторном анализе наиболее сильная

связь с летальным исходом на постгоспитальном этапе была продемонстрирована

для уровня гемоглобина (чем меньше, тем хуже), содержания лейкоцитов и

нейтрофилов при выписке (чем выше, тем хуже), концентрации интерлейкина при

поступлении и при выписке, более низкого содержания натрия, повышения

уровня BNP на 4-й день и СРБ при выписке, снижения ФВ при выписке, а также

средних доз фуросемида, введенного внутривенно за сутки.

При многофакторном анализе методом логистической регрессии получены

результаты, отраженные в таблице 30.

Таблица 30 – Факторы, ассоциирующиеся с неблагоприятным отдаленным

прогнозом, выявленные при многофакторном анализе.

Стат. параметр

Переменная

Среднее SD t p-value 95%

интерв. Распределение

СН ФК III при поступлении,

живые, доля от целого 0,56 0,50 2,75 0,006 0,04-0,22 нормальное

СН ФК III при поступлении,

умершие, доля от целого 0,43 0,50 2,75 0,006 0,04-0,22 нормальное

СН ФК IV при поступлении,

живые, доля от целого 0,44 0,50 -2,44 0,015 -0,11-(-0,02) нормальное

158





СН ФК IV при поступлении,

умершие, доля от целого 0,55 0,50 -2,44 0,015 -0,11-(-0,02) нормальное


гемоглобина, живые, г/л 129,9 21,8 3,49 0,001 3,29-11,77 нормальное


гемоглобина, умершие, г/л 122,4 23,7 3,49 0,001 3,29-11,77 нормальное

Пол, выжившие, доля от целого 0,54 0,50 3,3 0,001 0,06-0,24 нормальное

Пол, умершие, доля от целого 0,39 0,49 3,3 0,001 0,06-0,24 нормальное

Среднесуточная доза фуросемида

введенного внутривенно, живые,

мг

26,8 17,8 -2,2 0,03 -16,7-(-8,8) нормальное

Среднесуточная доза фуросемида

введенного внутривенно,

умершие, мг

35,6 41,8 -2,2 0,03 -16,7-(-8,8) нормальное

Введение инотропов внутривенно

в госпитале, живые, доля от целого 0,02 0,14 -2,9 0,003 -0,11-(-0,02) нормальное

Введение инотропов внутривенно

в госпитале, умершие, доля от

целого

0,08 0,28 -2,9 0,003 -0,11-(-0,02) нормальное

Креатинин при поступлении,

живые, мкмоль/л 102,6 49,0 -2,8 0,005 -38,0-(-6,9)

логарифм.

нормальное

Креатинин при поступлении,

умершие, мкмоль/л 125,1 103,2 -2,8 0,005 -38,0-(-6,9)

логарифм.


СКФ при выписке, живые,

мл/мин/1,73 м2 69,4 22,2 2,7 0,007 1,8-11,6 нормальное

СКФ при выписке, умершие,

мл/мин/1,73 м2 63,2 28,4 2,7 0,007 1,8-11,6 нормальное

Уровень лейкоцитов при выписке,

живые, 109/л 7,0 2,3 -3,1 0,002 -2,1-(-0,5)

логарифм.


Уровень лейкоцитов при выписке,

умершие, 109/л 8,3 4,1 -3,1 0,002 -2,1-(-0,5)

логарифм.


Уровень нейтрофилов при

выписке, живые, 109/л 4,3 12,4 -2,9 0,004 -8,0-(-1,5) нормальное

Уровень нейтрофилов при

выписке, умершие, 109/л 5,5 13,7 -2,9 0,004 -8,0-(-1,5) нормальное

ФВ ЛЖ при

поступлении, живые, % 33,7 5,2 9,13 0,0001 4,4-6,8 нормальное

ФВ ЛЖ при

поступлении, умершие, % 28,1 5,6 9,13 0,0001 4,4-6,8 нормальное

ФВ ЛЖ при выписке, живые, % 36,8 6,2 5,07 0,0001 4,2-9,7 нормальное

ФВ ЛЖ при выписке, умершие, % 29,8 8,1 5,07 0,0001 4,2-9,7 нормальное

159





Уровень BNP при поступлении,

живые, пг/мл 788 642 -9,7 0,0001 -1303-(-863) полунорм.

Уровень BNP при

поступлении,умершие, пг/мл 1870 1436 -9,7 0,0001 -1303-(-863) полунорм.

Уровень BNP при выписке, живые,

пг/мл 381 497 -11,7 0,0001 -1297-(-924) экспоненц.

Уровень BNP при выписке,

умершие, пг/мл 1491 1237 -11,7 0,0001 -1297-(-924) экспоненц.

Содержание СРБ в крови при

поступлении, живые, мг/л 15,9 18,6 -14,12 0,0001 -33,7-(-25,07)

логарифм.



поступлении, умершие, мг/л 45,0 24,9 -14,12 0,0001 -33,7-(-25,07)

логарифм.



выписке, живые, мг/л 12,4 19,1 -3,4 0,001 -29,7-(-7,7) экспоненц.


выписке, умершие, мг/л 34,1 35,5 -3,4 0,001 -29,7-(-7,7) экспоненц.

Содержание ИЛ-6 в крови при

выписке, живые, пг/мл 20,1 9,2 -3,1 0,032 -27,7-(-11,0) нормальное

Содержание ИЛ-6 в крови при

выписке, умершие, пг/мл 42,4 13,4 -3,1 0,032 -27,7-(-11,0) нормальное

САД при поступлении, живые, мм

рт.ст. 138,9 25,0 2,5 0,013 1,4-11,6 нормальное

САД при поступлении, умершие,

мм рт.ст. 132,4 28,7 2,5 0,013 1,4-11,6 нормальное

САД при выписке, живые, мм

рт.ст. 126,8 10,4 2,7 0,007 1,2-7,4 нормальное

САД при выписке, умершие, мм

рт.ст. 122,6 19,7 2,7 0,007 1,2-7,4 нормальное

Предшествующие госпитализации

за 12 месяцев, живые, доля от

целого

0,14 0,35 -2,7 0,006 -0,18-(-0,03) нормальное

Предшествующие госпитализации

за 12 месяцев, умершие, доля от

целого

0,24 0,43 -2,7 0,006 -0,18-(-0,03) нормальное

Как видно из таблицы 30, самыми статистически весомыми предикторами

отрицательного прогноза для выписавшихся из стационара больных с ОДХСН

были высокий функциональный класс (IV) ХСН при поступлении, уровень

гемоглобина (чем ниже, тем хуже), средняя доза фуросемида, введенного

160

внутривенно за сутки в ходе госпитализации (чем больше, тем хуже), большее

количество лейкоцитов и нейтрофилов при выписке (чем выше, тем хуже), более

низкая ФВ ЛЖ при поступлении; более высокое содержание в крови маркеров

системного воспаления – СРБ, ИЛ-6, более высокий креатинин плазмы при

поступлении и факт внутривенного введения препаратов с положительным

инотропным эффектом в стационаре.

При сравнении с параметрами, имевшими значение в однофакторном

варианте анализа, при использовании регрессии из 5 % доверительного интервала

в 10%-й переместились содержание натрия в крови, наличие СПОН и RDW-SD,

но появились высокий функциональный класс ХСН, факт применения инотропов

на госпитальном этапе, содержание креатинина в плазме при поступлении.

Обращает на себя внимание то обстоятельство, что предикторы летального

исхода на госпитальном этапе и в отдаленном периоде совпадают лишь частично,

а перечень их во втором случае более обширен.

На рисунке 46 отображены уровни иммуновоспалительных маркеров у

выживших и умерших в отдаленном периоде пациентов с ОДХСН

161

Рисунок 406 - Уровни иммуновоспалительных маркеров у выживших и

умерших в отдаленном периоде пациентов с ОДХСН.

p<0,05 между группами умерших и выживших в отдаленном периоде (24

мес.) для уровней СРБ при поступлении и выписке и содержания ИЛ-6.

Содержание всех иммуновоспалительных параметров у пациентов,

умерших в отдаленном периоде (24 месяца) было повышено по сравнению с

выжившими. Этот факт может быть обусловлен большей степенью латентной

инфицированности бактериально-вирусными микстами среди умерших больных,

что подтверждается нашими данными, приведенными в разделе 4.4.

Уровень СРБ при выписке имел корреляцию средней выраженности с

содержанием BNP в обеих группах (КПК Пирсона=0,43 для выживших и 0,51 для

умерших, р<0,05 для обеих групп), а с ФВЛЖ – скорее слабую связь (КПК

Пирсона=0,27 и 0,25 соответственно, р<0,05 для обеих групп), что

свидетельствует об известной самостоятельной роли системной воспалительной

реакции в прогнозе пациентов после перенесенного эпизода ОДХСН.

162

5.4 Шкала прогноза риска летального исхода пациента с острой декомпенсацией


после выписки)

Для построения шкалы прогноза летального исхода в отдаленном периоде

была проанализирована модель с показателями при выписке, характеризующими

стабилизированный статус пациента после лечения ОДХСН. Для каждого типа

показателей, опираясь на теорию, клиническую практику и статистические

характеристики, была найдена наилучшая модель. Регрессионные коэффициенты

(estimates) были рассчитаны отдельно для данных при поступлении и на момент

выписки. Далее были проверены различные варианты категоризации переменных,

в результате чего многомерный регрессионный анализ показал целесообразность

взятия за основу оценки параметров регрессии с округлением до целых чисел и

приданием им значений в баллах (для возраста – с коррекцией по возрастным

категориям на 1 балл).

В таблице 31 приведены базовые данные модели шкалы риска смерти с

учетом данных при выписке больного из стационара.

Таблица 31 - Базовые данные модели шкалы риска смерти с учетом данных

при выписке больного из стационара.

Коэффициент

Параметр

при поступлении

Estimate Стандартная

ошибка z-value p-value

Содержание СРБ в

крови, мг/л 3,02 0,47 4,21 0,0001

Содержание BNP в

крови, пг/мл 2,79 0,53 3,15 0,0002

Возраст, лет 2,55 0,70 3,7 0,010

Женский пол(по

сравнению с мужским) - 1,34 0,51 - 3,4 0,001

Ключевыми параметрами с наибольшей статистической силой на момент

выписки оказались содержание в крови СРБ и BNP, возраст и пол. Балльная

оценка применительно к показателям на момент выписки: СРБ≥20 мг/ л – 4 балла,

163

СРБ<20 мг/л – 0 баллов; BNP≥600 пг/мл – 3 балла, BNP<600 пг/мл - 0 баллов;

Возраст менее 61 года – 0 баллов, возраст 61-74 года – 1 балл, возраст≥75 лет – 2

балла; мужской пол – 1 балл, женский пол – 0 баллов.Также, как и в первом

варианте, шкала имеет на три градации – низкий риск - 0-2 балла, средний риск -

3-7 баллов и высокий риск - 8-10 баллов. При проверке применимости шкалы к

постгоспитальной летальности на нашем контингенте больных, получены

следующие результаты: низкий риск – 152 больных (выжило 150, умерло 2,

летальность 1,3%), средний риск – 98 больных (выжило 45, умерло 53,

летальность – 54,1%), высокий риск – 108 пациентов (выжило 6, умерло 102,

летальность 94,4%), что доказывает валидность разработанной шкалы риска

летального исхода.

На рисунке 47 изображена ROC – кривая для модели прогноза 24-месячной

летальности при ОДХСН.

Рисунок 417 - ROC – кривая для модели прогноза 24-месячной летальности

при ОДХСН.

Чувствительность данной модели = 0,88, специфичность = 0,27.

Чу

вст

ви

тельн

ост

ь

ППК=0,88

Специфичность

164

Обе ROC – кривые подтверждают высокую значимость разработанных

моделей (площади под кривой соответственно 0,84 и 0.88), причем обе модели

обладают высокой чувствительностью, позволяя надежно идентифицировать тех,

пациентов, кто действительно имеет плохой прогноз, и меньшей специфичностью

- в отношении тех пациентов, о ком можно было бы точно сказать, что они

выживут.

Проверка методом выбора деревьев решений дала следующие результаты,

демонстрируемые на рисунке 48.

Рисунок 48 - Дерево решений для модели 24-месячной летальности,

созданной на основе данных при поступлении.

Приведенные на рисунке 48 деревья решений несколько более сложны, но

сходны с нашей моделью как по качеству переменных, так и числовым их

характеристикам и при проверке дают результаты незначительно отличающиеся

от нее в худшую сторону ( - 2-5% по площади под кривой и чувствительности).

Основываясь на тех же статистических методах мы разработали

статистические прогностические модели для периодов наблюдения 12, 6 и 3

месяца после выписки. В этих случаях, поскольку количество летальных исходов

165

было меньше, мы ограничились именно моделями, а не шкалами, поскольку для

шкальной градации необходимы более объемные массивы данных.




Данная модель приведена в таблице 32.

Таблица 32 - Параметры для модели оценки риска летального исхода через

12 месяцев после выписки больного из стационара (с учетом данных при

выписке).


Параметр





крови, мг/л 0,034 0,007 4,2 0,001


крови, пг/мл 0,002 0,0002 7,6 0,0001

Женский пол(по

сравнению с мужским) - 0,62 0,32 - 1,96 0,049

По сравнению с моделью для 24 месяцев картина наиболее значимых

факторов схожа, но на 12-месячном временном отрезке из числа значимых исчез

возраст, а пол (женский) с трудов удержался в 5% интервале значимости.

На рисунке 49 приведена ROC – кривая для проверки валидности модели

путем подсчета площади под кривой.

166

Рисунок 429 - ROC – кривая для проверки валидности 12- месячной модели

прогноза летального исхода при ОДХСН путем подсчета площади под кривой.

Валидность 12-месячной модели выше, чем 24-месячной – площадь под

кривой = 0,89, чувствительность = 0,91, специфичность = 0,33. Таким образом,

данная модель обладает высокой значимостью.






6 месяцев после выписки больного из стационара (с учетом данных при выписке).


Параметр





крови, мг/л 0,031 0,007 4,4 0,0001

Чу

вст

ви

тельн

ост

ь

ППК=0,90


167


Параметр





крови, пг/мл 0,002 0,0002 7,4 0,0001

Содержание натрия в

крови, ммоль/л - 0,88 0,39 - 2,01 0,03

RDW-SD, фл 0, 52 0, 25 1,96 0,05

По сравнению с моделью для 12 и 24 месяцев картина наиболее значимых

факторов сохранилась в отношении содержания СРБ и BNP в крови, пополнилась

но на грани 5% интервала значимости содержанием натрия в крови и RDW-SD, а

пол вместе с возрастом в 6-месячном периоде исчезли из числа значимых.



Рисунок 50 - ROC – кривая для проверки валидности 6- месячной модели


Валидность 6-месячной модели аналогична 12-месячной – площадь под

кривой = 0,91, чувствительность = 0,91, специфичность = 0,40, что несколько

Чу

вст

ви

тельн

ост

ь

ППК=0,91


168

выше, чем в 12 и 24 месяца. Таким образом, данная модель обладает высокой

значимостью.






3 месяца после выписки больного из стационара (с учетом данных при выписке)


Параметр





нейтрофилов в крови,

109/л

0,9 0,41 2,0 0,047


крови, пг/мл 0,002 0,0004 6,1 0,0001

Возраст, лет - 0,88 0,39 - 2,01 0,03

Доза фуросемида,

введенного

внутривенно в среднем

за сутки, мг

0, 03 0, 013 2,36 0,02

По сравнению с моделями для 6, 12 и 24 месяцев картина наиболее

значимых факторов изменился – сохранилось содержание BNP в крови,

содержание СРБ заменилось на уровень нейтрофилов, вновь появился возраст,

присоединилась среднедневная доза фуросемида, введенного внутривенно.



169

Рисунок 51 - ROC – кривая для проверки валидности 3-х месячной модели


Валидность 3-месячной модели оказалась самой высокой из четырех –

площадь под кривой = 0,97, чувствительность = 0,95, специфичность = 0,40.

Таким образом, данная модель обладает высокой значимостью, но следует иметь

в виду то, что она опирается на наименьший объем данных в отношении

летальных исходов.

5.8 Модель прогноза риска наступления комбинированной конечной точки

(госпитализация по сердечно-сосудистым причинам+сердечнососудистая смерть)

у пациента с острой декомпенсацией хронической сердечной недостаточности в

отдаленном периоде (к 24-му месяцу после выписки)


Таблица 35 - Параметры для модели прогноза риска наступления

комбинированной конечной точки (госпитализация по сердечно-сосудистым

причинам+сердечнососудистая смерть) через 24 месяца после выписки больного

из стационара (с учетом данных при выписке)

Чу

вст

ви

тельн

ост

ь

ППК=0,97


170


Параметр





крови, мг/л 0,033 0,01 3,2 0,002


крови, пг/мл 0,0009 0,0003 2,8 0,005

Минимальное

содержание

гемоглобина в крови,

г/л

- 0,016 0,008 - 1,98 0,048

ФВЛЖ на момент

поступления, % -0,09 0,03 -2,7 0,007

Обращает на себя внимание присутствие и в данном варианте наиболее

сильных и постоянных участников предыдущих моделей – содержание в крови

СРБ и BNP в несколько новом сочетании с минимальным уровнем гемоглобина и

ФВЛЖ при отсутствии в числе значимых пола и возраста (р=0,26 и 0,39

соответственно).

171

ГЛАВА 6. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

Проблема лечения ХСН, в том числе в фазе декомпенсации, сохраняет свою

остроту, несмотря на внедрение в клиническую практику современных

высокотехнологичных методик. Летальность при ОДХСН продолжает оставаться

высокой, сравнима с таковой при самых тяжелых вариантах онкологических

заболеваний, и нарастает с каждой последующей госпитализацией. Качество

жизни пациентов с тяжелой ХСН находится на очень низких уровнях.

Результаты наших исследований показали, что ОДХСН является особым

состоянием, которое не сводится к простому нарастанию симтоматики ХСН и

выраженности признаков венозного застоя. Она, подобно острому коронарному

синдрому, представляющему собой форму ИБС, качественно отличающуюся от

стабильной стенокардии, есть принципиально иная форма сердечной

недостаточности, которая характеризуется инициацией целого ряда

патогенетических каскадов, тесно взаимосвязанных и потенциирующих друг

друга. Главные из них – напряженный иммунный ответ, системная

воспалительная реакция [Mann D.L. et al., 2016], активация адренергической и

ренин-ангиотензин-альдостероновой системы [Максимова Г.А. и соавт., 2000;

McDonagh T.et al., 2012], оксидативный стресс [Keith M. et al., 1998], дисфункция

эндотелия, полиорганная недостаточность, апоптоз миокардиоцитов [Макарков

А.И. и соавт., 2003], снижение сократительной способности и электрическая

нестабильность миокарда, прокоагуляционный эффект [Levi M., van der Poll T.,

2010]. Какой из этих процессов первичен, определить сложно, но результаты

современных исследований свидетельствуют о значительном вкладе цитокиновой

и нейрогормональной активации [Авдеева М.Г., Шубич М.Г., 2003; Акмаев И.Г. и

соавт., 2001; Беленков Ю.Н. и соавт., 2000, 2009; Дронова А.О. и соавт., 2013;

Максимова Г.А. и соавт., 2000; Поскребышева А.С. и соавт., 2003; Ситникова

М.Ю. и соавт., 2004; Mann D.L. et al., 2016]. Есть основания считать, что

стимуляция системы врожденного иммунитета экзогенными и эндогенными

172

молекулярными кластерами способствует прогрессированию ХСН [Mann D.L.,

2016].

Источники антигенной стимуляции, индуцирующие напряженный

иммунный ответ и СВР, могут быть различными – ишемизированный и

перерастянутый кишечник, откуда происходит транслокация прежде всего

грамотрицательной микрофлоры, липополисахариды которой, являются

модулинами и индукторами иммунитета [Арутюнов Г.П. и соавт., 2003; Abraham

E. et al., 1999]; нижние конечности с явлениями отека и лимфостаза;

прогрессирующий атеросклероз; дилатация и перенапряжение сердечной мышцы

левого и правого желудочка [McDonagh T., et al., 2012].

