ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ ВОЕННОЕ

ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ОБРАЗОВАНИЯ

«ВОЕННО-МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ ИМ. С.М. КИРОВА»

МИНИСТЕРСТВА ОБОРОНЫ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

На правах рукописи

СЕРДЮКОВ Дмитрий Юрьевич

ОПТИМИЗАЦИЯ ДОНОЗОЛОГИЧЕСКОЙ ДИАГНОСТИКИ

И ПРОФИЛАКТИКИ АТЕРОСКЛЕРОЗА У ВОЕННОСЛУЖАЩИХ-МУЖЧИН

МОЛОДОГО И СРЕДНЕГО ВОЗРАСТА

14.01.04 – внутренние болезни

ДИССЕРТАЦИЯ

на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

Научный консультант:

доктор медицинских наук, профессор

Гордиенко Александр Волеславович

Санкт-Петербург

2017

2

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ ...................................................................................................................... 4

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ .............................................................................. 16

1.1. Определение............................................................................................................ 16

1.2. Теории патогенеза атеросклероза ......................................................................... 16

1.3. Факторы риска атеросклероза ............................................................................... 18

1.4. Дополнительные факторы риска атеросклероза ................................................. 32

1.5. Субклинический атеросклероз и заболевания желудочно-кишечного тракта 37

1.6. Генетический полиморфизм атеросклероза ........................................................ 48

1.7. Профессиональные и климатогеографические факторы риска атеросклероза 54

1.8. Современное состояние профилактических мероприятий при атеросклерозе 59

1.9. Возможности донозологической диагностики атеросклероза .......................... 63

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ ........................................ 71

ГЛАВА 3. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА И СТРУКТУРА ФАКТОРОВ РИСКА У

ОБСЛЕДОВАННЫХ ВОЕННОСЛУЖАЩИХ .......................................................... 92

ГЛАВА 4. МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ ИЗМЕНЕНИЯ У МУЖЧИН С НАЧАЛЬНЫМ

АТЕРОСКЛЕРОЗОМ .................................................................................................. 103

ГЛАВА 5. СТРУКТУРНО-ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ ИЗМЕНЕНИЯ СЕРДЕЧНО-

СОСУДИСТОЙ СИСТЕМЫ У МУЖЧИН С НАЧАЛЬНЫМ АТЕРОСКЛЕРОЗОМ

....................................................................................................................................... 118

ГЛАВА 6. ГЕНЕТИЧЕСКИЕ МАРКЕРЫ СУБКЛИНИЧЕСКОГО

АТЕРОСКЛЕРОЗА ...................................................................................................... 125

ГЛАВА 7. ОСОБЕННОСТИ ИЗМЕНЕНИЙ В НЕКОТОРЫХ ОРГАНАХ

ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНОГО ТРАКТА ПРИ НАЧАЛЬНОМ АТЕРОСКЛЕРОЗЕ

....................................................................................................................................... 131

ГЛАВА 8. ФАКТОРЫ ВОЕННОГО ТРУДА И НАЧАЛЬНЫЙ АТЕРОСКЛЕРОЗ

....................................................................................................................................... 141

ГЛАВА 9. ПРОФИЛАКТИКА АТЕРОСКЛЕРОЗА У ВОЕННОСЛУЖАЩИХ-

МУЖЧИН МОЛОДОГО И СРЕДНЕГО ВОЗРАСТА ............................................. 154

3

ГЛАВА 10. ПРОГНОЗИРОВАНИЕ РАЗВИТИЯ НАЧАЛЬНОГО

АТЕРОСКЛЕРОЗА ...................................................................................................... 172

ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ .............. 180

ЗАКЛЮЧЕНИЕ ........................................................................................................... 202

ВЫВОДЫ ..................................................................................................................... 205

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ..................................................................... 208

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ ......................................................................................... 210

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ ........................................................................................... 214

ПРИЛОЖЕНИЕ 1. Алгоритм диагностики начального атеросклероза ................. 245

4

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования

Кардинальное изменение образа жизни населения экономически развитых

стран (изменение качественного и количественного состава употребляемых

продуктов питания, гиподинамия, широкая распространенность табакокурения,

хронический психоэмоциональный стресс), а также контроль над большинством

инфекционных заболеваний существенным образом изменили картину

современной актуальной патологии. Так, лидирующие позиции в Российской

Федерации (РФ) продолжают удерживать заболевания сердечно-сосудистой

системы (ССС), обусловленные атеросклерозом – ишемическая болезнь сердца

(ИБС) в ее острой (инфакт миокарда (ИМ)) и хронической формах, внезапная

кардиальная смерть, хроническая сердечная недостаточность (ХСН), острое

нарушение мозгового кровообращения (ОНМК), транзиторная ишемическая атака

(ТИА), стенозирующие поражения артерий нижних конечностей. Наряду с

перечисленными нозоформами дополнительное негативное влияние на раннюю

инвалидизацию и смертность от сердечно-сосудистых осложнений (ССО)

оказывают широкая распространенность гипертонической болезни (ГБ) с

неэффективно контролируемой артериальной гипертензией (АГ), а также

сахарного диабета (СД) 2 типа [14, 34]. В амбулаторно-поликлиническом и

госпитальном звеньях Вооруженных Сил (ВС) РФ в структуре обращений и

госпитализации пациентов кардиологического профиля ИБС и АГ за 2015 г.

составили 16,3 и 66,1 % соответственно, и доля этих пациентов сохраняется

стабильно высокой [96].

На рутинное и высокотехнологическое обследование и лечение пациентов,

страдающих заболеваниями, обусловленными атеросклерозом, ежегодно из

федерального и региональных бюджетов выделяются колоссальные материальные

средства. Их объем, учитывая социальные потрясения 90-х гг. XX в. в России,

приведшие к снижению рождаемости и постарению населения, при

сохраняющемся диагностическом подходе будет неуклонно увеличиваться,

угрожая устойчивому экономическому развитию нашей страны [88].

5

Вопросы диагностики клинически выраженных форм атеросклероза, таких

как ИБС, ОНМК, ХСН, поражения сосудов нижних конечностей, хорошо

освещены в отечественных и зарубежных руководствах [55]. Отработаны и

внедрены в клиническую практику наиболее эффективные и безопасные методы их

лечения. Однако накапливающаяся разрозненная информация выдвигает на

передний план проблему так называемого начального или субклинического

атеросклероза с позиции его ранней донозологической (доклинической)

диагностики, т.е. до возникновения манифестных проявлений перечисленных

заболеваний, обусловленных атеросклеротическим сосудистым

ремоделированием.

Основными трудностями данного научного аспекта является его

малоизученность, отсутствие единых взглядов на патогенез, диагностические

критерии, прогноз и профилактику, недостаточное количество

систематизированных исследований. Вместе с тем, всестороннее изучение

проблемы субклинического атеросклероза является жизненно необходимым для

определения тех этапов патологического процесса, на которых он может быть либо

потенциально обратим, либо возможно существенное замедление его

прогрессирования. В этой связи разработка оптимального диагностического

алгоритма и своевременных профилактических мер не только отвечают

потребностям современной медицинской науки, но и могут быть эффективным

решением проблемы многих болезней, обусловленных атеросклерозом, а также их

осложнений.

Степень разработанности темы исследования

По клинически выраженным заболеваниям, обусловленными атеросклерозом

(ИБС, ОНМК, облитерирующие поражения артерий конечностей) накоплен

значительный объем научно-практических знаний, которые регулярно

обновляются в соотвествующих национальных рекомендациях [55]. Последние 10-

15 лет усилился научный интерес к начальным этапам ремоделирования

сосудистой стенки. Был завершен и проанализирован ряд проспективных

6

исследований, опубликованы результаты мета-анализов, по результатам которых в

руководствах по сердечно-сосудистой профилактике появился раздел,

посвященный начальному или субклиническому атеросклерозу [16, 35, 55, 67, 97,

118, 178, 196, 250, 275]. Вместе с тем, ни в одном из источников литературы не

встречается его определение. В схемах сердечно-сосудистого континуума данный

этап, несмотря на его принципиальную важность, игнорируется, а в рекомендациях

по профилактике сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) эта проблема

упоминается вскользь без четкой привязки к профилактическим мероприятиям.

Причина данного факта – отсутствие единого подхода к диагностике,

интерпретации и прогностическому значению получаемой информации. По

данным проведенных международных исследований в различных возрастных

популяциях было предложено не менее 4 вариантов эхографического определения

атеросклеротической бляшки (АСБ) [55, 192, 202, 259] и утолщения комплекса

интима-медиа, в связи с чем до сих пор остается не вполне ясным, какие изменения

сосудистой стенки следует рассматривать в качестве патологических. Также до сих

пор открыт вопрос о возрасте, в котором рекомендован первичный скрининг, и

наиболее оптимальных для него методах лабораторно-инструментальной

диагностики.

Основным контингентом популяционных исследований, посвященных риску

развития атеросклероза и ССО, были мужчины и женщины старше 40 лет [176, 178,

195, 199]. Вместе с тем известно, что в РФ распространенность ГБ и развившегося

ИМ [30, 83] у молодых мужчин значительно превышает показатели развитых стран,

что требует проведения более ранних профилактических мероприятий.

Остаются неразработанными аспекты взаимосвязи субклинического

атеросклероза с начальными нарушениями углеводного обмена, жировой

дистрофией печени и поджелудочной железы, а также изменениями микробиоты и

энтерогепатической циркуляции желчных кислот.

Практически отсутствует информация о влиянии профессиональных

вредностей (контакт с химикатами, шумы, вибрация, источники

электромагнитного и ионизирующего излучения) и климатогеографических

7

особенностей на начальные этапы развития атеросклероза при наличии

достаточных сведений о связи этих факторов с конкретными нозологическими

формами, таких как ГБ, ИБС, цереброваскулярные заболевания, облитерирующий

атеросклероз сосудов нижних конечностей [70, 75, 93, 132].

Перечисленные факты, свидетельствующие о необходимости

систематизации имеющихся научных сведений, выработки единого подхода к

диагностике и профилактике донозологического атеросклероза, определили цели и

задачи проведенного исследования.

Цель: на основании комплексной оценки традиционных и дополнительных

лабораторно-инструментальных методов, факторов риска сердечно-сосудистых

заболеваний и печеночного метаболизма выявить закономерности ранних

атеросклеротических изменений и их значение в категории военнослужащих-

мужчин молодого и среднего возраста, а также разработать предложения по

совершенствованию лечебно-профилактических мероприятий среди данного

возрастного контингента.

Задачи исследования:

1. Продемонстрировать структуру факторов риска и распространенность

начальных атеросклеротических изменений сосудистой стенки у военнослужащих-

мужчин молодого и среднего возраста.

2. Выявить особенности метаболических изменений на начальном этапе

атеросклероза в указанном контингенте.

3. Оценить возможность применения шкал сердечно-сосудистого риска

при донозологической диагностике атеросклероза.

4. Исследовать адипокиновый и инкретиновый профили среди мужчин

молодого и среднего возраста.

5. Провести исследование морфофункционального состояния сердечно-

сосудистой системы в выборке военнослужащих.

8

6. Изучить генетическую предрасположенность к атеросклерозу у

обследованных пациентов.

7. Определить особенности структурных и функциональных изменений в

органах желудочно-кишечного тракта при наличии субклинического

атеросклероза.

8. Рассмотреть взаимосвязь некоторых факторов военного труда и

начального атеросклеротического сосудистого ремоделирования.

9. Уточнить структуру и эффективность профилактических мероприятий

при начальном атеросклерозе.

Научная новизна

1. Впервые детально рассмотрена проблема донозологической

диагностики атеросклероза в категории военнослужащих-мужчин молодого и

среднего возраста: генетическая предрасположенность, факторы риска,

метаболические нарушения, изменения структуры и функции сердечно-сосудистой

и пищеварительной систем.

2. Выявлены характерные особенности лабораторных и

инструментальных показателей раннего субклинического атеросклероза у мужчин

в возрасте до 45 лет.

3. Изучена взаимосвязь начальных атеросклеротических изменений

сосудистой стенки с воздействием различных военно-профессиональных

факторов.

4. Исследовано влияние изменений адипокинового и инкретинового

обменов на развитие субклинического атеросклероза в указанном воинском

контингенте.

5. Разработан диагностический алгоритм, позволяющий определить риск

начальных атеросклеротических изменений у мужчин молодого и среднего

возраста на уровне войскового (амбулаторно-поликлинического) медицинского

звена.

9

6. Уточнены мероприятия по первичной профилактике атеросклероза в

указанном контингенте и проведена оценка их эффективности за определенный

временной интервал.

Теоретическая и практическая значимость исследования

Полученные сведения о распространенности, факторах риска,

метаболических нарушениях, особенностях инкретинового и адипокинвого

профиля, наследственной обусловленности, изменениях в сердечно-сосудистой и

пищеварительной системах при донозологическом атеросклерозе у

военнослужащих-мужчин молодого и среднего возраста позволили уточнить ряд

патогенетических звеньев атеросклеротического процесса и получить

комплексную картину заболевания на его начальных стадиях во взаимосвязи с

актуальной терапевтической патологией. Дополнительно выделена проблема

возникновения атеросклероза в молодом возрасте, а также учтено влияние

специфических профессиональных (климатогеографических, химических)

факторов военного труда.

Предложен диагностический алгоритм, позволяющий врачам войскового

(амбулаторно-поликлинического) и госпитального звеньев определять риск

развития начального атеросклеротического процесса; уточнены лечебно-

профилактические мероприятия по предотвращению возникновения атеросклероза

и ассоциированных с ним заболеваний, а также проведена оценка их

эффективности.

Результаты диссертационного исследования используются на лекционных и

практических занятиях, проводимых в рамках учебного цикла «госпитальная

терапия» на кафедре госпитальной терапии Военно-медицинской академии и ее

клинических базах. Разработанная прогностическая модель применяется в

повседневной клинической практике и учитывается при подготовке врачебных

рекомендаций по дальнейшему амбулаторному наблюдению и лечению пациентов

с риском развития атеросклероза, а также ассоциированных с ним заболеваний.

10

Методология и методы исследования

Научная работа представляет собой открытое проспективное клиническое

исследование, основу которого составила методология научного познания,

основанная на системном структурно-функциональном подходе, направленном на

последовательное выявление и анализ триггерных факторов атеросклероза у

мужчин молодого и среднего возраста.

Диссертационное исследование одобрено этическим комитетом ФГБВОУ

ВО «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова» МО РФ.

Теоретической базой выполненного исследования послужили

опубликованные научные материалы отечественных и иностранных ученых,

посвященные начальному атеросклеротическому поражению сосудов.

Практические задачи научной работы были решены с применением широкого

арсенала общенаучных (качественное и количественное описание),

общелогических (анализ, синтез) и специальных методов получения необходимой

информации: клиническое обследование, психологическое тестирование,

лабораторно-инструментальная диагностика, молекулярно-генетическое

исследование, оценка проспективных данных, статистический анализ и

моделирование.

Одним из этапов исследования являлась оценка влияния военно-

профессиональных факторов на развитие атеросклеротической патологии. С этой

целью в рамках дизайна научной работы было проведено обследование воинского

контингента, дислоцированного в Арктическом климатическом поясе Российской

Федерации, а также анализ архивных историй болезней военнослужащих,

имеющих контакт с химическим оружием.

Полученные выводы и положения, выносимые на защиту, основаны на

результатах всестороннего изучения литературных источников и проведенного

статистического анализа собственных научных данных.

11

Основные положения, выносимые на защиту

1. Определено, что примерная распространенность субклинических

атеросклеротических изменений артерий в обследуемой выборке составила 20 %

(16,4 % среди военнослужащих молодого возраста, 39 % - среди мужчин старше 45

лет). Наиболее значимыми факторами риска, ассоциированными с атеросклерозом,

особенно среди мужчин молодого возраста, оказались нарушения трофологических

(абдоминальное ожирение) и гемодинамических (артериальная гипертензия)

параметров.

2. Доказано, что основными метаболическими изменениями у пациентов

с начальным атеросклерозом, особенно молодого возраста, являются повышение

уровня общего холестерина плазмы крови, выраженная проатерогенная

дислипидемия (высокая частота II B типа). В той же группе значительно чаще

диагностировались преддиабет и ранняя постпрандиальная гипергликемия. При

этом около трети молодых мужчин имеют сочетанные нарушения липидно-

углеводного обмена, что находит свое отражение в высокой распространенности

среди них метаболического синдрома.

3. Было продемонстрировано, что широко применяемые шкалы по оценке

сердечно-сосудистого риска имеют примерно одинаково низкую предсказующую

способность в отношении стратификации молодых военнослужащих-мужчин с

начальным атеросклерозом.

4. Наибольшее влияние на развитие начального атеросклероза могут

иметь такие адипокины, как лептин, интерлейкин-6, фактор некроза опухолей-α.

Изменения инкретинового профиля слабо связаны с начальным атеросклерозом,

что не позволяет использовать значения этих показателей в диагностических и

прогностических целях.

5. Выявлено, что у большинства обследованных с начальным

атеросклерозом его ультразвуковые признаки имеют вид локального утолщения

комплекса интима-медиа (в 60 % случаев). Ранние атеросклеротические изменения

у военнослужащих молодого возраста чаще сопровождаются ремоделированием

левого предсердия и тенденцией к повышению сосудистой жесткости.

12

6. Установлено, что генетическая предрасположенность к развитию

атеросклероза может реализовываться вследствие сочетания аллелей «риска»

артериальной гипертензии (полиморфизмов ангиотензиногена и гуанин-

связывающего белка), ожирения и лептинорезистентности, а также склонности к

нарушенному высвобождению и секреции инсулина в ответ на постпрандиальную

гипергликемию при нормальной синтетической активности β-клеток

поджелудочной железы.

7. Отмечено, что у военнослужащих с начальным атеросклерозом,

особенно молодого возраста, высока распространенность неалкогольной жировой

болезни печени и поджелудочной железы, проявляющихся нарушением

ультразвуковой структуры органов, снижением их эластичности, более высокими

значениями маркеров печеночного цитолиза и холестаза.

8. Показана высокая частота ожирения, нарушения гемодинамики

липидного и углеводного обмена, а также жировой дистрофии печени у

военнослужащих, связанных с длительным контактом с химическими

токсикантами. Пребывание в условиях арктического климатического пояса в

несколько меньшей степени сопряжено с риском развития перечисленных

состояний, однако в указанном контингенте определяется более выраженная

гиподинамия, высока распространенность ожирения и метаболического синдрома.

9. Установлено, что в мероприятиях по первичной профилактике

нуждались от 22 до 47 % военнослужащих; в психопрофилактике – 13 %

обследованных. Активные мероприятия по модификации образа жизни были

показаны 47% обследованных военнослужащих. Длительная лекарственная

антигипертензивная терапия была рекомендована 23,2 % обследованных,

гиполипидемическая – 26,4 % мужчин. Приверженность рекомендуемой терапии

по итогам проспективного наблюдения была достаточно низкой и составила 32 %

от общего числа обследованных военнослужащих.

13

Степень достоверности и апробация результатов исследования

Достоверность результатов выполненного исследования определяется

достаточным и репрезентативным объемом выборки обследуемого контингента,

использованием современных лабораторно-инструментальных методов,

соответствующих поставленной цели и задачам исследования, а также грамотной

статистической обработкой полученных результатов.

Полученные в ходе диссертационного исследования результаты

применяются в научной работе, учебном процессе и повседневной лечебной

деятельности кафедры и клиники госпитальной терапии федерального

государственного бюджетного военного образовательного учреждения высшего

образования (ФГБВОУ ВО) «Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова».

Основные положения работы используются на лекционных и практических

занятиях по циклу «госпитальная терапия» со слушателями факультетов

подготовки врачей, клинической ординатуры, адъюнктуры (аспирантуры) и

дополнительного профессионального образования ФГБВОУ ВО «Военно-

медицинская академия имени С.М. Кирова».

Основные результаты диссертационного исследования доложены на

Всероссийской научно-практической конференции «Столетие инфильтрационной

теории атеросклероза академика Н.Н. Аничкова» 4-5 июня 2013 г., Санкт-

Петербург; на V Всероссийской научно-практической конференции

«Метаболический синдром и избранные вопросы клинического питания» 1-2

декабря 2014 г., Санкт-Петербург; на Международной научно-практической

конференции «Многопрофильная клиника XXI века» 17-19 апреля 2013 г., 17-18

апреля 2014 г., Санкт-Петербург; Российском Национальном конгрессе

кардиологов 22-25 сентября 2015 г, Москва; Всероссийской научно-практической

конференции, посвященной 175-летию кафедры госпитальной терапии и 1 кафедры

(терапии усовершенствования врачей) Военно-медицинской академии им. С.М.

Кирова «Избранные вопросы внутренней медицины», 25-26 февраля 2016 г., Санкт-

Петербург; Юбилейной научной конференции, посвященной 180-летию кафедры

факультетской терапии Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова

14

«Сохраняя традиции Боткинской школы», 27-28 октября 2016 г., Санкт-Петербург,

19-м Международном медицинском Славяно-Балтийском научном форуме «Санкт-

Петербург – Гастро-2017» 15-17 мая 2017 г., Санкт-Петербург; научно-

практической конференции «Актуальные вопросы высокотехнологической

помощи в терапии» 17-18 мая 2017 г., Санкт-Петербург.

По теме исследования опубликовано 37 научных работ, из них 11 статей в

рецензируемых научных изданиях, рекомендованных Высшей аттестационной

комиссией Министерства образования и науки Российской Федерации для

опубликования основных результатов диссертаций на соискание учёной степени

доктора медицинских наук, подготовлены 3 рационализаторских предложения.

Полученные результаты использованы при подготовке учебника: Госпитальная

терапия; учебник под ред. Гордиенко А.В., 2016, СПб, СпецЛит – 533 с. Результаты

диссертационного исследования являются составной частью научно-

исследовательской работы «Разработка концепции ранней диагностики и

профилактики атеросклероза и факторов сердечно-сосудистого риска у

военнослужащих-мужчин в условиях Арктической зоны и умеренных широт»,

шифр: «Стимул», на основании которой разработан проект методических

рекомендаций «Ранняя диагностика и профилактика атеросклероза и факторов

сердечно-сосудистого риска у военнослужащих-мужчин в условиях Арктической

зоны и умеренных широт». Научный проект, подготовленный по данным работы,

стал победителем конкурса грантов правительства Санкт-Петербурга в сфере

научно-технической деятельности 2016 г.

Апробация диссертационной работы проведена на межкафедральном

заседании кафедр госпитальной терапии, военно-морской терапии, военно-полевой

терапии ФГБВОУ ВО «Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова» МО РФ

и кафедры функциональной диагностики ГБОУ ВО «Северо-Западный

государственный медицинский университет им. И.И.Мечникова» Минздрава

России, протокол №8 от 19 июня 2017 г.

15

Личный вклад автора в проведенное исследование

Автор лично участвовал во всех этапах подготовки и проведения

исследования, включая разработку идеи, темы, подготовку плана и программы

работы, определение методик исследования, непосредственную работу с

пациентами, в том числе, выполнение ультразвукового исследования внутренних

органов и крупных сосудов, динамической сфигмографии. Самостоятельно

сформирована база данных, выполнена систематизация, оценка и статистическая

обработка полученных результатов. Непосредственно автором осуществлена

подготовка публикаций по материалам исследования. В целом личный вклад

автора в работу составляет более 90 %.

Объем и структура работы

Работа изложена на 245 машинописных страницах. Она состоит из введения,

обзора литературы, материала и методов, 8 глав собственных исследований,

обсуждения результатов, заключения, выводов, практических рекомендаций,

перечня сокращений и списка литературы, включающего 282 источников (139

отечественных и 143 – зарубежных авторов). Работа иллюстрирована 48 рисунками

и 35 таблицами.

16

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Определение

В доступной литературе отсутствует согласованное мнение по развернутому

определению субклинического атеросклероза. Данный процесс обозначен в

качестве начального этапа атеросклероза и имеет ряд синонимов:

донозологический, пренозологический, доклинический, инициальный. В

исследовании Progression of Early Subclinical Atherosclerosis (PESA) [250]

донозологический атеросклероз определялся как наличие АСБ в

сонных/бедренных артериях или аорте или индекс коронарного кальция ≥1. По

результатам изучения научной литературы и собственных исследований нами

предложено следующее определение:

Субклинический атеросклероз – состояние предболезни, характеризующееся

наличием АСБ, очаговым утолщением комплекса интима-медиа или избыточным

накоплением липидов, клеточных элементов и солей кальция в стенке одного или

нескольких сосудистых артериальных бассейнов (коронарного, церебрального,

висцерального, нижних конечностей) без объективной клинической симптоматики

в покое и при нагрузочных пробах, а также без влияния на регионарную

гемодинамику (стеноз менее 50 % диаметра исследуемой артерии).

1.2. Теории патогенеза атеросклероза

Атеросклероз – хроническое заболевание, основу которого составляет

локальное отложение липопротеидов в стенке артерий мышечно-эластического

типа различного калибра, сопровождающееся активацией провоспалительных

цитокинов, изменением реактивности и проградиентным сужением сосуда с

последующим нарушением регионарной перфузии [65]. Упрощенно данный

процесс можно представить как дисбаланс между транспортом фракций

холестерина (ХС) в клетки и его утилизацией в печени и других отделах

желудочно-кишечного тракта.

17

В отношении возникновения и прогрессирования атеросклероза существует

множество теорий и научных взглядов, что свидетельствует о сложности и

многофакторности данного процесса [59]:

- инфильтрационная теория – накопление липопротеидов в сосудистой

стенке;

- ответ на эндотелиальное повреждение – первичное нарушение барьерных

свойств и дисфункция эндотелия;

- аутоиммунная теория – изменение макрофагального ответа при захвате

модифицированных липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), обладающих

свойствами аутоантител, формирование пенистых клеток;

- перекисная теория – повреждение сосудистой стенки эндогенными

перекисями, образующимися при избыточном образовании свободных радикалов;

- моноклональная теория – возникновение патологического клона

гладкомышечных клеток;

- вирусная и бактериальная гипотезы – повреждение эндотелия при

воздействии различных инфекционных агентов (цитомегаловируса, вирусов

герпеса, хламидий и др.);

- тромбогенная и тромболипидная гипотезы – изменение функционального

состояния тромбоцитов при гиперхолестеринемии и дислипидемии (ДЛП).

Большинство перечисленных гипотез и теорий, как правило, описывают один

из ведущих механизмов атеросклероза для конкретного заболевания, хотя в

большинстве случаев это невозможно и нецелесообразно. Ряд теорий могут

дополнять друг друга (инфильтрационная теория, гипотеза ответа на

эндотелиальное повреждение, тромбогенная и тромболипидная гипотезы),

раскрывая дополнительную полезную информацию и отражая ранее неясные

аспекты патогенеза, необходимые для дальнейшей диагностики и лечения

болезней, ассоциированных с атеросклерозом. Обсуждается гипотеза развития

атеросклероза в ответ на филогенетически неадекватное питание [123].

18

1.3. Факторы риска атеросклероза

Всемирная Организация здравоохранения (ВОЗ) определяет понятие «фактор

риска», как какое-либо свойство человека или воздействие на него, повышающее

вероятность развития болезни или травмы. В большинстве национальных

рекомендаций по сердечно-сосудистой профилактике представлены факторы риска

(ФР) таких ССЗ, как ИБС, ГБ, ОНМК, морфологическим субстратом которых

является атеросклероз [225]. В связи с этим допустимо рассматривать понятия ФР

кардиоваскулярных заболеваний и ФР атеросклероза как идентичные.

Благодаря международному многоцентровому исследованию INTERHEART

[255] были определены 9 основных ФР ИМ: гиперхолестеринемия, в том числе и

нарушение соотношения аполипопротеидов В и А1 (апо В, апо А1), табакокурение,

повышенный уровень артериального давления (АД), СД, абдоминальное ожирение

(АО), психосоциальные факторы (стресс, депрессия), нарушение диеты,

употребление алкоголя, гиподинамия. Те же ФР по данным исследования

INTERSTROKE обусловливают риск развития ОНМК. Многие из них являются

потенциально модифицируемыми, что определяет задачи первичной профилактики

ССЗ в РФ.

Распространенность гиперхолестеринемии в России в целом по регионам

составляет 58,4 %, увеличиваясь с возрастом практически в 2 раза. Низкий уровень

ХС липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) выявляется у каждого пятого,

гипертриглицеридемия – у каждого третьего мужчины [2, 27]. Обсуждаемые

причины данного явления: высокий уровень социального стресса,

несбалансированная диета, широкая распространенность курения и

злоупотребление алкоголем [9, 13, 27].

Избыточное содержание ХС и нарушение соотношения его фракций с

преобладанием ЛПНП в сыворотке крови является мощнейшим активатором

атеросклероза [112, 130, 152, 237]. Модифицированные в результате целого ряда

биохимических реакций (ацетилирование, ацетоацетилирование,

карбамилирование, гликозилирование, десиалирование, окисление, изменение под

воздействием малонового диальдегида, образование комплексов ЛПНП-декстран,

19

ЛПНП-антитело, неполный протеолиз) ЛПНП приобретают повышенный

отрицательный заряд и взаимодействуют со скевенджер-рецепторами макрофагов

различного происхождения, эндотелия, а также синусоидальных эндотелиальных

клеток печени. В результате происходит трансформация макрофагов в пенистые

клетки и нарушается процесс их миграции. При деструкции лизосом

перегруженных ХС макрофагов развивается их аутолиз, эфиры ХС оказываются

вне клетки. При воздействии на эндотелий происходит повреждение его

гликокаликса, увеличение проницаемости и апоптоз эндотелиоцитов. Активные

компоненты клеточного содержимого формируют в сосудистой стенке на месте

гибели пенистой клетки очаг асептического воспаления, при этом окружающими

клетками начинают активно синтезироваться интерлейкины (ИЛ) 6 и 1. Нарушение

местного ассоциативного взаимодействия клеток рыхлой соединительной ткани в

очаге поражения приводит к изменению фенотипа и гиперплазии гладкомышечных

клеток, которые начинают усиленно секретировать компоненты межклеточного

вещества – коллаген и эластин. Контакт модифицированных ЛПНП с скевенджер-

рецепторами эндотелия сосудов ведет к изменению его заряда, фиксации на нем

моноцитов крови с их последующей миграцией в интиму, индукции синтеза

моноцитарного колониестимулирующего фактора, а также тромбоцитарного

фактора роста. Возникает дисбаланс вазодилатации/вазоконстрикции и

тромбоза/фибринолиза, повышается активность простагландина Н2, ангиотензина

II, эндотелий-зависимого фактора вазоконстрикции и эндотелина. Подобные

изменения трактуются как дисфункция эндотелия и весьма характерны для ГБ,

ИБС. Дальнейшее поступление окисленных ЛПНП в область измененной интимы

артериального сосуда способствует сохранению высокого уровня секреции

провоспалительных цитокинов, миграции и пролиферации гладкомышечных

элементов, ремоделированию внеклеточного матрикса, неоваскуляризации и

кальцификации, формируя в конечном итоге АСБ [59, 79, 159].

В исследовании INTERHEART [255] была установлена прямая связь между

повышением отношения уровнем апо В к апо А1 более 0,9 и риском коронарного

атеросклероза. Оценка концентрации аполипопротеидов дает точную информацию

20

о количестве самих липопротеидов (транспортных форм ХС) [37, 169], что может

быть использовано для ранней диагностики осложненного атеросклеротического

процесса.

Длительное курение сигарет повышает риск ИМ в 3 раза [55]. Особенно

высок вклад данного ФР в развитие облитерирующего атеросклероза сосудов

нижних конечностей. Курение способствует развитию эндотелиальной

дисфункции через сложный каскад иммуновоспалительных реакций [48].

Сигаретный дым активирует секрецию альвеолярными макрофагами ИЛ-8,

оказывающим стимулирующее воздействие на высвобождение гистамина через

Toll-like рецепторы (TLR) 2 и 4 типов, а также различных молекул адгезии тучными

клетками и эндотелием. Тканевые макрофаги (тучные клетки) модулируют

сосудистое воспаление за счет секреции метаболитов арахидоновой кислоты

(лейкотриенов, простагландина D2), гистамина, цито- и хемокинов [161]. Также

установлено их негативное влияние на модификацию (окисление) ЛПНП и

усиление атерогенного потенциала [59]. Сера табачного дыма повышает

экспрессию эндотелиальными клетками циклооксигеназы, возникает активация

тромбоцитов, начинает преобладать вазоконстрикция и ангиогенез. В целом,

механизм атерогенного действия курения можно представить в виде

интегрированного взаимодействия рецепторов к гистамину 1 типа, TLR 2, 4 и

активации генов экспрессии циклооксигеназы-2, ведущих к длительному

персистированию системной воспалительной реакции – одного из условий

развития атеросклероза [156].

Артериальная гипертензия (АГ) является одним из самых распространенных

и значимых ФР атеросклероза [34, 129, 255]. Повышенный уровень АД

регистрируется у каждого третьего жителя РФ трудоспособного возраста [14, 92,

105]. ГБ занимает первое место среди причин, вызывающих раннюю

инвалидизацию нашего населения. Особого внимания заслуживает высокая

распространенность АГ среди молодых мужчин как стартового этапа сердечно-

сосудистого континуума [10, 76, 96]. При этом органом-мишенью первого порядка

может оказаться сосудистая стенка и значительно позже камеры сердца.

21

Существуют многочисленные механизмы развития АГ. Часто бывает сложно

выделить ведущий из них, и у большинства пациентов имеется их сочетание.

Отмечена связь между возрастом возникновения ГБ и возможным ее механизмом

[69]. Так, для мужчин до 35 лет морфологическим субстратом АГ является

избыточная активация симпато-адреналовой системы. В возрасте 35-48 лет

больший вклад в развитие гипертензии вносят проявления метаболического

синдрома (МС), ведущие к симпатикотонии, увеличению объема циркулирующей

крови (ОЦК), росту периферического сосудистого сопротивления (ОПСС),

гипертрофии гладкомышечных элементов резистивных сосудов и дисфункции

эндотелия. Длительная стимуляция симпатической нервной системы, а также АО и

курение стимулируют секрецию ренина и дальнейшую активацию всего каскада

ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), являющуюся ключевым

звеном не только ГБ, но и всего сердечно-сосудистого континуума. Ренин

способствует переходу ангиотензиногена в ангиотензин I, который под действием

ангиотензинпревращающего фермента образует ангиотензин II. Этот активный

метаболит оказывает мощное прямое вазоконстрикторное действие на вены и

артерии, увеличивает выработку вазопрессина, эндотелина и альдостерона,

усиливает реабсорбцию натрия в дистальных отделах почечных канальцев, что

ведет к росту ОПСС и ОЦК; стимулирует высвобождение катехоламинов

надпочечниками, агрегацию тромбоцитов, гипертрофию кардиомиоцитов и

гладкомышечных клеток за счет коллагенообразования. Таким образом

происходит формирование «порочного круга» избыточного повышения АД и

эндотелиальной дисфункции, которые сообща значительно ускоряют развитие

атеросклеротического процесса [184], ведущего в дальнейшем к таким сердечно-

сосудистым катастрофам, как ИМ и ОНМК [69].

Ожирение является самостоятельным эндокринным заболеванием,

существенно влияющим на риск развития СД 2 типа и ССЗ [32, 138, 148]. По

результатам эпидемиологического исследования ЭССЕ-РФ (2013) [47, 105]

констатировано увеличение распространенности ожирения с возрастом: в 35-44 лет

избыточная масса тела отмечается у 26,6 % мужчин и 24,5 % женщин, в возрасте

22

45-54 года – у 31,7 % мужчин и 40,9 % женщин, в возрасте 55-64 лет – у 35,7 % и

52,1 % мужчин и женщин, соответственно. Признаки абдоминальной

(висцеральной, андроидной) формы ожирения, играющей важную роль в

формировании МС, были выявлены более чем у двух третей обследованных [14,

105].

Развитие АО в своей основе может иметь генетические и эпигенетические

механизмы [32, 138]. Активность генов FTO, MC4R, TNF-α, гена рецептора

меланокортина в головном мозге определяет общее содержание жировой ткани в

организме [4, 6, 21, 39, 49]; за ее распределение и функциональную активность

непосредственно отвечают сами адипоциты. Эпигеномное влияние вносит

значительно больший вклад при формировании ожирения [165]. Такими

эффектами обладают характер питания, физическая активность, условия

окружающей среды, психоэмоциональный стресс, нарушения циркадного ритма

[49, 54].

Выделяют несколько разновидностей жировой ткани: белая (висцеральная,

подкожная, эпикардиальная), бурая (надключичная, паравертебральная,

околопочечные области) и бежевая (шея, паховые области) [32]. Каждой из них

присуща своя физиологическая роль и приоритетная функция. Бурая и бежевая

жировая ткань отвечают преимущественно за термогенез: в условиях пониженных

температур происходит их активация, что ведет к усилению экстракции из

периферической крови циркулирующих ТГЛ и глюкозы [168]. Основное

предназначение адипоцитов белой жировой ткани заключается в накоплении

экзогенных и эндогенных триглицеридов (ТГЛ). При избыточном поступлении с

пищей и синтезе de novo ТГЛ накапливаются в клетках висцеральной жировой

ткани, вызывая их гипертрофию и дисфункцию клеточных органелл (аппарата

Гольджи, эндоплазматического ретикулума), что ведет к нарушению третичной и

четвертичной структуры синтезируемых ими белков [264]. По мере накопления

гипертрофированных адипоцитов на аутокринном уровне запускается реакция их

программированной гибели, конечным продуктом которой становится накопление

телец апоптоза в межклеточном пространстве – мощных флогогенов [253].

23

Активируется синтез про- и противовоспалительных интерлейкинов, а также

функция TLR-4, связанная с высвобождением гистамина. Одновременно

инициируется системный воспалительный и противовоспалительный ответ, а

также синтез вторичных медиаторов воспаления – белков острой фазы [32, 254,

257]. Показано различие проатерогенного потенциала белой жировой ткани в

зависимости от ее локализации: наибольшая гормональная активность

определяется у висцеральных и эпикардиальных адипоцитов {254].

Немаловажную роль в развитии периферической ИР играют адипоциты,

располагающиеся вне жировой ткани. Жировые клетки мышечной ткани при

ожирении активно инфильтрируются иммунокомпетентными клетками,

преимущественно макрофагами. Продуцируемые ими провоспалительные

интерлейкины модулируют чувствительность рецепторов миоцитов к инсулину,

что в дальнейшем может вести к развитию мышечной ИР [114, 234].

Увеличение объема жировой ткани при ожирении наряду с увеличением

ОЦК и ОПСС может вести к несоответствию потребности в кислороде к его

поступлению, т.е. к тканевой гипоксии. Доказано, что интенсивность кровотока в

подкожно-жировой клетчатке при АО значительно ниже, чем при нормальной

массе тела. Тканевая гипоксия адипоцитов способствует синтезу

провоспалительных цитокинов и поддержанию хронического асептического

воспаления [114, 138, 240].

Помимо энергетической жировая ткань обладает высоким эндокринным

потенциалом. Она служит источником синтеза и секреции целого ряда активных

молекул – адипокинов, обладающих различными локальными и центральными

эффектами (адипонектин, лептин, резистин, ИЛ-6, адипсин, ростовой фактор

фибробластов-21, хемерин, ирисин, стероиды, эстрогены, ангиотензин II, фактор

некроза опухолей α (ФНО-α), эйкозаноиды, свободные жирные кислоты и т.д.) [32,

135]. У адипоцитов висцеральной жировой ткани отмечена высокая плотность и

активность β1, β2 и β3-адренорецепторов, что обеспечивает их повышенную

чувствительность к липолитическим эффектам катехоламинов и быструю

мобилизацию свободных жирных кислот в портальную систему. Жирные кислоты

24

в печени снижают скорость инактивации инсулина, способствуя развитию

печеночной инсулинорезистентности (ИР), повышению продукции глюкозы

печенью и системной гиперинсулинемии, что в дальнейшем ведет к

периферической ИР. Свободные жирные кислоты способны оказывать прямое

липотоксическое действие на β-клетки поджелудочной железы. Формирующаяся

ИР и избыточная продукция жирных кислот ведет к нарушению активности

липопротеидлипазы и печеночной липазы; увеличивается синтез ТГЛ,

липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП) и апо В в печени, что в целом

складывается в картину атерогенной ДЛП [32].

Нарушение эффектов синтезируемого висцеральными адипоцитами гормона

лептина может быть ведущим фактором развития ИР, ДЛП и дисгликемии [32,

142]. Он обладает антистеатогенным действием, и, подобно инсулину, регулирует

гомеостаз глюкозы и жирных кислот. Рецепторы к лептину выявлены в миокарде,

гладкомышечных элементах сосудистой стенки, поджелудочной железе, почках,

печени. Увеличение массы тела сопровождается компенсаторной

гиперлептинемией, препятствующей избыточному запасанию ТГЛ в

периферических тканях. При лептинорезистентности, наблюдаемой при АО и

жировой дистрофии печени, в плазме крови растет концентрация свободных

жирных кислот, ТГЛ, ЛПНП; происходит депонирование ТГЛ в миокарде, печени,

поджелудочной железе, скелетных мышцах; нарушается обмен глюкозы,

активируется апоптоз измененных клеток. На животных моделях доказано

потенциирующее действие лептина на выработку альдостерона, способствующего

развитию эндотелиальной дисфункции и сердечного фиброза [260].

Уровень адипонектина, вырабатывающегося исключительно адипоцитами

белой и бурой жировой ткани, обратно пропорционален ИР. Низкий уровень этого

адипокина ассоциируется с повышением риска возникновения СД 2 типа и

атерогенным липидным профилем за счет нарушения фосфорилирования тирозина

рецептора инсулина, повышения продукции глюкозы печенью и синтеза ТГЛ и

ЛПОНП [131, 143].

25

ФНО-α рассматривается в качестве одного из многих медиаторов ИР

вследствие снижения тирозинкиназной активности инсулиновых рецепторов и

экспрессии переносчиков глюкозы в мышечной и жировой тканях, блокирования

синтеза адипонектина, а также стимуляции липолиза в адипоцитах [21, 32].

Резистин у человека вырабатывается преимущественно периферическими

мононуклеарами крови и макрофагами, а также белой жировой тканью.

Предполагается, что он может быть связующим звеном между воспалительными

процессами и ИР [131, 143, 244]. Проатерогенный эффект резистина заключается в

повышении экспрессии эндотелина-1, матриксных протеаз, молекул адгезии, P-

селектина. На уровне эндотелия увеличивается миграция и пролиферация его

клеточных элементов, включая гладкие миоциты, усиливается клеточная адгезия и

инфильтрация, снижается выработка оксида азота. Популяционные исследования

также выявили положительную взаимосвязь между концентрациями резистина,

ТГЛ и активностью печеночной субтилизин/кексиновой пропротеин-конвертазы 9

типа (proprotein convertase subtilisin/kexin type 9, или PCSK9), реализующей свои

эффекты через уменьшение числа рецепторов к ЛПНП, что в целом ведет к

развитию атерогенной ДЛП [12].

Грелин является адипокином, несмотря на то, что место его синтеза –

желудок. Также грелиновые клетки и рецепторы обнаружены на всем протяжении

желудочно-кишечного тракта, в почках, легких, головном мозге, в островках

поджелудочной железы. Совместно с лептином он отвечает за чувство голода и

насыщения [141, 197, 245, 251], но в отличие от него обладает

васкулопротективным эффектом за счет антагонизма с эндотелином-1 и

потенцированием действия оксида азота. Низкий уровень грелина, часто

выявляемый у молодых пациентов с МС, является маркером ожирения, ИР и АГ

[281]. Показана важная роль этого адипокина в физиологических стрессовых

реакциях в связи с тем, что одной из точек приложения грелина являются

кортиколиберин-продуцирующие нейроны паравентрикулярного ядра

гипоталамуса. При хроническом стрессе грелин через гипоталамо-гипофизарно-

26

надпочечниковую систему играет протективную роль в отношении симптомов

депрессии [23].

Повышение концентрации грелина обладает рядом значимых эффектов:

орексигенным, стимуляцией выработки гормона роста, активацией перистальтики

кишечника, контринсулярным [224]. Последний проявляется за счет воздействия

на α-клетки поджелудочной железы и повышения выработки глюкагона, что в

целом способствует развитию ИР. Грелин является структурным аналогом

мотилина, что обусловливает его прокинетическое влияние на моторику желудка и

кишечника. Длительная стимуляция грелиновых рецепторов гипоталамуса ведет к

развитию висцерального ожирения и повышения концентрации ХС.

Адипокиновые эффекты присущи хемерину (гепатокин), ирисину (миокин),

желчным кислотам, тирозин-тирозиновому пептиду (кишечный гормон),

гемоксигеназе-1, а также многим другим молекулам. Многообразие и

разнородность участников энергетического гомеостаза подчеркивают его

сложность и исключительную важность для жизнедеятельности целостного

организма [32].

Ключевым звеном СД 2 типа является резистентность периферических

тканей к инсулину, ведущей к компенсаторной гиперинсулинемии [108].

Гиперинсулинемия по данным крупных проспективных исследований (Хельсинки,

1979 г.; Париж, 1991 г.) является самостоятельным ФР развития ИБС в течение 5

лет, независимо от уровня АД и ХС [162]. Прогрессирование ИР сопровождается

истощением β-клеток островков Лангерганса поджелудочной железы, нарушенной

толерантностью к глюкозе (НТГ) и развитием диабета [218, 223, 238]. Хроническая

гипергликемия ведет к неферментативному гликированию белков, в том числе

ферментов, элементов клеточных мембран, вызывая дисфункцию клеточных

каналов. ИР ведет к усилению процессов липолиза в висцеральных адипоцитах,

повышению уровня свободных жирных кислот и атерогенным изменениям

липидного спектра – ДЛП с преобладанием ЛПОНП, ТГЛ, ЛПНП [151, 212].

Напротив, концентрация ЛПВП, обладающих антиатерогенным действием, при СД

2 типа снижается вследствие нарушения активности липопротеидлипазы,

27

участвующей в гидролизе ЛПОНП, а также из-за их катаболизма [179]. В условиях

гиперинсулинизма значительно повышается адгезивная способность тромбоцитов

и моноцитов, растет секреция тромбоксана А2 и тромбоцитарного фактора роста,

что в целом ведет к повреждению и дисфункции эндотелия. Избыток инсулина

оказывает стимулирующее влияние на миграцию гладкомышечных элементов из

медии в интиму и их пролиферацию. В условиях ДЛП гладкие миоциты способны

захватывать модифицированные ЛПНП и перерождаться в пенистые клетки.

Инсулин также стимулирует синтез многих ростовых факторов (тромбоцитарного,

моноцитарного) и коллагена [212].

Установлено, что уровень глюкозы плазмы более 8,6 ммоль/л через 1 час от

начала глюкозотолерантного теста может указывать на наличие скрытых

расстройств чувствительности периферических тканей к инсулину, нарушений

функции β-клеток поджелудочной железы, а также на повышенный риск

возникновения СД 2 типа, асимптомного поражения органов-мишеней и

кардиоваскулярных заболеваний [10, 76, 153, 218, 238]. Тот же прогноз характерен

и для нарушенной гликемии натощак (НГН), что позволяет рассматривать оба эти

состояния как преддиабет [207, 223]. При наличии 1-часовой постпрандиальной

гипергликемии или преддиабета в 1,5 раза увеличивается риск развития жировой

дистрофии печени в сочетании с повышением маркеров печеночного цитолиза и

холестаза [187, 233].

Эндотелиальная дисфункция при СД 2 типа возникает вследствие ряда уже

перечисленных причин: ДЛП, усиление образования свободных радикалов,

гликозилирование мембранных и транспортных белков, активация

коагуляционного каскада, уменьшение секреции оксида азота при повышении

выработки тромбоксана, эндотелина, гипертрофия медии и активный синтез

основного вещества соединительной ткани [91]. Начальная микроваскулярная

дисфункция может проявлять себя нарушением дилатации сосудов сетчатки и кожи

[247]. Таким образом, нарушение секреции и чувствительности к инсулину

является одним из важных факторов развития и акселерации атеросклеротического

процесса.

28

Одним из начальных проявлений СД 2 типа является нарушение так

называемого инкретинового ответа – недостаточное снижение уровня

постпрандиальной глюкозы вследствие низкого уровня секреции ряда гормонов

желудочно-кишечного тракта, модулирующих действие инсулина, – инкретинов

[31, 183]. К ним относятся глюкозозависимый инсулинотропный полипептид

(ГИП) и глюкагоноподобный пептид-1 (ГПП-1). ГИП синтезируется К-клетками

двенадцатиперстной и тощей кишки, ГПП-1 – L-клетками слизистой оболочки

подвздошной кишки. Оба инкретина обладают протективным эффектом в

отношении β-клеток поджелудочной железы и стимулируют глюкозозависимую

секрецию инсулина. ГПП-1, взаимодействуя со своими рецепторами в

поджелудочной железе, печени, почках, сердце, желудке и легких, реализует ряд

важных биологических эффектов: замедление эвакуации пищи из желудка,

снижении количества потребляемой пищи и массы тела, уменьшение секреции

глюкагона, торможение глюконеогенеза в печени, увеличение сердечного выброса

и коронарного кровотока за счет стимуляции выработки оксида азота и эндотелий-

зависимой вазодилатации [31, 163, 174, 276]. Синтетические аналоги инкретинов

за счет своих биологических эффектов рассматриваются в качестве резервной

линии терапии неалкогольного стеатогепатита [222, 233]. Показано снижение

уровня ГПП-1 при ИР, а также при ожирении без возникновения СД 2 типа [150].

Роль инкретинов при начальных нарушениях углеводного и липидного обмена, а

также при дисфункции эндотелия и ранних этапах формирования атеросклероза

окончательно не выяснена.

Высокий уровень профессионального стресса, клинически проявляющегося

симптомами тревоги и депрессии, ассоциирован с увеличением риска сердечно-

сосудистой заболеваемости и смертности [98, 104, 134, 279]. По данным

проспективного 28-летнего финского исследования [236], у сотрудников,

испытывавших хронический стресс на работе, смертность от ССО в 2 раза

превышала таковую по сравнению с работниками без стрессового воздействия.

Ультразвуковые признаки атеросклероза сонных артерий чаще наблюдались у

мужчин 27-39 лет с хрониострессом и повышением АД [41, 236]. Ряд

29

многоцентровых исследований показал положительную ассоциацию между

выраженностью депрессии и начальными проявлениями атеросклероза,

установленными по результатам оценки уровня коронарного кальция, а также с

такими провоспалительными маркерами, как С-реактивный белок (СРБ) [3, 24, 57,

104].

Важной негативной ролью психоэмоционального стресса является

закрепление ряда побочных поведенческих особенностей: алкоголизм, курение,

избыточное употребление простых углеводов, гиподинамия [24, 98]. Адекватная

физическая нагрузка через активацию симпато-адреналовой и гипоталамо-

гипофизарно-надпочечниковой системы способствует формированию

перекрестной адаптации и повышению стрессоустойчивости, что позволяет

использовать ее в качестве адъювантной терапии при психосоматических

расстройствах [55].

В настоящее время наибольшее признание имеет моноаминная гипотеза

патогенеза депрессии [134]. В основе данного подхода лежит дефицит

норадреналина и/или серотонина в головном мозге. Известно, что норадреналин и

серотонин выполняют роль медиаторов в центральной нервной системе и, что

особенно важно, в тех отделах головного мозга, которые участвуют в

формировании эмоций, инстинктивного поведения, побуждений, а также являются

звеньями вегетативной и нейроэндокринной регуляции. В рамках

нейропластической теории тревоги и депрессии известна роль гипоталамо-

гипофизарно-надпочечниковой системы, особенно кортизола в формировании

тревожно-депрессивных расстройств. Кортизол оказывает непосредственное

влияние на различные моноаминэргические системы: ингибирует активность

серотонинэргической системы, вызывает снижение синтеза 5HT1-рецепторов,

стимулирует деградацию моноаминов. На системном уровне гиперкортизолемия

может проявляться задержкой жидкости, увеличением ОЦК и ОПСС,

формированием гипокинетического типа кровообращения и развитием АГ.

Кортизол, являясь контринсулярным гормоном, способствует развитию ИР и

30

ассоциированных с нею нарушений углеводного обмена и атерогенным

изменениям липидного спектра [134].

По данным проведенного нами исследования, при наличии симптомов

тревоги и депрессии у пациентов с ИР и МС чаще определялись выраженная

постпрандиальная гипергликемия и ДЛП. Также справедлива оказалась обратная

зависимость: при более значимых нарушениях липидно-углеводного обмена

отмечался повышенный уровень кортизола и мозгового нейротрофического

фактора (Brain derived neurotrophic factor – BDNF), принимающего участие в

формировании аффективных расстройств [134]. Важна роль BDNF в росте нервных

клеток, формировании новых синапсов и их модификации путем стимулирования

генов, вовлеченных в регуляцию уровня серотонина.

Профессиональная деятельность военнослужащего тесно связана с острым и

хроническим воздействием психосоциального стресса, связанного с выполнением

служебных обязанностей с риском для жизни и здоровья, высоким нервно-

эмоциональным напряжением, зачастую ненормированным рабочим днем,

нарушением режима сон-бодрствование [24, 90]. Подобные факторы могут быть

причиной как первичного развития ССЗ, ассоциированных с атеросклерозом, так и

их прогрессирования и обострения. Данный факт подтверждает исследование

Granado с соавторами, выявившие развитие АГ у 6,9% ранее здоровых

военнослужащих, участвовавших в боевых действиях или после длительного срока

военной службы [24, 149].

Адекватный уровень физической активности является важным фактором

профилактики атеросклероза и связанных с ним заболеваний [55]. Регулярная

физическая нагрузка умеренной интенсивности 150 мин/неделю или высокой

интенсивности 75 мин/неделю или их сочетание оказывает положительное влияние

на сердечно-сосудистую систему, уменьшая уровень АД, улучшая показатели

липидного спектра и устраняя мышечную ИР [55, 144]. Рекомендовано отдавать

предпочтение таким видам нагрузки, как бег трусцой, езда на велосипеде, плавание

в бассейне, аэробика, спортивные танцы, шведская ходьба, катание на лыжах и

коньках [186]. Систематическая дозированная физическая активность в сочетании

31

с диетическими мероприятиями способствуют нормализации избыточной массы

тела и предотвращают развитие СД 2 типа, а также заболеваний опорно-

двигательного аппарата [55, 73, 105, 242]. Гиподинамия и гипокинезия могут быть

связаны с целым рядом военных специальностей (служба на надводных и

подводных кораблях, фортификационных сооружениях, в неблагоприятных

климатических условиях), что в свою очередь сопряжено с риском развития АО и

ССЗ [70, 82, 133].

Здоровое сбалансированное питание - следующий по значимости фактор

профилактики ССЗ и атеросклероза [55]. Достаточное употребление фруктов (77

г/день) и овощей (80 г/день) в течение 3-5 дней в неделю снижает риск ОНМК на

11-26 %, ИБС – по 4 % на каждый день приема [208, 263]. Выявленный

положительный эффект связан с наличием в них растительной клетчатки, прием

которой вместо простых рафинированных углеводов снижает постпрандиальный

уровень гликемии и ЛПНП.

Суточный пищевой рацион должен быть энергетически адекватным и не

превышать трудозатраты. Необходим контроль за соотношением белков, жиров,

простых и сложных углеводов. Помимо жиров животного происхождения,

обеспечивающих энергетические потребности организма, достаточную долю

должны занимать фитостеролы, а также полиненасыщенные жирные кислоты.

Также следует избегать избыточного употребления поваренной соли как при

приготовлении блюд, так и при употреблении полуфабрикатов и консервов.

Наиболее оптимальными в настоящее время признаны средиземноморская и

скандинавская диеты. В основе первого варианта лежит достаточное употреблению

морепродуктов, свежих фруктов и овощей, а также оливкового масла. При второй

диете основной акцент уделяется молочным продуктам, злаковым культурам, рыбе

северных морей, овощам, орехам, ягодам и растительным маслам (рапсовому,

льняному, подсолнечному). Рафинированные углеводы, полуфабрикаты, сладкие

сильно газированные напитки способствуют увеличению массы тела и ожирению,

что в дальнейшем сопряжено с развитием АГ, СД 2 типа и атеросклеротическим

поражением сосудистой стенки [55].

32

Неоднозначно отношение к взаимосвязи употребления алкоголя и развития

ССЗ. Показано, что употребление свыше 120 мл крепкого алкоголя в день

ассоциируется с высоким риском развития ССЗ, тогда как умеренный (менее 40 мл)

прием этанола способен снижать сердечно-сосудистую заболеваемость [13, 55, 221,

255]. Как бы то ни было, анализ 59 исследований не выявил никаких полезных

свойств умеренного употребления алкоголя и снижения сердечно-сосудистого

риска по сравнению с абстинентами, более того, прием этанола сопровождался

увеличением АД и индекса массы тела (ИМТ) [208]. Мы разделяем точку зрения

ряда ученых, считающих, что негативное воздействие малых доз алкоголя на

центральную и периферическую нервную систему, высшую нервную деятельность,

желудочно-кишечный тракт (особенно на поджелудочную железу), возможное

развитие алкогольной зависимости, указывает на нерациональность и

небезопасность его применения для первичной профилактики заболеваний,

ассоциированных с атеросклерозом.

Выраженность перечисленных ФР может варьировать в зависимости от

модификации образа жизни и добросовестности выполнения назначаемой

лекарственной терапии, что требует от врача первичного контакта знаний методов

эффективной первичной профилактики и возможности широкого информирования

среди населения РФ.

1.4. Дополнительные факторы риска атеросклероза

В настоящее время накоплен большой объем информации о некоторых

относительно новых ФР и их влиянии на развитие атеросклероза и

ассоциированных с ним заболеваний. Наиболее изучено и применимо в

повседневной клинической практике определение уровня ранней

постпрандиальной гликемии, мочевой кислоты, гомоцистеина, цистатина С, С-

реактивного белка (СРБ).

Гомоцистеин представляет собой метаболит метионина, участвующего в

синтезе фосфатидилхолина, нуклеиновых кислот, креатинина,

нейротрансмиттеров. По результатам международных многоцентровых

33

рандомизированных исследований доказано, что гипергомоцистеинемия может

выступать независимым ФР атеросклеротического поражения коронарных,

мозговых, периферических артерий, а также атеротромбоза. Обезвреживание

образующегося токсического гомоцистеина и гомоцистина происходит при

участии цистатион-β-синтазы и витамина В6 в печени, почках, тонкой кишке,

поджелудочной железе, а также метилентетрагидрофолатредуктазы, фолиевой

кислоты и витамина В12 в сердце, мозге, скелетных мышцах, плаценте. В норме

концентрация общего гомоцистеина плазмы не превышает 10 мкмоль/л. Важно, что

гипергомоцистеинемии способствуют такие классические ФР, как курение,

злоупотребление алкоголем и кофе, гиподинамия, психоэмоциональный стресс,

недостаточное употребление продуктов, содержащих витамины В6, В12, фолиевой

кислоты, СД 2 типа, токсическое и метаболическое поражение печени и почек, что

потенциирует их негативное влияние на развитие атеросклеротических изменений

сосудистой стенки [228].

Повреждающее действие гомоцистеина вызвано как образованием в

процессе его окисления эндоперекисей и дезорганизацией клеточных мембран, так

и конъюгацией с оксидом азота, что ведет к нарушению эндотелийзависимой

релаксации сосудов и усилению апоптоза эндотелиоцитов. Атерогенный эффект

гипергомоцистеинемии также реализуется через усиление

микротромбообразования, ингибирование тканевого активатора плазминогена,

увеличение содержания факторов Виллебранда, VIII фактора, модификацию

ЛПНП и пролиферацию клеточных элементов медии [228].

Все больше внимания привлекает оценка 1-часовой гликемии в ходе

проведения орального глюкозотолерантного теста (ОГТТ). Ранняя (1-часовая)

постпрандиальная гипергликемия – превышение уровня глюкозы порога в 8,6

ммоль/л (155 мг/дл) через 1 час ОГТТ. Показано, что 1-часовая гипергликемия

свидетельствует о скрытой дисфункции β-клеток островкового аппарата

поджелудочной железы и наряду с НТГ и нарушенной гликемией натощак (НГН)

является предиктором развития СД 2 типа [153]. Обсуждается также влияние

высоких значений данного показателя на раннее развитие сердечно-сосудистого

34

ремоделирования – гипертрофию левого желудочка (ГЛЖ), атеросклероз сонных

артерий и повышение сосудистой жесткости. Проведенные исследования показали

взаимосвязь 1-часовой дисгликемии с устойчивой и лабильной АГ, а также с

предгипертензией, что в целом оказывает влияние на возникновение ССО у

подобной категории обследуемых. Установлено, что у пациентов с ранней

постпрандиальной гипергликемией чаще выявляется снижение скорости

клубочковой фильтрации (СКФ), что может учитываться в скрининге при

выявлении ранних стадий хронической болезни почек [10, 76]. Простота и

доступность ОГТТ при получении большего массива данных из проспективных

наблюдений позволит более широко использовать оценку 1-часовой дисгликемии

при скрининге метаболических нарушений на начальных стадиях СД 2 типа и

прогнозировании риска ССЗ.

Концентрация мочевой кислоты более 420 мкмоль/л при наличии

специфического суставного синдрома (преимущественно мелкие суставы стоп)

свидетельствует о развитии подагры. В то же время бессимптомная гиперурикемия

является частой спутницей АО, МС, СД 2 типа, АГ и ИБС [10, 18, 19]. Ее

распространенность среди жителей РФ по данным эпидемиологического

исследования ЭССЕ-РФ составляет в среднем 10%, причем у мужчин в 5 раз выше,

чем у женщин [26].

Механизм повреждающего действия хронической гиперурикемии может

быть связан с развитием системного воспаления и окислительного стресса,

снижением синтеза оксида азота и эндотелиальной дисфункцией [26].

Установлено, что мочевая кислота может осаждаться в островковом аппарате

поджелудочной железы и нарушать утилизацию глюкозы, что в дальнейшем

обусловливает ИР. Ее концентрация положительно коррелирует с НГН даже после

поправки на возможные отягощающие факторы, включая возраст, этническую

принадлежность, курение, употребление алкоголя, антропометрические

показатели (ИМТ, ОТ), величину АД, ТГЛ, ЛПВП и ЛПНП [26]. По результатм 15-

летнего проспективного исследовании было показано, что гиперурикемия у людей

в возрасте 25 лет была независимым предиктором диабета и преддиабета [226].

35

Гендерные различия уровня мочевой кислоты плазмы крови могут быть связаны с

урикозурическим действием эстрогенов, а также с более частым употреблением

алкоголя в мужской среде [261]. Кроме того, гиперурикемия способствует

активации РААС. У обследуемых с низким и средним сердечно-сосудистым

риском концентрация мочевой кислоты оказалась положительно взаимосвязана с

атерогенными изменениями липидного спектра вне зависимости от наличия МС, а

также в 1,7 раза чаще выявлялись АСБ в брахиоцефальных артериях [128].

Аналогичная положительная взаимосвязь была продемонстрирована между

уровнем коронарного кальция и повышением мочевой кислоты у мужчин пожилого

возраста без ожирения и анамнестических указаний на СД 2 типа, АГ, курение и

нарушение выделительной функции почек [160].

CРБ – один из важных элементов воспалительного процесса, синтезируется в

печени под действием ИЛ-1 и 6, а также фактора ФНО-α [17]. Он способен

связываться с модифицированными ЛПНП и активировать систему комплемента,

что является одним из звеньев патогенеза атеросклероза [55, 59, 67, 105, 250].

Данный факт подтверждает и большее значение ТИМ у пациентов с повышенным

значением СРБ. Увеличение концентрации этого биомаркера в сочетании с ИЛ-6

отмечается при наличии АСБ с тонкой фиброзной покрышкой, что может быть

использовано в качестве предиктора ее разрыва и тромбоза [178].

Уровень СРБ взаимосвязан с ФР ССЗ и ожирением, а также с развитием ИБС,

атеротромбоза и МС. Показано повышение уровня высоко чувствительного СРБ

при риске развития СД 2 типа [175]. Воспалительные и метаболические факторы,

связанные с диабетом, такие как гипергликемия, нарушение липидного и

адипокинового обменов могут способствовать синтезу СРБ эндотелиальными и

гладкомышечными клетками, моноцитами/макрофагами [231] В связи с этим

содержание данного провоспалительного фактора в АСБ диабетиков может быть

существенно выше, чем у пациентов с нормальным обменом глюкозы [162].

СРБ наряду с микроальбуминурией, лейкоцитозом и концентрацией

сердечных тропонинов отмечен в качестве ФР сердечной недостаточности, а также

нестабильного течения ИБС и повышения риска смерти при ОКС [55, 56].

36

В проспективном исследовании Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis (MESA)

среди 1330 пациентов с промежуточным риском ИБС повышенный уровень высоко

чувствительного СРБ (более 2 мг/л) через 7,6 лет наблюдения увеличивал

сердечно-сосудистый риск в 1,28 раза [204].

Цистатин C – ингибитор цистеин-протеазы, вырабатываемый всеми ядро-

содержащими клетками и секретируемый в системный кровоток. Он полностью

фильтруется клубочками почек и метаболизируется проксимальными трубочками.

Его концентрация, в отличии от креатинина, не зависит от пола (хотя ряд недавних

исследований показал его большие значения среди мужчин), возраста или

мышечной массы, в связи с чем этот показатель считается наиболее перспективным

в диагностике ранних нарушений почечной функции [55]. Ряд научных

исследований продемонстрировал возможность применения цистатина С в

качестве специфического маркера субклинического поражения почек,

наблюдаемого на начальных стадиях ГБ и СД 2 типа [10, 76]. Так, показана

диагностическая ценность расчета СКФ, исходя из концентрации цистатина С по

сравнению с фильтрацией по креатинину, для прогнозирования вероятности

микроальбуминурии и гиперфильтрации [55].

Повышение концентрации сывороточного цистатина С ≥ 1,0 мг/мл

ассоциировано с прогрессированием ССЗ и СД 2 типа, а также смертностью у

данной категории пациентов, несмотря на оптимизацию сахароснижающей и

антигипертензивной терапии [134]. Также установлена взаимосвязь этого

показателя с СРБ и ИЛ-6, что позволяет предположить его участие в латентном

воспалении и развитии эндотелиальной дисфункции [127].

Перечисленные диагностические тесты в настоящее время имеют

ограниченное применение в широкой клинической практике и не заменяют оценку

классических факторов сердечно-сосудистого риска. Тем не менее, учет влияния

«нелипидных» ФР может быть полезен при наличии у обследуемых пациентов

промежуточного риска развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий,

сочетанной патологии внутренних органов и выборе эффективной

персонифицированной терапии [87].

37

1.5. Субклинический атеросклероз и заболевания желудочно-кишечного

тракта

90 % циркулирующего ХС плазмы крови синтезируется в печени. Она вместе

с поджелудочной железой отвечает за поддержание оптимального уровня глюкозы

и инсулина, что объединяет эти органы в единую гепатопанкреатическую систему,

корректное функционирование которой поддерживает полноценное

существование целостного организма. Дисфункция этих органов ведет к

дисбалансу обмена глюкозы и холестерина, запуская патологический каскад

атерогенеза [198]. Примером такого взаимодействия могут служить неалкогольная

жировая болезнь печени (НАЖБП) и поджелудочной железы (НАЖБПЖ) [11, 103,

111].

Наиболее ярко связь сердечно-сосудистой патологии, ассоциированной с

атеросклерозом, и заболеваний печени и поджелудочной железы представлена в

виде МС – мультикластерного патологического состояния, характеризующегося

негативным прогнозом в отношении практически всех вовлекаемых в него систем

органов [11, 81, 114, 154, 191, 232, 235, 274].