Общий профиль типичного пациента с ОДХСН на фоне систолической

дисфункции оказался следующим: это, как правило, пожилые люди (средний

возраст составил 69,4 года), причем мужчины на 9 лет младше женщин

(соответственно 65,1 и 74,1 года), которых в процентном отношении было

незначительно меньше (47,8 против 52,2%). В этиологии подавляющее

большинство пациентов имели ИБС, как правило, в сочетании с артериальной

гипертензией (почти 96%). Атеросклероз артерий других локализаций (головной

мозг, нижние конечности) имел место у каждого шестого, сахарный диабет 2 типа

– у каждого четвертого пациента. В целом, исходные характеристики нашего пула

пациентов соответствовали таковым в регистре ADHERE [Yancy C.W. et al.,

2006], отечественных Павловском регистре [Арутюнов А.Г. и соавт., 2014], и

регистре RUS-HF [Ситникова М.Ю. и соавт., 2015], но имелись и определенные

особенности – у нас было больше пациентов с ИБС, ХСН в анамнезе,

артериальной гипертензией, ФП, меньше – с клапанными пороками, сахарным

диабетом, ХОБЛ.

Важным, и фактически, одним из провоцирующих моментов развития

ОДХСН являлось недостаточное лечение на догоспитальном этапе – лишь

каждый третий больной получал условно адекватную терапию, да и за теми, как

правило, не осуществлялся должный контроль с коррекцией дозировок, и это

173

совпадало с общим российским трендом [Арутюнов А.Г. и соавт., 2014; Беленков

Ю.Н. и соавт., 2009; Ситникова М.Ю. и соавт., 2014].

Другими факторами, которые приводили пациентов из нашей выборки к

ОДХСН были тромбоэмболии, ухудшение течения гипертонической болезни,

нарушения ритма сердца (появление ФП или недостаточный контроль ЧСС при

перманентных ее формах). В данном анализе мы исключили больных с

интеркуррентными инфекциями и острой ишемией миокарда, но в целом прочие

провоцирующие факторы были схожи с теми, которые описаны в современных

литературных источниках [Борисова М.В., 2011; Верткин А.Л., Скотников А.С.,

2013; McDonagh T. et al., 2012].

Следует отметить выявленные при анализе карт направления скорой и

неотложной помощи определенные недостатки диагностики ОДХСН на

догоспитальном этапе. В частности, только у четверти больных первичный

диагноз правильно отражал ведущий синдром – именно острую декомпенсацию

сердечной недостаточности, у каждого третьего необоснованно диагностирована

другая острая кардиологическая патология. В остальных вариантах либо

игнорировалась острота заболевания, либо они не относились к сфере

кардиологии. Это создавало определенные проблемы на уровне приемно-

диагностического отделения, заставляя привлекать специалистов другого

профиля и выполнять дополнительные диагностические процедуры и тесты,

которые оказывались по сути избыточными.

Клиническая картина в целом при поступлении характеризовалась

типичными для пациентов с ОДХСН жалобами на одышку при небольшой

нагрузке или в покое, эпизоды ночного удушья, общую слабость и повышенную

утомляемость, сердцебиение и отеки/увеличение в объеме живота. Схожие

варианты жалоб и их частоты приводят зарубежные и отечественные авторы

[Арутюнов А.Г. и соавт., 2014; Ситникова М.Ю. и соавт., 2014; Фомин И.В. и

соавт., 2011; Gheorghiade M., 2009; McDonagh T., et al., 2012].

Рутинные гематологические тесты при поступлении демонстрировали

довольно большую частоту (практически одна треть случаев) анемии с уровнем

174

гемоглобина менее 130 г/л для мужчин и 120 г/л для женщин. Следует при этом

считаться с тем, что это могла быть т.н. «анемия разведения» из-за наличия у

больных отечного синдрома. У 45% пациентов наблюдался нейтрофилез, у

каждого четвертого - лейкоцитоз и моноцитоз. Последний рядом авторов

считается фактором отрицательного прогноза [Apostolakis St. et al., 2010; Goser S.

et al., 2005], что подтвердили и наши данные – госпитальная летальность в

подгруппе пациентов с уровнем моноцитов более 11% и выше верхней границы

нормы в абсолютном выражении была в 2 раза выше, чем у лиц с нормальными

показателями. Закономерности динамики содержания лейкоцитов и нейтрофилов

в крови будут рассмотрены нами ниже.

При анализе результатов биохимических тестов наиболее важными в

отношении прогнозирования тяжести клинического течения заболевания и

дальнейшей судьбы пациента представлялись широкое распространение

дисфункции почек, причем более объективным критерием мы считали скорость

клубочковой фильтрации, а не концентрацию креатинина (пациентов с СКФ

менее 60 мл/ мин/1,73 м2 было 45,5%, (при этом для оценки мы выбрали такой

уровень СКФ, поскольку считается, что именно при нем функционирует лишь

половина нефронов или меньше), а с повышением уровня креатинина выше

нормы 100 мкмоль/л только 37,6%), а также дисфункция печени, выявленная по

показателям содержания билирубина и трансаминаз, которые отражают

патологию паренхимы органа, практически у каждого третьего больного. Прямая

и непрямая фракции билирубина увеличивались в равной мере. Повышение

щелочной фосфатазы отмечалось также у трети пациентов, что свидетельствовало

о достаточно частом неблагополучии в системе холестаза. Сочетание дисфункции

почек и печени, то есть собственно полиорганная недостаточность имела место

почти у 20% больных. Эту когорту мы впоследствии проанализируем более

подробно, поскольку именно они составили большую часть самого тяжелого

контингента больных, состояние которых потребовало немедленной

госпитализации в палату интенсивной терапии (ПИТ).

175

Электролитные расстройства не были столь часты, сколь этого можно было

ожидать, оказались представлены в основном гипо- и гипернатриемией (по 12%

случаев) и в два раза реже встречавшейся гипо- и гиперкалиемией.

Дальнейшее клиническое течение ОДХСН у пациентов основной группы в

целом было типичным для данного контингента больных. Тяжелые осложнения

включали прогрессирование сердечной недостаточности/отек легких,

полиорганную недостаточность, тромбоэмболию ветвей легочной артерии,

внутрибольничную пневмонию, желудочковые нарушения сердечного ритма.

Больничная летальность составила 5,6%, что в целом сопоставимо с данными

международных [Fonarow G.C., 2005] и отечественных [Арутюнов А.Г. и соавт.,

2014; Ситникова М.Ю. и соавт., 2015] регистров.

Лечение больных на госпитальном этапе соответствовало национальным и

международным стандартам [Мареев В.Ю. и соавт., 2013, 2017; Mc Murray J.J. et

al., 2012]. Рекомендации при выписке также находились в рамках положений

современных руководств [Беленков Ю.Н., Оганов Р.Г., 2010; Мареев В.Ю. и

соавт., 2013, 2017].

Электрокардиографическая картина у госпитализированных по поводу

ОДХСН пациентов не имела каких-либо специфических черт, за исключением

большой частоты ФП при поступлении, превышающей таковую в описанных

выше регистрах. ФВЛЖ при поступлении была значительно снижена, что

подтверждалось и результатами измерения митрально-септальной сепарации.

Последний показатель, известный специалистам по эхокардиографии, но не очень

широко применяемый в реальной клинической практике, на наш взгляд,

достаточно чувствителен и специфичен [Абдуллаев Р.Я., 2014], в отличие от

ФВЛЖ меньше зависит от условий визуализации и может хорошо дополнять

измерение последней. Кроме того, практически у всех пациентов отмечалась и

диастолическая дисфункция, преимущественно по типу нарушения релаксации

миокарда, что было ожидаемо, поскольку 96% больных имели АГ и ИБС. Почти у

половины пациентов выявлялись также нарушения локальной сократимости, что

соответствовало анамнестическим указаниям о перенесенных инфарктах

176

миокарда. У большинства больных определялись признаки склерозирования

аорты и створок клапанов, на фоне чего имелась вторичная, связанная, как

правило, с дилатацией полостей, регургитация, чаще митрального, реже

трикуспидального и аортального клапанов. У значительной части пациентов было

повышено давление в системе легочной артерии, но случаев тяжелой легочной

гипертензии было немного (2,4%). В целом, данные инструментальных

исследований хорошо согласовывались с данными литературы [Абдуллаев Р.Я.,

2014; Рыбакова М.Т. и соавт., 2008]. В динамике ФВЛЖ и EPSS к моменту

выписки на фоне лечения у пациентов, выписавшихся из стационара улучшались

(это было связано, главным образом, с гемодинамическим фактором), а в

подгруппе умерших - снижались, отражая прогрессирующее ремоделирование

сердца.

Динамика данных гематологического исследования в целом

характеризовалась отсутствием значимых изменений уровня гемоглобина и

эритроцитов, стабильным содержанием лейкоцитов, остававшихся в пределах

нормальных значений, снижением количества нейтрофилов и статистически

незначимыми колебаниями числа моноцитов. Но в подгруппах умерших в

стационаре и выживших нами были выявлены существенные различия. У первых

отмечались нарастающие лейкоцитоз и нейтрофилез с палочкоядерным сдвигом,

снижение абсолютного и относительного количества лимфоцитов,

свидетельствующие об активации системной воспалительной реакции, у вторых –

постепенное снижение уровней лейкоцитов и нейтрофилов, отсутствие молодых и

юных форм последних. Разница подгрупп по этим показателям была

статистически достоверной, но в качестве факторов прогноза нивелировалась при

многофакторном регрессионном анализе. Возможно, последнее связано с

недостаточным количеством пациентов в подгруппе умерших, и в дальнейшем

будет интересен дополнительный анализ на более широком контингенте.

Представляется важным и характер динамики содержания лейкоцитов и

нейтрофилов. Нами замечено, что практически все летальные исходы пришлись

на варианты проградиентного роста или увеличения после временного снижения

177

приведенных выше показателей. На это обстоятельство нужно обратить внимание

в практическом ведении больных с ОДХСН в дальнейшем, прежде всего для

более тщательного исключения внутрибольничных инфекций – пневмоний,

инфекций кровотока.

Нами был проанализирован новый клинический и прогностический

параметр - коэффицент анизотропии эритроцитов RDW, который будучи

рутинным и экономически доступным в определении, продемонстрировал

надежную корреляцию с прогнозом и связь с другими известными критериями

неблагоприятного исхода при декомпенсации ХСН. Механизм такой связи не

вполне ясен, но в литературе появляется все больше данных о том, что

провоспалительные цитокины, количество которых значительно нарастает в

крови при ОДХСН, ингибируют эритропоэтин-индуцированное созревание

эритроцитов [Tonelli M. et al., 2008], а это ведет к увеличению показателя RDW-

SD, который таким образом отражает как наличие СВР, так и нарушения обмена

железа при СН. В качестве дополнительного механизма повышения RDW

рассматривается оксидативный стресс, продукты которого также нарушают

эритропоэз и повреждают мембраны эритроцитов [Arbel Y. et al., 2014]. В целом,

этот кажущийся простым показатель, по-видимому, отражает глубинные

патогенетические процессы дезорганизации систем, участвующих в

формировании воспалительного, оксидативного стресса, дисгемопоэза, ведущих в

итоге к прогрессированию сердечной ХСН. Это положение подтверждается

результатами нашего исследования, так как у исследованных больных с ОДХСН

величина RDW-SD (а не RDW-CV, что впервые, применительно к ситуации

ОДХСН показано нами) положительно коррелировала с СРБ, ИЛ-6, СОЭ.

Положительные взаимосвязи RDW-SD с общим билирубином, креатинином и

отрицательные - с ФВЛЖ как при поступлении, так и при выписке, ставят этот

показатель в ряд маркеров необратимости гипоксии органов-мишеней при ХСН.

Нормальным уровнем RDW-SD считали показатели ниже 46,5 фл

(референсное значение лаборатории). Более высокие цифры RDW-SD у

исследованных пациентов с ОДХСН были ассоциированы с риском

178

неблагоприятного исхода, и, по нашим данным, RDW-SD имел большую

прогностическую ценность, чем другие показатели «красной» крови, включая

такой важный параметр как содержание гемоглобина, определяющий наличие и

степень выраженности анемии, и не зависел от наличия последней. Изученный

нами показатель, очевидно, является модифицируемым, его снижение в процессе

лечения коррелирует с более благоприятным клиническим течением и прогнозом.

Отметим, что при сопутствующей дисфункции почек ширина распределения

эритроцитов также позволяет оценить вероятность наступления неблагоприятного

исхода у пациентов с ОДХСН. Существенно, что уровень RDW-SD имеет

независимое прогностическое значение в отношении наступления

комбинированной конечной точки, включающей повторные госпитализации и

отдаленные летальные исходы, однако факторы, влияющие на его динамику,

нуждаются в дальнейшем уточнении.

К оптимальному маркеру прогноза предъявляются следующие требования:

простота определения, низкая цена, высокая специфичность, патогенетическая

обоснованность, независимость от других факторов, и поэтому RDW-SD, в

основном этим требованиям удовлетворяющий, наряду с классическими

факторами риска и уровнем BNP, является маркером неблагоприятного прогноза

у пациентов с ОДХСН, и может рассматриваться как кандидат для введения в

прогностические шкалы. При многофакторном анализе этот коэффициент пока

оказался в рамках 10%-й значимости, что, возможно, связано с недостаточным

размером выборки.

При анализе динамики биохимических параметров был выявлен ряд

интересных закономерностей. В целом по группе с момента поступления

отмечались выраженное повышение (шестикратное по сравнению с ВГН) С-

реактивного белка, очень высокие цифры (16,5 ВГН) содержания мозгового

натрийуретического пептида, признаки нарушения функции почек (снижение

СКФ) и печени (повышение общего и прямого билирубина). Таким образом,

сочетание активации системного воспаления и полиорганной дисфункции имело

место даже для усредненных значений общей когорты. Значительно более резко

179

выраженными эти изменения были в подгруппе умерших в стационаре: уровни

СРБ достигали 24 ВГН с тенденцией к дальнейшему росту, и параллельно с

крайне высокими (до 45 ВГН) цифрами BNP и прогрессированием полиорганной

недостаточности на фоне резкой активации ренин-ангиотензин-альдостероновой

системы. В подгруппе выживших содержание СРБ и BNP снижалось, но не

достигало границ нормы, показатели же нейрогормонов, незначительно

повышенные при поступлении, нормализовались к моменту выписки. В субгруппе

пациентов (n=25), у которых уровень СРБ был исходно нормальным (< 5 мг/л), в

стационаре никто не умер.

Данные корреляционного анализа ключевых биохимических параметров

выявили следующие закономерности: отмечались корреляционные связи

умеренной силы содержания СРБ в крови с нейрогормонами (содержанием

альдостерона – КК=0,45, р=0,009; уровнем вазопрессина – КК = 0,39, р=0,031;

содержанием BNP – КК=0,43, р=0,001), с ФВ ЛЖ (КК=-0,38, р = 0,001), с

коффициентом RDW-SD (КК=0,3, р=0,005); слабой степени – с СКФ (КК=0,24,

р=0,005). Это свидетельствует о взаимовлиянии СВР и нейрогормональной

активации, которые сказывались и на состоянии функции ЛЖ.

СКФ умеренно коррелировала с уровнями нейрогормонов (содержание

альдостерона – КК=0,3, р=0,049; содержание BNP – КК=0,36,р=0,019), с

содержанием СРБ и с RDW-CV (КК=0,31, р=0,005), что подтверждало

значимость и взаимосвязь провоспалительной и нейрогормональной активации и

дисфункции почек.

Картина взаимовлияния содержания общего билирубина в крови как

маркера функции печени с воспалением, нейрогормональным стрессом была

сходна с таковой для СКФ, но фактор СРБ в данной корреляционной картине

заменила СОЭ (КК=0,31, р=0,001). Кроме того выявилась связь умеренной силы

уровня билирубина с ФВЛЖ (КК=0,36, р=0,02).

Осложненный вариант ОДХСН (без учета дисфункции печени и почек,

которые будут рассмотрены ниже) оказался связан с маркерами воспаления (СРБ

– КК=0,31, р=0,01; уровень лейкоцитов – КК=0,36, р=0,001), в качестве

180

констатации факта тяжести состояния пациентов этой группы – с фактом

внутривенного введения препаратов с позитивным инотропным эффектом

(КК=0,33, р=0,001) и средней дозой введенного внутривенно фуросемида

(КК=0,3, р=0,001), и как следствие – с госпитальной летальностью (КК=0,41,

р=0,001). Последняя, в свою очередь коррелировала с содержанием лейкоцитов в

крови в последние сутки перед летальным исходом (КК=0,59, р=0,0001),

среднесуточной дозой фуросемида, введенного внутривенно (КК=0,39, р = 0,001).

Результаты корреляционного анализа в отношении основных

биохимических показателей подтвердили связь дисфункции почек и печени с

маркерами воспалительного и нейрогормонального стресса с дальнейшим

негативным влиянием на функцию левого желудочка, осложненное течение

ОДХСН и, в конечном счете на госпитальную летальность.

Попытки обозначить системное воспаление в качестве новой

терапевтической цели предпринимались в течение последних 15 лет неоднократно

и с разных направлений. Во – первых, продолжался поиск

противововоспалительных эффектов уже известных лекарственных

кардиотропных препаратов с другими механизмами действия – изучались

ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента [Brasier A.R. et al., 2000; Wei

G.C. et al., 2002], сартаны [Joynt K.E. et al., 2004], статины [Кочеджаева Н.П. и

соавт., 2011; Озова Е.М. и соавт., 2008], β-блокаторы [Gullestad L. et al., 2006],

карведилол [Ситникова М.Ю. и соавт., 2008, 2013; Тепляков А.Т. и соавт., 2011],

ряд препаратов метаболического действия [Бокерия Л.А. и соавт., 2008; Маликов

В.Е. и соавт., 2011]. В целом, были отвергнуты из-за ряда нежелательных

взаимодействий нестероидные противовоспалительные средства.

Во – вторых, исследовался широкий спектр новых препаратов с

потенциально противовоспалительными свойствами, ряд из них – в ходе

международных рандомизированных клинических программ. Среди них -

ронколейкин [Тепляков А.Т. и соавт., 2004], антицитокины, в частности,

этанерцепт [Mann D.L. et al., 2004], иммуносупрессанты [Frastaci A. et al., 1993],

иммуноглобулин [Gullestad L. et al., 1999], антитела к интерлейкину -6 [Tsujinaka

181

T et al., 1996], циклофосфамид [Ussikoshi H. et al., 2001], неспецифическая

иммуномодуляция [Torre-Amione G. et al., 2008]. Многие из перечисленных

препаратов и подходов представлялись перспективными и позитивными, но место

противовоспалительной терапии в комплексном лечении больных с ОДСН до сих

пор не определено и серьезных доказательств ее положительного действия не

представлено, более того, были получены и негативные результаты [Chung E.S. et

al., 2003]. Одним из объяснений этого обстоятельства может служить то, что

воспаление является следствием бактериально-вирусной персиситенции, а

иммуномодуляторы на этот фактор не влияют.

Мы дополнили полученные и рассмотренные выше результаты анализом

иммунного статуса пациентов с ОДХСН. Наиболее ярким проявлением

напряжения цитокинового звена иммунитета оказалось значительное повышение

концентрации ИЛ-6 и ФНОα, (особенно выраженное у пациентов с негативным

прогнозом), которые и в ряде литературных источников трактовались как

маркеры декомпенсации СН [Визир В.А., Березин А.В., 2000; Насонов Е.Л. и

соавт., 1999; Dibbs Z. et al., 1999]. Однако, ФНОα демонстирировал очень

большой уровень разброса данных и был в связи с этим сложен для анализа, в

отличие от ИЛ-6. Профиль иммуноглобулинов и интерлейкинов

декомпенсированного пациента характеризовался стабильным повышением, на

протяжении всего госпитального периода, уровней IgG (маркер хронического

воспаления), при cубнормальных значениях Ig A с тенденцией к нарастанию

последних в динамике к выписке, что может свидетельствовать об активации

инфекции слизистых оболочек, в целом, типичной для пожилых пациентов,

которые преобладали в нашей выборке. Колебания уровней Ig M были в пределах

нормы и существенно не отличались в подгруппах умерших и выживших.

Гиперпродукция IgG, помимо того, что она является критерием активности

воспалительного процесса, играет важную роль в инициации дисфункции

эндотелия, что, в свою очередь, представляется важным звеном в патогенезе

полиорганной недостаточности при ОДХСН [Mann D.L. et al., 2016].

Корреляционный анализ в отношении иммуноглобулинов выявил связи средней

182

силы для Ig G – с уровнем СОЭ (КК=0,43, р=0,014), с содержанием фибриногена в

крови (КК=0,34, р=0,049), с наличием у больного синдрома полиорганной

недостаточности (КК=0,33, р=0,046) и c уровнем лейкоцитов в крови (КК=0,31,

р=0,048); для Ig A – с уровнем СРБ крови (КК=0,41, р=0,017) и c госпитальной

летальностью (КПК=0,33, р=0,047); для IgM – с содержанием общей КФК в крови

(КК=0,34, р=0,047) и содержанием СРБ в крови (КК=0,33, р=0,049). Таким

образом, напряжение врожденного иммунитета оказалось непосредственно

связанным с развертыванием СВР и последующим формированием СПОН,

осложнявшим течение ОДХСН и отрицательно влиявшим на прогноз.

Публикации последних лет свидетельствуют, что механизм передачи этих

взаимодействий осуществляется через каспазный путь, опосредованный Toll-

подобными рецепторами [Mann D.L. et al., 2016]. Интересна связь содержания

иммуноглобулина А с летальным исходом в постгоспитальном периоде.

Очевидно, этот иммуноглобулин «первого контакта» с инфекцией на уровне

слизистых оболочек оказывается не менее важным, чем остальные звенья

иммунной системы, обеспечивая попадание или непопадание, или как минимум,

ограничивая объем патогенных паттернов, которые могут инициировать

дальнейшие патологические каскады, ведущие в итоге к прогрессированию СН.

В цитокиновом статусе преобладало значительное повышение уровня

провоспалительного ИЛ-6, снижавшегося в процессе стандартного лечения

ОДХСН, но не достигавшего нормы к моменту выписки, что отражало

пролонгированную активацию иммунного ответа. Нами были отмечены

корреляции содержания ИЛ-6 в крови с другими клиническими и лабораторными

маркерами ОДХСН, в частности, с RDW-CV (КК=0,43, р=0,044), осложненным

течением ОДХСН, потребовавшим лечения в условиях ПИТ (КК=0,42, р=0,011),

МНО (КК=0,41, р=0,022), уровнем холестерина в крови (КК=0,36, р=0,046),

содержанием АЛТ в крови (КК=0,32, р=0,049), содержанием лимфоцитов в крови

(КК=0,31, р=0,043). Кажущиеся на первый взгляд парадоксальными связи

содержания ИЛ-6 с МНО и уровнем холестерина крови, отражают, по-видимому,

наличие взимосвязи системной воспалительной реакции и гепатопатии при

183

ОДХСН, ведь именно в печени происходит синтез как холестерина, так и

факторов свертывания крови.

ИЛ-10 оставался в пределах нормы, ближе к верхней ее границе с

максимумом на 4-е сутки, что, учитывая его антивоспалительный потенциал,

может быть расценено как свидетельство попыток организма мобилизовать

протекторные механизмы, которые, однако, оказывались не эффективными.

Концентрация ФНОα повышалась в динамике, с максимумом при выписке,

несмотря на клиническое улучшение, и это было еще одним свидетельством того,

что активация цитокинового ответа и системного воспаления сохраняется гораздо

дольше, чем наступает стабилизация признаков и симптомов застоя. Однако, судя

по нашим данным, показателю ФНОα оказался свойственен очень большой

разброс данных, что снижало его значимость, по крайней мере, в исследованной

выборке. В целом, все указанные факты подтверждают наличие сложных

разноуровневых взаимосвязей процессов, индуцируюющих и поддерживающих

СВР с системными нарушениями, манифестирующими в итоге клиническими

признаками ОДХСН.

Кластеры лимфоцитов CD–4 оставались в пределах нормы, что отличалось

от данных некоторых публикаций, регистрировавших их экспрессию при ОДХСН

[Моисеев В.С., Кобалава Ж.Д., 2012; Mc Donagh T. et al., 2012], а вот содержание

CD–25 было повышенным и в абсолютных и в относительных цифрах с

колебаниями в динамике и сохранением аномальной тенденции к моменту

выписки. Корреляция этого показателя с выраженностью СН подтверждается и

литературными источниками [Anker S.D., von Haedling S., 2004]. Он представляет

собой фракцию Т-лимфоцитов, обладающую регулирующими свойствами,

опосредованными ИЛ-2 и отвечающую за антителообразование и

цитотоксичность, отражая, при высоких уровнях, гиперактивность иммунитета. В

ситуации ОДХСН это еще один фактор, подтверждающий напряженность

иммунного ответа. Спонтанная, и в большей мере индуцированная

хемолюминесценция, также были активированы, что является свидетельством

стимуляции оксидантной системы, а это, в свою очередь, подтверждает факт

184

потенциального повреждающего действия продуктов, формирующихся в

результате развития СВР.

Антиоксидантная активность плазмы была ниже нормы при отмеченном

выше увеличении оксидантной активности. Этот факт подтверждает тезис о том,

что при ОДХСН имеет место значительная активация оксидативного стресса

[Иванов С.Г. и соавт., 2006]. Антиоксидантная активность коррелировала (связь

средней силы) с уровнем лимфоцитов крови (КК=0,38, р=0,033), наличием

синдрома полиорганной недостаточности (КК=0,32, р=0,041), уровнем СКФ (КК

=0,30, р=0,047). Таким образом, получила подтверждение связь оксидантного

стресса с иммунным ответом, дисфункцией почек и развитием СПОН при

ОДХСН.

Умеренное повышение уровней ЦИК у некоторых пациентов, а также

тенденция к увеличению их концентрации в крови к 12-14 дню в общей группе,

по-видимому, отражали процессы, связанные с дисфункцией почек, и наличие

аутоиммунного компонента, роль которого в поддержании антигенной

стимуляции при ОДХСН нельзя отвергнуть.

Все эти факторы отражали общую картину сочетания напряжения

иммунитета, выброса провоспалительных цитокинов, активации системного

воспаления, полиорганной недостаточности, выраженность которой

непосредственно коррелировала с тяжестью клинической картины и

неблагоприятным прогнозом. Отмечались присутствие умеренно выраженного

аутоиммунного компонента (повышение концентрации антифосфолипидных

антител класса Ig M, динамика нарастания ЦИК) и недостаточной

антиоксидантной активности плазмы, что вносило дополнительный негативный

вклад в процесс декомпенсации СН, и, что принципиально важно, способствовало

сохранению «возмущения» нейроиммуноэндокринной системы не только на

момент выписки, но и в течение как минимум нескольких недель после нее,

обусловливая повышенный риск осложнений в «ранимом» раннем

постгоспитальном периоде.

185

Небольшой пул данных, аналогов которым мы не обнаружили в доступной

литературе, свидетельствовал о широкой и превышающей таковую в популяции

не страдающих ХСН лиц, распространенности латентной инфицированности

пациентов общей группы, в частности, гемолитическим стрептококком (высокие

титры АСК и АСЛ-О), вирусами типа Эпштейна-Барр и цитомегалии,

токсоплазмой, кандидой, микоплазмой (в среднем, например, для ЦМВ у

здоровых лиц она составляет 40%, для микоплазм до 35%, для токсоплазмы около

40% [Романовская Т.Р., Юркевич М.Ю., 2017], причем обнаружена

корреляционная связь между количеством патогенов у пациента и негативным

прогнозом (КК=0,5, р=0,004), а теснее всего связанным с негативным прогнозом в

моноварианте оказалось содержание в крови анител к ЦМВ. Также

прослеживалась связь объема вирусно-бактериального микста с частотой

повторных госпитализаций по поводу ОДХСН (КК=0,61, р=0,001). Таким

образом, инфекционный статус пациентов с ОДХСН характеризовался

выраженной поливалентностью. Очевидно, это обстоятельство, требующее

подтверждений в более широких исследованиях, вносит свой вклад в антигенную

стимуляцию, и следовательно, напряжение иммунного ответа у пациентов с

ОДХСН. Преимущественное увеличение содержания антиген-специфичных

иммуноглобулинов группы G без наличия явных клинических признаков

воспаления свидетельствовало в пользу того, что процесс имел характер

хронической латентной инфекции. Резко повышенный уровень

липополисахаридов мог быть связан со значительной транслокацией

грамотрицательных бактерий из кишечника, находящегося в состоянии гипоксии

при ОДХСН, что подтверждают и приведенные далее данные

патоморфологического исследования. Выраженность напряжения иммунитета (о

котором свидетельствует и активация системы фагоцитоза), в отношении

инфекционных агентов соотносилась с негативным прогнозом в отношении

жизни и повторных госпитализаций по поводу ОДХСН. Корреляционный анализ

выявил также разнообразные связи между антителами к патогенам и маркерами

напряженного иммунитета и СВР. Эти данные позволили наполнить конкретным

186

содержанием теоретическое положение о роли патоген-ассоциированного

паттерна в развитии ОДХСН [Mann D.L. et al., 2016]. Важность данного факта

подтверждается и рядом современных публикаций, в частности, имеются данные

о широкой распространенности среди исследованной нами популяции пациентов

с ОДХСН осложненного кариеса и периодонтита [Прокопова Л.В. и соавт., 2015],

что ассоциируется с негативным прогнозом.

Нами получены морфологические подтверждения характера и широкой

распространенности повреждения почек при ОДХСН. Как правило, оно

представлено острым пoвpеждением эпителия кaнaльцев, которое мoглo быть

следствием снижения oбъемa циpкулиpующей кpoви, ухудшения пеpфузии пoчек

связанным с нapушением coкpaтимocти миoкapдa и apтеpиaльнoй гипoтензии. Как

считают некоторые aвтopы [Кобалава Ж.Д. и соавт., 2012; Смирнов А.В., и соавт.,

2015], изменения морфологии пoчек пpи ишемическом повреждении

вapиaбельны, в значительной мере определяются продолжительностью

ишемического эпизода и обычно ведут к некpoбиoзу и aпoптoзу. Гибель

эпителиоцитов пpи ишемии пoчки пpоисходит вследствие резкого нapушения

митохондриальных процессов oкиcлительнoгo фocфopилиpoвaния c истощением

энеpгетичеcких зaпacoв. Кроме того, свoбoдные кислородные paдикaлы

пoвpеждaют мембpaны клеток и их внутренние структуры. ОКП при фатальной

ОДХСН в сильной степени ассоциируется с повышенным уровнем СРБ, RDW-

СV, креатинина, корреляционная связь средней силы отмечалась с понижением

содержания эритроцитов и повышением билирубина в крови, связь слабой силы -

с элевацией уровня трансаминаз. Таким образом, наиболее тяжелые варианты

поражения почек, по-видимому, индуцированы в том числе системной

воспалительной реакцией.

Значительно меньшее по сравнению с описанием патологии почек при

ОДХСН количество публикаций касается роли гепатопатии [Маммаев С.Н., 2009].

При гистологическом исследовании печени неожиданно часто (в 7 из 12

случаев (58,3 %)) нами были выявлены морфологические признаки, характерные

для хронического воспаления с нарушением архитектоники строения органа: в

187

двух случаях они соответствовали 5-й стадии (цирроз печени) и в одном – 3-й

стадии со слабо и умеренно выраженной активностью. В остальных случаях

наблюдалось сохранение архитектоники печени. Были отмечены плеторичность

центральных вен - у 58,3% умерших, пестрота кровенаполнения ткани в пределах

одного сегмента, повышение проницаемости сосудистой стенки, проявлялявшееся

отеком стенок внутрипеченочных сосудов и отеком стромы, лейкостаз в

синусоидах (в 66,7 % случаев). Практически у всех умерших выявлен отек

стромы, нарушения микроциркуляторного русла печени, сопровождавшиеся

дистрофией гепатоцитов из зернистость цитоплазмы гепатоцитов. Описанные

изменения в печени коррелировали с содержанием нейтрофилов в крови

(КК=0,57, р=0, 001) и содержанием СРБ в крови (КК=0,48, р=0,003). При этом,

лишь об одном из 7 пациентов было известно, что он в прошлом перенес

вирусный гепатит. Эти данные, наряду с обнаруженными связями маркеров

состояния печени с биохимическими, провоспалительными, клиническими

параметрами подтвердили широкую распространенность патологии печени при

ОДХСН и важность вовлеченности ее в процессы как в качестве «страдающего»

органа вследствие в том числе, системной воспалительной реакции, так и

индуктора дальнейших звеньев патогенеза.

Интересна патоморфологическая особенность поражения кишечника при

ОДХСН – максимальная выраженность изменений обнаружена в слепой кишке,

которая анатомически кровоснабжается хуже, чем другие отделы. В связи с этим,

проявления ишемии в наибольшей степени сказывались именно в указанной

области.

Вследствие важности проблемы полиорганной недостаточности для

пациента с ОДХСН [Кобалава Ж.Д. и соавт., 2012] мы рассмотрели подгруппу

таких пациентов более детально. Наши данные подтвердили, что наличие СПОН

уже с момента поступления больного с ОДХСН в стационар ассоциируется с

более тяжелой клинической картиной (выраженность застойных явлений,

одышки, гипотензии), которая в свою очередь взаимосвязана с активацией

иммунитета, системного воспаления, нейрогормональным «всплеском», степень

188

которых значимо выше, чем в подгруппе пациентов без сочетанной гепато- и

нефропатии. СПОН поддерживал нейрогуморальные нарушения по типу

положительной обратной связи, перебрасывая «мост» к осложнениям

постгоспитального этапа жизни больных, перенесших ОДХСН. Это

подтверждают и наши данные относительно дальнейшей (постгоспитальной)

выживаемости этих пациентов. Высокая активность СВР в тесной взаимосвязи, а

возможно, и при обоюдном потенциировании с «всплеском» нейрогормонов,

индуцирует мультиорганное поражение с тяжелым нарушением функции печени

и почек, ухудшение гемодинамики, в конечном итоге ведущее к летальному

исходу. Корреляционный анализ взаимодействия СПОН с различными

клиническими, инструментальными и биохимическими маркерами подтвердил

данные положения, выявив взаимосвязь СПОН с провоспалительными

факторами, в частности, СРБ (КК=0,33, р=0,04), RDW-SD (КК=0,4, р=0,001), IgG

(КК=0,33, р=0,046); с функцией ЛЖ (КК=0,33, р=0,009); состоянием оксидантной

системы по уровню индуцированной хемилюминесценции цитоплазматических

клеток (КК=0,35, р=0,041), и антиоксидантной системы (КК=0,32, р=0,047), а

также с повторными госпитализациями по поводу ОДХСН (КК=0,3, р=0,01).

Проблема прогноза пациентов с ОДХСН в последние годы привлекает

пристальное внимание исследователей, в том числе в связи с появлением

возможности оказания таким больным высокотехнологической помощи, включая

ресинхронизирующую терапию (РСТ), установку имплантируемых

кардиовертеров-дефибрилляторов (ИКД) и трансплантацию сердца и

необходимостью тщательной стратификации пациентов с целью правильного

отбора их для такого лечения. В целом ряде статей выделяются различные

факторы риска неблагоприятного исхода, среди которых анемия, низкая

сократительная функция левого желудочка, высокие уровни BNP, нарушенная

функция почек, тяжелые электролитные расстройства, высокие уровни D –

димера, тропонина, инсулиноподобного фактора роста 1-В, микро-РНК, СРБ

[Арутюнов А.Г. и соавт., 2014; Борисова М.В., 2012, 2013; Дронова А.П. и соавт.,

2013; Кочетов А.Г. и соавт., 2014; Anand I.S. et al., 2005].

189

Мы выделили ряд факторов, связь которых с летальным исходом в

стационаре при одномерном анализе с применением Т–критерия была достоверно

значима. К ним относятся - гемоглобин (чем меньше, тем хуже), креатинин и СКФ

при поступлении, уровень калия плазмы при поступлении (чем ниже, тем хуже),

ФВЛЖ при поступлении и на 4-й день, и не входившие в перечень ранее

провоспалительные и иммунологические маркеры - содержание лейкоцитов и

нейтрофилов при поступлении (чем выше, тем хуже), концентрация фибриногена,

СРБ и ИЛ–6 (чем выше, тем хуже), а также такой несколько неожиданный фактор,

как среднесуточная доза фуросемида, введенного внутривенно. Впрочем,

последний, носит, во-первых, ретроспективный характер, так как важна оценка

этой дозы именно за все дни госпитализации, а во-вторых, может отражать

большую выраженность толерантности к диуретикам. То обстоятельство, что ряд

параметров, указанных выше, становятся значимыми к 4-му дню пребывания

больного в стационаре связан, по-видимому, с тем, что к этому сроку на фоне

лечения корригируются некоторые из обратимых факторов, способных влиять на

уровни биохимических маркеров (например, ЧСС, анемия, ишемия,

недостаточная терапия), и выявляется «истинное» состояние миокарда и

метаболизма у конкретного пациента, т.е. те малообратимые факторы, которые

могут сказаться на дальнейших этапах течения заболевания.

Кроме того, оказалась значимой комбинация сниженной СКФ и

повышенного билирубина, подтвердив исходное предположение о важности

полиорганной недостаточности для прогноза.

При многофакторном регрессионном анализе список параметров,

являющихся критериями неблагоприятного прогноза в стационаре, изменился и

сузился. В нем остались среднесуточная доза доза фуросемида, введенного

внутривенно, уровень гемоглобина, возраст (чем старше, тем хуже), содержание

СРБ и ИЛ-6 в плазме, а также уровень ФВЛЖ и содержание в крови BNP на 4-й

день лечения в стационаре. Содержание лейкоцитов и нейтрофилов осталось в

пределах 10% интервала значимости.

190

На основе приведенного анализа была сформирована шкала риска

летального исхода в стационаре в двух вариантах: упрощенная – для приемно-

диагностических отделений, и для специализированных кардиологических

отделений, учитывающая их более широкие диагностические возможности.

Отдаленные результаты, по крайней мере касательно статуса выживания,

удалось выяснить в отношении 100% больных. Средний срок наблюдения

составил около 26 месяцев и в эти сроки умерло 48% наблюдаемых, причем

большинство – в первые месяцы после выписки, что подтверждает чрезвычайную

важность первых недель и месяцев после стабилизации ХСН [Mann D.L., Felker

G.M., 2016]. Случаи внезапной смерти на дому и смерти в ходе повторных

госпитализаций распределились примерно поровну. Количество повторных

госпитализаций превышало 2 в год, превалирующими причинами их были новые

декомпенсации ХСН и другие сердечно-сосудистые события. Важно отметить

ускользание эффекта рекомендаций стационара и довольно низкую

приверженность лечению вследствие этого, а также отсутствие врачебного

контроля за состоянием практически 2/3 больных. Данные обследования

стабильных пациентов, которых удалось вызвать в клинику для контрольного

визита через 6-12 месяцев после первичной госпитализации, свидетельствовали о

том, что по сравнению с моментом выписки у них отмечалось незначительное

улучшение – в пределах нормы были гематологические показатели и уровни

альдостерона, несколько повышено содержание вазопрессина, незначимо

улучшилась функция ЛЖ, но сохранялись на высоких уровнях цифры BNP в

крови.

На основании статистического анализа данных по отдаленному периоду и

сравнению их с информацией, полученной при выписке из стационара, нами были

обнаружены критерии прогноза летального исхода в отдаленном (от 0 до 24

месяцев) периоде – по сравнению с госпитальным прогнозом к ним добавились

такие признаки, как функциональный класс СН при первичном поступлении,

низкий уровень натрия плазмы, ЧСС при выписке, при сохранении значимости

большинства параметров госпитального этапа. При многофакторном

191

регрессионном анализе часть факторов, в частности, СПОН и RDW, перешла в

10% диапазон значимости (это не отменяет их важности, но диктует

необходимость повторной оценки на более масштабном контингенте больных), и

на основе их суммирования и ранжирования была сформирована шкала прогноза

летального исхода у пациентов, перенесших ОДХСН в отдаленном (до 24

месяцев) периоде. Аналогов такой интегральной шкалы в доступной литературе

мы не обнаружили. Важным фактом представляется обнаруженный нами

интерактивный эффект в отношении некоторых прогностических параметров, в

частности в отношении пола пациентов. Оказалось, например, что имеется

разница в постгоспитальной летальности для больных, перенесших ОДХСН –

мужчины умирают чаще. Высокие уровни СРБ и более пожилой возраст также

хуже в отношении исхода для мужчин. Возможно, это связано с большим

количеством источников хронической инфекции у лиц мужского пола. Высокое

содержание BNP в крови и низкая ФВЛЖ прогностически более неблагоприятны

для женщин, вероятно, вследствие большего распространения избыточной массы

тела в женской популяции.