МС в соответствии с принятыми критериями представляет собой сочетание

висцерального ожирения (ОТ >94 см для мужчин) с 2 из перечисленных критериев

[107]:

АГ;

снижение ЛПВП 1,0 ммоль/л, повышение ТГЛ ≥ 1,7 ммоль/л, ЛПНП >

3,0 ммоль/л;

глюкоза натощак ≥ 6,1 ммоль/л, НТГ или СД 2 типа.

НАЖБП является дополнительным гастроэнтерологическим

критерием МС, что подчеркивает общность их патогенеза с необходимым

наличием гиперинсулинемии и ИР.

В 1980 г. Ludwig J. впервые ввел понятие НАЖБП, характеризующее

морфологические изменения печеночной паренхимы (жировая дистрофия с

признаками воспаления) у пациентов, не употреблявших алкоголь в

38

гепатотоксических дозах (менее 40 мл/день в пересчете на чистый этанол) [45, 103].

Заболевание представлено 2 формами: жировой гепатоз (жировая дистрофия

печени без воспаления) и неалкогольный стеатогепатит (жировая инфильтрация с

морфологическими признаками воспаления). По результатам Всероссийского

эпидемиологического исследования DIREG 1 (2007-2008 гг.) НАЖБП оказалась

широко распространена среди трудоспособного населения нашей страны (от 25 до

35 %). Ее прогрессирование в течение 10 лет у 30 % пациентов может вести к

развитию цирроза и гепатоцеллюлярной карциномы. Недавно завершившееся

исследование DIREG 2 (2013-2014 гг.) продемонстрировало увеличение общей

заболеваемости НАЖБП, доля которой составила 37,3 % от общероссийской

популяции, при максимальной распространенности (до 70-90 %) среди пациентов

с АО и/или СД 2 типа [58, 103].

Клиническая картина НАЖБП скудная и неспецифичная, может проявляться

преимущественно диспептическим, болевым абдоминальным или

астеновегетативным синдромами, либо полным отсутствием симптомов и жалоб

[111]. Для подтверждения диагноза необходима визуализация жировой дистрофии

печени в сочетании с результатами лабораторных тестов [45, 272]:

повышение активности аланиновой (АЛТ) и аспарагиновой (АСТ)

аминотрансфераз не выше 4–5 норм; щелочной фосфатазы (ЩФ) и гамма-

глутамилтранспептидазы (ГГТП);

ДЛП – повышение общего ХС, ТГЛ;

нарушение углеводного обмена – СД 2 типа или НТГ;

гипоальбуминемия, повышение уровня билирубина, тромбоцитопения,

увеличение протромбинового времени у пациентов с далеко зашедшей стадией

стеатогепатита.

Оптимальным для неинвазивной диагностики заболеваний печени считается

применение панелей, состоящих из набора биохимических маркеров (общий

билирубин, гаптоглобин, апо А1, АЛТ, ГГТП, α2-макроглобулин; общий

билирубин, ТГЛ, общий ХС, АЛТ, АСТ, ГГТП, глюкоза, α2-макроглобулин,

гаптоглобин) [103, 272]. Математическая обработка полученных результатов дает

39

представление о возможной некровоспалительной активности, ИР, стадии фиброза

и стеатоза, позволяет провести дифдиагностику между алкогольным и

неалкогольным поражением печени [103].

Скрининговым методом диагностики НАЖБП является ультразвуковое

исследование (УЗИ) печени в сочетании с допплерографией печеночных сосудов

[45]. Метод неинвазивен, относительно дешев, может неоднократно применяться в

динамике, однако имеет недостаточную чувствительность и специфичность в

отношении причины и стадии жировой дистрофии. Более точную информацию о

характере структурных изменений исследуемых органов могут предоставить

компьютерная (КТ) и магнитно-резонансная томография (МРТ), однако широкое

применение данных исследований в качестве скрининговых методик ограничено

из-за их высокой стоимости [103].

В настоящее время появилась дополнительная возможность неинвазивной

оценки степени фиброза и стеатоза печени – определение ее эластичности [241].

Выделяют несколько разновидностей эластографии: импульсная (передача

механических колебаний от датчика к исследуемому органу и оценка

распространения в нем волн упругого сдвига), компрессионная (механическое

давление датчиком на исследуемый орган для создания изображений цветового

картирования жесткости на срезе области интереса), динамическая

сдвигововолновая (основана на возможности ультразвукового луча возбуждать

поперечные направлению его распространения механические сдвиговые волны в

исследуемом объекте с последующей их детекцией и математической обработкой),

магнито-резонансная. Каждый из методов имеет свои преимущества, однако и не

лишен ряда недостатков, связанных с техническими ограничениями используемой

аппаратуры, особенностями структуры исследуемых органов, а также его

стоимостью [272].

Разработчиками импульсной эластографии на основании многоцентровых

исследований и метаанализов впервые была показана прямая корреляция

изменения эластичночности паренхимы и стадий фиброза печени по шкале

METAVIR (табл. 1). Полученные результаты дали возможность активно применять

40

эту диагностическую методику у пациентов с циррозом печени для оценки

эффективности проводимой комплексной терапии, позволив тем самым отказаться

от дорогостоящей и инвазивной тонкоигольной аспирационной биопсии [272].

Таблица 1

Сопоставление эластографических показателей со шкалой фиброза

METAVIR

Стадия фиброза Интервал средних значений, кПа

F0 до 5,8

F1 5,9 – 7,2

F2 7,3 – 9,5

F3 9,6 – 12,5

F4 12,5 и выше

Новый вид эластографии – магнито-резонансная эластография печени –

позволяет проводить дифференциальную диагностику таких состояний, как

жировой гепатоз, стеатогепатит и цирроз, являющихся последовательными

стадиями НАЖБП, с точностью до 99% в сравнении с аспирационной биопсией.

Ограничения эластометрии: относительно высокая стоимость, недостаточный

объем доказательной базы в отношении НАЖБП начальных стадий, трудность в

выполнении у пациентов в выраженным АО.

«Золотым стандартом» выявления неалкогольного стеатогепатита все еще

остается тонкоигольная аспирационная биопсия печени, играющая ключевую роль

в подтверждении жировой дистрофии и активности воспалительного процесса, а

также в дифдиагностике с другими диффузными заболеваниями печеночной

паренхимы и онкологическими заболеваниями. Существенный недостаток

исследования – его инвазивность и невозможность частого повторения для оценки

эффективности проводимой терапии [45, 103].

Естественное течение НАЖБП описывается теорией двухэтапного

поражения. На первом этапе на фоне АО и ИР увеличивается липолиз в жировой

ткани, растет концентрация свободных жирных кислот в сыворотке крови (цикл

41

Рэндла), происходит их конверсия в менее токсичные ТГЛ, снижается скорость их

окисления в печени, что ведет к повышению синтеза ЛПНП и создает условия для

формирования ее жировой дистрофии. Вместе с тем, сам жировой гепатоз, вне

зависимости от причин, вызвавших его, может способствовать гиперинсулинемии

вследствие снижения клиренса инсулина. На втором этапе заболевания происходит

дальнейшее накопление свободных жирных кислот, оказывающих прямое

липотоксическое действие на гепатоциты, накопление эндоперекисей и

альдегидов, стимулирующих звездчатые клетки. Секретируемый ими ФНО-α

обладает мощным провоспалительным потенциалом и способен усугублять

существующую ИР. В этих условиях увеличивается синтез коллагена (фиброгенез)

и хемотаксис нейтрофилов. Активация перекисного окисления ведет к

повреждению мембран митохондрий, разобщению процессов переноса электронов;

возникает апоптоз и некроз гепатоцитов. В результате бессимптомная жировая

дистрофия печени переходит в фазу хронического воспаления – стеатогепатит, а

при отсутствии адекватной терапии – в цирроз и гепатоцеллюлярную карциному

[45, 103].

В условиях висцерального ожирения при НАЖБП повышается синтез

специфических адипокинов: ФНО-α, лептина, адипонектина, резистина, ИЛ-6 [52,

131, 244]. Все они, за исключением адипонектина, способствуют поддержанию ИР,

воспаления и развития фиброза [227]. На латентное воспаление при жировой

дистрофии печени указывает и повышение концентрации хемотаксина-2

лейкоцитарного происхождения [158]. Отмечено увеличение активности данного

маркера при экспериментальном гепатите на животных моделях, а также на фоне

МС [74, 158].

Ангиотензин обладает мощным фибротическим действием. При

генетической модификации рецепторов I типа к антиотензину II возрастает риск

НАЖБП и НАЖБП-ассоциированного фиброза [246].

Желчные кислоты, синтезируемые печенью, помимо поддержания

холестеринового гомеостаза обладают важными нейрогуморальными сигнальными

функциями, на что указывает выявление их рецепторов в тканях, не участвующих

42

в энтерогепатической циркуляции (почки, сердце, щитовидная и поджелудочная

железы (рис. 1). Участие желчных кислот в регуляции гомеостаза глюкозы

подтверждает наличие фарнезиловых рецепторов в β-клетах островкового аппарата

поджелудочной железы, которые играют важную роль в регуляции транскрипции

инсулина и его глюкозозависимой секреции. Желчные кислоты способны через

активацию TGR5-рецепторов вызывать ряд кишечных и внекишечных эффектов:

снижение моторики желудочно-кишечного тракта, высвобождение L-клетками

ГПП-1, местное и системное про- и противовоспалительное действие [256].

Рисунок 1. Сигнальная роль желчных кислот в организме

Таким образом, метаболическое поражение печени, ведущее к дисфункции

гепатоцита и нарушению качественного и количественного состава желчных

кислот, может привести к изменениям в различных органах и тканях далеко за

пределами желудочно-кишечного тракта.

Активно обсуждается вопрос о генетической предрасположенности к

развитию жировой дистрофии печени [50, 232]. Так, доказана ассоциация НАЖБП

с полиморфизмом генов избыточного накопления жировой ткани FTO, рецепторов

43

к лептину (LEPR) – Gln223Arg [52], а также с модификацией рецепторов I типа к

ангиотензину II.

НАЖБПЖ относится к относительно новому классу заболеваний

поджелудочной железы. По аналогии с НАЖБП выделяют 2 его основных

морфологических варианта – липоматоз поджелудочной железы (избыточное

отложение жира в панкреацитах и межклеточном пространстве) и хронический

неалкогольный стеатопанкреатит (жировая дистрофия с воспалительными

агентами), представляющие собой последовательные фазы развития

патологического процесса [11].

В качестве основных ФР НАЖБПЖ рассматриваются АО у мужчин старше 45

лет в сочетании с ДЛП, гипергликемией и жировым гепатозом. При диагностике

заболевания в качестве скрининга может быть использовано УЗИ, для

подтверждения диагноза необходимо выполнение КТ и/или МРТ органа;

морфологические изменения можно оценить при проведении его биопсии [11].

Показано, что НАЖБПЖ способствует развитию ИР и НТГ. Риск

возникновения первичных случаев диабета в 1,6 раза выше у пациентов с

верифицированной липодистрофией поджелудочной железы. Для объяснения

патогенеза дисфункции β-клеток поджелудочной железы обсуждаются 3 гипотезы

[11]:

1) У пациентов с исходно нарушенным метаболизмом глюкозы возможно

прямое липотоксичное действие избытка ТГЛ;

2) Негативное паракринное влияние внутрипанкреатических адипоцитов;

3) НАЖБПЖ и СД 2 типа представляют собой лишь следствия АО.

Остается до конца не изученным, является ли НАЖБПЖ условием или

исходом МС, тем не менее, указанное заболевание поджелудочной железы

ассоциируется с каротидным атеросклерозом и может рассматриваться в качестве

дополнительного фактора сердечно-сосудистого риска [11].

Кишечник некоторыми исследователями признается в качестве нового

органа-мишени при профилактике и лечении заболеваний, обусловленных

атеросклерозом. Кишечная микробиота – самый большой по клеточному составу и

44

массе иммунный орган человеческого организма, при дисбалансе которой

создаются условия для возникновения гастроинтестинальных и

экстрагастроинтестинальных расстройств [136]. Она подразделяется на 2 подтипа:

просветную (вариабельную, транзиторную) и мукозную. Мукозная микробиота

играет значительную роль в иммунном ответе, в процессах пищеварения и обмене

генетической информации [38]. Ассоциация компонентов кишечной стенки,

гликокаликса, слизи, пристеночной микрофлоры получила название микробно-

тканевого кишечного комплекса, представляющего собой единую систему, активно

участвующую во многих процессах как на уровне желудочно-кишечного тракта,

так и за его пределами [81].

Микробиота способна модулировать холестериновый метаболизм,

воздействуя на ключевые этапы синтеза эндогенного ХС [136, 229, 270]. Так,

бифидобактерии ингибируют гидроксиметилглутарил-КоА-редуктазу, тем самым

снижая продукцию ХС гепатоцитами. Некоторые штаммы кишечных

стрептококков способствуют экстракции ХС для образования желчных кислот. При

дисбиотических изменениях в кишечнике отмечается увеличение концентрации

различных компонентов микробной клетки (эндотоксин, мурамилдипептиды,

зимозан), α-интерферона. На этом фоне возможна индукция гиперхолестеринемии,

особенно у лиц, имеющих наследственную предрасположенность. Избыточный

микробный рост в тощей кишке анаэробов ведет к ее повреждению, вызывает

деконъюгацию желчных кислот с формированием их токсичных солей и

нарушение кишечно-печеночной циркуляции. Данные изменения влекут за собой

активацию гидроксиметилглутарил-КоА-редуктазы и ингибирование сквален-

синтазы, увеличение синтеза ЛПНП. Физиологический смысл данной реакции

заключается в создании условий для увеличения внутриклеточного пула

нестероидных продуктов мевалонатного пути, таких как фарнезил и

геранилгеранил, предшественников синтеза ретиноидов, долихолов, убихинона.

Долихолы участвуют в гликозилировании белков острого воспалительного ответа.

Фарнезил и геранилгеранил используются при пренилировании ядерных ламинов,

малых G-белков и протеинкиназ, что обеспечивает их интеграцию в мембраны и

45

проявление функциональной активности. Острое воспаление вызывает также

характерные изменения, направленные на снижение катаболизма ХС и его

экскреции в печени за счет снижения активности ключевых ферментов синтеза

желчных кислот. Развивающаяся в этих условия гиперхолестеринемия и

гипертриглицеридемия ведут к развитию жировой дистрофии печеночной

паренхимы [58, 61, 74, 252].

Энтероциты активно участвуют в регуляции метаболизма ХС,

непосредственно влияя на его клеточный синтез, так и опосредованно, через

образование в печени желчных кислот. Снижение концентрации ХС и желчных

кислот в просвете кишечника вследствие различных причин индуцирует выработку

ряда гормонов, которые через систему энтерогепатической циркуляции

стимулируют печеночный холестериногенез или превращение ХС в те же желчные

кислоты [256].

Метаболическая активность кишечной микробиоты (реакции деконъюгация,

эпимеризация гидроксильных групп, дегидроксилирование) лежит в основе

превращения первичных желчных кислот во вторичные и третичные, определяя

биохимизм и реологические свойства желчи [270]. Установлено, что при

нормальном состоянии микробно-тканевого комплекса кишечника большинство

желчных кислот, попадающих в системный кровоток и определяющихся в

периферических тканях, являются микробно-модифицированными

неконъюгированными формами. При этом наличие специфических микробных

метаболитов желчных кислот, а также рецепторов к ним в периферических тканях

(включая поджелудочную железу, сердце и почки) подтверждает особую роль

симбиотической микробиоты в регуляции гомеостаза. С другой стороны,

проведенные на мышах-гнотобионтах исследования показали, что подавление

кишечной микрофлоры сопровождается исчезновением неконъюгированных и

глицин-конъюгированных желчных кислот, а также существенным увеличением

содержания таурин-конъюгированных желчных кислот, как в плазме крови, так и в

периферических тканях [256].

Таким образом, системные сигнальные функции желчных кислот во многом

46

основаны на их химических превращениях в кишечнике и напрямую модулируются

активностью кишечной микробиоты. Дисбиотические нарушения неминуемо

влекут за собой модификацию сигнальных функций желчных кислот с

вытекающими метаболическими нарушениями (в первую очередь, со стороны

углеводного и липидного обменов) [256]. Подтверждением данной концепции

является значимое увеличение эффективности терапии НАЖБП и

ассоциированных метаболических нарушений при включении в схему лечения

средств коррекции кишечной микрофлоры (пребиотические комплексы).

Одна из основных функций кишечной микробиоты – обеспечение пищевой

толерантности к поступающим из вне нутриентам, опосредованно осуществляемое

через Т-регуляторные клетки. Они вырабатывают такие ингибиторы, как

цитотоксичный Т–лимфоцит-ассоциированный протеин 4, ИЛ-10 и

трансформирующий ростовой фактор β [38, 210].

Исследования показали, что изменение качественного состава микробиоты

присуще АО и СД 2 типа [210]. Окончательно не установлено, является ли данная

находка следствием или причиной ожирения. Вместе с тем показано, что ИР и

ожирение могут развиваться при трансплантации фекальной микрофлоры от

скомпрометированных доноров к здоровым реципиентам. Продуцируемые

микробиотой фекальные короткоцепочечные жирные кислоты способны оказывать

влияние на аппетит и характер пищевого рациона, т.е. обладают системным

модулирующим действием [210].

Триметиламин и оксид триметиламина, вырабатываемые мукозной

микрофлорой, обладают проатерогенным эффектом [205, 270]. Энтеральное

поступление холина влечет за собой синтез триметиламина в кишечнике и его

метаболизирование в печени до оксида триметиламина в присутствии флавин-

содержащей монооксигеназы. Сходную структуру с холином имеет L-карнитин,

содержащийся в красном мясе, метаболизирующийся до тех же атерогенных

продуктов. 3-хлетнее проспективное наблюдение за 4008 пациентами показало

взаимосвязь между повышенной плазменной концентрацией оксида

триметиламина и ССО (кардиальная смерть, ИМ, ОНМК). Возможный механизм

47

патогенного действия этого метаболита обусловлен активацией макрофагов и

тромбоцитов, предрасположенностью к тромбозам, а также нарушением обратного

транспорта ХС. У пациентов с ИБС и каротидным атеросклерозом были

обнаружены провоспалительные изменения микробиоты по сравнению с

контролем. В то же время оценка уровня оксида триметиламина у участников

исследования Coronary Artery Risk Development in Young Adults (CARDIA) не

продемонстрировало его влияния на ранние стадии атеросклероза в молодом и

среднем возрасте, что не снижает научного интереса к дальнейшему изучению

данной проблемы.

Практическое значение представляет применение ингибиторов синтеза

оксида триметиламина на животных моделях, продемонстрировавших увеличение

скорости экскреции ХС через кишечник, что может рассматриваться в перспективе

как возможная альтернатива существующей гиполипидемической терапии при ее

неэффективности, непереносимости или развитии побочных эффектов [270].

Отдельно необходимо упомянуть предложенную в 1998 г. академиком В.С.

Савельевым наднозологическую концепцию липидного дистресс-синдрома,

ключевую роль в котором отводится поражению печени, активации ее

ретикулоэндотелиальной системы и нарушению состава и активности микробиоты.

Этот синдром объединяет различные по клинической симптоматике заболевания,

связанные с ДЛП, развитием атеросклероза и его осложнений. Сердечно-

сосудистая патология представлена ИБС, ИМ, ОНМК, абдоминальной

ишемической болезнью, облитерирующим атеросклерозом сосудов нижних

конечностей; гепатобилиарная – желчнокаменной болезнью, холестерозом

желчного пузыря, жировой дистрофией печени, липогенным панкреатитом,

мочеполовая система – эректильной дисфункцией и ХБП. Предложенная

концепция фактически объединила все структуры, вовлеченные в синтез ХС, а

также системы органов, где выявляются наиболее выраженные изменения их

морфологии и функции на различных этапах атеросклеротического

ремоделирования.

48

Таким образом, атеросклероз является мультисистемным заболеванием,

объединяющим целый ряд гастроэнтерологических и сердечно-сосудистых

заболеваний, без учета взаимного влияния которых невозможно решение задач по

его эффективной профилактике и лечению.

1.6. Генетический полиморфизм атеросклероза

Существует 3 категории генетической информации: семейный анамнез,

фенотип и генотип. При ее адекватном сборе и анализе повышается достоверность

прогноза риска развития заболеваний, обусловленных атеросклерозом [55].

Статистические данные свидетельствуют, что у 12 % населения (мужчины и

женщины) имеется отягощенный анамнез по ССЗ. Риск развития ССЗ у

обследуемых, если 1 из их родителей перенес ИМ ≥50 лет повышается в 1,67 раза;

если 1 из родителей перенес ИМ <50 – в 2,36 раза; оба родителя перенесли ИМ ≥50

лет – в 2,9 раза; оба родителя перенесли ИМ, один из них <50 лет – в 3,26 раза; оба

родителя перенесли ИМ, оба <50 лет – в 6,56 раза [208].

Фенотип – совокупность индивидуальных характеристик на определенной

стадии развития, обусловленных влиянием внешних факторов. Многие ФР (АО,

ДЛП, АГ, СД 2 типа) имеют генетическую основу, которая может реализовываться

фенотипически при превышении порогового уровня действия факторов внешней

среды. Обмен ХС и аполипопротеинов на 40–60 % зависит от генетических

характеристик [1]. Ряд факторов имеют высокий уровень генетической

предрасположенности – уровень липопротеина (а) [68], ИЛ-6, фосфолипазы А-2,

внутриклеточных молекул адгезии [55].

Атеросклероз – мультифакторное заболевание. Практически каждый

значимый ФР у человека имеет определенную генетическую детерминацию. В

связи с этим количество генов, рекомендуемых для аналитического исследования

с целью прогнозирования заболеваний, обусловленных атеросклерозом, варьирует

от десятков до сотен . В сердечно-сосудистой системе экспрессируется более 25000

49

генов. Группу генов, определяющих признак, повышающий риск развития

заболевания, называют генами-кандидатами [15, 55, 220].

В исследованиях по изучению человеческого генома особое внимание

уделяется однонуклеотидным полиморфизмам (ОНП) и связанными с ними

мутациям, ведущим к развитию ССЗ [22, 25, 43, 44, 51, 62, 155, 213]. В

соответствующем научном проекте Coronary Artery Disease Genome-wide

Replication and Meta-analysis (CARDIOGRAM) были определены 45 ОНП, наличие

которых повышало риск развития ИБС. Наибольший вклад в развитие этого

ассоциированного с атеросклерозом заболевания определили у генов CDKN2A,

CDKN2B (увеличение риска в 1,23 раза за счет нарушения сосудистой

эластичности) и гена LPA (1,28), кодирующего синтез липопротеина (а) [68, 208].

В то же время необходимо учитывать воздействие и ряда других

генетических полиморфизмов, предрасполагающих к развитию АГ и СД 2 типа,

тем более, что некоторые из них оказывают влияние на течение ИБС [220]. Так,

увеличение экспрессии гена, отвечающего за выработку ангиотензиногена (AGT) в

плазме крови связано с повышением риска ИМ у пациентов с многососудистым

поражением венечных артерий и ИБС, ранней постинфарктной стенокардией,

ГЛЖ, поражением сонных артерий. Выявление аллелей риска генов гуанин-

связывающего белка (GNB 3) и синтазы окиси азота (NOS 3) ассоциировано с

низкой активностью ренина при АГ, ГЛЖ, дисфункцией эндотелия, склонностью к

коронароспазму, увеличению адгезии и агрегации тромбоцитов, что ведет к

учащению тромбозов и в целом повышает вероятность развития ИБС. Сходными

эффектами на сосудистую стенку и развитие атеросклероза обладают и гены,

кодирующие синтез рецепторов первого и второго типов к ангиотензину II (AGTR

I, AGTR II) – нарушение регуляции сосудистого тонуса, миграция и пролиферация

клеточных элементов интимы и медии, их апоптоз. Выявлена генетическая

предрасположенность к каротидному атеросклерозу, связанная с избыточной

экспрессией 8 генов [25, 55].

Сложность генотипирования связана с возможным наличием у одного гена

нескольких локусов, отвечающих за кодирование определенного белка. NOS 3

50

имеет 11 полиморфизмов, 8 из которых значимо отражаются на синтезе

эндотелиального оксида азота. Такое генетическое разнообразие существенно

затрудняет трактовку полученных результатов и требует проведения больших

популяционных исследований. Следует отметить, что выявляемый ОНП одного из

генов ИБС может повышать риск ее развития в различной степени (от 1,1 до 1,28

раз) [208], однако за счет куммуляционного эффекта предрасположенность и

пенетрантность заболеваний, обусловленным атеросклерозом, может значительно

возрастать [51].

ИР является одним из ключевых факторов развития атеросклероза.

Чувствительность тканей к инсулину обусловлена полигенным влиянием, однако

известна группа генов, мутации которых вносят наибольший вклад в развитие СД

2 типа. К их числу относится ген, кодирующий рецепторы, активируемые

пролифератором пероксисом (PPARG) из суперсемейства ядерных рецепторов

группы факторов транскрипции. Была исследована связь между ОНП rs1801282

гена PPARG Pro12Ala и риском развития СД 2 типа: гомозиготы Pro12Pro

отличаются выраженной ИР, АО, ДЛП и АГ при риске развития диабета на 20%

выше, чем у носителей аллеля 12Ala [7, 64].

Ген субъединицы АТФ-зависимого калиевого канала (KCNJ11),

расположенный в хромосоме 2q36, кодирует белок Kir6.2 Мутации в его структуре

ведут к гиперполяризации мембран β-клеток поджелудочной железы и нарушению

секреции инсулина из гранул в условиях гипергликемии, что может быть в

дальнейшем причиной неонатального диабета и врожденной гиперинсулинемии.

ОНП Glu23Lys (замена цитозина на тимин, приводящая к замене глутаминовой

кислоты в 23-й позиции на лизин) KCNJ11 Rs5219 может проявляться пониженной

секрецией инсулина на фоне относительной нормогликемии (латентная

дисфункция), однако риск СД 2 типа при таком генотипе повышен в 1,23-1,26 раза.

[8, 46, 95]

Ядерный рецептор бета-катенина, аналог транскрипционного фактора 7

(TCF7L2) локализован в длинном плече 10-й хромосомы, играет важную роль в

ряде регулирующих процессов: дифференцировка β-клеток поджелудочной

51

железы и адипоцитов из полипотентных стволовых клеток,

глюкозостимулированная секреция инсулина, метаболизм липидов и

формирование чувства насыщения [6].

ОНП гена TCF7L2 rs12255372 и rs7903146 ассоциированы с наибольшим

риском развития СД 2 типа (отношение шансов ≥1,40) в европейских популяциях,

с повышенным уровнем проинсулина на фоне сокращения амплитуды

стимулированного глюкозой инсулинового ответа, недостаточной секрецией

инсулина и замедлением скорости преобразования проинсулина в инсулин. При

наличии аллели риска Т отмечается ухудшение инкретинового ответа

(пониженный уровень секреции ГПП-1 в ответ на гипергликемию), что

обусловливает недостаточную эффективность применения ингибиторов

дипептидил-пептидазы-4 у пациентов-гомозигот с СД 2 типа [6].

Ген, кодирующий синтез апо В (APOB) в позиции R3527Q в сочетании с

генами, определяющие активность рецепторов липопротеин липазы, является

маркером риска развития семейной гиперхолестеринемии. Частота гомозиготной

формы этого заболевания достаточно редка – 1:1000000 в популяции, однако в

гетерозиготном состоянии встречается гораздо чаще – 1:500 (в РФ 1:400) и

сопряжена с повышением уровня ЛПНП и риском ССО. Генотипами риска

являются А/А – 4-хкратный риск гиперхолестеринемии и ССО, и G/A – 2-хкратный

риск.

Активное изучение ОНП гена аполипопротеина Е (APOE) связано с их

выраженным влиянием на липидный спектр и предрасположенностью к ряду ССЗ

[63, 99]. Аполипопротеин Е участвует в экстракции ХС через В, Е‐ рецепторы и

метаболизме ремнантов хломикронов ЛПОНП и ЛПНП в печени, активирует

липопротеин-липазу и лецитинхолинацилтрансферазу, связывает гепароиды с

эндотелиоцитами. Ген APOE представлен тремя аллелями ‐ ε2, ε3 и ε4 с

доминантным типом наследования, что обусловливает разнообразие изоформ

синтезируемого аполипопротеида: 3 гомозиготные (ε4/ε4, ε3/ε3, ε2/ε2) и 3

гетерозиготных (ε3/ε4, ε2/ε4, ε2/ε3). Носительство аллеля ε4 является фактором

риска атеросклероза за счет повышения уровня ЛПНП в периферической крови и

52

обусловливает до 7 % индивидуальных различий в уровне ХС. Доказано

аддитивное действие этого ОНП не только при ИБС, но и при формировании

холестериновый камней в желчном пузыре, а также развитии различных

нейродегенеративных заболеваний (болезнь Альцгеймера). Наличие

протективного аллеля ε2 снижает уровень ХС плазмы на 10% по сравнению с ε3/ε3

гомозиготами, в присутствие аллеля ε4 уровень липидов плазмы на 5 % выше при

сравнении с тем же генотипом [63, 99].

Ген PCSK9 совместно с APOB определяет фенотип аутосомно-доминантной

семейной гиперхолестеринемии [42, 211, 230] и играет важную роль в метаболизме

ЛПНП через посттранскрипционную регуляцию их рецепторов. Определение

полиморфизма этой проконвертазы обосновано при резистентности к статинам и

подборе альтернативной гиполипидемической терапии [60]. Мутации в гене ведут

как к снижению числа ЛПНП-рецепторов в печени и повышению ЛПНП (усиление

функции) [66], так и к обратному эффекту (потеря функции). Усиление функции

PCSK9 сопряжено с выраженной ДЛП, ранним развитием ИМ и ОНМК [5, 101,

206]. Мутации снижения функции ассоциированы с низкими уровнями ХС,

уменьшением ТИМ и уровня коронарного кальция, снижением риска ССО, однако

возможно поражение β-клеток поджелудочной железы и развитие преддиабета

[277].

Активность печеночной триацилглицерол-липазы обусловлена вариантами

ОНП в соответствующем гене LIPC. Ее участие в синтезе и катаболизме ЛПВП

определяет обмен ХС, при снижении активности фермента возрастает риск

атерогенной ДЛП. Полиморфизм LIPC в позиции 514 проявляется наличием

генотипов Т/Т, С/Т и С/С. Аллель риска Т связана с увеличением концентрации в

плазме крови апо В, ТГЛ и снижением лодыжечно-плечевого индекса (Ankle-

Brachial Index – ABI), что указывает на риск облитерирующего атеросклероза

нижних конечностей. Ее распространенность в европейской популяции составляет

19-20 % [157].

Ранее описанные эффекты лептина во многом обусловлены количеством

синтезируемых к нему рецепторов (LEPR). Уменьшение числа рецепторов к

53

лептину в гипоталамусе, печени, жировой ткани, поджелудочной железе

способствуют развитию лептинорезистентности, одной из форм моногенного

ожирения и НАЖБП. Частота рисковой аллели G в полиморфизме Q223R у

представителей европеоидной расы варьирует в пределах 38–59,5 %, в Российской

популяции – от 40 до 50–59,5 % [100].

Липопротеин-липаза – ключевой фермент гидролиза триацилглицеридов

хиломикронов и ЛПОНП, а также синтеза ЛПВП. Вариант полиморфизма S447X

гена LPL (преждевременный стоп-кодон) обладает протективным действием на

липидный спектр: наблюдается снижение уровня ТГЛ при повышении ЛПВП.

Распространенность мутации 1595C>G варианта 16–22 %, риск ИМ и ИБС при

подобном ОНП снижен [213].

Ген FTO (fat mass and obesity-associated gene, ген, ассоциированный с

жировой массой и ожирением) расположен в 16 хромосоме в положении 12.2. Он

экспрессируется в гипоталамусе, печени, мышечной ткани, висцеральных и

подкожных адипоцитах и β-клетках поджелудочной железы. Гомозиготы по

аллелю А (полиморфный маркер rs9939609) генa FTO имеют больший ИМТ и 2-

хкратно увеличенный риск развития АО по сравнению с генотипом T/T. При

наличии протективного аллеля T отмечено увеличение липолитической активности

адипоцитов и уменьшение ИМТ. Установлена взаимосвязь аллеля риска с такими

компонентами МС, как АГ и ДЛП, что в целом подтверждает гипотезу

«бережливого генотипа». Частота минорного аллеля А в Российской популяции

составляет 40-42 %, что соответствует статистике стран Европы и Северной

Америки [6, 8, 21].

ОНП G308А гена TNF-α с повышенной транскрипционной активностью и его

гиперпродукцией активно поддерживают воспалительную реакцию как фоновое

состояние при ИБС. Аллель локуса G308гена TNF-α повышает риск развития ССО

при частоте генотипов А/А и А/G примерно на 30 % [22, 49, 217].

Дальнейшее исследование генома и применение генетической информации в

будущем даст практически неограниченные возможности как для

профилактической, так и для клинической медицины. Динамично развивается

54

новая сфера фармакологии – фармакогенетика [15, 63, 214]. Это научное

направление медицины позволяет выбрать наиболее эффективную и безопасную

лекарственную терапию и добиться максимального контроля за течением

заболевания, предотвратив его прогрессирование и развитие осложнений. Также

обсуждается возможность включения генетического риска в структуру шкал

оценки сердечно-сосудистого риска [216, 268].

1.7. Профессиональные и климатогеографические факторы риска

атеросклероза

ВС РФ являются составной частью общества и государства. В связи с этим

многие проблемы ухудшения здоровья населения находят свое отражение в

войсках, негативно влияя на обороноспособность. Ряд особенностей прохождения

военной службы, такие как обязанность беспрекословного выполнения

поставленных задач в любых условиях, в том числе с риском для жизни и здоровья;

прохождение военной службы в районах Крайнего Севера и приравненных к ним

местностях, в регионах с неблагоприятными климатическими или экологическими

условиями, в том числе отдаленных или за пределами территории РФ; постоянные

психоэмоциональные нагрузки, ненормированный рабочий день, нарушение

режима сна и бодрствования, переутомление способствуют высокой

распространенности неинфекционных заболеваний среди военнослужащих [24, 41,

75, 132, 133].