Шкала может считаться валидной, так как прошла статистическую

обработку, опирается на клинические показатели, причем большинство данных

собиралось у всех пациентов с острой сердечной недостаточностью в рутинном

порядке. Субъективная оценка в данном случае практически исключается

(дифференциальный диагноз не является целью). Небольшие отклонения имели

место (но оставались в пределах 95% доверительного интервала). Это было

связано с тем, что летальные исходы в течение двух лет наблюдения могли быть

обусловлены не только сердечной недостаточностью, но и другими причинами.

Правильность результатов дополнительно оценивалась методами ROC-

анализа (посредством подсчета площади под кривой) и деревьев решений. Была

подтверждена высокая валидность и чувствительность разработанной шкалы

риска летального исхода (что важнее для выявления пациентов с истинно плохим

прогнозом) при умеренной ее специфичности.

192

Схожие факторы риска были обнаружены при создании прогностической

модели для комбинированной конечной точки (сердечно-сосудистая

госпитализация+сердечно-сосудистая смерть) через 24 месяца после выписки

больного с ОДХСН из стационара – ими оказались содержание в крови СРБ,

BNP, минимальный уровень гемоглобина в крови в ходе индексной

госпитализации и ФВЛЖ.

Пользуясь методом, использованным при создании шкалы 24-месячного

прогноза больных, перенесших ОДХСН, мы создали прогностические модели

(для формирования шкал риска летального исхода данных было недостаточно)

для разных временных периодов после выписки пациента после эпизода ОДХСН

– через 3,6 и 12 месяцев, и убедились, что факторы риска при этом меняются, хотя

некоторые базовые параметры (содержание СРБ и BNP в крови) сохраняются

почти во всех вариантах прогноза. Так, для 3-месячного срока содержание СРБ

заместилось уровнем нейтрофилов в крови, исчез пол, появилась среднесуточная

доза фуросемида, введенного внутривенно, вероятно, как маркер электролитных

расстройств, потенциально значимых для развития жизнеопасных аритмий в

ранние сроки после выписки. Через 6 месяцев оказались незначимыми пол и

возраст, видимо, поскольку времени после выписки прошло не так много,

появились среди важных содержание натрия в крови, как фактор нарушений

метаболизма, в том числе и проаритмогенных, и RDW-SD, подтвердив свое

значение, как комплексного прогностического параметра. Через 12 месяцев

значимыми оказались уровни СРБ и BNP, а также пол пациента. Некоторое

постепенное снижение прогностической значимости моделей со временем (с 0,95

для 3-х месяцев до 0,84 для 24-х месяцев) связано, очевидно, с дополнительными

вмешивающимися факторами, не всегда поддающимися оценке. Следует

отметить, что в литературе мы не обнаружили данных о ранжировании факторов

риска постгоспитальной летальности в разные временные периоды после

перенесенной пациентом ОДХСН.

193

В заключении на рис. 52 представляем схему участия воспалительного и

оксидативного стресса в патогенезе ОДХСН (из Mann D.L., 2016, с собственными

дополнениями и модификацией).

Рисунок 52 - Схема участия воспалительного и оксидативного стресса в

патогенезе ОДХСН.

194

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Успехи кардиологии последнего десятилетия позволили значительно

улучшить качество оказания помощи пациентам с ИБС, гипертонической

болезнью, сахарным диабетом, но в определенной мере способствовали

увеличению количества больных пожилого и преклонного возраста, основной

проблемой которых является коморбидность и, главным образом, – хроническая

сердечная недостаточность, декомпенсации которой подвергают жизнь пациентов

риску, ухудшают ее качество и негативно влияют на дальнейший прогноз.

Особую остроту проблеме придает тот факт, что каждая госпитализация по

поводу ОДХСН увеличивает риск последующей и существенно сокращает

продолжительность жизни больного, а также то, что наибольшее количество

летальных исходов случается в первые 90 дней после выписки казалось бы

стабилизированного пациента из стационара.

Все больше доказательств получает утверждение о том, что острая

декомпенсация сердечной недостаточности – не просто некое нарастание

симтоматики ХСН, а самостоятельный синдром со сложным и непроясненным до

конца патогенезом, в котором тесно взаимодействуют, образуя «порочные круги»

несколько важных систем организма – иммунная, нейроэндокринная,

адренергическая, сосудистая. Важное и равноправное место в этих

взаимодействиях занимает системная воспалительная реакция, который

поддерживает, а возможно, инициирует механизмы декомпенсации ХСН и ведет к

развитию СПОН.

Все эти обстоятельства определили направление нашего исследования. Оно

подтвердило место системной воспалительной реакции, при его специфических

особенностях в условиях данной патологии в развитии, прогрессировании и

поддержании синдрома ОДХСН у больных с систолической дисфункцией левого

желудочка, выявило факт длительного существования активации СВ после

достигнутой клинической стабилизации, а также важную роль в этом латентной

патогенной стимуляции, уточнило взваимосвязи внутри

195

нейроиммуноэндокринной системы. Мы установили ряд важных

морфологических подтверждений тому, что системная воспалительная реакция

приводит к развитию СПОН и, в частности, к поражению канальцевого эпителия

почек разной степени выраженности и печени по типу хронического воспаления.

Удалось проследить судьбу больных после выписки из стационара и обнаружить

предикторы негативного прогноза на разных временных этапах, вплоть до 24-х

месяцев, которые впервые включили в себя, среди прочих, маркеры системного

воспаления и напряженного иммунного ответа. Была доказана прогностическая

ценность нового применительно к синдрому ОДХСН фактора – RDW-SD и

обнаружен ряд гендерных различий, влияющих на прогноз.

Перспективы дальнейшей разработки темы: нами планируется расширение

исследования роли провоспалительных факторов на группах пациентов с

промежуточной и сохранной функцией левого желудочка, поиск новых

прогностических маркеров, и создание на этой основе модифицированных

медико-статистических моделей прогноза неблагоприятных сердечно-сосудистых

событий. Это соотносится с мировым трендом повышенного интереса к проблеме

системного воспаления и роли иммунной системы в развитии острой

декомпенсации хронической сердечной недостаточности, разработке

противовоспалительных стратегий, которые позволили бы элиминировать

негативное влияние СВР на пациентов с ОДХСН. Важен в перспективе поиск

медиаторов воспаления, которые дадут возможность точно выделить

прогностически неблагоприятную группу больных с сохраняющимися

признаками СВ, несмотря на оптимальную медикаментозную терапию.

Таким образом, в результате проведенных исследований удалось решить

важную медицинскую проблему уточнения патогенеза и прогнозирования

исходов у пациентов с острой декомпенсацией хронической сердечной

недостаточности с учетом вклада системной воспалительной реакции.

196

ВЫВОДЫ

1. У больных с острой декомпенсацией сердечной недостаточности отмечается

активация иммунитета и системная воспалительная реакция, коррелирующие с

нейрогормональным дисбалансом и оксидативным стрессом, следствием

которых является нарушение функции и структуры почек, часто в виде острого

канальцевого повреждения (32% случаев), а также печени по типу

хронического воспаления (58,3% случаев).

2. Напряжение системы иммунитета с последующей системной

воспалительной реакцией проявляются гиперпродукцией цитокинов,

иммуноглобулинов A и G, кластера лимфоцитов CD 25, подъемом уровня С-

реактивного белка, лейкоцитов, нейтрофилов, коэффициента анизотропии

эритроцитов, которые при осложненном течении острой декомпенсации

хронической сердечной недостаточности персистируют, а у пациентов,

умерших в стационаре, носят проградиентный характер.

3. Важным компонентом патогенеза острой декомпенсации хронической

сердечной недостаточности, индуцирующим системную воспалительную

реакцию, является наличие у пациентов хронической латентной инфекции в

виде комплекса патогенов, среди которых наиболее распространены вирусы

цитомегалии и Эпштейна-Барр, стрептококки и микоплазмы, что ассоциируется

с повышением уровней маркеров воспаления, активацией антибактериальной и

противовирусной защиты. Количество патогенных паттернов у пациента,

превышающее три является негативным прогностическим фактором.

4. При оценке краткосрочного прогноза у больных, госпитализированных с

острой декомпенсацией хронической сердечной недостаточности, наиболее

важными предикторами летального исхода являлись повышенное содержание

в крови С-реактивного белка (>20 миллиграмм/литр), нейтрофилов,

интерлейкина-6, мозгового натрийуретического пептида и креатинина, а также

пониженный уровень гемоглобина.

197

5. Наиболее значимыми в отношении прогноза пациентов с острой

декомпенсацией хронической сердечной недостаточности в отдаленном

периоде были показатели уровней С-реактивного белка > 20 миллиграмм/литр

и мозгового натрийуретического пептида > 600 пикограмм/миллилитр в крови,

фракция выброса левого желудочка < 33%, мужской пол и возраст больных

>75 лет. На их основании создана шкала для предсказания вероятности

основных исходов (сердечно-сосудистая смерть и госпитализация по поводу

острой декомпенсации хронической сердечной недостаточности) при

длительном (24 месяца) наблюдении после стабилизации состояния пациентов,

учитывающая гендерные различия, и прогностические модели для 3-, 6- и 12

месячных периодов после перенесенной декомпенсации, причем первые 90

дней после выписки являлись наиболее опасными для прогноза.

6. Постгоспитальная система оказания помощи пациентам, перенесшим

острую декомпенсацию хронической сердечной недостаточности, в настоящее

время характеризуется слабым качеством наблюдения (лишь 32% больных

находятся под врачебным контролем), неудовлетворительным

медикаментозным ведением заболевания (только 41% пациентов получает

препараты хотя бы три из четырех рекомендованных основных групп, а

максимально переносимые их дозировки – лишь 6% обследованных) и

практическим отсутствием преемственности в отношении

высокотехнологических методов лечения.

198

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Пациентам с острой декомпенсацией хронической сердечной недостаточности в

течение госпитализации целесообразно определять С-реактивный белок (как

минимум дважды), подробную лейкограмму (не менее трех раз), коэффициент

анизотропии эритроцитов и выполнять эхокардиографию (дважды) с целью

оптимизации лечебной тактики.

2. Для верификации прогноза пациента определять уровень мозгового

натрийуретического пептида в динамике (не менее двух раз), интерлейкина-6 и

инфекционный статус (антитела к стрептококкам, вирусам, микоплазмам,

токсоплазмам, кандидам, аспергиллам, хламидиям, липополисахариды).

3. Для выделения категории пациентов высокого риска, требующих особого

внимания в плане вторичной профилактики острой декомпенсации хронической

сердечной недостаточности, оценки выживаемости и определения стратегии

лечения, включая наличие показаний и противопоказаний к высокотехнологичным

вмешательствам целесообразно применение шкал риска летального исхода при

поступлении и выписке.

4. Особого внимания требуют пациенты с высокими (более 20 мг/л) уровнями

С-реактивного белка в стационаре, необходимо стремиться к максимально

полному выявлению у них очагов инфекции с желательным проведением

компьютерной томографии грудной клетки для диагностики рентген-

негативных пневмоний.

5. Пациенты с высокими (более 20 мг/л) уровнями С-реактивного белка на

момент выписки нуждаются в динамическом наблюдении в ближайшие три

месяца, так как после перенесенной острой декомпенсации хронической

сердечной недостаточности этот период времени является наиболее уязвимым в

отношении повторных госпитализаций и летального исхода.

6. Оценка риска внутрибольничной летальности может быть проведена на

основании шкалы, включающей показатели содержания гемоглобина, С-

199

реактивного белка, мозгового натрийуретического пептида, креатинина,

нейтрофилов и интерлейкина-6 в крови.

7. Оценка риска 12 - месячной летальности может быть основана на показателях

содержания С-реактивного белка, мозгового натрийуретического пептида в

крови, возраста и пола пациента.

8. Оптимизация амбулаторного ведения больных, перенесших госпитализацию по

поводу острой декомпенсации хронической сердечной недостаточности возможна

путем создания преемственной этапной системы оказания помощи, включающей

школу для пациентов, постоянное наблюдение квалифицированным кардиологом

или специалистом по сердечной недостаточности и возможность отбора кандидатов

на высокотехнологичное лечение.

200

ПЕРЕЧЕНЬ СОКРАЩЕНИЙ

АА – антиоксидантная активность

АГ – артериальная гипертензия

АД - артериальное давление

АДФ - аденозиндифосфат

АЛТ – аланинаминотрансфераза

АСК - антистрептокиназа

АСТ – аспартатаминотрансфераза

АТФ - аденозинтрифосфат

АФА – антифосфолипидная активность

А I - ангиотензин I

А II – ангиотензин II

ВГН – верхняя граница нормы

ВЭБ - вирус Эпштейна - Барр

ГБ – гипертоническая болезнь

ДАД – диастолическое артериальное давление

ДЗЛА - давление заклинивания легочной артерии

ДКМП – дилатационная кардиомиопатия

ДНК – дезоксирибонуклеиновая кислота

ДХСН – декомпенсированная сердечная недостаточность

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИКД – имплантируемый кардиовертер- дефибриллятор

ИЛ – интерлейкин

ИММ – индекс массы миокарда

ИМТ – индекс массы тела

ИФА – иммуноферментный анализ

КДО – конечный диастолический объем

КЖ – качество жизни

КК – коэффициент корреляции

201

КПК – коэффициент парных корреляций

КСО – конечный систолический объем

КФК – креатинфосфокиназа

ЛЖ – левый желудочек

ЛПС – липополисахариды

ММ – масса микарда

ММП – матриксная металлопротеиназа

мРНК – микро РНК

МТ – масса тела

НПВС – нестероидные противовоспалительные средства

ОДСН – острая декомпенсация сердечной недостаточности

ОДХСН – острая декомпенсация хронической сердечной недостаточности

ОИМ – острый инфаркт миокарда

ОКП – острое канальцевое повреждение

ОКС – острый коронарный синдром

ОРИТ – отделение реанимации и интенсивной терапии

ОСН – острая сердечная недостаточность

ПБЛНПГ – полная блокада левой ножки пучка Гиса


ПЭКС – постоянный электрокардиостимулятор

РНК – рибонуклеиновая кислота

РСТ – ресинхронизирующая терапия

САД – систолическое артериальное давление

СВ – системное воспаление

СВР – системная воспалительная реакция

СИ – сердечный индекс

СКФ – скорость клубочковой фильтрации

СН – сердечная недостаточность

СОЭ – скорость оседания эритроцитов

СПОН – синдром полиорганной недостаточности

202

СР – свободные радикалы

СРБ – С-реактивный белок

ТЭЛА – тромбоэмболия легочной артерии

ФВ ЛЖ – фракция выброса левого желудочка

ФНО – фактор некроза опухолей

ФП – фибрилляция предсердий

ХЛ - хемилюминесценция

ХОБЛ – хроническая обструктивная болезнь легких

ЦМВ - цитомегаловирус

ЦИК – циркулирующие иммунные комплексы

ЧКА – чрескожная ангиопластика

ЧДД – частота дыхательных движений

ЧСС – частота сердечных сокращений

ЩФ – щелочная фосфатаза

ЭКГ – электрокардиограмма

Akt - актин

BNP – мозговой натрийуретический пептид

CD – кластер лимфоцитов

EPSS – митрально-септальная сепарация

GM-CSF – гранулоцито-макрофагальный колоние-стимулирующий фактор

ICAM-1 – внутриклеточные молекулы клеточной адгезии 1 типа

IFN - интерферон

Ig – иммуноглобулин

IGF-1 – анаболический пептид

iNOS – индуцибельная NO синтаза

МСР-1 – моноцитарный хемоаттрактивный протеин-1

MIP-1 – макрофагальный воспалительный протеин -1

NF-κB – ядерный фактор каппа

nNOS – нейрональная NO синтаза

NO – оксид азота

203

NYHA – Нью-Йоркская Ассоциация Сердца

PECAM – пластинчато-эндотелиальные молекулы клеточной адгезии

RANTES – хемокин, активирующий экспрессию и секрецию нормальных Т-

клеток

RDW-CV – коэффициент вариации анизотропии эритроцитов

RDW-SD – стандартное отклонение коэффициента вариации анизотропии

эритроцитов

SIRS – синдром системного воспалительного ответа

sTNFR – растворимый рецептор фактора некроза опухолей

TGF- тканевой фактор роста

TLR – Толл-подобный рецептор

TNFR-1 - рецептор фактора некроза опухолей 1-го типа

TNFR-2 - рецептор фактора некроза опухолей 2-го типа

VCAM-1- внутрисосудистые молекулы клеточной адгезии 1 типа

204

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

1. Абдуллаев, Р.Я. Эхокардиографические показатели систолической и

диастолической функции левого желудочка при ишемической

кардиомиопатии/Р.Я.Абдуллаев//www.nedug.ru/library/обследование_больного_ин

струментальные_и_функциональные_методы_исследования_эхокардиография

[последнее обращение 19.10.2014].

2. Абышев, Р.А. Влияние системного воспалительнго синдрома (SIRS) на

течение ишемической болезни сердца у пациентов, перенесших операцию

аортокоронарного шунтирования /Р.А.Абышев, В.В.Сорока //Вестник СПб

университета.- Серия 11. Медицина.- 2009.-№4.- С.169-175.

3. Авдеева, М.Г. Патогенетические механизмы инициации синдрома

системного воспалительного ответа (обзор литературы) /М.Г. Авдеева, М.Г.

Шубич //Клиническая лабораторная диагностика. – 2003. - №6. – С.3-10.

4. Агеев, Ф.Т. Галектин – 3 – новый биохимический маркер сердечной

недостаточности /Ф.Т. Агеев, А.Г. Азизова //Журнал сердечная недостаточность.

– 2011. – Т.12, №2. – С.108-114.

5. Акмаев, И.Г. От нейроэндокринологии к нейроиммуноэндокринологии /

И.Г. Акмаев, В.В. Гриневич //Бюллетень экспериментальной биологии и

медицины. – 2001. - Т.131. – С.15-23.

6. Акмаев, И.Г. Вазопрессин и воспаление /И.Г. Акмаев, О.В. Волкова,

В.В. Гриневич и др. //Морфология. - 2001. – Т.5. – С.7-18.

7. Арутюнов, А.Г. Возможны ли новые подходы к неотложной терапии

декомпенсированной хронической сердечной недостаточности? Сложности

оценки конечных точек /А.Г. Арутюнов //Журнал сердечная недостаточность.-

2009. - №5. - С.254-258.

8. Арутюнов, А.Г. Повторные госпитализации у больных с синдромом

острой декомпенсации хронической сердечной недостаточности. Особенности,

прогностическая значимость, новые подходы к уменьшению риска их

205

возникновения /А.Г. Арутюнов //Русский медицинский журнал.- 2013. – Т.21, №

12. - С.612-616.

9. Арутюнов, А.Г. Регистр госпитализированных пациентов с

декомпенсацией кровообращения (Павловский регистр). Сообщение 1.

Современная клиническая характеристика пациента с декомпенсацией

кровообращения. Клинические фенотипы пациентов /А.Г. Арутюнов, А.К.

Рылова, Г.П. Арутюнов //Журнал сердечная недостаточность. - 2014.- Т.15, №

1(82). - С.23-32.

10. Арутюнов, А.Г. Стратегия выбора шкал риска, прогноза и тяжести

пациентов с синдромом острой декомпенсации хронической сердечной

недостаточности /А.Г. Арутюнов //Российский кардиологический журнал. – 2014.

– Т. 15, №1 (82). – С.23 – 32.

11. Арутюнов, А.Г. Регистр госпитализированных пациентов с

декомпенсацией кровообращения (Павловский регистр). Сообщение 2.

Клиническое значение и прогностическая значимость некоторых признаков,

определяемых при физикальном и инструментальном обследовании пациентов с

декомпенсацией кровообращения /А.Г. Арутюнов, А.К. Рылова, Г.П. Арутюнов

//Журнал сердечная недостаточность. - 2014.- №2 (83). - С.67-75.

12. Арутюнов, А.Г. Прогностически значимые фенотипы больных с

декомпенсацией кровообращения в РФ /А.Г. Арутюнов, Д.О. Драгунов, Г.П.

Арутюнов и др. //Журнал сердечная недостаточность. - 2015.- №5. - С.270-278.

13. Арутюнов, Г.П. Хроническая сердечная недостаточность: применение

различных схем диуретической терапии с целью коррекции морфо-

функциональных изменений толстой кишки /Г.П. Арутюнов, Л.И. Кафарская,

Н.А.Былова //Клиническая фармакология и терапия. - 2006.- Т.15, № 5. – С.33-36.

14. Арутюнов, Г.П. Патофизиологические процессы в почках у больных

ХСН /Г.П. Арутюнов //Журнал сердечная недостаточность. - 2008.- №5. – С.234-

249.

15. Арутюнов, Г.П. Микрофлора кишечника у больных хронической

сердечной недостаточностью как возможный фактор возникновения и

206

генерализации системного воспаления /Г.П. Арутюнов, Л.И. Кафарская, В.К.

Власенко и др. //Журнал сердечная недостаточность. - 2003.- Т.5, №5. – С.224-229.

16. Арутюнов, Г.П. Немедикаментозные методы коррекции системного

воспаления при заболеваниях сердечно-сосудистой системы /Г.П. Арутюнов, О.И.

Костюкевич, Г.Г. Хадышьян //Сердце.- 2005.- №5 .- С.268–72.

17. Багненко, С.Ф. Системное воспаление у больных с критической

ишемией: современные диагностические подходы /С.Ф. Багненко, В.В. Сорока,

К.А. Андрейчук //Медицинский академический журнал. – 2007. – Т.7, №1. – С.

173-182.

18. Базаева, Е.В. Диагностическая значимость биохимических маркеров при

хронической сердечной недостаточности со сниженной, пограничной и сохранной

фракцией выброса левого желудочка /Е.В. Базаева, Р.П. Мясников, В.А.

Метельская, С.А. Бойцов //Кардиология. – 2017. – Т.57, №3. – С.39-45.

19. Барбараш, О.Л. Лечение сердечной недостаточности под контролем

концентрации натрийуретических пептидов /О.Л. Барбараш, Е.Н. Усольцева

//Комплексные проблемы сердечно-сосудистых заболеваний. – 2014. - №1. – С.67-

74.

20. Бекбосынова, М. С. Противовирусная иммунотерапия у больных с

нарушениями ритма сердца и иммунологическими признаками хронической

вирусной инфекции /М.С. Бекбосынова, Н.В. Лоладзе, А.В. Пичугин и др.

//Иммунология. – 2008. – Т.29, №3. – С.147-160.

21. Беленков, Ю.Н. Нейрогормоны и цитокины при сердечной

недостаточности: новая теория старого заболевания? /Ю.Н. Беленков, Ф.Т. Агеев,

В.Ю. Мареев //Журнал сердечная недостаточность. - 2000. - №4. - С.16-21.

22. Беленков, Ю.Н. Взаимосвязь уровня провоспалительных факторов с

выраженностью сердечной недостаточности при ишемической болезни сердца /

Ю.Н.Беленков, С.Н.Татенкулова, В.Ю.Мареев и др. //Журнал сердечная

недостаточность. - 2009. - №3. - С.137-139.

23. Беленков, Ю.Н. Кардиология. Национальное руководство / под ред.

Ю.Н. Беленкова, Р.Г. Оганова. - М.: Гэотар-Медиа, 2010. – 1232с.

207

24. Беленков, Ю.Н. Влияние небиволола на ремоделирование миокарда,

маркеры воспаления и дисфункцию эндотелия у больных с хронической

сердечной недостаточностью и сопутствующим сахарным диабетом 2 типа или

без него /Ю.Н.Беленков, Е.В. Привалова, И.С. Чекнева и др. //Кардиоваскулярная

терапия и профилактика. - 2011. – Т.10, № 1. - С.66-72.

25. Белялов, Ф.И. Двенадцать тезисов коморбидности /Ф.И.Белялов

//Клинич. медицина. - 2009. - №12. - С.69-71.

26. Беленков, Ю.Н. Современный образ пациента с хронической сердечной

недостаточностью в европейской части РФ /Ю.Н.Беленков, В.Ю.Мареев,

Ф.Т.Агеев //Журнал сердечная недостаточность. - 2011. - №5. - С.255-259.

27. Белялов, Ф.И. Двенадцать тезисов коморбидности /Ф.И.Белялов

//Клинич. медицина. - 2009. - №12. - С.69-71.

28. Беляева, О.Д. Длительная терапия ингибиторами

ангиотензинпревращающего фермента и изменения натрийуретической функции

почек у больных с сердечной недостаточностью /О.Д.Беляева, М.Ю.Ситникова,

Ю.А.Сычева, Е.В.Смирнов // Сборник научных трудов, посвященный 100-летию

кафедры факультетской терапии имени академика Г.Ф.Ланга: важные достижения

и верность традициям. – СПб. – 2000. – С.211-213.

29. Бокерия, Л.А. Рациональная фармакокоррекция синдрома системного

воспалительного ответа у больных ИБС со сниженной сократительной функцией

сердца / Л.А. Бокерия, В.Е. Маликов, Е.А. Арзуманян и др. //Бюллетень НЦССХ

им. А.Н. Бакулева. Сердечно-сосудистые заболевания. – 2008. - №2.

30. Борисова, М.В. Острая декомпенсация сердечной недостаточности и

ассоциированные состояния / М.В. Борисова //Кардиология в Беларуси. – 2011. -

№5. – С.178-179.

31. Борисова, М.В. К вопросу о стратификации риска у больных с острой

декомпенсацией сердечной недостаточности /М.В. Борисова //Сибирский

медицинский журнал (Иркутск). – 2013. – Т.118, №3. – С.8-12.

208

32. Борисова, М.В. Факторы риска госпитальной летальности при острой

декомпенсации сердечной недостаточности /М.В. Борисова //Медицина и

образование в Сибири. – 2012. – №6. – С.32.

33. Бурлев, В.А. Воспалительный стресс: системный ангиогенез, белки

острой фазы и продукты деструкции тканей у больных с хроническим

рецидивирующим оофоритом /В.А.Бурлев //Проблемы репродукции.- 2011.- №5.-

С.25-32.

34. Верткин А.Л. Коморбидность /А.Л.Верткин, А.С.Скотников //Лечащий

врач. - 2013. - №8. - С.78-82.

35. Визир, В.А. Иммуновоспалительная активация как концептуальная

модель формирования и прогрессирования ХСН /В.А. Визир, А.В. Березин //Тер.

Архив. - 2000. - №4.- С.77-90.

36. Владимиров, Ю.А. Свободные радикалы и клеточная

хемилюминесценция /Ю.А. Владимиров, Е.В. Проскурина //Успехи

биологической химии. – 2009. – Т.49. – С.341-388.

37. Воеводин, Д.А. Цитокиногормональные взаимодействия: положение об

иммуноэндокринной регуляторной системе /Д.А. Воеводин, Г.Н. Розанова

//Педиатрия. – 2006. – Т.85, №1. – С.95-102.

38. Гусев, Е.Ю. Методология изучения системного воспаления /Е.Ю. Гусев,

Л.Н. Юрченко, В.А. Черешнев и др. //Цитокины и воспаление. – 2008. – Т.7, №1. –

С.15-23.

39. Гусев, Е.Ю. Системное воспаление. Теоретические и методологические

подходы к описанию модели общепатологического процесса. Часть 1 - общая

характеристика процесса / Е.Ю. Гусев, В.А. Черешнев //Патологическая

физиология и экспериментальная терапия. - 2012. - №4. - С.3-14.

40. Гусев, Е.Ю. Системное воспаление. Предпосылки несиндромального

подхода /Е.Ю. Гусев, В.А. Черешнев //Патологическая физиология и

экспериментальная терапия. - 2012. - №5.- С.13-24.

209

41. Гусев, Е.Ю. С-реактивный белок: патогенетическое и диагностическое

значение /Е.Ю Гусев //Уральский медицинский журнал. – 2014. - №1(115). – С.

113-121.

42. Дибиров, М.М. Клинико-иммунологические механизмы развития

хронической сердечной недостаточности у больных с постинфарктной

дисфункцией сердца и возможности их коррекции α- и ß- адреноблокадой и

иммуномодуляцией: автореферат дис. канд. мед. наук /М.М.Дибиров.- Томск,

2005. - 28с.

43. Дронова, А.В. Динамика содержания гормона роста и

инсулиноподобного фактора роста 1-В в крови больных с декомпенсированной

хронической сердечной недостаточностью как маркер прогноза и эффективности

терапии /А.В. Дронова, М.Ю. Ситникова, Е.Н. Гринева //Журнал сердечная

недостаточность. - 2013. – Т.14, №6 (80). - С.329-333.

44. Дронова, Т.А. Изменения микрофлоры кишечника и уровня

провоспалительных цитокинов при хронической сердечной недостаточности на

фоне артериальной гипертонии /Т.А.Дронова, П.В.Калуцкий, Д.В.Поляков

//Журнал сердечная недостаточность. – 2008. – Т.9, №6. – С.276-281.

45. Дуболазова Ю.В. Применение галектина-3 и NT-proBNP в качестве

маркеров декомпенсации хронической сердечной недостаточности /Ю.В.

Дуболазова, О.М.Драпкина //Российский кардиологический журнал. – 2017. - №1.

– С.89-94

46. Егорова, Е.Н. Корреляция уровней эндотоксинемии и фактора некроза

опухоли α при различных стадиях хронической сердечной недостаточности /Е.Н.

Егорова, М.А.Горшкова, М.А.Кузьмина и др. //Клиническая лабораторная

диагностика. – 2008. - №9. – С.34.

47. Ерюхин, И.А. Хирургические инфекции /И.А. Ерюхин. – СПб.: Питер,

2003. – 864с.

48. Зорин, Н.А. Реактанты острой фазы воспаления и интерлейкин – 8 при

инфаркте миокарда /Н.А. Зорин, В.М. Подхомутников //Лабораторная

диагностика. – 2004. - №4. – С.13-18.

210

49. Иванов, С.Г. Роль оксидативного стресса в развитии и прогрессировании

хронической сердечной недостаточности: актуальность и возможность его

коррекции /С.Г. Иванов, М.Ю. Ситникова, Е.В. Шляхто //Кардиология СНГ. –

2006. - №4. – С.267-270.

50. Иркин, О.И. Острая сердечная недостаточность при нарушенной и

сохраненной функции левого желудочка /О.И. Иркин, А.М. Буртняк, А.А.

Степура //Медицина неотложных состояний. – 2012. - №3 (42). – С.32-37.

51. Климов, А.Н. Взгляд на решение проблемы атеросклероза /А.Н. Климов,

В.А. Нагорнев //Вестник Российской Академии медицинских наук. – 1999. - №9. –

С.33.

52. Кобалава, Ж.Д. Острый кардиоренальный синдром у больного с

декомпенсацией хронической сердечной недостаточности /Ж.Д. Кобалава, С.В.

Виллевальде, А.С. Клименко и др. //Клиническая нефрология. – 2012. - №3. – С.

62-68.

53. Кондратьев, А.И., Синдром системного воспалительного ответа у

пациентов с острой левожелудочковой недостаточностью при инфаркте миокарда

на фоне сахарного диабета /А.И. Кондратьев, В.Т.Долгих, В.Н. Лукач //Медицина

критических состояний. – 2010. - Т.1, №1. – С.16-20.

54. Косицина, А.Г. Новые возможности в лечении острой

декомпенсированной сердечной недостаточности /А.Г.Косицина, С.Н.Терещенко,

Т.М.Ускач и др.//Кардиологический вестник. – 2014. – Т.9, №2. – С.68-74.

55. Кочегура, Т.Н. Циркулирующие факторы, ассоциированные с

метаболическими нарушениями у пациентов с постинфарктной сердечной

недостаточностью /Т.Н. Кочегура, П.И. Макаревич, А.Г. Овчинников и др.

//Журнал сердечная недостаточность. - 2013. – Т.14, №4 (78). – С.191-199.

56. Кочеджаева, Н.П. Плейотропные эффекты аторвастатина у больных

дилатационной кардиомиопатией /Н.П.Кочеджаева, В.Ю.Мареев, А.П.Сычев

//Мед. вестник Северного Кавказа. – 2011. – Т.24, №4. – С.83-84.

211

57. Кочетов, А.Г. Перспективы применения микро-рнк в диагностике и

терапии сердечной недостаточности /А.Г. Кочетов, И.В. Жиров, В.П. Масенко и

др. //Кардиологический вестник. – 2014. – Т.9, №2. – С.62-67.

58. Кузин, М.И. Хирургические болезни /под. ред. М.И.Кузина. — 3

издание. — М.: Медицина, 2002. — 784с.

59. Кузьмин, О.Б. Диaгнocтичеcкaя и пpoгнocтичеcкaя ценнocть нoвых

биoмapкеpoв пoвpеждения пoчек у бoльных ocтpoй и хpoничеcкoй cеpдечнoй

недocтaтoчнocтью /O.Б. Кузьмин, В.В. Белянин, В.В. Жежa и дp. //Журнал

сеpдечнaя недocтaтoчнocть. - 2015. - №1.- C.57 - 64.

60. Кэмм, А.Д. Болезни сердца и сосудов. Руководство Европейского

общества кардиологов /под ред. А.Д. Кэмма, Т.Ф. Люшера, П.В.Серруиса.- М.:

Гэотар-Медиа, 2011.- 1437с.

61. Мазуров, В.И. Динамика уровней провоспалительных цитокинов у

больных в зависимости от различных форм ишемической болезни сердца /В.И.

Мазуров, С.В. Столов, Н.Э.Липецкая //Клиническая медицина. - 1999. - №11. - С.

23-27.

62. Максимова, Г.А. ИЛ-8 как возможный маркер иммунной активации у

больных ишемической болезнью сердца с проявлениями хронической сердечной

недостаточности /Г.А. Максимова, М.Ю.Ситникова, О.В.Галкина //Медицинская

иммунология. – 2000. – Т.2, №2. – С.176.

63. Маликов, В.Е. Фармакологическая коррекция индукции про- и

противовоспалительных цитокинов и состояния системы энергетического

обеспечения у больных ишемической болезнью сердца, осложненной

хронической сердечной недостаточностью /В.Е.Маликов, М.А. Арзуманян, О.П.

Донецкая //Кардиоваскулярная терапия и профилактика. – 2011. – Т.10, №5. – С.

37-42.

64. Маммаев, С.Н. Гепаторенальный синдром. Современные подходы к

диагностике и лечению /С.Н. Маммаев //Медицинский вестник Северного

Кавказа. – 2009. – Т.14, №2. – С.102-111.

http://elibrary.ru/author_items.asp?authorid=240919

212

65. Мареев, В.Ю. О рекомендациях по диагностике и лечению хронической

сердечной недостаточности и согласованных мнениях экспертов /В.Ю.Мареев

//Журнал сердечная недостаточность. - 2011. - №2. - С.15 -116.

66. Мареев, В.Ю. Национальные рекомендации ОССН, РКО и РНМОТ по

диагностике и лечению ХСН (четвертый пересмотр). Утверждены на конгрессе

ОССН 7 декабря 2012 года, на правлении ОССН 31марта 2013 года и конгрессе

РКО 25 сентября 2013 года /В.Ю.Мареев, Ф.Т.Агеев, Г.П.Арутюнов и др.

//Журнал сердечная недостаточность. - 2013. - Т.14, №7(81). - С.379-482.

67. Мареев, В.Ю. ОДСН – согласованная позиция российских экспертов –

2014 /В.Ю. Мареев, Г.П. Арутюнов, Е.И. Асташкин, и др. //Журнал сердечная

недостаточность. - 2014. - Т.15, №5. - С.321-336.

68. Мареев, В.Ю. Клинические рекомендации: хроническая сердечная

недостаточность /В.Ю.Мареев, И.В.Фомин, Ф.Т.Агеев и др. //Журнал сердечная

недостаточность. - 2017. - Т.18, №15. - С.3-40.

69. Медведева, Е.А. Молекулярные маркеры в диагностике, стратификации

риска и прогнозировании хронической сердечной недостаточности /Е.А.

Медведева, Е.А.Суркова, Л.В. Лимарева, Ю.В.Щукин //Российский

кардиологический журнал. – 2016. - №8. – С.86-91.

70. Медведева, Е.А. Биомаркеры фиброза, почечной дисфункции и

воспаления, их корреляционные взаимосвязи у пациентов с хронической

сердечной недостаточностью ишемического генеза /Е.А.Медведева //Журнал

сердечная недостаточность. - 2017. - №2. - С.83-86.

71. Мерай, П.А. Прогностическое значение функционального состояния

почек у пациентов с острой декомпенсацией хронической сердечной

недостаточности /П.А. Мерай, А.Ю. Юровский, Е.П.Павликова

//Кардиоваскулярная терапия и профилактика. – 2008. – Т.7, №4. – С.54-58

72. Моисеев, В.С. Острая сердечная недостаточность. Руководство /В.С.

Моисеев, Ж.Д. Кобалава. - М.: МИА, 2012. - С.50-69.

213

73. Насонов, Е.Л. Иммунопатология застойной сердечной недостаточности:

роль цитокинов /Е.Л. Насонов, М.Ю. Самсонов, Ю.Н. Беленков и др. //

Кардиология. – 1999. - №3. – С.66-73.

74. Насыбуллина, А.А. Влияет ли уровень С-реактивного белка и

компонентов белкового спектра крови на клинический вариант течения

хронической сердечной недостаточности в сочетании с хронической болезнью

почек /А.А. Насыбуллина, О.В.Булашова, Е.В.Хазова и др. //Журнал сердечная

недостаточность. - 2016. - №2. - С.75-81.

75. Озова, Е.М. Статины и хроническая сердечная недостаточность:

результаты исследования CORONA /Е.М. Озова, Г.К. Киякбаев, Ж.Д. Кобалава //

Фармакология и терапия. – 2008. – Т.17, №3. – С.25-32.

76. Павликова, Е.П. Клиническое значение интерлейкина-6 и фактора

некроза опухоли – альфа при ишемической болезни сердца /Е.П. Павликова, И.А.

Мерай //Кардиология. - 2003. – №8. – C.68-71.

77. Поляков, Д.С. Эпидемиологическая программа ЭПОХА-ХСН:

декомпенсация хронической сердечной недостаточности в реальной клинической

практике (ЭПОХА-Д-ХСН) /Д.С.Поляков, И.В. Фомин, Ф.Ю.Валикулова и др.

//Журнал сердечная недостаточность. - 2016. - №5. - С.299-305.

78. Поляков, Д.С. Влияние уровней систолического и диастолического

давления и его динамики между последовательными госпитализациями на

прогноз пациента с хронической сердечной недостаточностью при острой

декомпенсации /Д.С.Поляков, И.В. Фомин, Ю.В. Бадин Ю.В., А.Р. Вайсберг и др.

//Журнал сердечная недостаточность. - 2017. - №3. - С.178-184.

79. Поскребышева, А.С. Нейроиммуноэндокринные взаимодействия в

патогенезе хронической сердечной недостаточности /А.С. Поскребышева, В.В.

Гриневич, Ю.В. Шостак и др. //Успехи физиологических наук. – 2003. – Т.34, №3.

– С.3-20.

80. Потапнев, М.П. Значение иммунорегуляторных цитокинов в

формировании реакции воспаления /М.П.Потапнев // Здравоохранение. – 1996. -

№ 11. – С.50-54.