Определены следующие группы факторов военного труда, негативно

влияющих на состояние здоровья личного состава [41]:

1. Физические – перепады барометрического давления, снижение

атмосферного и парциального давления кислорода; механические – колебания и

ускорения, шум и вибрация; низкие температуры окружающей среды и резкие её

перепады; ионизирующее и электромагнитное излучение; низкое (отсутствие)

ультрафиолетового излучения.

2. Химические – искусственная газовая среда, конденсаты выхлопных

55

газов, компоненты ракетного топлива, высокотоксичные вещества, токсичные

химикаты, относящиеся к химическому оружию.

3. Биологические – работа с микроорганизмами I и II групп патогенности.

4. Социально-психологические – высокое нервно-психическое

напряжение (хронический и острый стресс), изоляция с относительной сенсорной

и социальной депривацией, гиподинамия и гипокинезия, нарушения суточного

биологического цикла.

Арктическая зона Российской Федерации – условная граница, совпадающая

с одной из линий [82]:

1) Июльская изотерма 10°С, ограничивающая территорию, где возможна

летняя вегетация растений;

2) Северная граница распространения лесов;

3) Северный полярный круг – 66°33" северной широты.

В состав Российской Арктики полностью или частично входят территории 9

субъектов федерации: Мурманская область, Ненецкий автономный округ, Ямало-

Ненецкий автономный округ, Чукотский автономный округ, республика Карелия

(Лоухский, Кемский, Беломорский муниципальные районы), республика Коми

(Воркута), Архангельская область (Онежский, Приморский, Мезенский

муниципальные районы, Северодвинск, Новодвинск, архипелаги Новая Земля,

Земля Франца-Иосифа), Красноярский край (Таймырский (Долгано-Ненецкий

муниципальный район, Норильск, Игарка, Туруханский муниципальный район),

республика Саха (Якутия) в составе 11 улусов: Абыйского, Аллаиховского,

Анабарского, Булунского, Верхоянского, Жиганского, Оленекского,

Нижнеколымского, Среднеколымского, Усть-Янского и Эвено-Бытанайского.

Также в Арктическую зону входят акватории северных морей Северного

Ледовитого океана. Арктический регион полностью входит в состав Крайнего

Севера, более протяженной территории, характеризующейся суровыми природно-

климатическими условиями и повышенными затратами на производство

продукции и жизнеобеспечение населения. Географически Север –

высокоширотная часть территории России, включающая островную и

56

материковую сушу Арктики, зоны тундры, лесотундры и северную часть зоны

тайги [82].

Активное восстановление Российского военного присутствия в Арктике

сопряжено с рядом объективных трудностей, связанных с климатическими

особенностями региона: низкая среднегодовая температура, пониженное

парциальное содержание кислорода в воздушной смеси, чередование полярной

ночи и дня, зависимость от завоза продуктов питания. Эти факторы серьезно

лимитируют развитие данных территорий, требующих значительных

капиталовложений как в инфраструктуру, так и в медицинское обеспечение

повседневной деятельности. В 80-х гг. XX в. академиком Казначеевым В.П. описан

синдром полярного напряжения [132], включающий в себя преобладание

процессов окисления, снижение интенсивности детоксикации, нарушение

метаболизма северного типа, тканевую гипоксию, расстройства

психоэмоциональной сферы, десинхроноз, повышенную метеочувствительность.

Была подтверждена высокая частота развития ИБС и ГБ и их злокачественное

течение в условиях Крайнего Севера [75, 133] в сравнении с регионами с

умеренными климатическими условиями. По результатам исследования липидного

спектра участников полярных экспедиций в Арктике и Антарктике было выявлено

значительное увеличение уровня ХС у полярников на заключительных этапах

зимовки с длительным сохранением ДЛП в послеэкспедиционном периоде.

Солнечное излучение обладает выраженным эпигеномным влиянием, регулируя

примерно 7-10% транскрипции генов, активность которых определяет синтез

регуляторных белков, участвующих в важных обменных процессах [72].

Неблагоприятные климатические условия (невысокий показатель суммы

положительных темперaтур и ее выраженная контрaстность зимой и летом, а также

продолжительный период с темперaтурой ниже нуля грaдусов с сильным ветром в

зимний период) значительно влияют на количество потерянных лет жизни.

Высокие значение этого параметра отмечаются в Арктической зоне: в Ямало-

Ненецком автономном округе – 17715, в Мурманской области – 18505, в Якутии –

57

21475 лет на 100000 населения (в Москве и Санкт-Петербурге - 12632 и 13959

соответственно) [102].

В последние годы внимание научной общественности стала привлекать связь

воздействия химических факторов, присутствующих на производствах, а также в

воздухе окружающей среды обитания с ССЗ [93]. Среди промышленных

предприятий, где существует опасность токсического действия химических

веществ, особое место занимают объекты по хранению и уничтожению

химического оружия [93]. С 2002 г. в соответствии с рядом законов, указов

Президента и постановлений Правительства в РФ ведутся работы по уничтожению

химического оружия. Минимизация риска воздействия на здоровье человека и

окружающую среду химической продукции на всех стадиях ее жизненного цикла

лежит в основе формирования системы рационального использования и

оптимизации процессов обращения токсичных химикатов на национальном,

региональном и международном уровнях [93].

Наряду классическими ФР ССЗ на работников химически опасных объектов,

участвующих в технологических процессах уничтожения и хранения химического

оружия, действует дополнительные факторы трудового процесса, что в ряде

случаев позволяет рассматривать раннее развитие таких заболеваний сердечно-

сосудистой системы, как ГБ и ИБС, у этой категории военнослужащих в качестве

профессионально обусловленных [93]. Авторы объясняют данное утверждение

воздействием на работников сложного комплекса вредных факторов рабочей среды

и трудового процесса, включающего повышенную напряженность труда

вследствие взрывоопасности производства, высокую личную ответственность, а

также широкий спектр вредных химических веществ (преимущественно

углеводороды и фосфорорганические отравляющие вещества) в микроклимате

служебных помещений. Установлено, что развитие аритмий может быть связано с

действием мышьяка, хлоруглеродов, фосфорорганических соединений;

длительный контакт с дисульфидом и окисью углерода, свинца, арсина и мышьяка

ассоциирован с ранним возникновением ИБС и повреждением миокарда [93].

58

При длительном стаже работы с источниками электромагнитного излучения

отмечаются изменения вегетативного статуса за счет активации симпатической

нервной системы (тахикардия, лабильность АД). На клеточном уровне начинают

преобладать процессы окисления, что приводит к увеличению концентрации

модифицированных ЛПНП, атерогенным изменениям липидного спектра.

Доказана большая частота развития ГБ и ИБС у сотрудников, контактирующих с

указанными профвредностями более 15-20 лет [70].

Шум как негативный фактор военного труда помимо нарушения функции

органа слуха оказывает неспецифическое (экстрауральное) действие на целостный

организм, проявляющийся негативными изменениями в центральной нервной,

сердечно-сосудистой и эндокринной системах, а также снижением общей

резистентности. Подобные нарушения укладываются в рамки стрессовых реакций,

в реализации который основное место отводится симпатоадреналовой системе.

Считается, что реакция вегетативной нервной системы на шумовое воздействие

может возникать значительно раньше, чем изменения слуховой функции.

Экстрауральный эффект шума проявляется выраженной лабильностью АД,

высокой распространенностью нейроциркуляторной астении и ГБ среди воинского

контингента, чья профессиональная деятельность тесно связана с хроническим

влиянием этого фактора [70].

Военнослужащий в период выполнения своих профессиональных

обязанностей может подвергаться изолированному или комбинированному

воздействию различных по продолжительности и выраженности

климатогеографических и других профессиональных факторов, потенциально

способствующих развитию атеросклеротических изменений сосудистой стенки.

Учет, нормирование и своевременные мероприятия по снижению их

патологического влияния являются необходимыми условиями повышения

эффективности профилактики заболеваний [86, 90, 94], обусловленных

атеросклерозом, в данном контингенте.

59

1.8. Современное состояние профилактических мероприятий при

атеросклерозе

Уже на протяжении десятилетий РФ относится к странам с очень высокой

сердечно-сосудистой смертностью (более 450 мужчин и 350 женщин на 100000

населения) [189], за 2014 г. данный показатель составил 646,7/660 соответственно.

За 2014 г. общая смертность мужского населения составила: в возрасте 30-34 лет –

34191; 35-39 лет – 41039; 40-44 лет – 42049; 45-49 лет – 48826; 50-54 лет – 78428;

55-59 лет – 104304 человека. Данная статистика также находит свое отражение в

демографических отчетах за 2015 г. Обращает на себя внимание акселерация

показателя смертности, начиная с возрастного коридора 30-35 лет, со стабильным

ростом до 50 лет и выраженной негативной динамикой у мужчин среднего возраста

(рис. 2) [34].

Рисунок 2. Возрастно-половая структура населения РФ на начало 2015 г.

60

В соответствии с концепцией развития здравоохранения в РФ до 2020 г.

сформулированы приоритетные направления [88]:

1. Снижение смертности населения, особенно мужчин в трудоспособном

возрасте от внешних причин, профилактика, своевременное выявление на ранних

стадиях и лечение сердечно-сосудистых и других заболеваний, которые дают

высокий процент смертности среди населения.

2. Сохранение и укрепление здоровья населения, увеличение роли

профилактики заболеваний и формирование здорового образа жизни за счет

широкого информирования о вреде низкой физической активности,

нерационального и несбалансированного питания, потребления алкоголя, табака,

наркотических и токсических веществ также обучение навыкам по соблюдению

правил гигиены и режима труда, учебы, режима и структуры питания.

3. Повышение эффективности первичной медико-санитарной помощи и

повышение роли профилактического лечения лиц, состоящих в группе риска по

социально значимым заболеваниям.

Аналогичные цели должна решить национальная программа

здравоохранения Соединенных Штатов Америки (США), в 2010 г. определившая 7

характеристик здоровья, которых необходимо достичь к 2020 г. для снижения ССЗ

на 20 %. В их число вошли отказ от курения, достаточный уровень физической

активности, здоровое питание, баланс между поступающими нутриентами и

энерготратами, оптимальный уровень общего ХС, АД и тощаковой глюкозы при

отсутствии медикаментозного лечения [208]. Промежуточные ежегодные

статистические данные в целом свидетельствуют о постепенном устойчивом

снижении сердечно-сосудистой заболеваемости и увеличении ожидаемой

продолжительности жизни в США, что подтверждает правильность и

эффективность избранной стратегии [145, 180, 194, 208, 271].

Диспансеризация военнослужащих Вооруженных Сил РФ представляет собой

систему работы медицинской службы, направленную на сохранение, укрепление и

восстановление здоровья воинского контингента [86]. Она предусматривает

динамическое наблюдение за состоянием здоровья как здоровых, так и

61

страдающими хроническими заболеваниями военнослужащих, имеющими ФР

развития хронических заболеваний, а также за личным составом, чья служба

связана с воздействием неблагоприятных факторов окружающей среды.

Основными задачами диспансеризации военнослужащих являются раннее

выявление признаков заболеваний, предупреждение риска их развития и

реализация всех мероприятий первичной и вторичной профилактики [86].

Следует отметить, что для выполнения перечисленных задач в различных

возрастных категориях медицинская служба располагает достаточно

ограниченным арсеналом средств. Так, военнослужащие 36-40 лет проходят

диспансеризацию в объеме физикального обследования с дополнительной

электрокардиографией (ЭКГ) и измерением внутриглазного давления один раз в

два года. Несколько шире объем диагностических мероприятий представлен у

военнослужащих третьей (41-45 лет) и четвертой возрастных групп (46 лет и

старше): оценка объективного статуса, флюорография в двух проекциях,

ортопантомография, антропометрия, общеклинические и биохимические

исследования крови (определение глюкозы, общего ХС, ЛПВП, ТГЛ, билирубина,

уровня мочевой кислоты, простатоспецифического антигена), общеклиническое

исследование мочи, ЭКГ (ежегодно), измерение внутриглазного давления

(ежегодно); УЗИ органов брюшной полости (ОБП), фиброгастродуоденоскопия,

колоноскопия – по показаниям [86]. Очевидно, что применение подобного

диагностического алгоритма в указанных возрастных контингентах не позволит

врачебному составу ни войскового, ни госпитального звеньев выполнить

поставленные перед ними задачи по профилактике ССЗ среди военнослужащих в

полном объеме в связи со скудностью и несвоевременностью получаемых

медицинских данных.

Недавнее внесение дополнений в порядок проведения диспансеризации в

Вооруженных Силах РФ [94] внушает сдержанный оптимизм и надежду на

улучшение профилактической работы. Настоящее положение, введенное в

действие приказом заместителя министра обороны 8 декабря 2016 г., предполагает

ряд принципиально новых подходов: выявление и учет ФР ССЗ, а также

62

профессиональных вредных факторов военного труда, контроль липидограммы и

ЭКГ у военнослужащих, начиная с 30-летнего возраста, применение шкалы

сердечно-сосудистого риска Systematic COronary Risk Evaluation (SCORE) [94]. В

связи с отсутствием обновленной статистики пока невозможно оценить изменения

в эффективности профилактической работы, однако в течение ближайшего

времени безусловно можно ожидать положительной динамики со стороны

сердечно-сосудистой заболеваемости среди военнослужащих, связанной с

предотвращением и улучшением диагностики данных заболеваний на ранних

этапах. К сожалению, методы по изучению состояния сосудов в обновленные

требования по порядку проведения диспансеризации так и не вошли, несмотря на

логичность данных исследований наряду с развернутой оценкой липидного и

углеводного профиля.

В несколько лучших условиях находятся врачи амбулаторно-

поликлинического звена гражданского здравоохранения. Нормативные документы

[85] позволяют им для выполнения аналогичных задач по снижению ССЗ и их ФР

оценивать уровень ХС, начиная с 21-летнего возраста каждые 3 года с

возможностью анализа липидного спектра при выявляемой гиперхолестеринемии.

Также предусмотрено проведение дуплексного сканирования брахиоцефальных

артерий у мужчин старше 45 лет при наличии АГ, ДЛП и АО. Отдельного внимания

заслуживает требование учета частоты ФР (нерациональное питание, курение,

злоупотребление алкоголем, низкая физическая активность, наличие отягощенного

семейного сердечно-сосудистого анамнеза) [85]. Перечисленные диагностические

методики более соответствуют современным рекомендациям по сердечно-

сосудистой профилактике, однако не лишены ряда недостатков. Так, при

первичном скрининге по-прежнему не учитывается уровень ЛПНП и ТГЛ в случае

нормативных значений общего ХС, хотя в клинической практике нередки случаи

скрытой ДЛП, особенно часто наблюдаемой на фоне длительного курения. Оценка

сосудистой стенки сонных артерий рекомендована не ранее достижения 45-летнего

возраста, несмотря на устойчивый рост сердечно-сосудистой смертности среди

мужчин, начиная с возрастного коридора 35-39 лет. Отдельно не оговорено место

63

методов по оценке скорости распространения пульсовой волны (СРПВ) при

скрининге ССЗ. С другой стороны, для гражданской медицины сохраняет свою

актуальность недостаточный охват населения профилактической медицинской

помощью, что во многом обусловлено низкой информированностью и мотивацией

прикрепленного контингента.

Таким образом, для эффективного решения поставленных задач перед

военным и гражданским здравоохранением по снижению сердечно-сосудистой

смертности необходима доработка существующих алгоритмов диагностики

атеросклеротических заболеваний, заключающаяся в их раннем расширенном и

обоснованном применении.

1.9. Возможности донозологической диагностики атеросклероза

Современный этап развития медицины требует от медицинского сообщества

выявления бессимптомных пациентов с субклиническим атеросклерозом для более

активной модификации образа жизни, стратификации риска ССО и возможного

подбора лекарственной терапии. Таким образом, под донозологической

диагностикой следует понимать взаимосвязанный комплекс лабораторно-

инструментальных методов, необходимый для выявления признаков

атеросклеротического ремоделирования до появления клинической картины

заболеваний, обусловленных атеросклерозом.

В соответствии с нормативными документами для оценки сердечно-

сосудистого риска у обследуемых старше 40 лет рекомендован алгоритм SCORE

[55, 85]. Он включает в себя такие показатели, как пол, возраст, курение, уровень

систолического АД (САД) и общего ХС. Полученный результат представляет

собой вероятность кардиальной смерти от сердечно-сосудистых причин в % в

течение 10 лет: 0 % - очень низкий риск, 1-5 % - низкий риск, 5-10 % - высокий

(промежуточный) риск, более 10 % - очень высокий риск [176]. Фрамингемская

шкала риска (ФШР), более распространенная в США, также учитывает пол,

возраст, факт курения, САД и лечение по поводу АГ, наличие СД 2 типа, а также

64

уровень общего ХС и ЛПВП. Существенным преимуществом этой шкалы является

возможность ее применения в более широком возрастном диапазоне (от 30 до 74

лет) и возможность прогнозирования не только коронарной смерти, но и ИМ,

ОНМК, приступа стенокардии и облитерирующего поражения сосудов нижних

конечностей в ближайшие 10 лет наблюдения. Градации риска событий примерно

соответствуют шкале SCORE: 0-10 % - низкий риск, 10-20 % - промежуточный

риск, 20-30 % - высокий риск, более 30 % - очень высокий риск [199]. Недостатком

обеих шкал является недооценка семейного анамнеза ССЗ, АО,

гипертриглицеридемии, доклинических признаков атеросклероза периферических

артерий, сниженной функции почек, а также длительности и интенсивности

курения [181, 189].

Ультразвуковая визуализация общей сонной артерии (ОСА) позволяет

оценить структуру сосудистой стенки, наличие и протяженность АСБ, а также

характер регионального кровотока [55, 80, 109, 112, 115-120, 278, 280]. Основными

преимуществами метода является относительно низкая стоимость, неинвазивность

и возможность многократного исследования, хорошая воспроизводимость и

корреляция с поражением коронарного русла. При оценке толщины комплекса

интима-медиа (ТИМ) верхней границей считают его значение 0,8 мм; величина от

0,8 до 1,3 мм – утолщение ТИМ; АСБ – локальное увеличение ТИМ более 1,3 мм

[55] (специалистами Европейского общества кардиологов предложены нормативы:

более 0,9 мм для утолщения ТИМ, более 1,5 мм для определения АСБ [175, 185,

189, 202, 209, 215, 265]). При выявлении АСБ учитывается ее протяженность,

однородность, контур и ультразвуковая плотность. УЗИ ОСА с контрастным

усилением призвано повысить чувствительность метода в отношении

нестабильных бляшек с тонкой изъязвленной покрышкой [112, 249]. Доказана

нелинейная зависимость между ТИМ и развитием ИМ и ОНМК, лучше

проявляющаяся при выявлении АСБ [215].

Помимо определения ТИМ сонных артерий существует возможность

ультразвуковой оценки сосудистой стенки бедренных артерий (больше 1,0 мм –

утолщение ТИМ, больше 1,5 мм – АСБ) [124]. Как правило, изменения ТИМ этого

65

сосудистого бассейна возникают позже, чем в ОСА, и чаще свидетельствуют о

мультисистемном характере атеросклеротического процесса. В то же время

выявление сосудистого поражения нижних конечностей лучше коррелирует с

риском развитием ИМ и ИБС [56, 80, 97, 120, 195, 280].

Визуализация висцеральных артерий (чревный ствол, общая печеночная,

селезеночная, брыжеечные, почечные артерии), как правило, требует

дополнительной подготовки врача ультразвуковой диагностики, более трудоемкая

в связи с индивидуальными анатомо-топографическими особенностями.

Небольшой диаметр исследуемых сосудов и трудности визуализации часто не

позволяют оценивать непосредственно сосудистую стенку и ее изменения. В связи

с этим для оценки адекватности регионарного кровотока используют его

скоростные показатели и производные от них индексы. Полученные результаты

зачастую не являются специфичными для атеросклеротического сосудистого

поражения при сравнении с изменениями, возникающими при сдавлении из вне

другими структурами (мышечные тяжи, опухоль, аномалии развития сосудистой

сети и др.). Как правило, атеросклероз висцеральных сосудов возникает в пожилом

возрасте и клинически может сопровождаться болевым абдоминальным

синдромом на фоне приема пищи, а также наличием рецидивирующего

язвообразования в желудке и двенадцатиперстной кишке – ишемическая болезнь

органов пищеварения. Изменения висцерального кровотока в молодом возрасте

чаще ассоциированы со сдавлением сосудов из вне органными структурами,

мышечными пучками, опухолевой тканью или аномалиями развития [58].

Оценка ТИМ дает ценную дополнительную информацию для определения

лечебной тактики в категориях пациентов с промежуточным сердечно-сосудистым

риском (10-20 % по ФШР) [173, 189, 204]. Проведение исследования не

целесообразно в случаях верифицированного атеросклероза (стенокардия,

перенесенный в анамнезе ИМ, ОНМК, облитерирующее поражение сосудов

нижних конечностей) [55, 189].

Методом выбора для диагностики начального атеросклеротического

поражения венечных артерий в Европейском союзе и США является определение

66

уровня коронарного кальция в связи его наличием в АСБ и отсутствием в

интактных сосудах [164, 177]. С этой целью используется электронно-лучевая и

мультиспиральная КТ. Методика количественного подсчета коронарного кальция

основана на коэффициенте ослабления рентгеновского излучения, выраженного в

единицах Хаунсфилда. Получаемый таким образом индекс Агатстона (индекс

кальцификации) имеет несколько градаций: 0 – нет атеросклероза; 1-99 –

умеренная кальцификация; 100-399 – повышенная кальцификация; ≥400 –

распространенная кальцификация артериального русла [55, 121]. Метод показал

высокую чувствительность при диагностике начального и распространенного

атеросклероза при сравнении с селективного коронароангиографией. Основным

показанием к определению индекса коронарного кальция является исключение

ИБС у пациентов с промежуточным сердечно-сосудистым риском. Недостатки

метода – повышенная лучевая нагрузка, риск контраст-индуцированной

нефропатии, высокая стоимость. По данным ряда исследователей [171, 266], у 1,6-

4,1 % пациентов с нулевым значением индекса кальциевого индекса при

выполнении КТ-ангиографии были выявлены гемодинамически значимые стенозы

коронарного русла [113].

Согласно данным проведенных исследований MESA и CARDIA индекс

коронарного кальция обладает большей информативностью по сравнению с

оценкой ТИМ при начальном атеросклерозе [177, 204, 243] . Вместе с тем,

выявленные с помощью ультразвуковой методики АСБ в сочетании с оценкой ФР

позволяют точнее прогнозировать развитие ИМ и ОНМК [215, 249].

Важной предиктивной способностью обладает оценка сосудистой функции

[55, 89, 125, 147, 167, 258]. При снижении эластичности артериальной стенки на

фоне атеросклероза и АГ происходит нарушение демпфирующей функции

артериальной системы, что ведет к целому каскаду патофизиологических

изменений (повышение САД и постнагрузки на ЛЖ, его гипертрофия и

диастолическая, а затем и систолическая дисфункция) [40, 122]. Упруго-

эластические свойства сосудистой стенки зависят от соотношения двух белков:

коллагена и эластина. Скорость их производства и деградации обычно стабильна,

67

однако может изменяться на фоне внешних и внутренних стимулов. Нарушение

регуляции этого равновесия может вызывать воспаление: возникает избыточный

синтез атипичного коллагена, уменьшается количество нормального эластина, что

способствует повышению сосудистой жесткости. АГ также стимулирует

чрезмерный синтез коллагена, что проявляется увеличением величины ТИМ и

гипертрофией гладких мышц. В случаях снижения сосудистой эластичности при

гистологическом исследовании интимы обнаруживаются поврежденные и

беспорядочно лежащие эндотелиальные клетки, повышение содержания

коллагена, нарушение структуры эластина, инфильтрация сосудистых

гладкомышечных клеток макрофагами и периферическими мононуклеарами,

увеличение содержания матриксных металлопротеиназ, молекул адгезии,

трансформирующего фактора роста. Синтез коллагеназ и эластаз осуществляется

эндотелиоцитами, макрофагами и нейтрофилами. Активация гелатиназ приводит к

нарушению целостности базальной мембраны внеклеточного матрикса и

стимулированию хемотактических агентов. Структурность и жесткость матрикса

обеспечивают хондроитинсульфат, гепаринсульфат, протеингликаны и

фибронектин. Снижение скорости гидролитического обновления внеклеточного

матрикса сосудистой стенки также приводит к повышению содержания коллагена

с дисфункциональной и неорганизованной ориентацией волокон. Разрушение

поперечных связей в молекулах эластина соответствующими

металлопротеиназами ведет к нарушению его структуры и предрасполагает к

минерализации кальцием и фосфором, что также способствует увеличению

артериальной жесткости [40, 122].

Конечные продукты гликозилирования, возникающие в результате

неферментативного протеинового гликолиза стойких поперечных связей между

молекулами коллагена, обусловливают накопление структурно неорганизованных

молекул коллагена, активацию металлопротеиназ, что также способствует

увеличению сосудистой жесткости. Модифицированный таким образом коллаген

становится жестоким и менее восприимчивым к гидролитическому процессу. При

воздействии продуктов гликозилирования на эндотелий подавляется активность

68

NO-синтазы, увеличивается количество оксидантов, что в дальнейшем может

приводить к снижению эндотелийзависимой вазодилатации, эндотелиальной

дисфункции и формированию АСБ [91, 122].

Существует ряд методик, позволяющих определить степень нарушения

артериальной жесткости и сосудистой релаксации [55, 269].

Основным методом измерения сосудистой жесткости является динамическая

сфигмоманометрия с оценкой СРПВ [55, 147, 269]. Ее величину определяют

эластичность, радиус и толщина стенки артерии, а также вязкость крови и уровень

АД. Измерение включает оценку времени прохождения пульсовой волны по

анализируемому сосудистому бассейну (сонные, лучевые, бедренные артерии,

грудной и брюшной сегменты аорты). Патологической считается скорость

пульсовой волны больше 12 м/с, свидетельствующая о ремоделировании

сосудистой стенки [55, 273]. К сожалению, данный показатель имеет низкую

специфичность из-за зависимости от уровня АД. Чтобы избежать чрезмерного

искажения значения сосудистой жесткости был предложен сердечно-лодыжечный

сосудистый индекс (Cardio-Ankle Vascular Index – CAVI). Величина CAVI >9

свидетельствует о нарушении артериальной эластичности, наблюдаемой на

начальном этапе АГ и атеросклероза [28, 55, 147, 269]. Повышение данного индекса

свидетельствует о возможном наличии атеросклеротических и тромботических

сосудистых изменений, однако не указывает на степень их выраженности [53, 77,

273].

Другим важным показателем, характеризующим эластичность сосудов

нижних конечностей, служит величина ABI. Расчет данного параметра

производится при динамической сфигмографии, а также при допплерографическом

измерения САД плечевой, заднеберцовой артерий и тыльной артерии стопы.

Величина ABI от 1,0 до 1,3 свидетельствует о норме; ABI <0,9 (с

чувствительностью 95 % и специфичностью 100 %) свидетельствует о стенозе

более 50% одного или нескольких сосудов нижней конечности; ABI от 0,4 до 0,9

выявляется при присоединении перемежающейся хромоты; значение индекса

менее 0,4 может свидетельствовать о критической ишемии конечности; ABI >1,3

69

указывает на плохую компрессию артерии, встречающуюся при их выраженном

кальцинозе, возникающем на фоне слабо или неконтролируемого течения СД 2

типа [55, 269].

Основными достоинствами определения СРПВ, CAVI и ABI в рамках

динамической сфигмоманометрии являются неинвазивность исследования,

простота его выполнения, возможность неоднократного повторения [55, 269]. К

недостаткам методики относятся относительно малая изученность в

проспективных исследованиях и необходимость наличия специализированного

прибора (в случае расчета ABI допплерографическим методом возможно

применение ультразвукового аппарата, снабженного датчиком высокого

разрешения).

Факторы, отрицательно воздействующие на сосудистую эластичность,

закономерно увеличивают СРПВ. Так, по результатам исследовательских данных,

выявлена достоверная взаимосвязь акселерации пульсовой волны с возрастом,

ИМТ, нарушением углеводного обмена. Атеросклеротическое ремоделирование

связано с повышением индекса CAVI и ABI [167]. Сосудистый возраст как

производный показатель от скоростных характеристик пульсовой волны

коррелиировал с фактическим возрастом и длиной теломер, т.е. с процессом

старения. Описанный феномен получил название EVA-синдром (синдром

преждевременного сосудистого старения) [20].

Помимо сосудистой жесткости в качестве признака субклинического

атеросклероза может рассматриваться активность эндотелийзависимой

вазодилатации [55]. Для этого под контролем ультразвука проводится измерение

диаметра плечевой артерии в покое и после прессорного воздействия. К

сожалению, метод имеет низкую воспроизводимость и неоднозначную оценку

среди экспертов по результатам проведенных клинических испытаний, в связи с

чем пока не вошел в стандарт диагностических маркеров атеросклероза.

Необходимы дальнейшие популяционные исследования для повышения

надежности и доступности указанной методики в повседневной клинической

практике.

70

Проведение МРТ-исследования сердца и сосудов головного мозга в

настоящее время активно используется в научных исследованиях [71, 170] однако

его применение в скрининговых целях при начальном атеросклерозе на данный

момент экономически не обоснованно.

Таким образом, при проведении первичного скрининга ССЗ в качестве

методов выбора в российской популяции в сочетании с алгоритмами SCORE и

ФШР могут быть успешно применены ультразвуковая оценка толщины эндотелия,

а также динамическая сфигмоманометрия для определения артериальной

жесткости.

71

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Характеристика обследованных пациентов

В клинике госпитальной терапии, а также в частях Западного Военного

Округа и Северного Флота в период с 2012 по 2017 г. было проведено углубленное

обследование 530 мужчин от 30 до 55 лет (средний возраст 38,8±5,6 лет), из них

мужчин молодого возраста (от 30 до 44 лет включительно) – 448 (80 %), среднего

возраста (от 45 до 55 лет) – 82 (20 %) человека. Дополнительно для оценки

воздействия военно-профессиональных факторов были изучены данные историй

болезней 104 мужчин (30-50 лет), проходивших обследование и лечение в клиниках

военно-полевой терапии и госпитальной терапии в тот же временной период.

Исследование было выполнено в соответствии со стандартами надлежащей

клинической практики (Good Clinical Practice) и принципами Хельсинкской

Декларации. Основные критерии включения: мужской пол, возраст от 30 до 55 лет,

наличие информированного согласия на участие в исследовании. Критерии

исключения: клинические проявления заболеваний, обусловленных

атеросклерозом; значимые желудочковые и наджелудочковые нарушения

сердечного ритма; вторичные АГ и ДЛП; перенесенные ассоциированные

клинические состояния; гемодинамически значимые пороки сердца и крупных

сосудов; ожирение IV степени и СД 2 типа; вирусные заболевания и цирроз печени;

употребление алкоголя в гепатотоксических дозах; диффузные заболевания

соединительной ткани; злокачественные новообразования и вирус

иммунодефицита человека; положительный результат ишемического стресс-теста.

Все пациенты были разделены на 2 группы: I – 106 мужчины с признаками

начального атеросклероза; II – 424 мужчин без изменений сосудистой стенки. В

каждой из перечисленных групп были выделены 2 подгруппы: A – обследуемые в

возрасте от 30 до 45 лет; B – пациенты от 45 до 55 лет.

Критериями начального атеросклеротического изменения сосудов служили:

АСБ более 1,3 мм в сонных артериях по данным их ультразвукового

сканирования;

72

Утолщение ТИМ более 0,8 мм (при отсутствии АСБ) в сочетании с 1 из

перечисленных факторов;

Дисгликемия (тощаковая или по результатам ОГТТ);

ДЛП;

Наличие НАЖБП.

Возрастная структура групп, а также первичный диагностический алгоритм,

использованный в исследовании, представлены на рис. 3.

Рисунок 3. Общая структура исследования

Общая когорта обследуемых

530 человек, 38,7±5,1 лет

Диагностический алгоритм:

Физикальное обследование

Биохимический анализ крови

- липидный спектр (ЛПВП, ЛПНП, ЛПОНП, ТГЛ, апо А1, апо В

- глюкоза натощак, через 1 и 2 часа ОГТТ, гликированный гемоглобин

- трансаминазы

- креатинин, цистатин С, уровень электролитов

- инкретиновый обмен

- адипокиновый профиль

Исследование генетического полиморфизма

Расчет сердечно-сосудистого риска по шкале SCORE и ФШР

Ультразвуковое исследование сонных артерий

Эхокардиография

Ультразвуковое исследование органов брюшной полости

Нагрузочные пробы (велоэргометрия, стрессэхокардиография)

Суточное мониторирование ЭКГ и АД

Динамическая сфигмоманометрия

I группа

106 человека, 41,5±5,5 лет

II группа

424 человека, 38,7±5,2 лет

Группа I A

74 человека

39,0±3,4 лет

Группа I B

32 человека

47,7±3,9 лет

Группа II A

374 человека

37,7±3,4лет

Группа II B

50 человек

48,5±2,9 лет

Лечебно-профилактические мероприятия

73

Более подробно структура и оценка эффективности лечебно-

профилактических мероприятий представлена на схеме 4 и изложена в главе 9. В I

группу были включены 175 мужчин молодого и среднего возраста, находившихся

на стационарном лечении в клинике госпитальной терапии Военно-медициенской

академии в период с 2012 по 2017 гг. с заболеваниями сердечно-сосудистой,

пищеварительной систем, а также в рамках осуществления медицинского

освидетельствования при поступлении в высшие военные учебные заведения МО

РФ. II и III группы составили 80 и 275 военнослужащих частей Западного Военного

округа и Северного Флота соответственно, которым было проведено амбулаторное

углубленное медицинское обследование по месту прохождения воинской службы.

Рисунок 4. Лечебно-профилактические мероприятия в представленной

выборке военнослужащих.

74

Для исключения поражения центральной нервной системы и сосудов

сетчатки пациенты при первичной диагностике АГ консультировались неврологом

и офтальмологом, при АО высоких градаций и преддиабете – эндокринологом.