214

81. Прокопова, Л.В. Роль простых клинико-лабораторных показателей в

одногодичном прогнозировании течения СН-нФВ в эпоху высокотехнологичных

методов помощи: исследование «Доступный прогноз» /Л.В.Прокопова,

С.М.Кашуба, В.Л. Галенко и др. //Журнал Сердечная недостаточность. -2015.- №

3(90).- С.137-144.

82. Прокопова, Л.В. Место нерутинных биомаркеров СН-нФВ в оценке

одногодичной выживаемости: куда ведет дорога от «доступного прогноза»

/Л.В.Прокопова, М.Ю. Ситникова, В.В. Дорофейков и др. //Журнал Сердечная

недостаточность.- 2016.- №2.- С.82-90.

83. Романовская Т.Р. Инфекционная иммунология /Т.Р.Романовская,

М.Ю.Юркевич. – Минск: ИВЦ Минфина. – 2017. – 51с.

84. Рыбакова, М.Т. Практическое руководство по ультразвуковой

диагностике. Эхокардиография /М.Т.Рыбакова, М.Н. Алехин, В.В. Митьков. – М.:

Видар, 2008. – 544с.

85. Симбирцева, А.С. Сравнение микробиологического состава мокроты и

биоптатов главных бронхов у пациентов с пневмонией на фоне декомпенсации

хронической сердечной недостаточности /А.С. Симбирцева, Г.П. Арутюнов,

Д.Т.Джандарова и др. //Журнал сердечная недостаточность.- 2016.- №4.- С.250-

258

86. Симбирцева, А.С. Прогностические модели комбинированного учета

симптомов и риска летального исхода у пациентов с внегоспитальной пневмонией

и декомпенсацией ХСН /А.С. Симбирцева, Г.П. Арутюнов, Н.А.Быкова //Журнал

сердечная недостаточность.- 2017.- №1.- С.72-80.

87. Ситникова, М.Ю. Влияние ингибиторов ангиотензинпревращающего

фермента на цитокиновую активацию и дисфункцию эндотелия у больных с

хронической сердечной недостаточностью /М.Ю.Ситникова, К.А.Хмельницкая,

Г.А. Максимова // Гедеон-Рихтер в Санкт-Петербурге.- 2004.- Т.4, №3.- С.60.

88. Ситникова, М.Ю. Хроническая сердечная недостаточность – как оценить

объем проблемы и оптимизировать терапию пациентов с ее тяжелыми формами

215

/М.Ю.Ситникова, Е.А.Лясникова, М.А.Трукшина //Трансляционная медицина. –

2013. - №4(21). – С.70-76.

89. Ситникова, М.Ю. Опыт создания и первые результаты работы

Российского госпитального регистра хронической сердечной недостаточности

(RUS-HFR) в трех субъектах Российской федерации /М.Ю.Ситникова, А.В.

Юрченко, Е.А.Лясникова и др. //Трансляционная медицина. – 2014. - №1. – С.73-

81.

90. Ситникова, М.Ю. Опыт создания и первые результаты работы

Российского госпитального регистра хронической сердечной недостаточности

(RUS-HFR) в трех субъектах Российской федерации /М.Ю.Ситникова, А.В.

Юрченко, Е.А.Лясникова и др. //Трансляционная медицина. – 2014. - №1. – С.73-

81.

91. Ситникова, М.Ю. Результаты Российского госпитального регистра

хронической сердечной недостаточности (RUS-HFR) в трех субъектах Российской

федерации /М.Ю.Ситникова, Е.А.Лясникова, А.В. Юрченко и др. //Кардиология. –

2015. - №10. – С.5-13.

92. Скворцов, А.А. Определение концентрации растворимого рецептора

подавления туморогенности второго типа расширяет возможности в

стртификации риска больных после перенесенной декомпенсации хронической

сердечной недостаточности /А.А.Скворцов, В.Н. Протасов, О.Ю. Нарусов,

Д.Е.Кошкина //Кардиология. – 2017. - №1. – С.48-58.

93. Cмиpнoв, A.В. Ocтpoе пoвpеждение пoчек /А.В.Смирнов, В.Ф.

Дoбpoнpaвoв, Ф.Ш. Pумянцев, И.Г. Кaюкoв. – М.: OOO «Издaтельcтвo

«Медицинcкoе инфopмaциoннoе aгентcтвo».- 2015.- 488c.

94. Сорока, В.В. Роль синдрома системной воспалительной реакции в

прогнозировании клинических исходов у больных с критической ишемией

нижних конечностей /В.В.Сорока, С.П.Нохрин, Ш.О.Ахунов и др.//Регионарное

кровообращение и микроциркуляция.- 2006.-№5.- С.40-44.

95. Сукоян, Г.В. Рациональная фармакотерапия синдрома системного

воспалительного ответа при тяжелой недостаточности сердца в эксперименте

216

/Г.В. Сукоян, В.П. Галенко-Ярошевский, Ю.М. Петров //Бюллетень

экспериментальной биологии. – 2009. - №1. – С.411-414.

96. Тепляков, А.Т. Клинико-генетические детерминанты генов ФНО-ОС,

ИЛ-1/3 и ИЛ-1РА в инициации и развитиии хронической сердечной

недостаточности у больных ишемической болезнью сердца /А.Т. Тепляков, С.Н.

Шилов, Е.Н.Березикова //Сибирский кардиологический журнал (г. Томск). - 2009.

– Т.24, №1. - C.40-48.

97. Тепляков, А.Т. Супрессивное влияние рекомбинантного

иммуномодулятора ронколейкина на уровень провоспалительных цитокинов,

аутоантител к кардиолипину в крови и сердечную недостаточность /А.Т.

Тепляков, Л.А. Болотская, Т.А. Степачева Т.А. //Кардиология. - 2008. - №3. - C.34-

40.

98. Тепляков, А.Т. Модулирующее влияние карведилола на активацию

цитокинов и регресс сердечной недостаточности у больных с постинфарктной

дисфункцией сердца /А.Т. Тепляков, М.М. Дибиров, Л.А. Болотская и др.

//Кардиология. - 2004. - №9. – С.50-57.

99. Терещенко, С. Н. Федеральные клинические рекомендации по

диагностике и лечению хронической и острой сердечной недостаточности

/Терещенко С. Н.- М.- 2013. – 90с.

100. Терещенко, С.Н. Новые перспективы в терапии сердечной

недостаточности: мишень – система деградации натрийуретических пептидов

/С.Н. Терещенко, Н.А. Джаиани // Кардиология. – 2014. – Т.54, №10. – С.72-77.

101. Терещенко, С.Н. Диагностическая значимость иммунных маркеров у

больных с воспалительной кардиомиопатией /C.Н. Терещенко, А.А.Скворцов,

А.Ю.Щедрин, О.Ю.Нарусов и др. //Российский кардиологический журнал. – 2017.

- №2. – С.22-29.

102. Тоц, П.В. Состояние уровня некоторых провоспалительных

цитокинов у лиц, страдающих ишемической болезнью сердца, осложненной

хронической сердечной недостаточностью /П.В. Тоц //Амбулаторная хирургия. –

2005. - №4. – С.110-111.

217

103. Фазулина, К.С. Электролитный дисбаланс как предиктор

неблагоприятного прогноза в патогенезе декомпенсации хронической сердечной

недостаточности /К.С. Фазулина //Журнал сердечная недостаточность.- 2016.-

№6.- С.405-412.

104. Фисун, А.Я. «Очаговая инфекция» - фактор риска или

патогенетическая основа заболеваний системы кровообращения /А.Я.Фисун,

Д.В.Черкашин, Р.Г.Макиев, П.Ю.Кириченко//Вестник военно-медицинской

академии.- 2015.- №3(51).- С.7-16.

105. Фомин, И.В. Распространенность хронической сердечной

недостаточности в европейской части РФ – данные ЭПОХА-ХСН /И.В.Фомин,

Ю.Н. Беленков, В.Ю.Мареев //Журнал сердечная недостаточность. - 2011. - №5. -

С.254.

106. Храброва, М.С. Микроваскулярное воспаление как прогностический

фактор при трансплантации почки /М.С.Храброва, В.А.Добронравов,

А.В.Набоков и др.//Нефрология.- 2015.-№5.- С.34-41.

107. Чернявский, А.М. Имплантация механического сердца «INCOR» с

сочетании с реконструкцией левого желудочка /А.М. Чернявский, А.В. Марченко,

В.В. Ломиворотов и др. //Вестник трансплантологии и искусственных органов. –

2007. – Т.9, №4. – С.22-24.

108. Чукаева, И.И. Роль воспалительных процессов у больных с

неинфекционными заболеваниями /И.И. Чукаева, В.А. Алешкин, А.А.

Александров, Н.В. Орлов //Инфекционные болезни. – 2007. – Т.5, №2 . – С.62-71.

109. Цурко, В.В. Роль медиаторных механизмов в иммунопатогенезе

воспаления при сердечно-сосудистых заболеваниях и остеопорозе /В.В. Цурко,

И.В. Леоненко, И.В. Егоров и др. //Терапевтический архив. - 2009. - №6. - С.92-96.

110. Черешнев, В.А. Иммунологические и патофизиологические

механизмы системного воспаления /В.А. Черешнев, Е.Ю. Гусев //Мед.

иммунология. – 2012. – Т.14, №1-2. – С.9-20.

111. Чернух, А.М. Воспаление (очерки патологии и экспериментальной

медицины) /А.М. Чернух.- М: Медицина, 1979.- 290с.

218

112. Шляпников, С.А. Проблемы классификации, диагностики и лечения

сепсиса /С.А.Шляпников //Инфекции и антимикробная терапия. – 2002. – Т.4, №1.

– С.7-10.

113. Шляхто, Е.В. Динамика маркеров иммунного воспаления на фоне

терапии липримаром у больных ишемической болезнью сердца /Е.В. Шляхто, Е.Г.

Сергеева, Е.И.Красильникова, О.В.Галкина //Медицинская иммунология. - 2006. –

Т.8. - №2-3. - С.412.

114. Шляхто, Е.В., Современные алгоритмы оценки прогноза у больных

хронической сердечной недостаточностью. Сравнительная характеристика МНП-

возрастной модели выживаемости (Нева-75) и сиэттлской модели сердечной

недостаточности (SEATTLE HEART FAILURE MODEL) у больных 75-85 лет

/Шляхто Е.В., Ситникова М.Ю., Лелявина Т.А., и др. //Журнал сердечная

недостаточность .- 2009. - №1.- С.4-7.

115. Шляхто, Е.В. Современные методы оценки прогноза при сердечной

недостаточности /Е.В. Шляхто, М.Ю. Ситникова //Журнал сердечная

недостаточность. - 2009. – Т.10. - №6. - С.322-334.

116. Ярилин, А.А. Иммунология /А.А.Ярилин. – М: ГЭОТАР-медиа. –

2010. – 752с.

117. Abraham, E. Effects of endogenous and exogenous catecholamines on

LPS-induced neutrophils trafficking and activation /E. Abraham, D.J. Kaneko, R.

Shenkar //Amer. J. Physiol. - 1999. - №276 (1 pt 1). -P.L1-8.

118. Adamopoulos, S. Cytokins and inflammatory markers / S. Adamopoulos,

P. Georgiadou, V. Voudris //In: Oxford Textbook of Неart Failure еdited by McDonagh

T., Gardner R.S., Clark A.L., Dargie H.J .- Oxford. - 2012. - P.157-165.

119. Adamopoulos, S., A glossary of circulating cytokines in chronic heart

failure /S. Adamopoulos //Eur. J. Heart Fail. -2001. - №3 - P.517-526.

120. Adams, K. Immune system alterations AHF /K. Adams, M. Tien //In:

Acute Heart Failure /еdited by A.Mebazaa, M. Gheorghiade, F.Zannad, J.Partillo. –

Springer, 2008. - Р.134-147.

219

121. Afanasyeva, M. Quantitative analysis of myocardial inflammation by flow

cytometry in murine autoimmune myocarditis P correlation with cardiac function /M.

Afanasyeva, D. Georgakopoulos, D.F. Belardi [et al.] //Amer. J. Pathol. - 2004. -

№164(3). - P.141-146.

122. Afanasyeva, M. Autoimmune myocarditis P cellular mediators of cardiac

dysfunction /M. Afanasyeva, D. Georgakopoulos, N.R. Rose //Autoimmun.Rev. - 2004.

- №3(7-8). - P.476-486.

123. Aird, W.C. Vascular bed-specific hemostasis: role of endothelium in sepsis

pathogenesis /W.C. Aird //Crit. Care Med. – 2001. – Vol.29. – P.28-34.

124. Anand, I.S. C-reactive protein in heart failure - prognostic value and the

effect of valsartan /I.S. Anand, R. Latini, V.G. Florea [et al.] //Circulation. - 2005. -

№112(10). – P.1428-1434.

125. Andreassen, A.K. Levels of circulating adhesion molecules in congestive

heart failure and after heart transplantation /A.K. Andreassen, Y.I. Nord, S. Simonsen

[et al.] //Am. J. Cardiol. - 1998. №4. - Р.604-608.

126. Anker, S.D. Elevated soluble CD14 receptors and altered cytokins in

chronic heart failure /S.D. Anker, K.R. Egerer, H.D. Volk [et al.] //Am. J. Cardiol. -

1997. -№79. - P.1426-1430.

127. Anker, S.D. Tumor necrosis factor – alpha as a predictor of impaired peak

leg blood flow in patients with chronic heart failure /S.D. Anker, M. Volterrani, K.R.

Egerer [et al.] //Q. J. Med. - 1998. - №91. - P.199-203.

128. Anker, S.D. Inflammatory mediators in chronic heart failure:an overview /

S.D. Anker, S. von Haehling //Heart. - 2004. - №90. - P.464-470.

129. Anwaruddin, S. Renal function, congestive heart failure and amino-

terminal pro_BNP measurement: results from the ProBNP Investigetion of Dyspnea in

the Emergency Departament (PRIDE) Study /S.Anwaruddin, D.M.Lloyd-Jones,

A.Baggish //J. Am. Coll. Cardiol. 2006.- Vol.47, №1.- P.91-97.

130. Apostolakis, St. Monocytes in heart failure: relationship to a deteriorating

immune overreaction or a desperate attempt foe tissue repair? /St. Apostolakis, G.Y.H.

Lip, E. Shantsila //Cardiovascular Research. – 2010. – Vol.85. – P.649-660.

220

131. Arbel, Y. Red Blood Cells Distribution Width and the risk of

cardiovascular mortality. A population-based study /Y. Arbel, D.Weitsman, R.Raz, [et

al.] //Thrombosis and Haemostasis. – 2014. – Vol.111. – P.300-307.

132. Aukrust, P. Inflammatory and anti-inflammatory cytokines in chronic heart

failure: potential therapeutic implications /P. Aukrust, L. Gullestad, T. Ueland,[et al.]

//Ann. Med. - 2005. - №37. – P.74-85.

133. Aukrust, P. Elevated circulating levels of C-C chemokins in patients with

congestive heart failure /P. Aukrust, T. Ueland, F. Muller [et al.] //Circulation. -1998. –

Vol.97, №12. - P.1136-1143.

134. Auron, P.E. The interleukin-1 receptor: ligand interactions and signal

transduction /P.E. Auron //Cytokine Growth Factor Rev. - 1998. - №9. - P.221-237.

135. Babaev, A. Trends in management and outcomes of patients with acute

myocardial infarction complicated by cardiogenic shock /A. Babaev, P.D. Frederick,

D.J. Pasta [et al.] //J.A.M.A. - 2005. - №294. - P.448-454.

136. Baggiolini, M. Interleukin-8 and related chemotactic cytokines:CXC and

CC chemokines /M. Baggiolini, B. Dewald, B. Moser //Adv. Immunol. - 1994. - №55. -

P.97-179.

137. Bell, E. Innate immunity: Endothelial cells as sentinels /E. Bell //Nature

Reviews Immunology. – 2009. – Vol.99. – P.532-533.

138. Berry, C.E. Xanthine reductase and cardiovascular disease; molecular

mechanisms and pathophysiological implications /C.E.Berry, J.M.Hare //J. Physiol. –

2004. – Vol.555. – P. –589-606.

139. Blair, J.J. Prognostic value and changes in renal function in patients

admitted with acute heart failure – results from the EVEREST program /J.J.Blair,

C.Barnett, M.A.Konstan //Europ. Heart J. – 2008. – Vol.29(abstract suppl.). – P.270.

140. Boisvert, W.A. A leucocyte homologue of the IL-8 receptor CXCR-2

mediates the accumulation of macrophages in atherosclerotic lesions of LDL-receptor

deficient mice /W.A. Boisvert, R. Santiago, L.K. Curtiss [et al.] //J. Clin. Invest. - 1998.

-№101. - P.353-363.

221

141. Bone, R.C. A personal experience with SIRS and MOD /R.C. Bone //Crit.

Care Med. – Vol.24, №8. – P.1417-1418.

142. Bonow, R. Braunwald`s Heart Disease /edited by R.Bonow, D.Mann,

D.Zippes, P. Libby. - 9-th edition. - Philadelfia:Elsevir, 2012. - 1961р.

143. Bossi, F. Endothelial cells are a target of both complement and kinin

sestem /F. Bossi, R. Bulla, F. Tedesco //International Immunopharmacology. – 2008. –

Vol.8, №2. – P.143-147.

144. Brasier, A.R. Angiotensin II induces gene transcription through cell-type-

dependent effects of nuclear factor-kappa-B transcription factor /A.R. Brasier, M.

Jamalludin, Y. Han [et al.] //Mol. Cell. Biochem. - 2000. - №212(1-2). – P.155 -169.

145. Bueno, H. Trends in length of stay and short-term outcomes among

Medicare patients hospitalized for heart failure /H. Bueno, J.S.Ross, Y. Wang [et al]

//JAMA.-2010.- Vol.303.- P.2141-2147.

146. Caforio, A.L. Circulating cardiac autoantibodies in dilated cardiomyopathy

and myocarditis P pathogenetic and clinical significance /A.L. Caforio, N.J. Mahon, F.

Tona F [et al.] //Eur. J. Heart Fail. - 2002. - №4(4). - P.411-417.

147. Cain, B.S. Tumor-necrosis factor α and interleukin -1β synergistically

depress human myocardial function /B.S. Cain, D.R. Meldrum, C.A. Dinarello [et al.]

//Crit. Care Med. - 1999. - №27. - P.1309-1318.

148. Campbell, D.J. Prediction of heart failure by amino-terminal pro-B – type

natriuretic peptide and C-reactive protein in subjects with cerebrovascular disease /D.J

Cain, D.R. Meldrum, C.A. Dinarello [et al.] //Hypertension. - 2005. - №45(1). - P.69-

74.

149. Campbell, R.C. Association of chronic kidney disease with outcomes in

chronic heart failure: a propensity-matched study /R.C. Campbell, S. Sui, G. Filippatos

[et al.] //Nephrol .Dial. Transplant. - 2009.- Vol.24.- P.186 – 193.

150. Cesari, M. Inflammatory markers and onset of cardiovascular events:

results from the Health ABC study /M. Cesari, B.W.Penninx, A.B.Newman [et al.]

//Circulation.- 2003.-Vol.108.- P.2317-2322.

222

151. Cheng, J.W. A review of heart failure management in the elderly

population /J.W.Cheng, M.Nayar //Amer. J. Geriatr. Pharmacother. - 2009. - Vol.7, №5.

- P.233-249.

152. Charalambous, B.M. Role of bacterial endotoxin in chronic heart

failure:the gut of the matter/ B.M. Charalambous, R.C. Stephens, I.M. Feavers [et al.]

//Shock. -2007. - №28. - P.15-23.

153. Coelho, R. Heart failure and health related quality of life / R. Coelho, S.

Ramos, J. Prata [et al.] // Clin. Pract. Epidemiol. Ment Health. – 2005. – V.1. –Р.19.

154. Conraads, V.M. Exercise capacity in chronic heart failure patients is related

to active gene transcription in skeletal muscle and not apoptosis /V.M. Conraads, V.Y.

Hoymans, T. Vermeulen [et al.] //Eur. J. Cardiovasc. Prev. Rehabil. - 2009. -№16. -

P.325-332.

155. Dale, D.C. The phagocytes: neutrophils and monocytes /D.C.Dale,

L.Boxer, W.C.Liles //Blood. – 2008. – Vol.112, №4. – P.935-945.

156. Damas, J.K. Myocardial expression of CC- and CXC chemokins and their

receptors in human end-stage heart failure /J.K. Damas, H.G. Eiken, E. Oie [et al.]

//Cardiovasc. Res. - 2000. - №47(4). - P.778-787.

157. Damas, J.K. CXC-chemokines, a new group of cytokines in congestive

heart failure /J.K. Damas, L. Gullestad, T. Ueland [et al.] //Cardiovasc. Res. - 2000. -

№45. - P.428-436.

158. Deswal, A. Cytokins and cytokin receptors in advanced heart failure: an

analysis of the cytokine database from the vesnarinone trials (VEST) /A. Deswal, N.J.

Petersen, A.M. Feldman [et al.] //Circulation. - 2001. - №103. - P.2055-2059.

159. Devaux, B. Upregulation of cell adhesion molecules and the presence of

low grade inflammation in human chronic heart failure /B. Devaux //Circulation. - 1997.

- №18. - P.470-479.

160. Dibbs, Z. Cytokines in heart failure: pathogenetic mechanisms and

potential treatment /Z. Dibbs, K. Kurrelmeyer, D. Kalra [et al.] //Proc. Assoc. Am.

Physicians. - 1999. - №111. - P.423-428.

223

161. Dinarello, C.A. Interleukin-18, a proinflammatory cytokine /C.A. Dinarello

//Eur. Cytokin Netw. - 2000. -№11.- P.483-486.

162. Du, J. Activation of caspase-3 is an initial step triggering accelerated

muscle proteolysis in catabolic conditions /J. Du, X. Wang, C. Miereles [et al.] //J. Clin.

Invest. - 2009. - №113. - P.115-123.

163. Dubios, D. A formula to estimate the approximate surface area if height

and weight are known/ D. Dubios D, F. Dubios // Arch. Intern. Med. —1996. — № 17.

— P. 863–871.

164. Dunderdale, K. Quality of life measurement in chronic heart failure: do we

take account of the patient perspective? /K.Dunderdale //Europ. J.Heart Failure. – 2005.

– V.7. – Р.572-582.

165. Eichorn, E.J. Prognosis determination in CHF /E.J. Eichorn //Am. J. Med. –

2001. - №5 (Suppl. 1). – P.3-13.

166. Fang, G. Heart failure – related hospitalization in the U.S., 1979 to 2004

/G.Fang, G.A.Mensah, J.B.Croft [et al.] //J. Am. Coll. Cardiol.- 2008.- Vol.52.- P.428-

434.

167. Felker, G.M. Red cell distribution width as a novel prognostic marker in

heart failure: Data from the CHARM Program and the Duke Databank /G.M.Felker,

L.A. Allen, S.J.Pocock [et al.] //Journal of the American College of Cardiology.- 2007.-

№50(1).- P.40-47.

168. Ferrari, R. Tumor-necrosis factor soluble receptors in patients with various

degrees of congestive failure / R. Ferrari, T. Bachetti, R. Confortini [et al.] //Circulation.

-1995. - №92. - P.1479-1486.

169. Flesch, M. Activation and functional significance of the renin-angiotensin

system in mice with cardiac restricted over expression of tumor necrosis factor /M.

Flesch, A. Hoper, L. DellTalia [et al.] //Circulation. - 2003. - №108 (5). –P.598-604.

170. Fonarow, G.C. Risk Stratification for In-hospital Mortality in Acutely

Decompensated Heart Failure. Classification and Regression Tree Analysis /G.C.

Fonarow //JAMA. – 2005. - №293. – P.572-580.

224

171. Fransis, S.E. Interleukin-1 in myocardium and coronary arteries of patients

with dilated cardiomyopathy /S.E. Fransis, H. Holden, C.M. Holt [et al.] //J. Mol. Cell.

Cardiol. - 1998. - №30. - P.215-223.

172. Frustaci, A. Randomized study on the efficacy of immunosuppressive

therapy in patients with virus-negative inflammatory cardiomyopathy: the TIMIC study

/A. Frustaci, M.A. Russo, C. Chimenti //Eur. Heart J. - 2009. - №30. - P.1995-2002.

173. Gamble, J.R. Transforming growth factor beta inhibits E-selectin

expression of human endothelial cells /J.R. Gamble, Y. Khew-Goodall, M.A. Vadas //J.

Immunol. - 1993. - №150. - P.4494-4503.

174. Garin, O., Soriano N., Ribera A., Ferrer M. et al. Validation of the Spanish

versionof the Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire /O. Garin, N. Soriano,

A.Ribera [et al.] //Rev. Esp. Cardiol. –2008. – V.61. – Р.251-259.

175. Genth-Zotz, S. Pathophysiologic quantities of endotoxin-induced tumor-

necrosis factor – alpha release in whole blood from patients with chronic heart failure

/S. Genth-Zotz, S. von Haehling, A.P. Bolger [et al.] //Am. J. Cardiol. - 2002. - №90. -

P.1226-1230.

176. Gheorgiade, M. Pathophysiologic targets in the early phase of acute heart

failure syndromes /Gheorgiade, M., De Luca L., Fonarow G.C. [et al.] //Amer. J.

Cardiol. -2005. - №96. - P.11G-17G.

177. Gheorghiade, M. Acute Heart Failure Syndromes /M. Gheorghiade, P.S.

Pang //Journal of the American College of Cardiology. - 2009. - №53(7). - P.557-573.

178. Gielen, S. Exercise training in chronic heart failure: correlation between

reduced local inflammation and improved oxidative capacity in the skeletal muscle /S.

Gielen, V. Adams, A. Linke [et al.] //Eur. J. Cardiovasc. Prev. Rehabil. - 2005. - №12. -

P.393-400.

179. Gielen, S. Antiinflammatory effects of exercise training in the skeletal

muscle of patients with chronic heart failure/S. Gielen, V.Adams, S.Möbius-Winkler

//J.Amer.Col.Cardiol.- 2003.- №42.- P.861-868.

225

180. Goldstein, D.J. Circulatory resuscitation with left ventricular assist device

support reduces interleukin 6 and interleukin 8 levels /D.J. Goldstein, N. Moazami, J.A.

Seldomridge [et al.] //Ann. Thorac. Surg. - 1997. - №63. - P.971-974.

181. Goser, S. Critical role for monocyte chemoattractant protein-1 and

macrophage inflammatory protein-1 alphain induction of experimental autoimmune

myocarditis and effective anti-monocyte chemoattractant protein-1 gene therapy /S.

Goser, R. Ottl, A. Brodner [et al.] //Circulation. - 2005. - №112(22). - P.3400-3407.

182. Gullestad, L. Immunomodulating therapy with intravenous

immunoglobulin in patients with chronic heart failure /L. Gullestad, H. Aass, J.C. Fjeld

[et al.] //Circulation. - 2001. - №103. - P.220-225.

183. Gullestad, L. Effect of high-versus low dose of angiotensin converting

enzyme inhibition of cytokine levels in chronic heart failure /L. Gullestad, P. Aukrust,

T. Ueland T [et al.] //J. Am. Coll. Cardiol. - 1999. - №34. - P.2061-2067.

184. Gullestad, L. Effect of metoprolole on cytokine levels chronic heart failure

a-substudy in the Metoprolole Controlled – Release Randomized Intervention Trial in

Heart Failure (MERIT-HF) /L. Gullestad, T. Ueland, A. Brunsvig [et al.] //Am. Heart J.

- 2001. - №141. - P.418-421.

185. Hamid, T. Divergent tumor necrosis factor receptor-related remodeling

responses in heart failure: role of nuclear factor-kappa B and inflammatory activation

/T. Hamid, I. Gu, C. Bhattacharaya [et al.] //Circulation. - 2009. - №119. - P.1386-1397.

186. Hara, M. Mast cells cause apoptosis of cardiomyocytes and proliferation of

other intramyocardial cells in vitro /M. Hara, A. Matsumori, K. Ono [et al.]

//Circulation. - 1999. - №100(13). - P.1443-1449.

187. Hartupee, J. Positioning of inflammatory biomarkers in tye heart failure

landscape /J. Hartupee, D.L. Mann //J. Cardiovasc. Transl. Res. – 2013 .- №6.- P.485-

492.

188. Heeschen, C. Serum level of the anti-inflammatory cytokine IL-10 is an

important prognostic determinant in patients with acute coronary syndromes /C.

Heeschen, S. Dimmeler, C.W. Hamm [et al.] //Circulation. - 2003. - №107. - P.2109-

2014.

226

189. Heidenreich, P.A. Forecasting the impact of heart failure in the US: a

policy statement from the American Heart Association /P.A. Heidenreich, N.M. Albert,

L.A.Allen [et al.] //Circ. Heart Fail. – 2013.- №6.- P.606-619.

190. Heymans, S. Inflammation as a therapeutic target in heart failure? A

scientific statement from Translational Research Committee of the Heart Failure

Association of the European Society of Cardiology /S. Heymans, E. Hirsch, S.D. Anker

//Eur. Heart J. Fail. - 2009. - №11. - P.49-55.

191. Hirota, H. Loss of gp130 cardiac muscle cell survival pathway is a critical

event in the onset of heart failure during biomechanical stress /H. Hirota, J. Chen, U.A.

Betz [et al.] //Cell .-1999. - №97. - P.189-198.

192. Hotamisligil, G.S. Inflammation and metabolic disorders /G.S.Hotamisligil

//Nature. - 2006. - Vol.444, №7121. - P.860-867.

193. Iaccarino, G. Elevated myocardial and lymphocyte GRK2 expression and

activity in human heart failure /G. Iaccarino, E. Barbato, L.Cipolletta [еt al.] //Europ.

Heart J. - 2005. - №26(17). - P.1752-1758.

194. Ilercil, A. Reference values for echocardiographic measurements in urban

and rural populations of differing ethnicity: the Strong Heart Study/A. Ilercil,

M.J. O’Grady , M. Roman [etal.] //J. Am. Soc.Echocardiogr. — 2001. — №

14. — P. 601–611.

195. Ionita, M.G. Endogenous inflammatory molecule engage Toll-like

receptors in cardiovascular disease /M.G.Ionita, F. Arslan, D.P. de Klejn et [al.] //J.

Innate Immun.- 2010. - №2.- P.307-315.

196. Jahns, R. Direct evidence for a beta-1 adrenergic receptor – directed

autoimmune attack as a cause of idiopathic dilated cardiomyopathy /R. Jahns, V.

Boivin, L. Hein [et al.] //J. Clin. Invest. - 2004. - №113. - P.1419-1429.

197. Janssen, S.P.M. Interleukin-6 causes myocardial failure and skeletal

muscles atrophy in rats /S.P.M. Janssen, G. Gayan-Ramirez, A. Van Den Bergh [et al.]

//Circulation. - 2005. - №111. - P.996.

227

198. Januzzi, J.L. Measurement of interleukin family member ST2 in patients

with acute dyspnea: results from the PRIDE study /J.L. Januzzi, W.F. Peacock, A.S.

Maisel [et al.] //J. Amer. Coll. Cardiol.- 2007.-Vol.50.- P.607-613.

199. Januzzi, J.L. Importance of biomarkers for long-term mortality prediction

in acutely dyspneic patients /J.L. Januzzi, Jr. Rehman, T. Mueller [et al.] //Clin. Chem.-

2010.- Vol.56.- P.1814-1821.

200. Jekell, A. Elevated circulating levels of thioredoxine and stress in chronic

heart failure /A. Jekell, A.Hossain, U.Alehagen [et al.] //Eur. J. Heart Fail. – 2004. -

№6. – Р.883-890.

201. Joynt, K.E. Effect of angiotensin-converting enzyme inhibitors,

betablockers, statins and aspirin on C-reactive protein levels in outpatients with heart

failure /K.E. Joynt, W.A. Gattis, V. Hasselblad [et al.] //Amer. J. Cardiol. - 2004. -

№93(6) .- P.783-785.

202. Juenger, J. Health related quality of life in patientswith congestive heart

failure: comparison with other chronic diseases and relation tofunctional variables /J.

Juenger, D. Schellberg, S.Kraemer [еt al.] //Heart. – 2002. – Vol.87. – Р.235-241.

203. Kalra, D. Nitric oxide provokes tumor necrisis factor alpha expression in

adult feline myocardium through a cGMP-dependent pathway /D. Kalra, G.

Baumgarten, Z. Dibbs Z [et al.] //Circulation. - 2000. - №102(11). - P.1302-1307.

204. Kawamura, N. Blocade of NF-kappaB improves cardiac function and

survival without affecting inflammation in TNF-alpha-induced cardiomyopathy /N.

Kawamura, T. Kubota, S. Kawano [et al.] //Cardiovasc. Res. - 2005. - №66(3). -P.520-

529.

205. Keith, M. Increased oxidative stress in patients with congestive heart

failure /M. Keith, A. Geranmayegan, M. Sole [et al.] //J. Amer. Coll. Cardiol. – 1998. –

Vol.31. – P.1352-1356.

206. Kennedy, A. The metabolic significance of leptin in humans: gender based

differences in relation to adiposity, insulin sensitivity and energy expenditure /A.

Kennedy, T.W. Gettys, P. Watson P [et al.] //J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1997. -№82. -

P.1293-1300.

228

207. Knueffermann, P. The role of innate immune response in the heart in health

and disease /P. Knueffermann, J. Vallejo, D.L. Mann //Trends. Cardiovasc. Med. -

2004. - №14. - P.1-7.

208. Koukkunen, H. C-reactive protein, fibrinogen, interleukin-6 and tumor

necrosis factor alpha in the prognostic classification of unstable angina pectoris /H.

Koukkunen, K. Penttila, A. Kemppainen [et al.] //Ann. Med. - 2001. - №33. -P.37-47.

209. Latres, E. Insulin-like growth factor-1 inversely regulates atrophy-induced

genes via the phosphatidylinositol-3 kinase /Akt/ mammalian target of rapamycin

pathway /E. Latres, A.R. Amini, A.A. Amini [et al.] //J. Biol. Chem. - 2005. -№280. -

P.2737-2744.

210. Lee, D.T. Health-related quality of life in patients with congestive heart

failure /D.T. Lee, D.S. Yu, J. Woo, D.R.Thompson //Eur. J. Heart Failure. – 2005. –

Vol.7. – Р.419-422.

211. Le Gal, G. Prediction of Pulmonary Embolism in the Emergency

Department: the Revised Geneva Score/G. Le Gal, M. Righini, P.-M. Roy [et al.] //Ann.

Internal Med. – 2006. – Vol.144. – P.165-171.

212. Le Tulzo, Y. Hemorrage increases cytokine expressionin lung mononuclear

cells in mice P envolvment of catecholamines in nuclear factor kappaB regulation and

cytokine expression /Y. Le Tulzo, R. Shenkar, D. Kaneko [et al.] //J. Clin. Invest. -

1997. - №99(7). - P.1516-1524.

213. Levi, M. Inflammation and coagulation /M. Levi, T. vander Poll //Critical

Care Med. – 2010. – Vol.38. – P.26-34.

214. Levine, B. Elevated circulating levels of tumor necrosis factor in severe

chronic heart failure /B. Levine, J. Kalman, L. Mayer L [et al.] //New Engl. J. Med.-

1990. - №223. – P.236-41.

215. Leyva, F. Hyperleptinaemia in chronic heart failure: Relationship with

insulin /F. Leyva, S.D. Anker, K. Egerer [et al.] //Eur. Heart J. - 1998. - №19. - P.1547-

1551.

229

216. Linke, A. Antioxidative effects of exercise training in patients with chronic

heart failure: increase in radical scavenger enzyme activity in skeletal muscle /A. Linke,

V. Adams, P.C. Schulze //Circulation. - 2005. - №111. - P.1763-1770.

217. Lumeng, C.N. Inflammatory links between obesity and metabolic disease

/C.N.Lumeng, A.R.Saltiel //J. Clin. Invest. - 2011. - Vol.121, №6. - P.2111-2117.

218. Luttik, M.L. Quality of life and depressive symptomsin heart failure

patients and their partners: the impact of role and gender/M.L. Luttik, I. Lesman-Leegte,

T. Jaarsma //J.Card.Failure. – 2009. – Vol.15. – Р.580-585.

219. Mac Govan, J.A. Circulating interleukin-6 in severe heart failure /J.A. Mac

Govan, D.L. Mann, R.L. Kormos [et al.] //Am. J. Cardiol. - 1997. - №79(8). -P.1128-

1131.

220. Maeda, K. High levels of brain natriuretic peptide and interleukin-6 after

optimized treatment for heart failure are independent risk factors for morbidity and

mortality in patients with congestive heart failure /K. Maeda, T. Tsutamoto, A. Wada

[et al.] //J. Am. Coll. Cardiol. - 2000. - №36(5). - P.1587-1593.

221. Maekawa, Y. Prognostic significance of peripheral monocytosis after

repefused acute myocardial infarction: a possible role for left ventricular remodeling /Y.

Maekawa, T. Anzai, T. Yoshikawa [et al.] //J. Amer. Coll. Cardiol. - 2002. - №39(2). -

P.241-246.

222. Maggioni, A.P. Are hospitalized or ambulatory patients with heart failure

treated in accordance with European Society of Cardiology guidelines? Evidence from

12 440 patients of the ESC Heart Failure Long-Term Registry /A.P. Maggioni, S.D.

Anker, U. Dahlstrom [et al.] //Eur. J. Heart Fail. – 2013. - №15(10). - P.1173–84.

223. Mann, D.L. New therapeutics for chronic heart failure /D.L. Mann, A.

Deswal, B. Bozkurt B [et al.] //Ann. Rev. Med. - 2002. - №53. - P.59-74.

224. Mann, D.L. Targeted anticytokine therapy in patients with chronic heart

failure: results of the Randomized Etanercept Worlwide Evaluation (RENEWAL) /D.L.

Mann, J.J. McMurray, M. Packer [et al.] //Circulation. - 2004. - №109. - P.1594-1602.

230

225. Mann, D.L. Innate immunity in the adult mammalian heart: for whom the

cell tolls /D.L.Mann, V.K.Topkara, S. Evans [et al.] //Trans. Am. Clin. Climatol. Assoc.

– 2010.- Vol.121.- P.34-50.

226. Mann, D.L. Heart Failure: a companion to Braunwald`s Deseases, 3-rd

edition /edited by D.L. Mann, G.M. Felker.- Elsevir.- 2016.- 762p.

227. McDonagh, T. Oxford Textbook of Неart Failure /еdited by T. McDonagh,

R.S. Gardner, A.L. Clark, H.J. Dargie. - Oxford. - 2012. - 524p.

228. McMurray, J. J. ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute

and chronic heart failure /J.J. McMurray, S. Adamopoulos, S.D. Anker [et al.]

//European Heart Journal. - 2012. - №33. - Р.1787-1847.

229. Milo, O. Comparison of inflammatory and neurohormonal activation in

cardiogenic pulmonary edema secondary to ischemic versus non-ischemic causes /O.

Milo, G. Gotter G, E. Kaluski [et al.] //Amer. J. Cardiol. - 2003. - №92. - P.222-226.

230. Monteiro, R. Chronic inflammation in obesity and the metabolic syndrome

/R. Monteiro, I. Azevedo //Mediators of Inflammation. – 2010. – ID289645.

231. Mueller, C. Inflammation in long-term mortality in acute congestive heart

failure /C. Mueller, K. Laule-Kilian, A. Christ [et al.] //Amer. Heart J. - 2006. -

№151(4). - P.222-226.

232. Mungrue, I.N. Cardiomyocyte overexpression of iNOS in mice results in

peroxynitrite generation, heart block and sudden death /I.N. Mungrue, R. Gros, X. You

[et al.] //J. Clin. Invest. - 2002. - №109(6). - P.735-43.

233. Murray, D.R. Overview of recent clinical trials in heart failure: what is the

current standard of care? /D.R. Murray, J. Dugan //Cardiol. Rev.- 2000. - №8. - P.340-

347.

234. Nieminen, M.S. EuroHeart Failure Survey II (EHFS II): a survey on

hospitalized acute heart failure patients: description of population /M.S. Nieminen, D.