В физикальное обследование пациентов входила оценка жалоб, сбор

анамнеза жизни и заболеваний (при их наличии), профессиональный анамнез

(прохождение воинской службы в неблагоприятных климатических условиях,

контакт с профессиональными вредностями – источники ионизирующего и

электромагнитного излучения, токсичные химикаты), общий осмотр и

антропометрия с расчетом ИМТ и окружности талии (ОТ), офисное измерение АД,

осмотр по системам органов.

Расчет ИМТ проводился по формуле Кетле:

ИМТ = Масса тела (кг) / рост (м)2 (1)

В соответствии с приказом МО РФ №565 от 04.07.2013 г. [84] ожирение I

степени определялось при значениях ИМТ 28,0 – 30,9 кг/м2; II – 31,0 – 35,9 кг/м2;

III – 36,0 – 40,9 кг/м2; IV – 41,0 и более (в исследовании не участвовали).

Диагноз ГБ и оценка наличия АГ проводилась согласно клиническим

рекомендациям по диагностике и лечению артериальной гипертонии [282].

Выявление ДЛП, ее типа, а также дальнейшая лечебная тактика осуществлялись в

соответствии с Российскими и Европейскими рекомендациями по диагностике и

коррекции нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения

атеросклероза 2012, 2017 гг. [36, 188, 189]

Наличие гиподинамии, нерационального питания устанавливались в

соответствии с национальными рекомендациями по кардиоваскулярной

профилактике [55].

Под неблагоприятными климатогеографическими условиями понималось

длительное (более 3 лет) прохождение воинской службы в местностях с низкой

среднегодовой температурой и инсоляцией, пониженным парциальным давлением

кислорода в атмосферном воздухе, высокой вариабельностью атмосферного

давления (Мурманская область, архипелаги Новосибирские острова, Новая Земля).

В расчет также принимался ряд антропосоциальных факторов: вынужденная

75

гиподинамия, зависимость от завоза продуктов питания (недостаток свежих

фруктов и овощей, длительное употребление сублимированной, консервированной

пищи и деминерализованной питьевой воды), сенсорная депривация. Вся

совокупность перечисленных негативных воздействий рассматривалась в качестве

влияния так называемого арктического фактора.

104 военнослужащих имели контакт различной длительности с токсическими

химикатами, относящимися к химическому оружию (фосфорорганические

отравляющие вещества). Характер контакта (уничтожение химического оружия

или работы, связанные с его хранением) не учитывался для удобства

статистической обработки полученного материала.

Распределение военнослужащих по группам в зависимости от вида

воздействия профессиональных факторов представлено на схеме 5. В группу I были

включены военнослужащие, проходящие военную службу в условиях умеренного

климата без контакта с химическим оружием. Ко II группе были отнесены

мужчины, исполнявшие служебные обязанности в условиях Арктического региона

РФ. III группу составили военнослужащие, контактировавшие с

фосфорорганическими отравляющими веществами на объектах хранения и

уничтожения химического оружия. Деление на подгруппы a и b проводилось по

результатам сонографического исследования комплекса интима-медиа: a – наличие

его очагового утолщения или АСБ; b – неизмененный эндотелий.

76

Рисунок 5. Групповое распределение военнослужащих в зависимости от

действия факторов военного труда

В связи с различным объемом обследования, связанным с пребыванием в

другом лечебном подразделении Военно-медицинской академии, подробная

характеристика военнослужащих III группы отдельно представлена в главе 9 и не

рассматривалась в главах 3-8.

2.2. Определение сердечно-сосудистого риска

Вероятность развития ССО у обследуемых военнослужащих рассчитывалась

с помощью алгоритма SCORE и ФШР (рис. 4, 5) [176, 199].

Для удобства интерпретации полученных результатов по шкале SCORE (рис.

4) применялись 3 градации абсолютного риска сердечной смерти: 0 % - низкий

риск; от 1 до 5 % - умеренный риск, более 5 % - высокий и очень высокий риск в

течение 10 лет.

77

Расчет вероятности развития сердечной смерти, ИМ, приступа стенокардии,

ОНМК и облитерирующего заболевания нижних конечностей осуществлялся с

помощью программного калькулятора с встроенным алгоритмом ФШР [199] (рис.

5). При получении значений от 0 до 10 % предполагался низкий риск, от 10 до 20

% - промежуточный, свыше 20 % высокий и очень высокий риск ССО.

На начальном этапе исследования рассматривалась возможность применения

диагностических шкал PROCAM и ASSIGN, однако в связи с получением

результатов, аналогичных шкале SCORE, в дальнейшем данные алгоритмы не

использовались. Шкала ASCVD [181, 190, 203, 248], рассчитанная для оценки ССО

у мужчин и женщин старше 40 лет и предусматривающая использование тех же

исходных параметров, что и ФШР, не применялась в связи с возрастными

ограничениями.

Рисунок 4. Алгоритм SCORE

78

Рисунок 5. Машинограмма расчета ФШР

2.3. Психологическое тестирование

Психологическое тестирование выполнялось войсковыми психологами с

помощью программно-методического комплекса «АРМ ВУЗ+», а также автором с

заполнением и обработкой соответствующих бланков ответов.

Методика оценки психологического стресса PSM-25 предполагала выбор 1

из 7 утверждений при ответе на 25 вопросов, касающихся настоящего

психосоматического состояния респондента. Результат получался при

компьютерной обработке полученных ответов или анализа рукописно

заполняемых бланков (рис. 6)

79

Рисунок 6. Бланк ответов на вопросы при тестировании по методике PSM-25

и оценке личностной тревожности.

Наличие депрессии определялось в соответствии со шкалой Цунга при

компьютерной или ручной обработке ответов на 20 вопросов (рис. 7).

Рисунок 7. Вариант машинограммы у респондента без признаков депрессии

Для оценки тревожности и внутренних конфликтов применялся тест Люшера

(тест цветовых выборов) (рис. 8) с дальнейшим анализом получненных

автоматизированных заключений.

Рисунок 8. Начальный этап выполнения теста Люшера

80

Выраженность личностной и ситуативной тревожности при ответе на 20

вопросов оценивалась по шкале Спилбергера – Ханина (рис. 9) с помощью

программно-методического комплекса «АРМ ВУЗ+», а также бланков рукописных

ответов (рис. 6).

Рисунок 9. Определение ситуативной и личностной тревожности у

респондента (тест Спилбергера – Ханина)

Итоговая интерпритация полученных данных проводилась по следующему

принципу: при получении результатов, свидетельствующих о высокой

выраженности стресса / депрессии / тревожности, делался вывод об их наличии и

психотравмирующем воздействии, при низких и средних значениях – о незначимом

влиянии.

2.3. Лабораторные исследования

2.3.1. Биохимическое исследование крови

У обследованных мужчин натощак оценивался уровень общего ХС и его

фракций, аполипопротеидов и их соотношения, АЛТ, АСТ, ГГТП, ЩФ, общего

билирубина, амилазы, глюкозы, иммунореактивного инсулина (ИРИ),

гликированного гемоглобина (HbA1C) в соответствии со стандартными

методиками, применяемыми в центральной клинико-диагностической лаборатории

Военно-медицинской академии.

81

Индекс резистентности к инсулину (Homeostasis Model Assessment of Insulin

Resistance – HOMA-IR) рассчитывался по формуле:

HOMA-IR = глюкоза (ммоль/л) х инсулин (мкЕД/мл) / 22,5 (2)

ИР предполагалась при значении HOMA-IR>2,7.

Скорость клубочковой фильтрации (СКФ) почек определялась по формуле

MDRD EPI (Modification of diet in renal disease):

СКФ = 141*(0,993)возраст * креатинин/(0,9)-1,21 (3)

2.3.1.1. Оральный глюкозотолерантный тест

При проведении ОГТТ концентрацию глюкозы оценивали натощак, после

чего сразу перорально обследуемым давалось 75 г глюкозы; контроль гликемии

осуществлялся через 1 и 2 часа после углеводной нагрузки.

Критерием 1-часовой постпрандиальной гипергликемии было значение

глюкозы больше 8,6 ммоль/л через 1 час ОГТТ.

НТГ диагностировалась при значениях глюкозы более 7,8 ммоль/л через 2

часа от начала ОГТТ.

При получении значений, пограничных с СД 2 типа, пациенты

дополнительно осматривались и консультировались эндокринологом.

2.3.2. Оценка адипокинового и инкретинового обмена

Концетрацию адипонектина, резистина, ГПП-1, ГИП, грелина, ИРИ, ИЛ-6,

лептина, ФНО-α в сыворотке крови исследовали при помощи мультиплексного

анализа и технологии хМАР (Merck Millipore) [110]. Мультиплексный анализ

является разновидностью твердофазного анализа, где в качестве твердой фазы

служат полистероловые микросферы размером 5-6 мкм. В состав микросфер

интегрированы красный и инфракрасный флуорофоры в различной концентрации.

Их соотношение определяет спектральную характеристику (код), присваиваемый

определяемой частице. При выполнении проточной флуориметрии двухлазерной

оптической системой проводилось считывание сигнала с флуоресцентно

окрашенных микросфер и его дальнейшая цифровая обработка. На

82

предварительном этапе инкубировали микросферы с исследуемой сывороткой

крови, после чего выполнялась отмывка несвязавшихся с микросферами

компонентов. Далее к полученному комплексу «аналит-микросферы» добавляли

детекторные биотинилированные антитела с последующей повторной отмывкой. В

завершении анализа для детекции соответствующих аналитов в образце

осуществляли считывание сигналов флуоресцентных меток в анализаторе

MAGPIX Luminex.

Мультиплексный анализ выполнялся в иммуногенетической лаборатории на

базе ГБУЗ «Городская больница №40» Курортного района, Сестрорецк.

Нормативные величины:

Резистин – 5 – 50 нг/мл

Адипонектин – 5 – 30 мкг/мл

Грелин – 5 – 12 пг/мл

ИЛ-6 – 3 – 10 пг/мл

Лептин – 5 – 15 нг/мл

ФНО-α – 0 – 3 пг/мл

ГПП-1 – 10 – 15 пг/мл

ГИП – 70 – 150 пг/мл

2.3.4. Генетическое исследование

Проведена оценка генетической предрасположенности к АГ, СД 2 типа, ДЛП

и АО у 50 пациентов с субклиническим атеросклерозом. Полученные результаты

сравнивались со среднепопуляционными частотами генотипов «риска»

соответствующих ОНП.

У участников исследования определялось носительство следующий генов:

1. Кластер АГ – α-аддуктин (ADD 1), ангиотензиноген (AGT), AGTR1

цитохром 11b2 – альдостерон-синтаза (СYP11B2), гуанин-связывающий белок

(GNB 3), синтаза окиси азота (NOS 3).

2. Кластер АО и ДЛП – APOB, APOE, PCSK9, LPL, LIPC, LEPR, FTO,

TNF-α.

83

3. Кластер СД 2 типа - KCNJ11, PPARG, TCF7L2, TCF7L2.

Из исследуемого материала (лейкоциты периферической крови) с помощью

комплекта химических реагентов (ДНК ПРОБА-ГС-ГЕНЕТИКА и ПРОБА-

РАПИД-ГЕНЕТИКА) выделяли пробы ДНК с последующим центрифугированием

и замораживанием. Образец геномной ДНК подвергался полимеразной цепной

реакции для определения полиморфных вариантов исследуемых генов. На

следующем этапе выполнялась амплификация и гидролиз полученных продуктов

соответствующими эндонуклеазами рестрикции. После получения

рестрикционной смеси в течение 8 часов проводилась их инкубация при

температуре 37° С в термостате. Проводился электрофорез продуктов рестрикции

в полиакриламидном геле, после чего выполнялся анализ полученной

электрофореграммы. Наличие того или иного генотипа определялось по

присутствию сайтов рестрикции и разделению ампликонов на фрагменты

соответствующей длины [78].

2.4. Инструментальные исследования

2.4.1. Эхокардиография

Исследование морфофункционального состояния сердца проводилась по

критериям, предложенным в рекомендациях по количественной оценке структуры

и функции камер сердца [106].

В связи с обследованием воинских коллективов, дислоцированных в

различных воинских частях и гарнизонах, применялся ряд ультразвуковых

сканеров, используемых в данных подразделениях (Esaote MyLab 50, Siemens

Acuson S2000, Hitachi ALOKA SSD 3500, SonoScape S9).

Оценивались размеры ЛЖ (конечный диастолический размер (КДР),

конечный систолический размер (КСР), его масса миокарда, нормированная к

площади поверхности тела (ИММЛЖ). Для определения объемов ЛЖ и левого

предсердия (ЛП) использовался метод дисков (модифицированный метод

Симпсона), результаты которого применялись при расчете фракции выброса (ФВ).

84

Состояние диастолической функции учитывалось по соотношению скоростей

митрального кровотока в фазы раннего наполнения ЛЖ (Ve) и систолы ЛП (Va).

2.4.2. Определение толщины комплекса интима-медиа

При исследовании ОСА применялся Маннхеймский протокол и

национальные рекомендации по кардиоваскулярной профилактике [55, 202].

Триплексное сканирование каротидных сосудов осуществлялось на тех же

ультразвуковых приборах, на которых проводилась эхокардиография (ЭхоКГ).

Толщина стенки измерялась в дистальной трети ОСА на протяжении 1 см от

ее бифукации по задней стенке в период диастолы, в области бифуркации, в устье

внутренней сонной артерии с обеих сторон датчиком высокого разрешения (7,5

МГц). ТИМ определялась как расстояние между первой и второй эхогенной

линиями исследуемого сосуда, где первая линия – граница между просветом и

сосудистой стенкой (tunica intima), а вторая – прослойка коллагена в адвентиции

(tunica adventicia) (рис. 10). В протокол вносилось среднее максимальное значение,

полученное с одной из сторон. Помимо сканирования в B-режиме проводилось

цветовое допплеровское картирование и оценка скоростей линейного кровотока в

артериях шеи.

Рисунок 10. Оценка ТИМ в дистальном сегменте ОСА

85

Измерение ТИМ осуществлялось в мануальном и полуавтоматическом

(Esaote MyLab 50) режимах (рис. 11).

Рисунок 11. Исследование сосудистой стенки общей ОСА в

полуавтоматическом режиме.

За утолщение комплекса интима-медиа принималась величина более 0,8 мм;

наличие АСБ верифицировалось при значении ТИМ более 1,3 мм или ее локальном

увеличении на 0,5 мм или 50 % от толщины близлежащей сосудистой оболочки.

Степень стеноза ОСА оценивали по критериям NASCET [202]:

% стеноза = D1 / D2 (4),

где D1 – диаметр сонной артерии в области локального утолщения или АСБ

D2 – диаметр сонной артерии дистальнее ее луковицы

2.4.3. Ультразвуковое исследование органов брюшной полости

УЗИ ОБП в сочетании с допплерографией сосудов печени, почек и селезенки

проводилось с использованием тех же ультразвуковых систем (см. 2.4.1.) с

применением абдоминального режима. Исследование выполнялось утром натощак

в положении на спине, на правом и левом боку по стандартной методике.

Оценивались контуры, однородность, эхогенность, размеры печени, стенки

86

желчного пузыря и его содержимого, состояние общего желчного протока,

поджелудочной железы, селезенки и почек. Для этого производилось максимально

возможное число ультразвуковых срезов в положении пациента на спине, на

правом и левом боку. Сосудистый рисунок печени исследовался в В-режиме, а

также при применении цветового допплеровского картирования для выявления

признаков его обеднения и деформации сосудов. При неопределенной или спорной

ультразвуковой картине состояния внутренних органов обследованным

военнослужащим дополнительно выполнялась КТ/МРТ брюшной полости.

При определении наличия жирового гепатоза и его степени пользовались

критериями, предложенными С.С. Бацковым (табл. 2)

Таблица 2

Ультразвуковые критерии жирового гепатоза

Признак Степень жировой дистрофии

I II III IV

Гепатомегалия Умеренная Чаще за счет

левой доли

За счет обеих долей Значительная

Повышение

эхогенности

Умеренное

равномерное

Более

выраженное

равномерное

Значительное

(«белая» печень)

Резко выраженная

тотальная

гиперэхогенность

паренхимы

Визуализация

печеночных

вен

Не нарушена Незначительное

ухудшение

визуализации

печеночных вен

Ухудшение

визуализации и

ангиоархитектоники

печеночных вен

Отсутствие

визуализации

печеночных вен

Дистальное

затухание

ультразвука

Нет Умеренное Резкое ухудшение

визуализации

диафрагмы и

желчного пузыря

Дистальное

затухание,

отсутствие

визуализации

диафрагмы

87

2.4.4. Эластография печени

Исследование эластичности печени осуществлялось на аппарате FibroScan

502 фирмы Echosens на базе клиники госпитальной терапии ВМедА. Принцип

метода заключается в возможности изучения жесткости паренхимы печени путем

определения скорости распространения в ней волны упругого сдвига, порожденной

механическим толчком. Механически FibroScan-удар штифта датчика наносился в

проекции правой доли печени по средней подмышечной линии в IX—X

межреберных промежутках, после чего с помощью ультразвукового М- и А-

режима оценивалась скорость продвижения сдвиговой волны через стандартный 4-

сантиметровый участок ткани печени. На основании 10 достоверных замеров

рассчитывалась усредненное значение жесткости печени в кПа (рис. 12).

Рисунок 12. Результат проведение эластометрии на аппарате Fibroscan

Полученный результат заносился в общую базу измерений и сравнивался со

значениями табл. 1, на основании чего выносилось заключение о предполагаемой

стадии фиброза печени.

88

2.4.5. Динамическая сфигмоманометрия

Оценка ригидности артериального русла и СРПВ проводилась на аппарате

VaSera 1500 фирмы FUKUDA DENSHI. В соответствии с инструкцией по

эксплуатации прибора пациенту после 5-минутного отдыха одевали на конечности

манометрические манжеты, ЭКГ-электроды, на верхней трети грудины закрепляли

микрофон для регистрации сердечных тонов, после чего проводили исследование

в тестовом режиме. При получении удовлетворительных результатов выполняли

сфигмоманометрию с определением величин частоты пульса, САД и ДАД на

конечностях, CAVI, ABI (рис. 13).

Рисунок 13. Заключение по результатам сфигмоманометрии (VaSera 1500)

Величину сердечно-лодыжечной СРПВ определяли расчетным методом:

СРПВ = L / T (м/с) (5),

где L – длина сосудистого русла от корня аорты до артерий нижних

конечностей (м), T – время распространения пульсовой волны по плечевому и

плече-лодыжечному сегментам (с).

При получении различающихся значений с правой и левой сторон тела в

протокол вносился больший результат, при неудачном измерении параметров

исследование повторяли после 15-минутного отдыха.

89

2.4.6. Нагрузочные пробы

Для исключения скрытой коронарной недостаточности всем обсдедованным

выполнялись тесты с физической нагрузкой: велоэргометрия, тредмил-тест,

стрессэхокардиография.

Велоэргометрия проводилась 415 мужчинам по стандартному протоколу,

остальным 115 военнослужащим выполнялась стрессэхокардиография.

Помимо указанных методик у обследованных пациентов проводился анализ

суточной ЭКГ, включая изменения сегмента ST на физическую нагрузку.

У 12 пациентов с сомнительными и ложноположительными результатами

нагрузочных проб была выполнена селективная коронароангиография, по

результатам которой не было выявлено атеросклеротических измененений

венечных артерий сердца.

2.5. Методы статистического анализа результатов исследования

Статистическая обработка полученных данных была проведена с помощью

пакета прикладных программ Statistica 10.0 for Windows и IBM SPSS 20 [29, 126,

139].

При сравнении распределений количественных показателей в группах

использовались методы параметрического анализа (дисперсионный анализ для

сравнения 3 и более групп и t-критерий Стьюдента при сравнении 2 групп).

Проверка соответствия распределения количественных признаков закону

нормального распределения проводилась по Колмогорову-Смирнову. При его

подтверждении представлялось среднее значение признака и 95 % доверительный

интервал (M [95 CI %]), в ином случае – медиана и межквартильный интервал (Me

[Q25-Q75]). Нулевая гипотеза об отсутствии межгрупповых различий отвергалась

при уровне значимости p<0,05.

Для описания качественных групповых признаков проводилось построение

таблиц сопряжённости наблюдаемых и ожидаемых частот; применялся критерий

Хи-квадрат Пирсона (χ2). Оценка силы, направления и значимости корреляционной

90

связи между показателями была выполнена с применением коэффициента

корреляции r Спирмена.

Для разработки математических моделей использовались дисперсионный,

дискриминантный анализ, метод бинарной логистической регрессии, а также ROC-

анализ [29, 126, 139].

В целях отбора группы наиболее информативных признаков, включаемых в

конечную модель, оценена информативность каждого в дисперсионном

однофакторном анализе, произведена их экспертная оценка, опробован ряд

моделей с различным набором признаков.

При решении задачи по классификации объекта и определения его в ту или

иную группу был использован дискриминантный анализ. Для построения

диагностической модели методом дискриминантного анализа использовались

только количественные и качественные бинарные переменные. Для верификации

модели использовалась имевшаяся матрица наблюдений.

Результаты дисперсионного и дискриминантного анализа легли в основу

бинарной логит-регрессии, по результатам которой была сформирована

математическая модель вероятности выявления субклинического атеросклероза у

военнослужащих-мужчин молодого и среднего возраста.

В связи с тем, что при использовании метода логистической регрессионной

модели получаемый результат не дает однозначного ответа, а указывает на

вероятность одного из двух заданных состояний (наличие или отсутствие

атеросклеротических изменений эндотелия), для каждой конкретной ситуации

необходимо уточнение диагностического правила. Прогноз положительного

эффекта принимался при его вероятности >0,5, отрицательного – при его

вероятности ≤0,5. Для более точного решения поставленной задачи применялся

ROC-анализ (ROC – Receiver operating characteristic) с построением

соответствующей кривой для оценки качества модели по разделению двух классов.

По оси ординат обозначалась частота истинно положительных результатов

(чувствительность), по оси абсцисс – частота ложноположительных результатов (1

– специфичность). Кроме графика ROC-кривой, для оценки качества модели

91

применялась характеристика площади под кривой ROC AUC (Area Under ROC).

Значение параметра AUC в интервале 0,6-0,7 соответствовало среднему, в

интервале 0,7-0,8 – хорошему, 0,8-0,9 – очень хорошему качеству диагностической

модели. При применении порога отсечения учитывались оптимальные значения

чувствительности и специфичности для каждого диагностического признака

модели [29].

92

ГЛАВА 3. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА И СТРУКТУРА ФАКТОРОВ

РИСКА У ОБСЛЕДОВАННЫХ ВОЕННОСЛУЖАЩИХ

В соответствии с требованиями и методологией исследования всем его

участникам была проведена оценка анамнестических данных, физикального

статуса и расширенного спектра лабораторно-инструментальных тестов.

63 % обследуемых по данным медицинской документации были практически

здоровы и не предъявляли каких-либо жалоб. Остальные участники исследования

при опросе наиболее часто жаловались на головную боль (40 %), диспепсию (25

%), нагрузочную боль в позвоночнике и крупных суставах (15 %), кардиалгии (5

%), прочие нарушения со стороны других органов и систем (15 %).

Оценка объективного статуса обследованных мужчин отражена в табл. 3.1.

Таблица 3.1

Некоторые данные физикального осмотра в подгруппах (M [95 CI %])

Показатель I группа (n = 106) II группа (n = 424) Значимость

различий, p A (n = 74) B (n = 32) A (n =374) B (n = 50)

Возраст, лет 38,5

[37,5–40,3]

48,3

[46,7–49,9]

37,3

[37,0–38,9]

48,0

[46,8–49,3]

ИМТ, кг/м2 29,9

[28,6–31,2]

29,1

[27,6–30,5]

27,4

[26,9–27,8]

28,2

[26,8–29,6]

pIA/IIA<0,001

pIB/IIA=0,044

ОТ, см 99,1

[95,8–

102,3]

96,1

[91,6–

100,6]

90,8

[89,6–92,0]

94,1

[91,1–97,1]

pIA/IIA<0,001

pIA/IIB =0,035

pIB/IIA=0,02

Офисное САД,

мм рт. ст.

141,2

[136,1–

146,4]

145,4

[136,7–

154,1]

128,2

[126,6–

129,7]

138,3

[132,0–

144,5]

pIA/IIA<0,001

pIB/IIA<0,001

pIIA/IIB<0,001

Офисное ДАД,

мм рт. ст.

90,5

[87,5–93,5]

91,5

[86,9–96,1]

83,1

[82,1–84,1]

88,1

[83,5–92,7]

pIA/IIA<0,001

pIB/IIA<0,001

pIIA/IIB <0,01

Гепатомегалия,

% (чел)

16 (12) 13 (4) 8 (30) 14 (7) pIA/IIA=0,03

Спленомегалия,

% (чел.)

4 (3) 6,2 (2) - 6 (3)

Желчепузырная

симптоматика,

% (чел.)

3 (2) 6,2 (2) 3 (11) 4 (2)

Примечание: значение p представлено при наличии значимых различий между

подгруппами

93

Отличительными особенностями пациентов с начальным атеросклерозом

были большие величины ИМТ, ОТ и офисного АД по сравнению с мужчинами II A

и II B подгрупп. Внутригрупповой разницы по этим показателям не отмечалось.

При объективном осмотре гепатомегалия чаще выявлялась у мужчин I A в

сравнении со II A подгруппой (p=0,03); спленомегалия пальпаторно и перкуторно,

а также желчепузырная симптоматика проявлялись достаточно редко.

Особенности анамнеза заболеваний и жизни военнослужащих молодого и

среднего возраста, участвовавших в исследовании, представлены в табл. 3.2.

Таблица 3.2

Анамнестические данные обследованных военнослужащих

Показатель I группа (n = 106) II группа (n = 424) Значимость

различий, p A (n=74) B (n=32) A (n=374) B (n= 50)

Отягощенный анамнез

по ССО, % (чел.)

39,3 (29) 34 (11) 32 (136)

Отягощенный анамнез

по СД 2 типа, % (чел.)

29,7 (22) 15,6 (5) 14 (59) pIA/II=0,001

Распространенность

АГ, % (чел.)

69 (51) 78 (25)

28,8 (106) 58 (29) pIA/IIA<0,001

pIB/IIA<0,001

pIIA/IIB=0,001

Ожирение, % (чел.) 54 (40) 39,8 (13) 40,2 (150) 56 (28) pIA/IIA=0,026

pIIA/IIB =0,03

Курение, % (чел.) 48,5 (36) 35 (11) 51 (191) 44 (22)

Гиподинамия, % (чел.) 33 (24) 25 (8) 32 (120) 32 (16)

Достаточное

употребление фруктов

и овощей, % (чел.)

61 (44) 38 (12) 58 (217) 52 (26) pIA/IB =0,03

pIB/IIA=0,03

Повышенный уровень

психоэмоционального

напряжения

23 (17) 18 (6) 20 (75) 16 (5)

Выраженная

тревожность

15 (11) 10 (3) 13 (49) 10 (5)

Выраженная депрессия 11 (8) 13 (4) 14 (52) 12 (6)

Примечание: значение p представлено при наличии значимых различий между

подгруппами

Около трети всех военнослужащих имели отягощенный анамнез по ССО у

родственников первой линии родства. В то же время у родителей мужчин I A

94

подгруппы распространенность СД 2 типа оказалась выше по сравнению с

подгруппой B I и в категории обследованных без атеросклероза (p=0,001).

Наибольшая частота АГ была выявлена у военнослужащих с начальными

изменениями сосудистой стенки и пациентов среднего возраста II B подгруппы при

сравнении с молодыми мужчинами без атеросклероза (p<0,001). АО чаще

встречалось в I A и II B подгруппах с достоверным отличием от подгруппы II A

(p<0,05). Факт продолжительного интенсивного курения в представленной

выборке отмечался у 35-50 % пациентов. По результатам опроса и анкетирования

недостаточную физическую активность признавали 25-30 % респондентов без

различий в подгруппах (p>0,05). Более половины обследованных употребляли в

пищу достаточное количество сырых фруктов и овощей, однако I B подгруппе этот

показатель был самым низким и достоверно отличался от молодых

военнослужащих (p=0,03).

Нервно-психические расстройства диагностировались по результатам

психологического тестирования при использовании штатного программно-

методического комплекса «АРМ ВУЗ+». Их частота в подгруппах оказалась

примерно одинаковой (p>0,05). Высокий уровень психоэмоционального стресса

определялся у 16-23 % респондентов, выраженные проявления тревоги и депрессии

– у 10-15 и 11-14 % анкетированных военнослужащих без значимых меж- и

внутригрупповых различий (p>0,05).

В связи с высокой распространенностью АГ и АО в общей выборке (40 % и

43,6 % соответственно) были более детально рассмотрены их длительность и

выраженность в отдельных подгруппах (рис. 14 и 15).

95

Рисунок 14. Структура случаев АГ в подгруппах обследуемых

Длительность АГ варьировала от 1 года в II A до 3,7 лет в I B подгруппах (I

A и II B в среднем 2,5 года). Примерно у 40 % военнослужащих с АГ повышенный

уровень АД был диагностирован при первичном обследовании. Во II B подгруппе

отмечалась наименьшая частота впервые выявленной гипертонии – у 14 % от

общего числа военнослужащих подгруппы (p<0,05).

У большей части обследуемых с АО (рис. 15) определялась его первая

степень со сходной частотой в подгруппах военнослужащих (I A – 34 %, I B – 35

%, II A – 27 %, II B – 31 %, p >0,05). Вторая степень ожирения была обнаружена у

12-23 % обследуемых в среднем по подгруппам (p>0,05); третья – только у 8 %

военнослужащих в I A, 3 % I B и у 4 % пациентов II A подгрупп (p=0,04). Средняя

анамнестическая длительность нарушения статуса питания составляла 2,4 – 4,8 лет

с минимальной продолжительностью во II A и максимумом в I A подгруппах

(p<0,001).

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

I A I B II A II B

42% 47%

17%

44%

27%31%

11%

14%

Впервые выявленная АГ

АГ в анамнезе

96

Рисунок 15. Градации АО в подгруппах обследованных пациентов

Для оценки взаимосвязи указанных физикальных и анамнестических данных

с признаками начального атеросклероза сонных артерий был проведен

корреляционный анализ (табл. 3.3).

Таблица 3.3

Связь изменений сосудистой стенки с некоторыми физикальными и

анамнестическими показателями

Фактор Субклинический атеросклероз

r p

Возраст 0,30 <0,001

ИМТ 0,20 <0,001

ОТ 0,25 <0,001

Степень АО 0,17 <0,001

Длительность АО 0,20 <0,001

Офисное САД 0,30 <0,001

Офисное ДАД 0,29 <0,001

Распространенность АГ 0,33 <0,001

Длительность АГ 0,31 <0,001

Отягощенный анамнез по СД 2 типа 0,12 0,015

Физическая активность -0,11 0,026

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

I A I B II A II B

34% 35%27% 31%

23%22%

12%

22%

8%

3%

2%

III степень АО

II степень АО

I степень АО

97

Продемонстрированы прямые связи средней силы высокой достоверности

между субклиническими изменениями сосудистой стенки и такими показателями,

как возраст обследуемых, распространенностью и длительностью АГ и ее

номинальными характеристиками; прямые связи слабой силы с алиментарным

статусом и наличием в анамнезе СД 2 типа у родителей; обратная слабая связь с

уровнем повседневной физической активности.

На предварительном этапе исследования (до выполнения УЗИ ОСА) была

оценена прогностическая способность Фрамингемской и Европейской моделей

ССО у военнослужащих-мужчин молодого и среднего возраста по стратификации

пациентов с различным уровнем сердечно-сосудистого риска. После получения

результатов сканирования эндотелиальной выстилки сонных артерий определялась

эффективность указанных шкал у рассматриваемого контингента.

Для оценки риска сердечно-сосудистой смерти использовался алгоритм

SCORE и ФШР (рис. 16). Наибольшая вероятность неблагоприятного исхода

(смерти) в течение 10 лет была отмечена в I B и II B подгруппах (2,5% и 2,2%),

наименьшая – во II A подгруппе (0,75%), промежуточное значение (1,2%) – в I A

подгруппе при наличии значимого межгруппового различия (p<0,01 за

исключением I B и II B при применении Европейской шкалы риска.

Рисунок 16. Применение алгоритмов SCORE и ФШР в различных подгруппах

пациентов

98

Внутригрупповая стратификация сердечно-сосудистого риска по SCORE

распределилась следующим образом (рис. 17): низкая вероятность – у 28,5% и 13%

обследуемых II A и I A подгрупп (p<0,001); умеренная (наиболее распространенная

во всех подгруппах) от 71,5% (I A) до 92,3% (II B) (pIA/IIA = 0,01, pIIA/IIB<0,001);

высокая – максимальная в I B (20%), 7,7% в II B и 2,2% в I A подгруппах (pIA/IB =

0,002).

13%

84,8%

2,2%

0%

80%

20%

28,5%

71,5%

0%

0%

92,3%

7,7%

0%

20%

40%

60%

80%

100%

I A I B II A II B

5-9%

1-4%

0,0%

Рисунок 17. Градации сердечно-сосудистого риска в подгруппах по шкале

SCORE

Применение ФШР продемонстрировало следующую картину (рис. 16):

наименьшая вероятность негативных сердечно-сосудистых событий

предполагалась у военнослужащих II A подгруппы (5,8%), что значимо отличалось

от I B (15%, p=0,04) и II B (14,4%, p=0,02) подгрупп. Более подробно степени риска

по Фрамингемской шкале показаны на диаграмме 18.