Brutsaert, K. Dickstein, et al. //Eur. Heart J. – 2006. - №27 (22). - Р.2725–2736.

235. O`Connor, C.M. Triage after hospitalization with advanced heart failure:

the ESCAPE risk model and and discharge score /C.M.O`Connor, V. Hasselblad,

R.H.Mehta [et al.] //J. Am. Coll. Cardiol. – 2010.- Vol.55.- P.872-878.

231

236. Okada, M. Cyclic stretch upregulates production of interleukin-8 and

monocyte chemotactic and activating factor/monocyte chemoattractant protein-1 in

human endothelial cells /M. Okada, A. Matsumori, K. Ono [et al.] //Arterioscler.

Thromb. Vasc. Biol. - 1998. - №18. - P.894-901.

237. Oreopoulos, A. Body mass index and mortality in heart failure: a meta-

analysis /A.Oreopoulos, R.Padwal, K.Kalantar-Zadeh [et al.] //Amer. Heart J. - 2008. -

Vol.156. - P.13-22.

238. Parissis, J.T. Clinical and neurohormonal correlates of circulating

granulocyte-macrophage colonystimulating factor in severe heart failure secondary to

ischevic or idiopathic dilated cardiomyopathy /J.T. Parissis, S. Adamopoulos, K.F.

Venetsanou [et al.] //Am. J. Cardiol. - 2000. - №86. - P.707-710.

239. Patten, R.D. Ventricular assist device therapy normalizes inducible nitric

oxide synthase expression and reduces cardiomyocyte apoptosis in the failing human

heart /R.D. Patten, D. De Nofrio, M. El-Zaru [et al.] //J. Amer. Coll. Cardiol. -2005. -

№45. - P.1419-1424.

240. Pattison, J. RANTES chemokine expression in cell-mediated transplant

rejecton of the kidney /J. Pattison, P.J. Nelson, P. Huie [et al.] //Lancet. - 1994. - №343.

- P.209-211.

241. Paulus, J. How are cytokins activated in heart failure? /J. Paulus //Eur. J.

Heart Fail. - 1999. - №1. - P.309-312.

242. Paulus, W.J. Nitric oxide and cardiac contractility in human heart failure:

time for reappraisal /W.J. Paulus, S. Frantz, R. Kelly //Circulation. - 2001. - №104. -

P.2260-2262.

243. Peschel, T. Invasive assessment of bacterial endotoxin and inflammatory

cytokines in patients with acute heart failure /T. Peschel, M. Schonauer, H. Thiele [et

al.] //Europ. J. Heart Failure. - 2003. - №5. - P.609-614.

244. Poe, J.C. IL-4 and IL-10 modulation of CD40-mediated signaling of

monocyteIL1-beta synthesis and rescue from apoptosis /J.C. Poe, D.H. Wagner, R.V.

Miller [et al.] //J. Immunol. – 1997. - №159. - P.846-852.

232

245. Pomerantz, B.J. Inhibition of caspase-1 reduces human myocardial

ischemic dysfunction via inhibition of IL-18 and IL-ip /B.J. Pomerantz, L.L. Reznikov,

A.H. Harken [et al.] //Proc. Nat. Acad. Sci. - 2001. - №98. - P.2871-2876.

246. Puren, A.J. INFgamma inducing factor induces IL-8 and IL-1 beta via TNF

alpha production from non CD-14+ human blood mononuclear cells /A.J. Puren, G.

Fantuzzi, Y. Gu [et al.] //J. Clin. Invest. - 1998. - №101. - P.711-721.

247. Raffiee, P. Cellular redistribution of the inducible Hsp70 protein in the

human and rabbit heart in response to the stress of chronic hypoxia P role of protein

kinases /P. Raffiee, Y. Shi, K.A. Pritchard Jr. [et al.] //J. Biol. Chem. - 2003. - №278. -

P.436-444.

248. Rauchhaus, M. Plasma cytokins parameters and mortality in patients with

chronic heart failure /M. Rauchhaus, W. Doehner, D.P. Fransis [et al.] //Circulation. -

2000. - №106. - P.3060-3067.

249. Rauchhaus, M. Inflammatory cytokins and the possible immunological role

for lipoproteins in chronic heart failure /M. Rauchhaus, V. Kolocek, H. Volk [et al.]

//Intern. J. Cardiol. -2000. - №76. - P.125-153.

250. Rodriguez –Artalejo, F. Health related quality of life as a predictor of

hospital readmission and death among patients with heart failure /F. Rodriguez –

Artalejo, P. Guallar-Castilon, C. Pascual [et al.] //Arch. Intern. Med. – 2005. – V.165.–

Р.1274-1279.

251. Roy, A.K. A comparison of Traditional and Novel Definitions (RIFLE,

AKIN and KDIGO) of Acute Kidney Injury for the Prediction of Outcomes in Acute

Decompensated Heart Failure /A.K. Roy, C. McGorrian, C. Treacy. [et al.]

//Cardiorenal. Med.- 2013.- Vol.3, №1.- P.26-37.

252. Rudiger, A. Acute heart failure: clinical presentation, one-year mortality

and prognostic factors /A. Rudiger, V.P. Harjola, A. Muller, E. Mattila [et al.] //Eur J

Heart Fail.- 2005.- №4 .- P.662–670.

253. Sanderson, J.E. Transforming growth factor beta in dilated cardiomyopathy

/J.E. Sanderson, K.B. Lai, I.O. Shum [et al.] //Heart. - 2001. - №86. - P.701-708.

233

254. Sandri, M. Foxo transcription factors induce the atrophy-related ubiquitin

ligase atrogin-1 and cause skeletal muscles atrophy /M. Sandri, C. Sandri, A. Gilbert [et

al.] //Cell. - 2004. - №117. - P.399-412.

255. Satoh, M. Activated toll-like receptor 4 in monocytes associated with heart

failure after acute myocardial infarction /M. Satoh, Y. Shimoda, C. Maesawa [et al.] //J.

Cardiol. - 2006. - №109(2). - P.226-234.

256. Sawyer, D.B. Oxidative stress in heart failure /D.B. Sawyer, A.L. Sverdlov,

W.C.Colucci //in Heart Failure, Edition 3, Elsevir, edited by D.L. Mann. - 2016.- P.127-

139.

257. Schiller, N.B. Two-dimensional echocardiographic determination of left

ventricular volume, systolic function, and mass. Summary and discussion of the 1989

recommendations of the American Society of Echocardiography/N.B.Schiller//

Circulation. — 1991. — № 84, Suppl. 3. — P. 280.

258. Schnee, J.M. Angiotensin II, adhesion and cardiac fibrosis /J.M. Schnee,

W.H. Hsueh //Cardiovasc. Res. - 2000. - №46(2). - P.264-268.

259. Schulze, P.C. Muscular levels of proinflammatory cytokins correlate with a

reduced expression of insulinlike growth factor-1 in chronic heart failure /P.C. Schulze,

S. Gielen, V. Adams [et al.] //Basic Res.Cardiol. - 2003. - №98. - P.267-274.

260. Seiler, C. Promotion of collateral growth by granulocyte-macrophage

colony-stimulating factor in patients with coronary artery disease: a randomized,

double-blind, placebo-controlled study /C. Seiler, T. Pohl, K. Wustmann [et al.]

//Circulation. - 2001 . - №104. - P.2012-2017.

261. Serebruany, V.K. Increased soluble platelet/endothelial cellular adhesion

molecule-1 and osteonectin levels in patients with severe congestive heart failure.

Independence of disease etiology, and antecedent aspirin therapy /V.K. Serebruany,

S.R. Murugesan, A. Pothula [et al.] //Eur. J. Heart Fail. - 1999. - №1(3). - P.243-249.

262. Sheth, K. Activated neutrophils induce nitric oxide production in Kupffer

cells /K. Sheth, A. Duffy, B. Nolan [et al.] //Shock. – 2000. – Vol.14. – P.380-385.

234

263. Silvestre, J.S. Regulation of matrix metalloproteinase activity in ischemic

tissue: by interleukin-10: role in ischemia-induced angiogenesis /J.S. Silvestre, Z.

Mallat, R. Tamarat //Circ. Res. - 2001. - №89. -P.259-264.

264. Soriano, N. Improvements in health related quality oflife of patients

admitted for heart failure. The HF&QoL study /N. Soriano, A. Ribera, I.R. Marsal [et

al.] //Rev. Esp. Cardial. – 2010. – Vol.63. – Р.668-676.

265. Stiell, I.G. A Risk Scoring System to Identify Emergency Department

Patients with Heart Failure at high risk for serious adverse events /I.G. Stiell, C.M.

Clement, R.J. Brison //Academic Emergency Medicine. – 2013. - Vol.20, №1. – P.17-

26.

266. Strukova, S. Blood coagulation-dependent inflammation and inflammation-

dependent thrombosis /S. Strukova //Frontiers in Bioscience. – 2006. – Vol.11. – P.59-

80.

267. Stumpf, C. Decrease of serum levels of anti-inflammatory cytokine

interleukin IL-10 in patients with advanced chronic heart failure /C. Stumpf, C. Lehner,

A.Yilmaz [et al.] //Clin.Sci(lon).- 2003.- №105.-P.45-50.

268. Sundgren, N.C. Coupling of fcγ receptor I to fcγ receptor IIb by SRC

kinase mediates C-reactive protein impairement of endothelial function /N.C. Sundgren,

W. Zhu, I.S. Yuhanna [et al.] //Circ. Res. – 2011. – Vol.109, №10. – P.1132-1140.

269. Supajatura, V. Protective Roles of Mast Cells Against Enterobacterial

Infection are Mediated by Toll-like Receptor 4 /V. Supajatura, H. Ushio, A. Nakao [et

al.] //The J. of Immunology. – 2001. – Vol.167. – P.2250-2256.

270. Szabo, C. Isoproterenol regulates tumor necrosis factor, interleukin -10,

interleukin-6 and nitric oxide production and protects against the development of

vascular hyporeactivity in endotoxaemia /C. Szabo, G. Hasko, B. Zingarelli [et al.]

//Immunology. - 1997. - №90(1). - P.95-100.

271. Taglia, A. Worsening renal function and morbidity/mortality in acute heart

failure Italian survey on acute heart failure /A.Taglia, A.P.Maggioni, Q. Ciampi [et al.]

//Europ. J. Heart Failure.- 2009 (suppl.).- Vol.8(2).- P.23

235

272. Testa, E. Red Cells Distribution (RDW) predicts long-term prognosis in

patients hospitalized with acute heart failure: the RDW in Acute Heart Failure

(REAHF) study /E.Testa, L. Melchio, G.Rinaldi [et al.] //Eur. J. of HF.- 2016.-

Vol.18.(Issue Suppl.).- S1.- P.10.

273. Testa, M. Circulating levels of cytokines and their endogenous modulators

in patients with mild to severe congestive heart failure due to coronary artery disease or

hypertension /M. Testa, M. Yeh, P. Lee [et al.] //J. Amer. Coll. Cardiol. - 1996. - №28. -

P.964-971.

274. Thiele, R.I. Circulating interleukin-1 receptor antagonist (IL-1RA) serum

levels in patients undergoing orthotopic heart transplantation /R.I. Thiele, V. Daniel, G.

Opelz [et al.] //Transpl. Int. - 1998. - №11. - P.443-448.

275. Tiedemann, H. Pluripotent cells(stem cells) and their determination and

differentiation in early vertebrate embryogenesis /H. Tiedemann, M. Asashima, H.

Grunz [et al.] //Dev. Growth Differ. - 2001. - №43. - P.469-502.

276. Tonelli, M. Relation between Red Blood Cells Distribution Width and

cardiovascular events rate in people with Coronary Artery Disease /M. Tonelli, F.

Sacks, M. Arnold [et al.] //Circulation. – 2008. – Vol.117, №2. – P.163-168.

277. Torre-Amione, G. Results of a non-specific immunomodulation therapy in

chronic heart failure (ACCLAIM trial): a randomized placebo-controlled trial /G. Torre-

Amione, S.D. Anker, R.C. Bourge //Lancet. - 2008. - №371. - P.228-236.

278. Torre-Amione, G. Proinflammatory cytokine levels in patients with

depressed left ventricular ejection function: a report from the studies of left ventricular

dysfunction(SOLVD) /G. Torre-Amione, S. Kapadia, C. Benedict [et al.] //J. Amer.

Coll. Cardiol. - 1996. - №27. - P.1201-1206.

279. Torre-Amione, G. Tumor necrosis factor – alpha and tumor necrosis factor

receptors in the failing human heart /G. Torre-Amione, S. Kapadia, J. Lee [et al.]

//Circulation. - 1996. - №93. - P.704-711.

280. Torre-Amione, G. Effect of novel immune modulation therapy in patients

with advanced chronic heart failure, results of a randomized controlled phase II trial /G.

236

Torre-Amione G, F. Sestier, B. Radovancevich //J. Amer. Col. Cardiol. – 2004 . -№44. -

P.1181-1186.

281. Torre – Amione, G. Decreased expression of tumor necrosis factor – alpha

in failing human myocardium after mechanical circulatory support:a potential

mechanism for cardiac recovery /G. Torre – Amione, S.J. Stetson, K.A. Youker [et al.]

//Circulation. - 1999. - №100. - P.1189-1193.

282. Torre-Amione, G. Role of tumor necrosis factor – alpha in the progression

of heart failure /G. Torre-Amione, M.T. Vooletich, J.A. Farmer //Drugs. - 2000. -

№59(4). - P.745-751.

283. Tsujinaka, T. Interleukin 6 receptor antibody inhibits muscle atrophy and

and modulates proteolytic systems in interleukin 6 transgenic mice /T. Tsujinaka, J.

Fujita, C. Ebisui [et al.] / /J. Clin. Invest. - 1996. - №97. - P.244-249.

284. Tsutamoto, T. Angiotensin II Type receptor antagonist decreases plasma

levels of tumor necrosis factor – α, interleukin -6 and soluble adhesion molecules in

patients with chronic heart failure /T. Tsutamoto, A. Wada, K. Maeda [et al.] //J. Amer.

Col. Cardiol. - 2000. - №35. - P.714-721.

285. Tsutamoto, T. Interleukin-6 spillover in the peripheral circulation increases

with the severity of heart failure, and the high plasma levels of interleukin-6 is an

important prognostic predictor in patients with congestive heart failure /T. Tsutamoto,

T. Hisanaga, A. Wada [et al.] //J. Am. Coll. Cardiol. - 1998. - №31. - P.391-398.

286. Tubaro M. The ESC Textbook of Intensive Acute Cardiac Care /еdited by

M. Tubaro et al. - Oxford. – 2011. - 810p.

287. Ussikoshi, H. Immunomodulation by cyclophosphamide improves left

ventricular dysfunction in postinfarction chronic heart failure /H. Ussikoshi, S. Shohei,

N. Misao [et al.] //Circulation. - 2006. - №114(18). - P.149.

288. Valgimigli, M. Tumor necrosis factor alpha receptor 1 is a major predictor

of mortality and new onset heart failure in patients with acute myocardial infarction:

The Cytokin-Activation and Long-Term Prognosis in Myocardial Infarction (C-

ALPHA) study / M. Valgimigli, C. Ceconi, P. Malagutti [et al.] //Circulation. - 2005. -

№111.- P.863-870.

237

289. Van Antwerp, D.J. Supression of TNF-alpha-induced apoptosis NF-kappa

B /D.J. Van Antwerp, S.J. Martin, T. Kafri [et al.] //Science. - 1996. - №275(5288). -

P.787-789.

290. Van Haechling, S. Statins for heart failure: at the crossroads between

cholesterol reduction and pleiotropism /S. Van Haechling, S.D. Anker //Heart. - 2005. -

№91. - P.1-2.

291. Verma, S. Release of cytokins by brain endothelial cells: A polarized

response to lipopolysaccharide /S. Verma, R. Nakaoke, S. Dohgu [et al.] //Brain Behav.

Immun. – 2006. – Vol.20, №5. – P.449-455.

292. Wada, H. Tumor necrosis factor α (TNFα) plays a protective role in acute

viral myocarditis in mice: a study using mice lacking TNFα /H. Wada, K. Saito, T.

Kanda [et al.] //Circulation. - 2001. - №6. - P.743-749.

293. Wei, G.C. Subacute and chronic effects of quinapril on cardiac cytokine

expression, remodeling and function after myocardial infarction in the rat /G.C. Wei,

M.G. Sirois, R. Qu [et al.] //J. Cardiovasc. Pharmacol. – 2002 . - №39(6). - P.842-850.

294. Wollert, K.C. The role of interleukin-6 in failing heart /K.C. Wollert, H.

Drexler //Heart Fail. Rev. – 2001 .- №6. - P.95-103.

295. Xuan, Y.T. Nuclear factor kappaB plays an essential role in the late phase

of ischemic preconditioning in conscious rabbits /Y.T. Xuan, X.L. Tang, S. Banerjee [et

al.] //Circ. Res. - 1999. - №84(9). - P.1095-1099.

296. Yamauchi-Takihara, K. Gp130-mediated pathway and left ventricular

remodeling / K. Yamauchi-Takihara //J. Card. Fail. - 2002. - №8(6 Suppl.).- P.374-378.

297. Yamayoka-Tojo, M. Circulating levels of interleukin-18 reflect etiologies

of heart failure: Th1/Th2 cytokine imbalance exaggerates the pathophysiology of

advanced heart failure /M. Yamayoka-Tojo, T. Tojo, T. Inomata [et al.] //J. Card. Fail. -

2002. - №8. - P.21-27.

298. Yamaguchi, S. Elevating circulating levels and cardiac secretion of soluble

Fas ligand in patients with congestive heart failure /S. Yamaguchi, M. Yamaoka, M.

Okuyama [et al.] //Am. J. Cardiol. - 1999. - №83. - P.1500-1503.

238

299. Yancy, C.W. Clinical Presentation, Management and In-Hospital Outcomes

of Patients Admitted With Acute Decompensated Heart Failure With Preserved Systolic

Function. A Report From the Acute Decompensated Heart Failure Registry (ADHERE)

Database /C.W.Yancy, M. Lopatin, L.W. Stevenson, [et al.] // J. Am. Coll.Cardiol. –

2006. - №47. – P.76-84.

300. Yin, W.H. The prognostic value of circulating soluble cell adhesion

molecules in patients with chronic congestive heart failure /W.H. Yin, J.W. Chen, H.L.

Jen [et al.] //Eur. J. Heart Fail. - 2003. - №5(4). - P.507-516.

301. Yndestad, A. Enhanced expression of inflammatory cytokines and

activation markers of T-cells from patients with chronic heart failure /A. Yndestad,

A.M. Holm, F. Muller [et al.] //Cardiovasc. Res. - 2003. - №60(1). - P.141-146.

302. Yndestad, A. Elevated levels of activin A in heart failure: potential role in

myocardial remodeling /A. Yndestad, T. Ueland, E. Oie [et al.] //Circulation. -2004. -

№109. - P.1379-1385.

303. Yokoyama, T. Cellular basis for the negative inotropic effects of tumor

necrosis factor – alpha in the mammalian heart /T. Yokoyama, L. Vaca, R.D. Rossen [et

al.] //J. Clin. Invest. - 1993. - №92. - P.2303-2312.

304. Yoshida, T. SRCL/CL-P1 recognises GalNAc and a carcinoma-associated

antigen, Tn antigen / T. Yoshida, Y. Tsuruta, M. Iwasaki [et al.] //J. Biochem. – 2003. –

Vol.133, №3. – P.271-277.

305. Zairis, M. Anemia and Early Mortality in Patients with Decompensation of

Chronic Heart Failure /M. Zairis, N. Patsourakos, A. Georgilus [et al.] //International

Journal of Cardiovascular Medicine. – 2011. - №119. – P.125-130.

306. Zhou, L. Monocyte chemoattractant protein-1 induces a novel transcription

factor that causes cardiac myocyte apoptosis and ventricular dysfunction /L. Zhou, A.

Azfer A, J. Niu [et al.] //Circ. Res. - 2006. - №98. - P.1177-1185.

Documents

Гоcударcтвенное бюджетное учреждение «Cанкт Джанелидзе ...vmeda.mil.ru/upload/site56/document_file/33gjtBIXOW.pdf · 14.01.05 ± кардиология