99

Рисунок 18. Оценка степеней риска ССО по ФШР

Во II A подгруппе у подавляющего большинства (90%) обследованных

мужчин был диагностирован низкий риск ССО. Данный показатель значимого

превышал аналогичную статистику в I A подгруппе и у военнослужащих старшей

возрастной группы. Промежуточный риск ССО был наиболее распространен в

категории мужчин среднего возраста без и с атеросклеротическими изменениями

сосудистой стенки (41,7% и 53,1%), определялся у 35% военнослужащих I A и у

9,4% II A подгрупп (различия высоко значимы при сравнении всех подгрупп с II A,

p<0,001). Высокий риск развития ССО в ближайшие 10 лет чаще обнаруживался в

I B и II B подгруппах и гораздо реже у пациентов I A группы (pIA/IB = 0,01). Высокая

вероятность неблагоприятных сердечно-сосудистых событий практически

отсутствовала у молодых военнослужащих без атеросклероза (0,6%, различия

достоверны при сравнении со всеми подгруппами, p<0,01).

Дополнительно была оценена вероятность отнесения пациентов в группу

высокого риска при использовании обеих диагностических шкал (рис. 19).

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

I A I B II A II B

60,0% 37,5% 90,0% 34,4%

35,0%

41,7%

9,4%

53,1%

5,0%

20,8%

0,6%12,5%

>20%

10-20%

0-10%

100

Рисунок 19. Пациенты группы высокого риска по шкалам SCORE и ФШР

Основные различия в оценке принадлежности пациентов к группе высокого

риска ССО были получены в категории военнослужащих молодого возраста с

начальным атеросклерозом и у старшей возрастной группы без сосудистых

изменений. В указанных группах по ФШР у большей части мужчин предполагалась

высокая вероятность неблагоприятных сердечно-сосудистых событий, однако

различия были статистически не значимыми (p<0,05). Тем не менее, наличие

субклинического атеросклероза у военнослужащих фактически переводило их в

категорию высокого риска ССО, который по результатам предложенных

алгоритмов мог быть заподозрен лишь у 2,2-5% молодых мужчин и у 20%

обследуемых среднего возраста, что свидетельствует о недостаточной

информативности ФШР и SCORE при рутинном использовании в обозначенном

контингенте.

Взаимосвязь между расчетными показателями негативных сердечно-

сосудистых событий и наличием начального атеросклероза брахиоцефальных

артерий с помощью корреляционного анализа продемонстрирована в табл. 3.4, в

которой представлены только показатели со значимым уровнем коэффициента

корреляции.

0,0%

5,0%

10,0%

15,0%

20,0%

25,0%

I A I B II A II B

2,2%

20,0%

0,0%

7,7%

5,0%

20,8%

0,6%

12,5%

SCORE

ФШР

101

Таблица 3.4

Связь шкал сердечно-сосудистого риска с начальным атеросклерозом

Фактор Субклинический атеросклероз

r p

Фактический риск по SCORE 0,25 <0,001

Градация риска по SCORE 0,21 <0,001

Фактический риск по ФШР 0,31 <0,001

Градация риска по ФШР 0,31 <0,001

Была определена прямая связь средней силы между донозологическим

атеросклерозом и сердечно-сосудистым риском по ФШР (фактический риск в % и

его степень); слабой силы – с аналогичными показателями по алгоритму SCORE.

По результатам анализа полученных объективных данных были определены

отличительные признаки пациентов с субклиническим атеросклерозом:

1. Нарушение алиментарного статуса (повышенные значения ИМТ, ОТ),

высокие градации ожирения и его большая продолжительность, особенно у

молодых военнослужащих I A подгруппы.

2. Повышенные значения офисного АД, большая распространенность и

длительность АГ.

3. Более частое выявление симптомов гепатомегалии у обследуемых на

начальных этапах атеросклероза.

4. Высокая распространенность СД 2 типа у родственников первой линии

в подгруппе молодых военнослужащих.

Кроме этого следует обратить внимание на ряд характерных особенностей

для военнослужащих обследуемой выборки при применении диагностических

шкал SCORE и ФШР:

1. Большинство обследованных военнослужащих по предварительной

оценке были относены к группам низкого и умеренного риска.

2. Вероятность промежуточного риска ССО отмечалась чаще в

подгруппах I A, I B и II B.

102

3. Шкалы SCORE и ФШР продемонстрировали примерно одинаковую

низкую предсказующую способность в отношении высокого риска ССО у молодых

военослужащих-мужчин с начальным атеросклерозом.

103

ГЛАВА 4. МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ ИЗМЕНЕНИЯ У МУЖЧИН С

НАЧАЛЬНЫМ АТЕРОСКЛЕРОЗОМ

По результатам выполненного биохимического анализа крови у обследуемых

военнослужащих-мужчин молодого и среднего возраста были получены

следующие показатели обмена общего ХС и его фракций (табл. 4.1)

Таблица 4.1

Параметры липидограммы в группах обследуемых (M [95 CI %])

Показатель I группа (n = 106) II группа (n = 424) Значимость

различий, p A (n = 74) B (n = 32) A (n = 374) B (n = 50)

Общий ХС,

ммоль/л

5,8

[5,4–6,2]

5,9

[5,4–6,4]

5,0

[4,8–5,1]

5,5

[5,2–5,9]

pIA/IIA<0,001

pIB/IIA <0,001

pIIA/IIB=0,02

ЛПВП,

ммоль/л

1,4

[1,1–1,6]

1,3

[1,1–1,5]

1,7

[1,5–1,8]

1,4

[1,1–1,7]

pIA/IIA=0,02

pIB/IIA=0,045

pIIA/IIB =0,05

ЛПНП,

ммоль/л

3,5

[2,9–4,2]

3,8

[3,3–4,2]

3,2

[2,9–3,5]

3,6

[3,1–4,2]

ЛПОНП,

ммоль/л

1,3

[0,9–1,7]

0,9

[0,6–1,2]

0,7

[0,6–0,8]

0,9

[0,5–1,4]

pIA/IB =0,04

pIA/IIA<0,001

pIA/IIB =0,05

ТГЛ, ммоль/л 2,2

[1,8–2,6]

1,8

[1,3–2,4]

1,5

[1,2–1,7]

2,0

[1,2–2,8]

pIA/IIA<0,01

pIA/IIB =0,05

КА 4,3

[3,3–5,2]

3,8

[3,0–4,5]

2,8

[2,5–3,2]

3,7

[2,4–5,0]

pIA/IIA=0,001

pIB/IIA=0,04

pIIA/IIB =0,05

апо А1, мг/дл 152,4

[132,8–

175,5]

155,1

[137,3–

195,7]

152,0

[144,1–

168,6]

159,0

[130,1–

174,1]

апо B, мг/дл 130,2

[106,0–

148,4]

130,0

[114,0–

150,0]

113,4

[101,4–

123,5]

118,2

[106,3–

144,2]

апо В/апо А 0,9

[0,71–1,10]

1,0

[0,66–1,36]

0,82

[0,72–0,93]

0,81

[0,62–1,0]

Примечание: значение p представлено при наличии значимых различий между

подгруппами

У всех обследованных военнослужащих с субклиническим атеросклерозом

определялись более высокие средние значения общего ХС, ЛПОНП, ТГЛ и КА по

сравнению с пациентами с неизмененной сосудистой стенкой. При этом был

104

выявлен ряд внутри- и межгрупповых особенностей. У мужчин молодого возраста

с начальными проявлениями атеросклероза (I A подгруппа) липидный профиль

оказался значимо хуже, чем у военнослужащих той же возрастной категории без

изменения интимы (II A подгруппа). Более того, при атеросклерозе в молодом

возрасте уровень ХС и его фракций был несколько выше (ЛПОНП, ТГЛ, КА) или

оказался сравним с показателями липидограммы обследуемых старшей возрастной

группы (I B и II B). Уровень апо А1 во всех подгруппах был сравнимым и находился

в пределах нормы; незначимое повышение апо В определялось у военнослужащих

I группы. Значения соотношения аполипопротеинов у военнослужащих с

атеросклерозом свидетельствовали о преобладании белков-переносчиков

атерогенных ЛПНП, однако статистически значимых отличий между подгруппами

отмечалось (p>0,05).

В соответствии с классификацией Фредериксона у всех обследованных

военнослужащих оценивался тип ДЛП и его частота (рис. 20).

Рисунок 20. Варианты нарушений липидного спектра в общей выборке

У большинства пациентов выявлялся нормальный уровень ХС и

соотношение его фракций. У 40 % мужчин молодого и среднего возраста были

диагностированы нарушения липидного обмена (62 % при субклиническом

атеросклерозе vs 26,6% при не измененных ОСА, χ2=8,3, p<0,001).

60%

15%

20%

1% 4%Норма

II A тип

II B тип

III тип

IV тип

105

В общей выборке преобладала ДЛП II B типа (20 %) с преимущественным

повышением уровня ТГЛ; второй по распространенности оказалась ДЛП II A типа

(15 %) за счет высокого уровня ЛПНП; в 4 % случаев была обнаружена ДЛП IV

типа при сочетании высокой концентрации ТГЛ и ЛПОНП; у 1 % пациентов были

признаки ДЛП III типа или ее характер уточнить не удалось.

Внутригрупповой анализ частоты ДЛП продемонстрировал аналогичные

результаты (рис. 21).

Рисунок 21. Виды и частота дислипидемий в обследуемых группах

Наиболее оптимальные показатели обмена ХС были характерны для

пациентов II A подгруппы. У 70 % обследуемых были выявлены нормальные

показатели липидограммы, что значимо отличало их от военнослужащих всех

других групп (p<0,001). Реже всего нормальные значения ХС и его фракций

определялись у мужчин среднего возраста I (29,5 %) и II подгрупп (27 %) без

межгруппового различия (p>0,05). Во всех группах наиболее частой нарушением

липидного спектра оказалась ДЛП II B типа: в I A подгруппе – в 36 % случаев, в I

B – у 30 % (без внутригруппового различия, p>0,05), во II A – у 15 %, во II B – у 26

% (достоверность межгруппового различия p=0,001; при попарном сравнении

подгрупп A и B достоверных различий не получено, p>0,05). Следующими по

распространенности оказались ДЛП II A и IV типов, характерные для

военнослужащих среднего возраста (25 и 12 % соответственно для I B и 19 % и 14

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

I A I B II A II B

44%29,5%

70,0%

27,0%

10%

25%

11,5%

19,0%

36,0% 30%

15,0%

26,0%

1,0%3,0%

1,5%

4,0%

9,0%12,5%

2,0%

14,0%

IV тип

III тип

II B тип

II A тип

Норма

106

% для II B подгрупп); в I A и II B подгруппах перечисленные ДЛП встречались с

частотами 10 и 9 % соответственно; во II A – 11,5 и 1,5 %. При этом значимость

различий по частоте IV и II B типов ДЛП была достигнута между I A подгруппой

и другими участниками исследования из подгруппы II A (p<0,05); между всеми

остальными подгруппами достоверных различий по распространенности

указанных нарушений обмена липидов не наблюдалось (p>0,05) с тенденцией к их

повышению в I B подгруппе. ДЛП III типа в подгруппах встречалась с частотой 1-

4 % без значимых различий (p<0,05).

Была исследована зависимость между возрастом обследованных

военнослужащих-мужчин и уровнем общего ХС (рис. 22).

2,5

3,0

3,5

4,0

4,5

5,0

5,5

6,0

6,5

7,0

7,5

8,0

8,5

9,0

9,5

10,0

10,5

11,0

11,5

12,0

Холестерин, ммоль/л

30

32

34

36

38

40

42

44

46

48

50

52

54

56

Во

зр

аст, л

ет

Рисунок 22. Динамика уровня общего ХС с возрастом

Из представленной машинограммы 22 следует, что пограничный уровень

общего ХС (5,2 – 5,5 ммоль/л) в целом по выборке диагностировался в возрастном

диапазоне от 38 до 40 лет; его более высокие значения были характерны для

категории военнослужащих старшего возраста.

Помимо исследования обмена ХС у всех пациентов проводилась оценка

метаболизма глюкозы натощак и после проведения ОГТТ, а также определялся

уровень ИРИ, HbA1C и индекс HOMA-IR (табл. 4.2)

107

Таблица 4.2

Оценка углеводного обмена в подгруппах обследуемых (M [95 CI %])

Показатель I группа (n = 106) II группа (n = 424) Значимость

различий, p A (n = 74) B (n = 32) A (n = 374) B (n = 50)

Глюкоза,

ммоль/л

5,4

[5,2–5,6]

5,5

[5,2–5,8]

5,2

[5,1–5,3]

5,3

[5,1–5,6]

Глюкоза через

1 час ОГТТ,

ммоль/л

9,4

[8,6–10,2]

8,2

[6,9–9,5]

8,0

[7,6–8,5]

8,2

[7,0–9,3]

pIA/IIA=0,004

Глюкоза через

2 часа ОГТТ,

ммоль/л

5,9

[5,3–6,5]

6,2

[4,9–7,6]

5,8

[5,5–6,1]

6,4

[5,3–7,5]

HbA1C, % 5,6

[5,1–6,1]

5,8

[5,3–6,3]

5,7

[5,4–6,0]

5,7

[5,3–6,1]

ИРИ, мкЕ/мл 11,9

[6,5–17,4]

10,2

[7,1–19,5]

11,4

[8,1–14,8]

12,9

[10,3–22,4]

HOMA-IR 2,6

[1,3–3,8]

2,5

[1,5–4,5]

2,6

[1,7–3,4]

2,7

[1,1–4,0]

Примечание: значение p представлено при наличии значимых различий между

подгруппами

Средний уровень тощаковой глюкозы, HbA1C, ИРИ во всех подгруппах был

в границах нормальных значений (p>0,05). В ходе выполнения ОГТТ с 75 г

глюкозы была выявлена характерная особенность, отличавшая молодых мужчин с

начальным атеросклерозом: в указанной категории отмечался самый высокий

уровень 1-часовой постпрандиальной гликемии среди всех остальных

обследуемых, с подгруппой II A была продемонстрирована наибольшая

достоверность различий (p=0,004). Через 2 часа после нагрузки глюкозой ее

средняя концентрация в плазме крови во всех подгруппах у большинства

военнослужащих-мужчин была в пределах референсных интервалов без меж- и

внутригруппового различия (p<0,05). Индекс резистентности к инсулину в выборке

находился на верхней границе нормы в диапазоне 2,5-2,7 (p<0,05).

По итогам проведенного ОГТТ удалось оценить характер нарушений

углеводного обмена в обшей группе пациентов (рис. 23).

108

Рисунок 23. Состояние углеводного обмена в общей выборке

У большинства обследованных натощак и при углеводной нагрузке

определялись нормальные показатели гликемии (75 %). Обращала на себя

внимание относительно высокая частота выявления преддиабета в общей выборке

(25 %), складывавшаяся из НГН (10 %) и НТГ (15 %). Более подробно

распространенность указанных нарушений в зависимости от наличия начального

атеросклероза и от возраста представлена на рис. 24.

Рисунок 24. Распространенность нарушений углеводного обмена в группах

Наибольшая частота преддиабета была выявлена в I A подгруппе (39,2 %) в

сравнении с I B (28,1 %, p>0,05), II A (20,6 %, p<0,001) и II B (28 %, p>0,05)

подгруппами. НГН реже всего определялась во II A подгруппе (9 %), что оказалось

75%

10% 15%

Норма

НГН

НТГ

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

I A I B II A II B

74,3% 59,4%79,4% 72%

18,9% 15,6%

9,4%14%

20,3%12,5% 11,2% 14%

НТГ

НГН

Норма

109

ниже, чем в I A (19 %, p=0,01), I B (15 %, p>0,05) и II B (14 %, p>0,05) подгруппах.

У пациентов молодого возраста с субклиническим атеросклерозом отмечалась

тенденция к увеличению встречаемости НТГ (20,3 %) по сравнению с

военнослужащими-мужчинами других подгрупп (I B – 12,5 %, II A – 11,2 %, II B 14

%, p>0,05).

Была изучена распространенность 1-часовой постпрандиальной

гипергликемии в целом в исследуемой выборке и в подгруппах. Распределение

уровня гликемии через 1 час ОГТТ в зависимости от возраста представлено на

машинограмме 25.

Quantile-quantile scatterplot of Возраст, лет against 1-часовая гликемия, ммоль/л

База Д финал ген 03.04.2017 194v*570c

Возраст, лет = 15,5717+2,8435*x

0,51,0

1,52,0

2,53,0

3,54,0

4,55,0

5,56,0

6,57,0

7,58,0

8,59,0

9,510,0

10,511,0

11,512,0

12,513,0

13,514,0

14,515,0

15,516,0

1-часовая гликемия, ммоль/л

28

30

32

34

36

38

40

42

44

46

48

50

52

54

56

58

Возраст, л

ет

Рисунок 25. Возрастные изменения 1-часовой гликемии в выборке.

Аналогично колебаниям уровня общего ХС, согласно результатам

исследования, распространенность 1-часовой гипергликемии (значение глюкозы

через 1 час от начала ОГТТ >8,6 ммоль/л) становилась выше, начиная с возраста

38-40 лет.

Дополнительно была проанализирована взаимосвязь ранней

постпрандиальной гликемии с алиментарным статусом (машинограмма 26).

110

Quantile-quantile scatterplot of ИМТ against 1-часовая гликемия, ммоль/л

База Д финал ген 03.04.2017 194v*570c

ИМТ = -7,1043+39,6432*log10(x)

3,03,5

4,04,5

5,05,5

6,06,5

7,07,5

8,08,5

9,09,5

10,010,5

11,011,5

12,012,5

13,013,5

14,014,5

15,015,5

1-часовая гликемия, ммоль/л

12

14

16

18

20

22

24

26

28

30

32

34

36

38

40

42

44

46

48

50

ИМ

Т

Рисунок 26. Взаимосвязь 1-часовой гликемии и ИМТ в выборке

В соответствии с представленным графиком ранняя постпрандиальная

гипергликемия чаще выявлялась у военнослужащих с алиментарным ожирением I-

II степени (ИМТ >30,0 кг/м2).

Общая частота ранней постпрандиальной гипергликемии составила около

45% случаев среди 530 наблюдений, что значимо превышало встречаемость

преддиабета (25 %, p<0,001) в этой когорте. Чаще всего данный вид дисгликемии

отмечался у военнослужащих молодого возраста с субклиническим

атеросклерозом (71 %), достоверно превосходя значение этого показателя в II A

подгруппе (38,5 %, p<0,001). Также высокая распространенность (61,5 % и 50 %) 1-

часовой гипергликемии была выявлена у военнослужащих среднего возраста как с

наличием, так и без признаков атеросклероза в сравнении с I A подгруппой

(p=0,044 и 0,001). Дополнительно в общей выборке была оценена встречаемость

сочетания нарушений липидного и углеводного обменов. В целом частота ДЛП

совместно с 1-часовой гипергликемией составила 28 % (148 человек); ДЛП и

преддиабета – 15,1 % (80 человек). Распространенность субклинического

111

атеросклероза при первом варианте сочетанного нарушения липидно-углеводного

метаболизма составила 52 % (77 человек, p>0,05), при втором (ДЛП и преддиабет)

– 46 % (37 человек, p>0,05). Сочетанные нарушения метаболизма были наиболее

распространены в I A подгруппе: ДЛП и 1-часовая гипергликемия определялись у

62 % vs 14,7 % пациентов (p<0,001); ДЛП и преддиабет – у 30 % vs 11,6 % (p=0,043)

при сравнении с II A подгруппой.

Помимо классических ФР ССО, таких как ДЛП и дисгликемия, у

обследованных мужчин определялись нелипидные предикторы атеросклероза:

уровень мочевой кислоты, цистатина С, фибриногена, СРБ, креатинина, калия,

СКФ. Полученные результаты представлены в таблице 4.3.

Таблица 4.3

Маркеры воспаления, пуриновый обмен и выделительная функция почек в

подгруппах (M [95 CI %])

Показатель I группа (n = 106) II группа (n = 424) Значимость

различий, p A (n=74) B (n=32) A (n=374) B (n=50)

Фибриноген, г/л 3,2

[2,8–3,7]

3,0

[2,7–3,4]

3,1

[2,9–3,3]

2,9

[2,7–3,2]

СРБ, мг/л 2,6

[1,1–4,6]

2,1

[0,9–4,7]

3,1

[2,2–3,9]

2,2

[0,9–3,6]

Мочевая кислота,

мкмоль/л

376,0

[319,4–

432,5]

354,5

[287,4–

421,5]

366,3

[343,7–

389,0]

342,6

[288,0–

397,1]

Цистатин С, мг/л 0,98

[0,85–1,1]

0,90

[0,81–0,98]

0,88

[0,84–0,92]

0,95

[0,81–1,1]

pIA/IIA=0,05

Калий, ммоль/л 4,6

[4,3–4,8]

4,3

[4,1–4,4]

4,5

[4,4–4,6]

4,4

[4,2–4,6]

Креатинин,

мкмоль/л

103,3

[98,7–

107,9]

94,5

[86,3–

102,6]

102,5

[100,5–

104,5]

103,8

[96,1–

111,5]

СКФ, мл/мин 79,1

[74,7–83,4]

84,5

[75,9–93,2]

82,8

[80,7–84,9]

77,6

[69–86,3]

Примечание: значение p представлено при наличии значимых различий между

подгруппами

Средние значения таких рутинных показателей, как СРБ и фибриноген,

характеризующих неспецифические процессы воспаления, во всех подгруппах

были в пределах нормы (p>0,05). У пациентов молодого возраста с субклиническим

112

атеросклерозом отмечалась тенденция к увеличению уровня мочевой кислоты.

Экскреторная функция почек по результатам исследования креатинина, калия и

СКФ по методике MDRD-EPI в общей выборке находилась в референсных

интервалах без различий между подгруппами, однако обращало на себя внимание

значимое повышение концентрации цистатина С у военнослужащих I A группы

при сравнении с их сверстниками без признаков атеросклероза (p=0,05). Сравнимое

повышение концентрации этого маркера также было отмечено у пациентов II B

подгруппы.

МС объединяет ряд клинических (АГ, АО) и метаболических показателей

(ДЛП, дисгликемия, гиперурикемия) и является важнейшим предиктором

прогрессирования атеросклероза и ССЗ. Его диагностика проводилась в

соответствии с клиническими рекомендациями 2013 г. с учетом данных

антропометрии и гемодинамики (табл. 3.1), а также метаболических изменений

(табл. 4.1-4.3). Распространенность МС у отдельных категорий военнослужащих

представлена на диаграмме 27.

Рисунок 27. Частота МС в подгруппах обследованных мужчин

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

I A I B II A II B

51% 46%

13%

28%

МС

113

В подгруппе молодых мужчин с начальными атеросклеротическими

изменениями сосудов у половины обследуемых был диагностирован МС, что

оказалось сравнимо с его частотой в I B подгруппе (46 %) и значительно превышало

его распространенность во II A (13 %, p<0,001) и II B (28 %, p=0,01) категориях

военнослужащих. В целом в выборке мужчин молодого и среднего возраста

частота выявления МС составила 24,3 %.

Взаимосвязь между представленными метаболическими изменениями

(обмен ХС, глюкозы, пуриновых оснований) и субклиническим атеросклерозом

была исследована с помощью корреляционного анализа (табл. 4.4). В итоговую

таблицу были отобраны только показатели со значимым уровнем коэффициента

корреляции.

Таблица 4.4

Связь ряда метаболических показателей с начальным атеросклерозом

Фактор Субклинический атеросклероз

r p

ХС 0,29 <0,001

ЛПОНП 0,33 <0,001

ЛПНП 0,19 0,03

ЛПВП -0,21 0,017

ТГЛ 0,30 <0,001

КА 0,37 <0,001

апо В 0,24 0,022

Глюкоза 0,16 0,003

Глюкоза через 1 час ОГТТ 0,23 0,006

ДЛП 0,27 <0,001

1-часовая гипергликемия 0,21 0,01

Сочетание ДЛП и 1-часовой

гипергликемии

0,35 <0,001

Сочетание ДЛП и преддиабета 0,20 0,008

МС 0,34 <0,001

Были определены прямые связи средней силы между субклиническим

атеросклерозом и ЛПОНП, ТГЛ, КА, распространенностью МС, ДЛП в сочетании

с 1-часовой гипергликемией; слабой силы – с уровнем общего ХС, ЛПНП, апо В,

глюкозой натощак и через 1 час ОГТТ, частотой изолированной 1-часовой

114

гипергликемии, ДЛП и сочетанием ДЛП и преддиабетом; обратная слабая связь с

концентрацией ЛПВП.

Оценка уровня адипокинов и инкретинов плазмы крови проводилась с

помощью мультиплексного анализа; его подробные результаты в зависимости от

наличия начальной стадии атеросклероза ОСА и возраста обследованных

военнослужащих-мужчин представлены в табл. 4.5.

Таблица 4.5

Определение уровня адипокинов и инкретинов в подгруппах (M [95 CI%])

Показатель I группа (n = 106) II группа (n = 424) Значимость

различий, p A (n = 74) B (n = 32) A (n = 374) B (n = 50)

Адипонектин,

мкг/мл

33,1

[17,2–48,9]

37,1

[17,1–57,1]

19,4

[17,3–21,5]

19,4

[10,7–28,0]

pIA/IIA=0,002

pIB/IIA=0,006

pIB/IIB=0,05

Резистин, нг/мл 27,5

[21–34]

33,1

[24,2–41,9]

28,7

[26,2–31,2]

28,7

[18,7–38,7]

Грелин пг/мл 15,4

[12,5–18,2]

16,6

[12,9–20,4]

11,9

[9,8–13,9]

9,3

[8,5–10,1]

pIA/IIA=0,04

pIA/IIB =0,05

pIB/IIA =0,04

ИЛ-6, пг/мл 16,8

[12,0–21,6]

18,4

[14,3–22,5]

10,7

[9,8–11,5]

10,5

[8,4–12,7]

pIA/IIA<0,001

pIA/IIB <0,001

pIB/IIA <0,001

pIB/IIB <0,001

Лептин, пг/мл 5,1

[3,8–6,4]

3,8

[1,9–5,7]

2,5

[2,0–2,9]

2,8

[1,7–3,9]

pIA/IIA<0,001

pIA/IIB =0,04

pIB/IIA =0,05

ФНО-α, пг/мл 3,2

[2,7–3,7]

2,9

[2,0–3,8]

1,9

[1,7–2,2]

1,6

[1,0–2,3]

pIA/IIA<0,001

pIA/IIB<0,001

pIB/IIA=0,04

pIIA/IIB =0,01

ГИП, пг/мл 76,2

[39,9–

112,4]

65,2

[26,1–

104,3]

148,6

[109,6–

187,6]

54,2

[17,3–91,2]

pIA/IIA=0,001

pIB/IIA=0,04

pIIA/IIB<0,001

ГПП-1, пг/мл 15,5

[9,5–21,5]

18,7

[7,5–29,9]

11,4

[7,9–15,0]

15,7

[8,3–23,7]

Примечание: значение p представлено при наличии значимых различий между

подгруппами

115

В подгруппе молодых пациентов с начальным атеросклерозом по сравнению

с их сверстниками и мужчинами старшего возраста определялись наибольшие

значения лептина, ИЛ-6 и ФНО-α – адипокинов жировой ткани, способствующих

развитию ИР. В то же время в I A подгруппе отмечался более высокий уровень

адипонектина, повышающего периферическую чувствительность к инсулину.

Было зарегистрировано компенсаторное увеличение васкулопротективного

грелина у пациентов с атеросклерозом в сравнении с военнослужащими без

атеросклероза (табл. 4.5).

При оценке инкретинового обмена у молодых мужчин без атеросклероза

были диагностированы максимальные значения ГИП; у остальных

военнослужащих других подгрупп его уровень был несколько ниже, однако в

пределах нормативных величин. Концентрация ГПП-1 в подгруппах

обследованных не имела значимых различий.

Дополнительно для оценки взаимосвязи циркулирующих адипокинов и

инкретинов с развитием начального атеросклероза был проведен корреляционный

анализ (табл. 4.6)

Таблица 4.6

Связь инкретинового и адипокинового профиля с субклиническим

атеросклерозом ОСА

Фактор Субклинический атеросклероз

r p

Резистин 0,0 >0,05

Адипонектин 0,03 >0,05

Грелин 0,54 <0,001

ИЛ-6 0,55 <0,001

Лептин 0,4 <0,001

ФНО-α 0,43 <0,001

ГИП 0,13 <0,001

ГПП-1 0,28 <0,001

116

Наиболее сильные положительные связи были установлены между

начальным атеросклерозом и уровнем ИЛ-6. Прямая зависимость средней силы

наблюдалась в отношении лептина, ФНО-α и грелина. Между атеросклерозом и

инкретиновым обменом отмечалась весьма слабая, хотя и достоверная,

положительная взаимосвязь.

Таким образом, у военнослужащих молодого и среднего возраста с

субклиническим атеросклерозом брахиоцефальных артерий по результатам

исследования их метаболического профиля (липидный, углеводный,

адипокиновый, инкретиновый обмен, нелипидные ФР) был выявлен ряд

особенностей:

1. Повышенный уровень общего ХС, выраженные проатерогенные

изменения липидного спектра у молодых мужчин (I A подгруппа), часто

диагностируемая ДЛП II B типа.

2. Для этой же подгруппы оказалась характерна высокая частота

преддиабета и 1-часовой постпрандиальной гипергликемии.

3. От 15 до 28% молодых мужчин имеют сочетанные нарушения липидно-

углеводного метаболизма в виде преддиабета/ранней постпрандиальной

гипергликемии и ДЛП.

4. Нормальные значения большинства нелипидных лабораторных

маркеров атеросклероза (за исключением цистатина С) в общей выборке

независимо от групповой принадлежности.

5. МС значительно чаще определялся у молодых мужчин и

военнослужащих среднего возраста с начальным атеросклерозом при сравнении с

их сверстниками.

6. Нарушение адипокинового баланса, проявляющегося повышением

концентрации лептина, ФНО-α и ИЛ-6, способствующих развитию

гиперинсулинемии и периферической ИР, было особенно характерно для молодых

мужчин I A подгруппы.

117

7. Изменения инкретинового обмена слабо связаны с начальным

атеросклерозом, что не позволяет использовать данные показатели в

диагностических и прогностических целях.

118

ГЛАВА 5. СТРУКТУРНО-ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ ИЗМЕНЕНИЯ

СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ СИСТЕМЫ У МУЖЧИН С НАЧАЛЬНЫМ

АТЕРОСКЛЕРОЗОМ

В соответствии с целью и задачами проводимого исследования всем

военнослужащим проводилась оценка ультразвуковой структуры сердца и сонных

артерий, результаты которой представлены в табл. 7.1.

Таблица 7.1

Морфофункциональное состояние левых камер сердца и сосудистой

стенки сонных артерий в подгруппах военнослужащих (M [95 CI%])

Показатель I группа (n = 106) II группа (n = 424) Значимость

различий, p A (n = 74) B (n = 32) A (n = 374) B (n = 50)

КДР ЛЖ, мм 51,0

[49,3–52,7]

51,1

[49,4–52,9]

50,0

[49,0–51,0]

49,6

[47,6–51,7]

КСР ЛЖ, мм 32,7

[31,5–33,8]

30,3

[27,9–32,7]

31,9

[31,1–32,8]

31,5

[29,6–33,4]

ИММЛЖ, г/м2 104,1

[97,9–

110,2]

106,5

[94,7–

118,3]

99,5

[96,5–

102,6]

104,9

[93,6–

116,2]

ОТС 0,40

[0,38–0,42]

0,41

[0,38–0,44]

0,38

[0,37–0,39]

0,41

[0,38–0,44]

pIB/IIA=0,02

pIIA/IIB =0,02

Объем ЛП, мл 61,6

[55,2–68,0]

55,6

[42,8–64,4]

52,7

[45,6–56,7]

54,3

[42,4–62,1]

pIA/IIA<0,001

Индекс объема

ЛП, мл/

36,9

[32,1–41,6]

34,2

[28,1–39,7]

31,4

[29,8–33,1]

30,5

[28,3–34,4]

pIA/IIA<0,001

pIA/IIB =0,001

pIB/IIA=0,037

pIB/IIB =0,05

ФВ, % 63,7

[60,9–66,5]

66,7

[62,5–70,9]

64,1

[63,1–65,1]

65,6

[62,2–69,1]

Ve/Va 1,2

[1,1–1,3]

1,1

[1,0–1,3]

1,3

[1,3–1,5]

1,2

[1,1–1,4]

ТИМ, мм 1,18

[1,06–1,3]

1,33

[1,05–1,6]

0,64

[0,63–0,65]

0,68

[0,64–0,72]

pIA/IB =0,009

pIA/IIA<0,001

pIA/IIB <0,001

pIB/IIA<0,001

pIB/IIB <0,001

ОСА, мм 5,2

[4,2–7,6]

5,1

[4,1–7,0]

5,2

[4,0–6,9]

5,3

[4,5–8,1]

Примечание: значение p представлено при наличии значимых различий между

подгруппами

119

Размеры ЛЖ во все фазы сердечного цикла, а также ИММЛЖ у всех

обследуемых находились в пределах нормы (p>0,05), что соответствовало

критериям выполненного исследования. Сократительная функция и процессы

релаксации ЛЖ у всех военнослужащих представленных подгрупп были в

нормальных пределах (p>0,05). У пациентов среднего возраста были

зафиксированы начальные признаки левожелудочкового ремоделирования по

сравнению с представителями I A подгруппы (p=0,02). У военнослужащих с

начальным атеросклерозом были обнаружены более высокие значения объема ЛП

с достоверностью различий между подгруппами мужчин молодого возраста. При

сравнении показателей индекса объема ЛП была выявлена аналогичная картина

между подгруппами I A и II A, а также I B и II B. Толщина эндотелия закономерно

была выше в группе пациентов с донозологическим атеросклерозом; наибольшие

значения ТИМ определялись в подгруппе мужчин старше 45 лет.

Атеросклеротические изменения сосудистой стенки в I группе имели 2

разновидности: по типу утолщения комплекса интима-медиа и АСБ (рис. 28).

Рисунок 28. Характер изменений сосудистой стенки при начальном

атеросклерозе

Наиболее часто при начальном атеросклерозе в подгруппах A и B

определялось увеличение ТИМ от 0,8 до 1,3 мм (у 69 и 58 % пациентов с начальным

атеросклерозом соответственно, p>0,05). В старшей возрастной подгруппе

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

I A I B

5128

2322

АСБ

Увеличение ТИМ

120

распространенность АСБ сонных артерий была несколько выше (31 vs 42 %,

p>0,05).

В целом при сонографии сонных артерий АСБ были первично

диагностированы у 39 военнослужащих I группы. Их подробное описание

представлено в табл. 7.2.

Таблица 7.2

Ультразвуковая характеристика АСБ ОСА у военнослужащих с

начальным атеросклерозом

Показатель Полученные значения

Локализация АСБ, чел. (%)

- односторонняя

- двухсторонняя

35 (90)

4 (10)

% стеноза ОСА 25,1 [23,4–27,3]

Протяженность АСБ, мм 10,5 [7,2–12,6]

Неоднородность/неровность контура АСБ,

чел. (%)

3 (7,7)

Выявленные АСБ у мужчин I группы характеризовались преимущественно

односторонней локализацией. Стеноз ОСА, определявшийся по критериям

NASCET, у пациентов с субклиническим атеросклерозом не превышал пороговых

значений (50%) и не имел значимого гемодинамического влияния на

соответствующий сосудистый бассейн. АСБ у большинства обследованных имели

плотную однородную структуру без сонографических признаков их

нестабильности.

Помимо оценки ультразвуковой анатомии сердца и крупных сосудов у

военнослужащих-мужчин молодого и среднего возраста были исследованы

суточный гемодинамический профиль и скоростные показатели распространения

передаточных пульсаций по магистральным артериям (табл. 7.3, 7.4).

121

Таблица 7.3

Результаты проведенного суточного мониторирования АД в подгруппах

(M [95 CI%])

Показатель I группа (n = 106) II группа (n = 424) Значимость

различий, p A (n = 74) B (n = 32) A (n =

374)

B (n = 50)

Дневное САД,

мм рт. ст.

139,6

[136,2–

147,2]

136,2

[130,3–

142,3]

140,6

[136,2–

148,2]

135,1

[130,6–

143,2]

Дневное ДАД,

мм рт. ст.

85,2

[73,6–

96,8]

87,2

[82,9–

91,6]

86,8

[83,4–

90,3]

87,3

[82,1–

92,5]

Ночное САД,

мм рт. ст.

117,0

[101,3–

135,1]

117,8

[110,2–

125,4]

119,4

[116,4–

122,3]

123,8

[117,5–

130,1]

Ночное ДАД,

мм рт. ст.

76,7

[71,0–

82,4]

75,5

[70,5–

80,6]

72,1

[69,4–

74,8]

78,9

[72,3–

85,5]

pIIA/IIB=0,024

Вариабельность

САД днем, мм

рт. ст.

12,5

[10,5–

14,4]

11,7

[10,0–

14,4]

11,4

[10,3–

12,4]

11,7

[10,4–

12,9]

Вариабельность

ДАД днем, мм

рт. ст.

9,7

[8,3–11,1]

9,0

[7,2–10,8]

9,5

[8,6–10,4]

8,9

[7,7–10,2]

Вариабельность

САД ночью, мм

рт. ст.

9,2

[7,3–11,1]

10,4

[8,3–12,6]

9,6

[8,6–10,5]

8,4

[6,7–10,2]

Вариабельность

ДАД ночью, мм

рт. ст.

7,5

[5,9–9,1]

8,6

[6,0–11,3]

7,8

[6,9–8,8]

7,2

[6,1–8,4]

Примечание: значение p представлено при наличии значимых различий между

подгруппами

Средние показатели дневного АД во всех подгруппах соответствовали

диапазону мягкой АГ (p>0,05). В ночное время у большинства обследованных

регистрировались нормальные значения САД и ДАД (p>0,05). Вариабельность АД

в течение суток также была в пределах нормы (p>0,05).

122

Оценка СРПВ и других производных от нее параметров была выполнена во

время динамической сфигмоманометрии с компьютерной обработкой у 130

военнослужащих (табл. 7.4)

Таблица 7.4

Оценка эластичности артериального русла в подгруппах (M [95 CI%])

Показатель I группа (n = 57) II группа (n = 73) Значимость

различий, p A (n = 32) B (n = 25) A (n = 41) B (n = 32)

СРПВ, м/с 7,3

[6,9–7,7]

7,9

[7,0–8,6]

7,0

[6,8–7,1]

7,8

[6,7–8,8]

pIA/IB =0,05

pIA/IIA=0,044

pIA/IIB >0,05

pIB/IIA <0,001

pIB/IIB >0,05

pIIA/IIB=0,014

ABI 1,1

[1,0–1,1]

1,2

[1,1–1,2]

1,1

[1,0–1,1]

1,2

[1,1–1,2]

CAVI 6,9

[6,3–7,2]

7,5

[6,5–8,3]

6,7

[6,5–6,9]

7,7

[6,5–8,4]

pIA/IIB =0,042

pIB/IIA =0,015

pIIA/IIB=0,011

Сосудистый

возраст, лет

35,5

[30,0–41,1]

47,5

[36,9–58,1]

33,5

[31,8–35,3]

50,5

[42,8–58,2]

Примечание: значение p представлено при наличии значимых различий между

подгруппами

Средние значения скорости пульсовой волны и сосудистых индексов в

подгруппах не превышали нормальных значений: для СРПВ >12 м/с, 1,4<ABI<0,9

и CAVI>9. В то же время было отмечено достоверное увеличение скорости

пульсовых колебаний в зависимости от признаков субклинического атеросклероза

(для молодых военнослужащих) и возраста. Большие значения показателя CAVI

отмечались в старших возрастных подгруппах без достоверных различий в I и II

группах обследованных мужчин.

На рис. 29 представлено сравнение биологического и расчетного сосудистого

возраста военнослужащих, которым выполнялась динамическая

сфигмоманометрия.

123

Рисунок 29. Биологический и сосудистый возраст в подгруппах

Представленная диаграмма показывает примерное соответствие сосудистого

биологическому возрасту с тенденцией к его незначительному занижению в группе

молодых мужчин (p>0,05).

С помощью корреляционного анализа была исследована взаимосвязь между

проявлениями атеросклеротических изменений ОСА и морфофункциональными

показателями ССС (табл. 7.5)

Таблица 7.5

Связь некоторых изменений показателей ССС с начальным атеросклерозом

Фактор Субклинический атеросклероз

r p

Объем ЛП 0,19 0,022

Ve/Va -0,20 0,008

ОТС 0,16 0,037

СРПВ 0,26 0,001

Расчетный возраст 0,20 0,047

По результатам корреляционного анализа были установлены прямые связи

слабой силы между субклиническим атеросклерозом и объемом ЛП, толщиной

0

10

20

30

40

50

60

I A I B II A II B

38,5

48,4

37,3

47,9

35,5

47,5

33,5

50,5

Биологический возраст

Сосудистый возраст

124

стенок ЛЖ, СРПВ и величиной возраста, определяемой при выполнении

сфигмоманометрии; обратная связь слабой силы с диастолической функцией ЛЖ.

В итоге следует отметить следующие структурно-функциональные

изменения ССС при субклиническом атеросклерозе:

1. Начальные проявления ремоделирования ЛП, более выраженные у

мужчин молодого возраста.

2. У большей части пациентов (до 60 %) атеросклеротические изменения

сосудистой стенки носят характер утолщения комплекса интима-медиа.

3. Значения суточной гемодинамики у пациентов с начальным

атеросклерозом аналогичны показателям пациентов без изменений сосудистой

стенки.

4. Артериальная жесткость, рассчитанная при динамической

сфигмоманометрии, у военнослужащих с субклиническим атеросклерозом

находилась в нормальных пределах, однако определялась статистически значимая

тенденция к ее повышению в этой категории, особенно в молодом возрасте.

125

ГЛАВА 6. ГЕНЕТИЧЕСКИЕ МАРКЕРЫ СУБКЛИНИЧЕСКОГО

АТЕРОСКЛЕРОЗА

Для оценки вклада генетической составляющей в развитие субклинического

атеросклероза у военнослужащих-мужчин были исследованы частоты

полиморфизмов различных генов-кандидатов. С этой целью были отобраны 50

человек с субклиническим атеросклерозом ОСА (I группа) и проведено сравнение

полученных результатов со среднепопуляционной распространенностью ОНП

исследуемых генов.

На развитие ИБС – яркого манифестирующего заболевания, обусловленного

атеросклерозом, оказывают существенное влияние АГ, АО и СД 2 типа. В этой

связи именно эти кластеры генов были выбраны в качестве кандидатов при

начальных проявлениях атеросклероза.

При исследовании генетической предрасположенности к АГ оценивались

ОНП следующих генов (табл. 8.1):

Таблица 8.1

Генетическое исследование (АГ)

Ген Полиморфизм Генотип

«риска»

Частота

ОНП в I

группе, %

Популяцион

ная частота

(п), %

Значимость

различий, p

ADD 1 1378 G>T G/T, T/T 26 15-20

AGT 704 T>C T/C, C/C 82 15-40 0,001

AGTR1 1166 A>C A/C, C/C 44 30-40

СYP11B2 344 С>Т C/T,T/T 62 30-50

GNB 3 825 C>T C/T, T/T 62 35-40 0,005

NOS 3 894 G>T G/T,T/T 52 30-40

Примечание: значение p представлено при наличии значимых различий между

группами

В обследуемой группе военнослужащих с начальным атеросклерозом

определялась достоверно более высокая распространенность ОНП генов

ангиотензиногена (χ2=3,2; p=0,001) и гуанин-связывающего белка (χ2=2,4; p=0,005),

формирующих генотипы «риска» АГ. Аналогичная картина наблюдалась в

отношении полиморфизмов генов альдостерон-синтазы и синтазы окиси азота, но

126

без значимых межгрупповых различий (p>0,05); частота изменчивости

нуклеотидных последовательностей генов α-аддуктина и рецепторов 1 типа к

ангиотензину II примерно соответствовала популяционной или была недостоверно

выше (p>0,05).

Реализация генотипа АГ в ее фенотипическое проявление была рассмотрена

у военнослужащих с начальным атеросклерозом на примере ОНП генов

ангиотензиногена и гуанин-связывающего белка, продемонстрировавшим

максимальную частоту встречаемости по сравнению с популяционными данными

(рис. 30).

Рисунок 30. Распространенность АГ у предрасположенных военнослужащих

с начальным атеросклерозом.

Результаты диаграммы свидетельствуют о высокой частоте трансформации

генетической предрасположенности к АГ в ее клинические проявления у

военнослужащих-мужчин на фоне субклинических атеросклеротических

изменений сосудистой стенки

Предрасположенность к нарушениям липидно-адипокинового обмена и АО

рассмотрена в таблице 8.2.

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

AGT GNB 3

80% 64%

127

Таблица 8.2

Генетическое исследование (обмен ХС, адипокины, АО)

Ген Полиморфизм Генотип

«риска»

Частота

ОНП в I

группе, %

Популяцион

ная частота

(п), %

Значимость

различий, p

APOE C112R T>C T/C, C/C 32 15-20

APOE R158C C>T C/T, T/T 32 7-12

APOB R3527Q G>A A/A, A/G 2 23 0,04

PCSK9 T>C T/C, C/C 20 33

LPL S447X C>G G/G 10 12-15

LEPR Q223R G>A G/G 80 50-60 0,009

LIPC C514T C>T C/T, T/T 42 25-30

FTO 68080 T>A C/C 62 40-42 0,005

TNF-α 308 G>A G/A, A/A 24 30

Примечание: значение p представлено при наличии значимых различий между

группами

В целом частоты генотипов «риска» ОНП генов, ответственных за активность

аполипопротеидов, PCSK9, печеночной триацилглицерол-липазы и липопротеин-

липазы у военнослужащих с начальным атеросклерозом находились в пределах

средней популяционной частоты либо незначительно ее превышали (p>0,05). В то

же время у обследуемых мужчин отмечалась более высокая распространенность

метаболически неблагоприятных аллелей генов, определяющих избыточное

накопление висцеральной жировой ткани и количество активных рецепторов к

лептину, что свидетельствовало о наследственной предрасположенности данных

индивидов к развитию лептинорезистентности и АО.

Частота полиморфизмов генов липидного обмена при начальном

атеросклерозе была в пределах популяционной изменчивости, в связи с этим

оценка генетической предрасположенности к ДЛП оказалась затруднена. В то же

время в указанной группе военнослужащих удалось изучить распространенность

АО при наличии генотипа «риска» по лептинорезистентности и гену FTO (рис. 31).

128

Рисунок 31. Распространенность висцерального ожирения у

предрасположенных военнослужащих с начальным атеросклерозом.

В соответствии с рис. 31 АО наиболее часто встречалось у военнослужащих-

мужчин с нарушенной чувствительностью рецепторов к лептину.

Распространенность патологических ОНП ряда генов, отвечающих за

дифференцировку β-клеток поджелудочной железы, секрецию и метаболизм

инсулина, а также выраженность инкретинового ответа, представлена в таблице

8.3.

Таблица 8.3

Генетическое исследование (СД 2 типа)

Ген Полиморфизм Генотип

«риска»

Частота

ОНП в I

группе, %

Популяцион

ная частота

(п), %

Значимость

различий, p

KCNJ11 K23E C>T C/T, T/T 80 50-60 0,009

PPARG P12A C>G C/C 100 80-85 <0,001

TCF7L2 IVS3 C>T C/T, T/T 40 28-39

TCF7L2 IVS4 G>Т G/T,T/T 40 7-30

Примечание: значение p представлено при наличии значимых различий между

группами

Частота полиморфизмов гена ядерного рецептора бета-катенина,

способствующего своевременной секреции инсулина и его переходу из

проинсулина в активную форму, у мужчин I исследуемой группы была сравнима с

популяционной (p>0,05). Обращала на себя внимание высокая распространенность

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

LEPR FTO

59%

41%

129

генотипов «риска» ОНП KCNJ11 и PPARG у мужчин с субклиническим

атеросклерозом ОСА (χ2=4,3, p=0,009 и χ2=6,2, p<0,001 соответственно). Подобные

результаты могли свидетельствовать о наследственной предрасположенности к

замедлению высвобождения инсулина на фоне нормально протекающих процессов

его синтеза у военнослужащих молодого и среднего возраста с начальными

атеросклеротическими изменениями сосудов.

Пациенты с клиническими и лабораторными признаками СД 2 типа в

исследовании не участвовали. В связи с тем, что преддиабет рассматривается в

качестве ранней стадии данного заболевания, была рассмотрена частота начальных

нарушений обмена глюкозы при наличии генотипов «риска» по генам KCNJ11 и

PPARG в указанной категории военнослужащих (рис. 32)

Рисунок 32. Частота преддиабета у предрасположенных военнослужащих с

начальным атеросклерозом.

По результатам полученных данных наибольший изолированный вклад в

развитие начальной стадии диабета 2 типа внесла ОНП KCNJ11. В целом высокая

распространенность преддиабета при начальном атеросклерозе в большей степени

была обусловлена сочетанным взаимодействием генов-кандидатов и факторов

внешней среды, нежели изолированным влиянием геномных нарушений.

Таким образом, в категории мужчин в возрасте до 55 лет с субклиническим

атеросклерозом сонных артерий был определен ряд характерных генетических

особенностей:

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

KCNJ11 PPARG

52%38%

130

1. Высокая распространенность аллелей и генотипов «риска» развития и

прогрессирования АГ, особенно полиморфизмов ангиотензиногена и гуанин-

связываюшего белка.

2. Предрасположенность к избыточному накоплению висцеральной

жировой ткани и недостаточное количество синтезируемых рецепторов к лептину,

что значительно повышает риск развития лептинорезистентности, АО и, как

следствие, ИР.

3. Повышенный риск развития СД 2 типа, обусловленный генетическим

дефектом высвобождения и секреции инсулина в ответ на постпрандиальную

гипергликемию при нормальной синтетической активности β-клеток

поджелудочной железы.

131

ГЛАВА 7. ОСОБЕННОСТИ ИЗМЕНЕНИЙ В НЕКОТОРЫХ ОРГАНАХ

ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНОГО ТРАКТА ПРИ НАЧАЛЬНОМ АТЕРОСКЛЕРОЗЕ

В дополнении к анамнезу заболеваний (глава 3, табл. 3.2) у обследованных

мужчин уточнялся факт наличия, обследования и лечения по поводу патологии

пищеварительной системы (рис. 33).

Рисунок 33. Анамнестические данные по распространенности поражения

желудочно-кишечного тракта в общей выборке

В общей выборке по данным анамнеза среди заболеваний пищеварительной

системы были наиболее распространены гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь,

хронические гастродуодениты и язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной

кишки (15 % от числа всех обследованных). Следующими по встречаемости

оказались НАЖБП (4,8 %), билиарная патология (2,3 %), а также сочетание

нескольких заболеваний желудочно-кишечного тракта (5,7 %). Частота

распространенности в анамнезе заболеваний поджелудочной железы и кишечника

не превышала 1 %.

Была выполнена оценка структурного и функционального состояния печени

и поджелудочной железы – наиболее важных органов пищеварительной системы,

участвующих в обмене ХС и глюкозы.

72%5%

2%

0,4%15%

6%

Без патологии ЖКТ

НАЖБП

Патология билиарного трактаПанреатит

Кислотозависимые заболевания ЖКТСочетание заболеваний

132

Биохимические показатели функциональной активности

гепатопанкреатической системы продемонстрированы в табл. 9.1. Параметры,

характеризующие эндокринную функцию поджелудочной железы (уровень

глюкозы, ИРИ, HOMA-IR) представлены в главе 4, табл. 4.2.

Таблица 9.1

Биохимическое исследование крови для оценки функционального

состояния печени и поджелудочной железы в подгруппах (M [95 CI%])

Показатель I группа (n = 106) II группа (n = 424) Значимость

различий, p A (n = 74) B (n = 32) A (n =

374)

B (n = 50)

АЛТ, Ед/л 49,1

[31,0–67,2]

37,8

[17,5–58,2]

28,0

[24,2–31,9]

40,8

[21,8–59,7]

pIA/IIA<0,001

АСТ, Ед/л 33,5

[24,8–42,2]

29,3

[17,6–41,1]

26,8

[24,7–29,0]

28,6

[22,8–34,3]

pIA/IIA=0,03

Общий

билирубин,

мкмоль/л

13,5

[11,0–15,9]

16,2

[11,0–21,3]

14,0

[12,5–15,5]

12,0

[8,8–15,2]

ГГТП, ммоль/л 116,6

[25,7–

207,4]

55,7

[70,5–

112,2]

50,0

[38,0–61,9]

65,8

[24,9–

106,8]

pIA/IB =0,049

pIA/IIA<0,01

ЩФ, ммоль/л 104,7

[75,2–

134,2]

67,9

[13,3–

122,6]

88,2

[76,1–

100,3]

94,5

[76,8–

112,2]

Амилаза,

ммоль/л

47,4

[24,9–69,9]

51,7

[21,4–81,9]

59,2

[36,2–82,2]

52,4

[40,3–64,5]

Примечание: значение p представлено при наличии значимых различий между

подгруппами

У военнослужащих молодого возраста с начальным атеросклерозом (I A)

были обнаружены погранично высокие средние значения АЛТ, существенно

превышавшие данный показатель в аналогичной подгруппе без изменений сосудов

(I B, p<0,001). Уровень АСТ у обследованных был в пределах нормы, однако более

высокие его значения определялись в I A подгруппе в сравнении со II A подгруппой

(p=0,03). Значение общего билирубина как основного показателя печеночного

цитолиза в выборке было в норме (p>0,05). Такие показатели холестаза, как ГГТП

и ЩФ, у молодых мужчин с субклиническим атеросклерозом также были выше

133

среднегрупповых значений других категорий военнослужащих. Средняя

концентрация амилазы в качестве одного из маркеров внешнесекреторной

недостаточности поджелудочной железы во всех подгруппах не превышала

референсных значений (p>0,05).

Для оценки структуры печени, билиарного тракта и поджелудочной железы

применялись ультразвуковые методы исследования. Полученные значения были

обобщены в табл. 9.2.

Таблица 9.2

Ультразвуковые изменения печени и поджелудочной железы у

военнослужащих в подгруппах

Показатель I группа (n = 106) II группа (n = 424) Значимость

различий, p A (n = 74) B (n = 32) A (n =374) B (n = 50)

Гепатомегалия, %

(чел.)

70 (52) 60 (19) 35 (131) 60 (30) pIA/IIA<0,001

pIB/IIA =0,005

pIIA/IIB<0,001

Гиперэхогенность

печени, % (чел.)

73 (54) 70 (22) 37 (138) 66 (33) pIA/IIA<0,001

pIB/IIA <0,001

pIIA/IIB<0,001

Нарушение

визуализации

сосудов печени,

% (чел.)

5,4 (4) 4,35 (2) 0,65 (2) 3 (2) pIA/IIA=0,002

pIB/IIA =0,038

Гиперэхогенность

поджелудочной

железы, % (чел.)

47 (35) 50 (16) 26,7 (100) 68 (34) pIA/IIA=0,002

pIA/IIB =0,017

pIB/IIA =0,005

pIIA/IIB<0,001

Липоматоз

поджелудочной

железы, % (чел.)

19 (14) 10 (3) 6,4 (24) 3,8 (2) pIA/IIA<0,001

pIA/IIB =0,016

Примечание: значение p представлено при наличии значимых различий между

подгруппами

Гепатомегалия и изменение акустической плотности печени чаще

наблюдались у военнослужащих среднего возраста, а также у молодых мужчин с

начальным атеросклерозом в сравнении с представителями II A подгруппы

(p<0,001). Нарушение визуализации вен печени, патогномоничное для III степени

жирового гепатоза, в целом встречалось у 2 % пациентов и оказалось характерным

134

для молодых обследуемых с начальным атеросклерозом, а также мужчин среднего

возраста. Были выявлены 2 разновидности ультразвуковых изменений

поджелудочной железы: по типу ее гиперэхогенности и липоматоза. Первый

вариант встречался у 35 % военнослужащих, более часто в молодом возрасте на

фоне субклинического атеросклероза и после 45 лет. Липоматоз поджелудочной

железы определялся у 8 % пациентов преимущественно из группы мужчин с

атеросклеротическими изменениями сосудистой стенки.

Более подробно частота встречаемости ультразвуковых изменений в печени,

трактуемых как жировой гепатоз, и его градации представлены на рис. 34.

Рисунок 34. Распространенность жирового гепатоза по данным УЗИ в общей

выборке

В целом в выборке ультразвуковая картина жировой дистрофии печени

отмечалась у 47 % пациентов. Начальные изменения, присущие I степени жирового

гепатоза, были обнаружены у трети обследованных мужчин; в 10 % случаев

визуализировались более выраженные нарушения структуры печеночной

паренхимы, отличающие II и III степени стеатоза.

Развернутые данные по частоте диагностики различных степеней

выраженности жировой дистрофии (ультразвуковое сканирование) в подгруппах

53%37%

8%

2%

УЗ-норма

Гепатоз I степени

Гепатоз II степени

Гепатоз III стппени

135

мужчин в зависимости от возраста и атеросклероза сонных артерий отображена на

рис. 35.

Рисунок 35. Градации ультразвуковых изменений печени в подгруппах

обследованных военнослужащих

Из представленной диаграммы следует, что в большинстве случаев (от 82 до

90 %) во всех подгруппах при сонографии диагностировали либо нормальную

эхоструктуру печени (максимально у 64 % молодых мужчин без атеросклероза,

p<0,001 по сравнению с другими обследуемыми), либо начальные проявления

жировой дистрофии печени (около 50 % мужчин I B, II A и II B подгрупп).

Наибольшая частота гепатоза II-III степени (23 %) отмечалась у молодых

военнослужащих с начальным атеросклеротическим ремоделированием сосудов в

сравнении с мужчинами II A (6 %, p<0,001) и II B (9 %, p=0,045) подгрупп, без

достоверных отличий с представителями I B подмножества (17 %, p>0,05).

Из общей выборки для оценки эластичности печени были дополнительно

обследованы 102 человека с ультразвуковыми признаками жирового гепатоза. При

выполнении транзиентной эластографии печени были получены следующие

данные: в I A подгруппе (24 человека) средние показатели жесткости печени были

в пределах 6,8 [4,5–9,0] кПа, в I B (20 человек) – 5,5 [3,8–8,3] кПа, во II A (33

0%

20%

40%

60%

80%

100%

I A I B II A II B

27,0% 31,2%

64%

36%

50,0%53,0%

29,5%

54%

17,6% 12,5%

6,0% 6%

5,4% 6,2% 0,5% 4%

Гепатоз III степени

Гепатоз II степени

Гепатоз I степени

Норма

136

человека) – 5,0 [3,0–7,1] кПа (достоверность различий с I A подгруппой p<0,001),

во II B (25 человек) – 5,2 [3,2–7,8] кПа.

На основании данных эластографии, анализа частот полученных значений и

сопоставлением их со шкалой METAVIR проведена примерная оценка

распространенности фиброза у 102 военнослужащих-мужчин, относящихся к

разным подгруппам (рис. 36).

Рисунок 36. Оценка степени фиброза у военнослужащих с ультразвуковыми

изменениями печени

В целом снижение эластичности отмечалось у 38 % (39 человек)

обследованных, при этом фиброз первой стадии (F1) предполагался у 28 % (29

мужчин), F2-стадия – у 10 % (10) пациентов.

Распределение возможных проявлений фиброза в подгруппах

военнослужащих подробно представлено на диаграмме 37.

62%

28%

10%

F0

F1

F2

137

Рисунок 37. Стадии фиброза печени в подгруппах обследованных мужчин

Лучшие показатели эластичности печеночной паренхимы определялись у

молодых мужчин II A подгруппы: F0 – 81,8 %, F1 – 15,2 %, F2 – 3 %. У молодых

военнослужащих с начальным атеросклерозом, напротив, значимо чаще выявлялся

фиброз II стадии (16,7 %, p<0,001). Частота фиброза F0-2 у мужчин старше 45 лет

примерно соответствовала показателям I A подгруппы (p>0,05).

Известно, что для подтверждения диагноза НАЖБП необходима

визуализация жировых включений в клетках печени в сочетании с повышением

уровня трансаминаз, ДЛП и наличием СД 2 типа/преддиабета. В связи с тем, что

ранние стадии жировой болезни печени зачастую не сопровождаются цитолизом и

повышением уровня АЛТ и АСТ, в качестве дополнительных диагностических

критериев НАЖБП применялись наличие ДЛП и/или преддиабета. Из 47 % (249

человек) общей выборки с ультразвуковыми признаками стеатоза печени ДЛП

определялась у 52 % (130 человек), преддиабет у 42 % (105 человек). Таким

образом, можно предположить, что распространенность НАЖБП в целом может

составлять около 22,5 % (119 человек) от общего количества (530) обследованных

военнослужащих, что значительно превышает анамнестические данные о наличии

жировой дистрофии печени (6 %). При этом встречаемость данной нозологии в I

группе пациентов с атеросклерозом сонных артерий составила 61 % (62 человека),

а во II – 13,5 % (57 мужчин) (p<0,001) (рис. 38).

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

I A I B II A II B

11 10

27

15

9 7

5

8

4 3

12

F2

F1

F0

138

Диагностическими критериями возможного неалкогольного жирового

поражения поджелудочной железы являются мужской пол, возраст старше 45 лет,

АО, ДЛП в сочетании с гипергликемией, нормальные или умеренно повышенные

значения амилазы, а также стеатоз печени. В соответствии с ними были отобраны

42 мужчины старше 45 лет, что составило 8 % от общей выборки в 530 человек и

51 % от всех обследованных группы B (82 мужчины). Была проанализирована

распространенность и характер ультразвуковых изменений поджелудочной железы

в зависимости от наличия атеросклеротического поражения эндотелиальной

выстилки. Было установлено, что у 76 % (32 человека) были выявлены УЗ-признаки

липоматоза поджелудочной железы. Диагноз НАЖБПЖ предполагался у 75 % (24

мужчин) I B и 36 % (18 человек) II B подгрупп (p<0,001). В целом внутригрупповая

частота данной нозологии составила: в I группе – 23,5 % vs 4,2 % (p<0,001) (рис.

38).

Частота встречаемости неалкогольной жировой болезни печени и

поджелудочной железы представлена на диаграмме 35.

Рисунок 38. Распространенность жировой болезни печени и поджелудочной

железы в зависимости от наличия субклинического атеросклероза

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

I группа II группа

61,0%

13,5%

23,5%

4,2%

НАЖБП

НАЖБПЖ

139

При проведении корреляционного анализа была исследована взаимосвязь

между биохимическими и ультразвуковыми показателями, характеризующими

состояние печени и поджелудочной железы, с начальными проявлениями

атеросклероза брахиоцефальных артерий (табл. 9.3).

Таблица 9.3

Связь изменений в печени и поджелудочной железе с атеросклерозом ОСА

Фактор Субклинический атеросклероз

R p

АЛТ 0,19 0,003

Наличие жирового гепатоза 0,25 <0,001

Стадия жирового гепатоза 0,28 <0,001

Липоматоз поджелудочной железы 0,25 <0,001

Были установлены прямые корреляционные связи слабой силы между

атеросклеротическими изменениями эндотелия и активностью АЛТ,

ультразвуковыми признаками жировой дистрофии печени и поджелудочной

железы, а также степенью их выраженности.

Таким образом, при начальном атеросклерозе такие ключевые органы

пищеварительного тракта, как печень и поджелудочная железа, участвующие в

основных этапах обмена глюкозы и холестериногенеза, претерпевают ряд

выраженных изменений:

1. У молодых мужчин на фоне атеросклеротического ремоделирования

сосудов отмечались самые высокие показатели печеночного цитолиза и холестаза

при нормальных значениях внешнесекреторной функции поджелудочной железы.

2. Ультразвуковые нарушения структуры печени и поджелудочной

железы наиболее характерны у мужчин старшей возрастной группы ( > 44 лет), а

также у молодых военнослужащих I A подгруппы по сравнению с представителями

II A подгруппы.

3. Выраженные нарушения эхоструктуры печени, характерные для

обследованных I A, I B и II B подгрупп, сопровождались повышением ее жесткости

по данным эластографии в отличии от мужчин II A подгруппы.

140

4. У военнослужащих с субклиническим атеросклерозом значительно

чаще, чем в общей выборке и у мужчин без атеросклероза, диагностировались

инструментальные признаки неалкогольной жировой болезни печени и

поджелудочной железы.

141

ГЛАВА 8. ФАКТОРЫ ВОЕННОГО ТРУДА И НАЧАЛЬНЫЙ

АТЕРОСКЛЕРОЗ

Было исследовано влияние 3 групп внешних неблагоприятных воздействий,

способствующих возникновению атеросклероза – физического, химического и

социально-психологического.

В качестве физического фактора, объединяющего значительные колебания

барометрического давления, пониженное атмосферное и парциальное давление

кислорода, низкие температуры окружающей среды, недостаточную

ультрафиолетовую инсоляцию было рассмотрено пребывание военнослужащих в

условиях Арктического региона РФ. Средний срок пребывания указанного

воинского контингента в арктических условиях составил 8,1 [3,5–15,7] лет.

Большинство обследованных (230 человек) проходило воинскую службу в

воинских частях берегового базирования. Необходимые клинические данные были

получены автором в ходе служебных командировок в воинские гарнизоны,

дислоцированные в Мурманской и Ленинградской областях, а также на

архипелагах Новосибирские острова и Новая Земля.

За действие химического фактора принимались работы, связанные с

уничтожением (90 % обследованных мужчин) и длительным хранением

химического оружия (фосфорорганические отравляющие вещества). Средний срок

контакта с токсикантами составил 4,9 [1,2–17,2] лет. Для проведения оценки

влияния данного предиктора был проведен анализ архивных историй клиники

Военно-полевой терапии, клиники госпитальной терапии Военно-медицинской

академии, а также учитывался анамнез контакта с профессиональными

вредностями при физикальном обследовании всех остальных военнослужащих из

частей Западного Военного округа и Северного Флота.

Первоначально деление всех военнослужащих на группы и подгруппы для

оценки воздействия факторов военного труда планировалось в соответствии с

принципами, примененными в предыдущих главах (возраст 30-44/45-55 лет и

наличие изменений сосудистой стенки сонных артерий). В связи с тем, что анализ

влияния арктического и химического фактора повлек бы за собой деление общей

142

выборки на 12 подгрупп с недостаточным количеством военнослущих для

полноценной статистической обработки в некоторых из них, было принято

решение учитывать только наличие субклинических сосудистых изменений и

действие профессиональных вредностей. Таким образом, были сформированы 3

группы: I – военнослужащие, проходящие воинскую службу в условиях

умеренного климатического пояса без воздействия химического фактора (255

человек); II – военнослужащие Арктического региона (275 человек); III –

военнослужащие, контактирующие с химикатами (104 человека). Каждая группа в

зависимости от состояния сосудистой стенки была разделена на подгруппы: a – с

начальным атеросклерозом, b – с интактным эндотелием.

Учитывая отличающийся объем сбора анамнеза и проведенных

исследований в различных клинических подразделениях и учреждениях, ряд

показателей в III группе оценить не удалось (употребление свежих фруктов и

овощей, физическая активность, концентрация в крови апо А1, апо В, цистатина С,

глюкозы через 1 час ОГТТ, ИРИ, СРБ, эластография печени, СРПВ). В связи с этим

итоговое сравнение по подгруппам проводилось на основании оценки

анамнестических и физикальных данных, стандартных показателей

липидограммы, ОГТТ, ультразвукового исследования сердца, печени и сонных

артерий. Тем не менее, распространенность гиподинамии во II группе составила

28-38 % vs 21-30 % (I группа, p>0,05), а употребление свежих фруктов и овощей –

51-58 % vs 21-30 % (p=0,02) соответственно.

Общая частота начальных атеросклеротических изменений сосудистой

стенки составила 25,5 % в I группе, 15 % - во II группе, 21 % - в III группе

военнослужащих. Подробные результаты представлены в таблицах 10.1-10.4.

143

Таблица 10.1

Антропометрические параметры в различных подгруппах военнослужащих (M [95 CI %])

Показатель I группа (n = 255) II группа (n = 275) III группа (n = 104) Значимость

различий, p a=65 b=197 a=41 b=237 a=22 b=82

Возраст, лет 42,8

[41,2–44,4]

39,1

[38,1–40,1]

41,3

[39,5–43,1]

37,5

[36,9–38,0]

41,8

[40,1–43,5]

37,4

[35,5–39,4]

ИМТ, кг/м2 29,3

[28,0–30,7]

27,8

[27,0–28,6]

29,8

[28,5–31,2]

27,3

[26,8–27,8]

28,1

[27,3–28,9]

27,9

[27,0–28,9]

pIa/IIb<0,001

pIa/IIIb<0,001

ОТ, см 97,7

[94,0–101,4]

93,1

[91,1–95,0]

98,7

[95,1–102,3]

90,3

[90,0–91,7]

93,7

[87,6–95,8]

90,5

[88,3–92,3]

pIa/Ib<0,001

pIa/IIb<0,001

pIa/IIIa<0,001

pIa/IIIb<0,001

Длительность

АО, лет

4,3

[2,7–5,8]

2,7

[1,9–3,6]

5,0

[3,4–6,5]

2,5

[2,0–3,0]

4,0

[3,4–6,5]

2,2

[2,0–3,0]

pIa/IIb<0,001

pIa/IIIb<0,001

САД, мм рт. ст. 150,1

[143,6–156,6]

137,2

[133,7–140,7]

135,0

[131,1–138,8]

125,4

[124,1–126,6]

134,5

[129,8–156,6]

130,4

[125,8–139,2]

pIa/Ib<0,001

pIa/IIa<0,001

pIa/IIb<0,001

pIa/IIIb<0,001

ДАД, мм рт. ст. 95,1

[91,5–98,7]

88,4

[86,1–90,7]

86,2

[84,1–88,4]

81,6

[80,7–82,6]

86,4

[83,3–89,5]

82,9

[81,4–84,4]

pIa/IIb<0,001

pIa/IIIb<0,001

Длительность

АГ, лет

4,5

[3,2–5,9]

2,5

[1,7–3,2]

2,1

[3,2–5,9]

0,7

[0,4–0,9]

4,0

[2,6–5,5]

2,2

[1,6–2,8]

pIa/Ib<0,001

pIa/IIa<0,001

pIa/IIb<0,001

pIa/IIIb<0,001

pIIa/IIb<0,001

pIIb/IIIa<0,001

pIIb/IIIb<0,001

Примечание: значение p представлено при наличии значимых различий между подгруппами

144

Таблица 10.2

Особенности липидного и углеводного обменов в различных подгруппах военнослужащих (M [95 CI %])

Показатель I группа (n = 255) II группа (n = 275) III группа (n = 104) Значимость

различий, p a=65 b=197 a=41 b=237 a=22 b=82

Общий ХС,

ммоль/л

6,0

[5,5–6,4]

5,0

[4,8–5,3]

5,7

[5,2–6,1]

5,0

[4,8–5,2]

6,0

[5,7–7,4]

5,2

[5,0–5,9]

pIa/Ib<0,001

pIa/IIb<0,001

pIa/IIIb<0,001

pIb/IIa=0,008

pIb/IIIa<0,001

pIIa/IIb=0,01

pIIa/IIIb=0,047

ЛПВП, ммоль/л 1,2

[1,1–1,4]

1,3

[1,2–1,4]

1,1

[1,3–2,0]

1,8

[1,4–2,2]

1,3

[1,2–1,4]

1,4

[0,9–1,4]

pIa/IIb=0,05

pIb/IIa=0,042

pIb/IIb=0,02

pIIb/IIIa=0,015

pIIb/IIIb=0,032

ЛПНП, ммоль/л 3,6

[3,2–4,1]

3,1

[2,8–3,4]

3,8

[3,2–4,7]

3,4

[2,8–3,9]

4,5

[3,7–5,1]

3,6

[3,3–3,9]

pIa/Ib=0,03

pIa/IIIa=0,017

pIb/IIa=0,02

pIb/IIIa<0,001

pIb/IIIb=0,037

pIIIa/IIIb=0,044

ЛПОНП, ммоль/л 1,1

[0,8–1,4]

0,75

[0,6–0,9]

1,2

[0,5–1,4]

0,6

[0,2–0,8]

1,4

[0,3–1,8]

0,8

[0,6–0,9]

pIa/Ib=0,05

pIa/IIb=0,006

pIb/IIa=0,02

pIb/IIIa<0,001

pIIa/IIb=0,03

pIIIa/IIIb=0,04

145

Показатель I группа (n = 255) II группа (n = 275) III группа (n = 104) Значимость

различий, p a=65 b=197 a=41 b=237 a=22 b=82

ТГЛ, ммоль/л 2,0

[1,7–2,4]

1,6

[1,3–1,9]

1,9

[1,4–2,4]

1,4

[1,1–1,7]

2,2

[1,8–2,6]

1,7

[1,5–1,9]

pIa/Ib=0,013

pIa/IIb<0,001

pIb/IIa=0,043

pIb/IIIa=0,006

pIIb/IIIa<0,001

pIIIa/IIIb=0,03

КА 4,1

[3,5–4,7]

3,0

[2,6–3,4]

3,9

[3,0–4,5]

3,0

[2,2–3,8]

4,5

[3,2–5,8]

3,8

[3,4–5,2]

pIa/Ib<0,001

pIa/IIb<0,001

pIb/IIIa<0,001

pIIb/IIIa<0,01

pIIb/IIIb=0,03

Глюкоза, ммоль/л 5,3

[5,1–5,6]

5,2

[5,0–5,3]

5,3

[5,3–5,7]

5,0

[5,1–5,4]

5,7

[5,3–6,1]

5,5

[5,1–5,9]

pIa/IIIa=0,001

pIa/IIIb=0,003

pIb/IIa=0,01

pIb/IIIa<0,001

pIb/IIIb<0,001

pIIb/IIIa<0,01

pIIb/IIIb<0,03

1-часовая

гликемия, ммоль/л

9,3

[8,6–10,0]

8,7

[8,1–9,3]

8,8

[7,4–9,9]

7,6

[6,8–8,0]

pIa/IIb<0,001

pIb/IIb=0,001

pIIa/IIb=0,037

2-часовая

гликемия, ммоль/л

6,2

[5,6–6,9]

5,9

[5,4–6,3]

5,9

[5,5–6,2]

5,2

[4,8–5,6]

7,0

[5,7–8,4]

5,5

[4,9–6,1]

pIa/IIb=0,037

pIb/IIIa=0,042

pIIa/IIb=0,017

pIIa/IIIa=0,042

pIIb/IIIa=0,007

Примечание: значение p представлено при наличии значимых различий между подгруппами

146

Таблица 10.3

Значения других биохимических маркеров в различных подгруппах военнослужащих (M [95 CI %])

Показатель I группа (n = 255) II группа (n = 275) III группа (n = 104) Значимость

различий, p a=65 b=197 a=41 b=237 a=22 b=82

Мочевая кислота,

мкмоль/л

363,3

[326,2–400,2]

360,0

[339,0–380,3]

376,0

[337,5–423,1]

364,2

[328,4–407,5]

369,6

[331–408,2]

355,1

[338,5–371,8]

Креатинин,

мкмоль/л

94,7

[90,0–99,5]

96,7

[93,4–99,6]

106,4

[100,3–112,5]

105,6

[103,3–108,0]

94,0

[89,9–98,2]

92,2

[87,7–96,7]

pIa/IIa<0,001

pIa/IIb<0,001

pIb/IIa<0,001

pIb/IIb<0,001

pIIa/IIIa=0,002

pIIa/IIIb<0,001

pIIb/IIIa=0,005

pIIb/IIIb<0,001

СКФ, мл/мин 85,8

[80,2–91,4]

87,6

[84,0–91,2]

75,1

[70,4–79,8]

79,7

[77,3–82,1]

83,4

[76,1–93,4]

81,3

[61,3–94,4]

pIa/IIa<0,001

pIa/IIb=0,03

pIb/IIa<0,001

АЛТ, Ед/л 49,4

[29,2–69,7]

38,3

[31,2–45,4]

35,7

[23,9–47,5]

23,7

[19,4–28,0]

33,8

[28,1–39,5]

34,2

[29,4–38,2]

pIa/IIb<0,001

pIa/IIIa=0,03

pIa/IIIb=0,001

pIa/IIIa=0,002

pIIa/IIb=0,05

pIIb/IIIb=0,02

АСТ, Ед/л 32,8

[24,8–42,2]

26,1

[17,6–41,1]

30,5

[25,1–36,0]

27,8

[24,8–30,8]

31,5

[28,3–34,6]

29,6

[25,2–34,0]

pIa/Ib=0,034

pIb/IIIa=0,036

Общий

билирубин,

мкмоль/л

15,5

[13,1–17,9]

13,1

[11,8–14,4]

15,4

[9,2–21,7]

13,7

[8,3–23,2]

19,7

[16,1–23,3]

17,6

[16,1–19,1]

pIa/IIIa=0,015

pIb/IIIa<0,001

pIb/IIIb<0,001

147

Показатель I группа (n = 255) II группа (n = 275) III группа (n = 104) Значимость

различий, p a=65 b=197 a=41 b=237 a=22 b=82

ГГТП, ммоль/л 83,4

[39,7–107,1]

53,5

[41,0–65,9]

48,4

[28,4–63,9]

38,9

[24,9–56,8]

49,7

[30,3–69,0]

43,1

[32,2–54,0]

pIa/Ib=0,03

pIa/IIa<0,001

pIa/IIb<0,001

pIIa/IIb=0,04

ЩФ, ммоль/л 91,2

[70,9–111,4]

88,9

[79,2–98,7]

86,5

[73,1–114,3]

74,3

[66,8–102,2]

92,2

[77,5–106,8]

68,4

[64,1–72,7]

pIa/IIb<0,001

pIa/IIIb<0,001

pIb/IIIb=0,01

pIIIa/IIIb<0,001

Амилаза, ммоль/л 56,6

[41,9–71,3]

63,3

[51,6–75,1]

57,4

[48,3–82,1]

55,2

[46,3–68,5]

60,4

[53,0–67,7]

54,6

[49,5–69,6]

Примечание: значение p представлено при наличии значимых различий между подгруппами

148

Таблица 10.4

Ультразвуковые изменения сердца и крупных и каротидных артерий в подгруппах военнослужащих (M [95 CI %])

Показатель I группа (n = 255) II группа (n = 275) III группа (n = 104) Значимость

различий, p a=65 b=197 a=41 b=237 a=22 b=82

КДР ЛЖ, мм 50,6

[49,2–52,1]

49,9

[49,0–50,9]

51,2

[47,6–52,3]

49,1

[48,7–51,0]

48,3

[47,2–48,9]

49,1

[48,2–50,1]

КСР ЛЖ, мм 31,5

[30,3–32,7]

31,8

[30,8–32,7]

33,3

[31,4–35,3]

32,4

[31,3–33,4]

30,8

[31,1–32,6]

30,0

[29,2–31,1]

pIIa/IIIa=0,03

pIIa/IIIb=0,02

ИММЛЖ, г/м2 105,8

[99,5–112,1]

100,4

[96,7–104,0]

102,6

[94,2–111,0]

98,5

[92,1–104,3]

105,8

[99,7–111,9]

103,2

[100,2–106,3]

pIa/Ib<0,001

pIa/IIb<0,001

pIb/IIIa<0,001

pIIb/IIIa<0,001

pIIb/IIIa=0,03

ОТС 0,41

[0,38–0,42]

0,38

[0,37–0,44]

0,40

[0,38–0,43]

0,41

[0,38–0,44]

0,40

[0,37–0,40]

0,41

[0,37–0,43]

Объем ЛП, мл 58,0

[51,6–64,5]

51,9

[48,1–55,7]

60,2

[54,6–68,7]

51,5

[42,4–57,1]

59,2

[43,4–62,0]

56,2

[42,7–64,2]

pIa/Ib<0,001

pIa/IIb<0,001

pIb/IIIa<0,001

pIIb/IIIa<0,001

pIIb/IIIa=0,03

Индекс объема

ЛП, мл/

31,6

[27,3–35,9]

29,4

[27,4–32,1]

36,4

[29,8–39,1]

31,9

[28,3–35,4]

34,6

[28,8–37,2]

32,5

[28,2–36,1]

pIa/IIa<0,001

pIIa/IIb<0,001

pIb/IIIa<0,001

pIIa/IIIb<0,001

pIIa/IIIa=0,03

ФВ, % 62,9

[59,2–66,2]

64,6

[63,4–65,7]

63,9

[61,6–66,1]

62,5

[61,3–63,7]

66,2

[64,6–67,7]

65,1

[64,1–66,2]

149

Показатель I группа (n = 255) II группа (n = 275) III группа (n = 104) Значимость

различий, p a=65 b=197 a=41 b=237 a=22 b=82

Ve/Va 1,2

[1,1–1,3]

1,4

[1,1–1,5]

1,3

[1,0–1,5]

1,3

[1,1–1,4]

1,2

[1,0–1,3]

1,3

[1,0–1,4]

ТИМ, мм 1,21

[1,0–1,4]

0,63

[0,63–0,66]

1,26

[1,1–1,38]

0,65

[0,63–0,66]

1,18

[0,9–1,28]

0,65

[0,6–0,8]

pIa/Ib<0,001

pIa/IIb<0,001

pIa/IIIb<0,001

pIb/IIa<0,001

pIb/IIIa=0,02

pIIa/IIb<0,001

pIIa/IIIb=0,03

pIIb/IIIa=0,03

pIIIa/IIIb=0,04

ОСА, мм 4,9

[4,3–6,3]

5,0

[4,2–5,8]

5,1

[4,3–6,0]

5,1

[4,4–5,8]

4,7

[4,2–5,2]

5,1

[4,7–5,2]

Примечание: значение p представлено при наличии значимых различий между подгруппами

150

У военнослужащих с признаками атеросклероза вне зависимости от наличия

отрицательного воздействия профессиональной факторов при сравнении с

контингентом без атеросклеротических изменений оказались более выраженными

значения показателей, характеризующих АО: ИМТ и ОТ, а также его более

длительный анамнез (табл. 10.1). Аналогичная картина наблюдалась и в отношении

АГ: САД, ДАД и длительность АГ были больше у мужчин с субклиническим

атеросклерозом ОСА. У военнослужащих без профессиональных факторов

военной службы и атеросклерозом эти изменения были значимо более

выраженными, чем у мужчин II a (Арктический регион) и III a (контакт с

хмическими токсикантами) подгрупп (p<0,001).

Гиперхолестеринемия и атерогенные изменения липидного спектра (табл.

10.2) были характерны для обследуемых с начальным атеросклерозом ОСА

(p<0,001). Максимальные значения общего ХС были выявлены у военнослужащих

без отрицательного воздействия военно-профессиональных факторов, а также у

мужчин, контактирующих с токсикантами. Высокие показатели ЛПВП отмечались

у военнослужащих Арктической группировки войск. У мужчин, занятых на

объектах по хранению и уничтожению химического оружия и проходящих службу

в условиях Арктики, определялись одни из наиболее высоких значений уроней

ЛПНП и ТГЛ при сравнении с другими группами военнослужащих.

Средние значения тощаковой глюкозы (табл. 10.2) в подгруппах находились

в пределах нормы с тенденцией к повышению у военнослужащих с

донозологическим атеросклерозом. Уровень ранней поспрандиальной гликемии

удалось оценить только в I и II группах: превышение нормативного порога

регистрировалось у военнослужащих a-подгрупп, более выраженное у мужчин,

проходящих воинскую службу в условиях умеренного климата. Значимое

повышение 2-часовой постпрандиальной гликемии сохранялось при наличии

атеросклероза ОСА, особенно у военнослужащих III a подгруппы

У мужчин-военнослужащих Арктического контингента были обнаружены

более высокие значения сывороточного креатинина (верхняя граница нормы), и,

151

как результат, меньшая СКФ при сравнении с обследуемыми других подгрупп

(p<0,05) (табл. 10.3).

Концентрация маркеров печеночного цитолиза (АЛТ) и холестаза (ГГТП,

ЩФ) были выше в a-подгруппах (табл. 10.3); их наибольшие значения

определялись у военнослужащих, не подвергавшихся воздействию описываемых

военно-профессиональных факторов.

Морфометрические показатели ЛЖ и ОСА, полученные по результатам

проведения ЭхоКГ (табл. 10.4), в подгруппах не имели существенных различий.

Обращало на себя внимание увеличение объема ЛП на фоне субклинического

атеросклероза, а также северных условий службы. Сократительная и

диастолическая функция ЛЖ в подгруппах обследуемых находилась в пределах

нормы. Наибольшие значения ТИМ определялись у военнослужащих в условиях

Арктики и умеренного климата при сравнении с воздействием химического

фактора (p >0,05).

Для оценки влияния Арктического и химического факторов на частоту

развития начального атеросклероза и их взаимосвязи с другими ФР ССЗ был

проведен корреляционный анализ (табл. 10.5)

Таблица 10.5

Взаимосвязь военно-профессиональных факторов с субклиническим

атеросклезом и предикторами ССЗ

Показатель Арктический фактор Химический фактор

r p r p

Начальный атеросклероз 0,10 0,04 0,15 0,03

АГ -0,17 <0,001 0,12 0,05

АО 0,19 0,034 0,14 0,008

ДЛП -0,18 <0,001 0,30 <0,001

Преддибет 0,15 0,023 0,63 <0,001

МС -0,20 <0,001 0,12 0,04

НАЖБП -0,11 <0,001 0,003 0,9

152

Оба фактора военного труда были слабо положительно связаны с развитием

начального атеросклероза. Аналогичная взаимосвязь была выявлена в отношении

ожирения. Был выявлен ряд разнонаправленных тенденций: ДЛП, АГ, МС и

НАЖБП реже встречались у военнослужащих в Арктическом климатическом

поясе, чем при работах с химическим оружием. В то же время было определено

выраженное негативное влияние химического фактора на развитие преддиабета,

значительно превышающее воздействие северных условий воинской службы.

Общая распространенность ФР ССО в группах военнослужащих-мужчин,

пребывающих в умеренном климатическом поясе, арктических широтах и

контактирующих с фосфорорганическими отравляющими веществами

представлена на диаграмме 39.

Рисунок 39. Распространенность ФР ССЗ среди военнослужащих в

зависимости от специфики военной деятельности.

53%

17%

76%

51%

58%

53%

40%

42%

51%

31%

29%

45%

41%

34%

22%

42%

60,7%

22,0%

68,0%

36,0%

42,0%

20,7%

25,0%

34,0%

Курение

Гиподинамия

АГ

АО

ДЛП

Преддиабет

НАЖБП

МСБез военных ФР

Арктика

Хим. оружие

153

Наибольшая частота встречаемости таких прогностически неблагоприятных

явлений, как АГ, АО, ДЛП, преддиабет и МС, была характерна для

военнослужащих, контактирующих с химическими токсическими веществами.

Распространенность ФР среди мужчин, проходящих военную службу в умеренном

климатическом поясе и в условиях Арктики оказалась примерно одинаковой.

Исключение составили частота АГ (выше у военнослужащих в умеренном климате)

и гиподинамия, часто регистрируемая у представителей Арктической военной

группировки. Распространенность НАЖБП – дополнительного компонента

сердечно-сосудистого риска и МС, была выше при контакте с

фосфорорганическими соединениями по сравнению с обследуемыми других групп.

По результатам оценки распространенности субклинического атеросклероза,

а также ФР ССО, метаболических нарушений, наличия изменений сердца, крупных

сосудов и печени в зависимости от воздействия таких военно-профессиональных

факторов, как пребывание в условиях Арктики и работы по хранению и

уничтожению химического оружия, следует констатировать:

1. У военнослужащих, связанных с длительным контактом с

химическими токсикантами, отмечается высокая распространенность АО, АГ,

нарушений липидного и углеводного обмена, а также жировой дистрофии печени.

2. Пребывание в условиях арктического климатического пояса в

несколько меньшей степени сопряжено с риском развития перечисленных

состояний, однако в указанном контингенте определяется более выраженная

гиподинамия, высока частота ожирения и МС.

154

ГЛАВА 9. ПРОФИЛАКТИКА АТЕРОСКЛЕРОЗА У

ВОЕННОСЛУЖАЩИХ-МУЖЧИН МОЛОДОГО И СРЕДНЕГО ВОЗРАСТА

Исследование по распространенности начального атеросклероза и его

факторов риска среди военнослужащих-мужчин проводилось на базе клиники

госпитальной терапии Военно-медицинской академии, а также воинских частей

Западного Военного Округа и Северного Флота.

На базе клиники госпитальной терапии за период с 2012 по 2017 гг. было

проведено обследование 175 военнослужащих (I группа) из исследуемой выборки,

находившихся на лечении в связи с наличием или впервые выявленными

заболеваниями сердечно-сосудистой, пищеварительной систем, а также в рамках

осуществления медицинского освидетельствования при поступлении в высшие

военные учебные заведения МО РФ. В частях Западного Военного округа и

Северного Флота по плану выполнения научно-исследовательской работы

«Стимул» с 2015 по 2017 гг. было проведено углубленное медицинское

обследование 80 (II группа) и 255 (III группа) мужчин соответственно.

Медицинское обследование военнослужащих включало клинический

осмотр, методы психологической оценки и лабораторно-инструментальной

диагностики (глава 2). Всем участникам исследования, проходившим стационарное

лечение, выдавался выписной эпикриз с подробными врачебными рекомендациями

по дальнейшим лечебно-профилактическим мероприятиям; при проведении

диспансеризации в воинских частях рекомендации фиксировались в медицинских

книжках военнослужащих с ознакомлением представителей медицинской службы.

Для оценки эффективности проводимого и оптимизации дальнейшего

диспансерно-динамического наблюдения был проведен анализ

распространенности ФР атеросклероза среди военнослужащих, лечившихся в

терапевтическом стационаре (I группа), а также проходивших медобследование по

месту службы (II и III группы). Полученные результаты представлены в таблице

11.1.

155

Таблица 11.1

Распространенность ФР среди обследованного контингента

военнослужащих

Исследуемый фактор I группа

(n=175)

II группа

(n=80)

III группа

(n=275)

Значимость

различий, p

Курение, % 36 35,6 53 pI/III<0,001

pII/III <0,001

Гиподинамия, % 24 16,2 30 pII/III =0,013

Недостаточное употребление

фруктов и овощей, %

34,3 15 48,3 pI/II=0,003

pI/III<0,001

pII/III <0,001

Ожирение, % 37 38,7 42,2

Все случаи АГ, % 64 40 23,5 pI/II<0,001

pI/III<0,001

pII/III <0,001

Первичные случаи АГ, % 28 22,5 5,4 pI/III<0,001

pII/III <0,001

ДЛП, % 46,3 27,5 29 pI/II=0,005

pI/III<0,001

НГН, % 8 11,2 12,4

НТГ, % 15,4 15 4,2 pI/III<0,001

pII/III =0,001

Преддиабет, % 23,4 26,2 16,8

1-часовая гипергликемия, % 57,7 30 20 pI/II<0,001

pI/III<0,001

НАЖБП в анамнезе, % 9,7 2,5 2,2 pI/II=0,03

pI/III=0,001

НАЖБП фактически, % 32 20 18,8 pI/III=0,0025

МС, % 34,3 21,2 18,8 pI/II=0,035

pI/III<0,001

Высокий уровень

психоэмоционального стресса,

%

30,3 26,2 11,2 pI/III<0,001

pII/III =0,001

Выраженные симптомы

тревоги, %

21,1 16,2 6,9 pI/III<0,001

pII/III =0,013

Выраженные симптомы

депрессии, %

14,8 10 14,2

Примечание: значение p представлено при наличии значимых различий между

подгруппами

156

Курение и недостаточная физическая активность как первичные негативные

факторы развития кардиальной патологии и потенциальные мишени при

первичной профилактике наиболее часто отмечались у военнослужащих,

проходивших службу в арктических условиях (p<0,001). Низкий уровень

потребления свежих овощей и фруктов также был достоверно ниже в этой группе

(p<0,01) и был обусловлен климатогеографическими особенностями регионов, где

обследуемым приходилось исполнять обязанности воинской службы. АО,

определяемое по данным антропометрии и требующее контроля со стороны

первичного медицинского звена (войсковой уровень, амбулаторно-

поликлинический этап медицинской помощи) определялось у каждого третьего

мужчины с тенденцией к повышению этого показателя среди военнослужащих

арктического региона. Наибольшая распространенность АГ была выявлена среди

военнослужащих с уже сформировавшейся кардиальной патологией (I группа,

p<0,001). Достоверно меньше случаев повышения АД было зарегистрировано при

обследовании воинского контингента, дислоцированного в Арктике (p<0,001).

Отдельно стоит обратить внимание на высокую частоту выяления первичных

случаев АГ среди мужчин, проживающих в условиях умеренного климата по

сравнению с арктическим контингентом (22,5-28 % vs 5,4 %, χ2=6,4, p<0,001).

Расстройства эмоциональной сферы и высокий уровень стресса были характерны

для военнослужащих I и II групп (p<0,001). В то же время такой элемент

психоэмоционального статуса, как выраженная депрессия, у военнослужащих

частей Северного Флота оказался идентичным показателям пациентов с

сформировавшейся сердечно-сосудистой патологией и превышал их при

сравнении с обследуемыми воинских формирований Западного Военного округа

(p>0,05). В качестве ФР ССЗ, обусловленных атеросклерозом, в отношении

которых обязательно должны проводиться мероприятия по первичной

профилактике, рассматривают также величину и соотношение фракций ХС,

уровень тощаковой и нагрузочной гликемии. Наибольшая частота неоптимальных

значений липидно-углеводного статуса (ДЛП, НТГ, 1-часовая гипергликемия)

определялась у военнослужащих, проходивших лечение в терапевтическом

157

стационаре при сравнении с обследуемыми II и III групп (p<0,05). МС как

мультикластерное состояние, определяющее высокий риск первичного развития

ССЗ и СД 2 типа и их неконтролируемое прогрессирование, также достоверно чаще

диагностировался у пациентов I группы (p<0,05); у мужчин II и III групп его частота

была примерно одинаковой. Крайне низкая информированность о наличии

жировой дистрофии печени была выявлена у военнослужащих, обследовавшихся

амбулаторно при воинской части (2,2-2,5 % vs 9,7 % пациентов стационара, χ2=6,4,

p<0,05). Вместе с тем фактическая распространенность НАЖБП как 1 из

проявлений МС в данной категории оказалась выше в 8-9 раз, а среди пациентов I

группы – в 3 раза по сравнению с данным анамнеза и медицинской документации.

Таким образом, в мероприятиях по первичной профилактике, включающих

устранение или минимизацию негативного воздействия ФР болезней,

обусловленных атеросклерозом, нуждались от 22 до 47 % военнослужащих; в

психопрофилактике – 13 % обследованных.

Рекомендации по модификации образа жизни – отказ от курения, соблюдение

режима труда и отдыха, ограничение употребления животных жиров и

легкоусвояемых углеводов, достаточное количество фруктов и овощей в пищевом

рационе, повышение двигательной активности, мероприятия по нормализации

массы тела – были даны 47 % военнослужащих. В случае выявления у

обследуемого избыточной массы тела на фоне заболеваний опорно-двигательного

аппарата проводилась дополнительно консультация врача по лечебной

физкультуре, при наличии расстройств психоэмоциональной сферы – врача-

психотерапевта.

Медикаментозная терапия была направлена на достижение нормотензии,

устранение метаболических нарушений (ДЛП, дисгликемия, гиперурикемия),

коррекцию жировой дистрофии печени.

ДЛП при диспансеризации была выявлена у 39 % (207) военнослужащих. У

54,6 % от этого числа (113 человек) при ультразвуковом исследовании ОСА

определялась нормальная структура эндотелия. При выявлении у них умеренной

гиперхолестеринемии (до 6 ммоль/л) в сочетании с погранично высокими

158

значениями липидных фракций (ЛПНП/ЛПОНП/ТГЛ или их сочетание)

рекомендовалась длительная низкохолестериновая диета с контролем

липидограммы через 3 месяца (67 человек). У остальных 46 военнослужащих в

связи с высоким уровнем ХС и выраженной ДЛП сразу была назначена

лекарственная терапия. Медикаментозное воздействие проводилось при

выявлении признаков субклинического атеросклероза ОСА (94 человека, 45,4 % от

общего числа военнослужащих с ДЛП), а также при неудовлетворительных

результатах немедикаментозной терапии у мужчин с интактными каротидными

артериями. Таким образом, первичная лекарственная терапия при ДЛП была

показана 26,4 % военнослужащих-мужчин. В качестве гиполипидемических

средств у пациентов с сочетанным нарушением липидного и углеводного обменов

в 30 % случаев был рекомендован розувастатин в целевых дозировках; остальным

пациентам для длительного приема по аналогичной схеме назначался

аторвастатин.

При определении показаний к антигипертензивной терапии учитывались

анамнестические данные, степень АГ, ее стабильность, наличие сопуствующей

ДЛП, результаты ЭхоКГ. Повышение АД было зарегистрировано у 135 человек с

неизмененными ОСА (31,8 % от общей выборки). Длительная медикаментозная

терапия была показана 63 мужчинам (46,7 % от 135; 12 % от общей выборки). У

пациентов с субклиническим атеросклерозом АГ была диагностирована у 76

мужчин (14,4 % от общей выборки), лекарственная антигипертензивная терапия

была показана всем обследуемым данной группы. В целом нуждаемость в

медикаментозном лечении в связи с высокими значениями АД по выборке

составила 26,2 %. При выборе антигипертензивных средств предпочтение

отдавалось метаболически нейтральным препаратам длительного действия группы

ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, блокаторам рецепторов к

ангиотензину II, блокаторам медленных кальциевых каналов, а также агонистам

имидазолиновых рецепторов. При сочетании АГ с умеренной гиперурикемией

назначались лекарственные средства с дополнительным урикозурическим

действием (у 35 пациентов).

159

Преддиабет по результатам ОГТТ был верифицирован у 133

военнослужащих (25 % от общей выборки): у 42 мужчин с начальным

атеросклерозом ОСА и у 91 мужчины с интактным эндотелием. Пациенты

дополнительно консультировались эндокринологом, рекомендовалась

модификация образа жизни, нормализация массы тела, сбалансированная диета.

Медикаментозная терапия препаратами бигуанидового ряда была назначена 52

пациентам (9,8 % от общей выборки): 19 мужчинам с атеросклерозом ОСА и 33

обследуемым с неизмененными сонными артериями.

У 22,5 % обследуемых (119 человек) по результатам применения

лабораторно-инструментальных методик была диагностирована НАЖБП: у 64 (61

%) военнослужащих с атеросклеротически измененными артериями и у 57 (13,4 %)

мужчин без сосудистых изменений. Всем пациентам рекомендовались

мероприятия по нормализации массы тела, диетотерапия. Препаратами основного

ряда при наличии явлений цитолиза и холестаза являлись производные

адеметионина. В связи с высоким уровнем распространенности в этой когорте ДЛП

большинству из них для длительной терапии были показаны препараты группы

урсодезоксихолевой кислоты (курсом не менее 3 месяцев) в сочетании со

статинами (при наличии нарушений углеводного обмена предпочтение отдавалось

розувастатину). В целом медикаментозная терапия была назначена 97

обследуемым мужчинам (18,3 % от общей выборки).

После завершения амбулаторного или стационарного этапов обследования и

лечения военнослужащие наблюдались врачом воинской части; разработка и

реализация дальнейших лечебно-профилактических мероприятий среди

обследованного контингента проводилась в соответствии с принципом

преемственности и регламентирующими руководящими документами

медицинской службы.

По плану исследования для оценки динамики выявленных

атеросклеротических изменений и эффективности проводимых лечебно-

профилактических мероприятий предполагалось повторное обследование того же

воинского контингента через 3-5 лет. В связи с рядом организационных сложностей

160

(проведение исследования в различных воинских частях и гарнизонах, перевод

военнослужащих в другие регионы, отсутствие согласия на повторное

обследование и т.д.) автором представляются предварительные итоги данного

проспективного наблюдения.

Повторное обследование было выполнено 60 военнослужащим: у 30 из них

по данным первичного осмотра был выявлен атеросклероз ОСА (группа А); у 30

мужчин каротидный атеросклероз отсутствовал (группа Б). Также

проанализированы исходные данные без деления на группы (60 человек в начале и

при завершении исследования)

Объем повторного обследования включал клинический осмотр (в т.ч., оценка

офисного АД, антропометрию), лабораторные (липидограмма, ОГТТ, пуриновый

обмен) и инструментальные (ЭхоКГ, УЗ-допплерография сонных артерий) методы.

Конечными точками 1-го порядка считалось развитие таких ССО, как коронарная

смерть, ИМ, ОНМК, ТИА, ХБП; 2-го порядка – клинические проявления

заболеваний, обусловленных атеросклерозом (стенокардия напряжения,

перемежающаяся хромота, цереброваскулярная болезнь); 3-го порядка – СД 2 типа

и новые случаи преддиабета, АГ и прогрессирования ГБ, диагностика

атеросклеротических изменений интимы-медии при их исходном отсутствии.

Средний срок курации пациентов составил 3,8±0,7 лет (минимальный – 2

года, максимальный – 6 лет. Комплаентность пациентов в целом составила 32 %

(30 % у лиц без атеросклероза, 33 % - у пациентов с атерослерозом ОСА). Частично

выполняли врачебные предписания 20% военнослужащих (p>0,05).

Полученные объективные и лабораторно-инструментальные данные

представлены в соответствующих таблицах 11.2-11.5.

161

Таблица 11.2

Данные объективного осмотра в группах в динамике (M [95 CI%])

Показатель Группа А (n=30) Группа Б (n=30) Общая группа (n=60)

ИМТ, кг/м2

первично

повторно

28,2

[27,9–30,2]

29,1

[28,8–30,6]

29,5

[28,4–30,5]

29,3

[28,1–29,8]

29,0

[27,9–30,8]

29,3

[28,0–30,2]

ОТ, см

первично

повторно

95,1

[92,8–101,3]

99,4

[94,1–106,1]

p=0,042

97,3

[93,6–102,7]

98,4

[96,2–100,1]

96,1

[92,6–102,8]

99,1

[94,6–107,0]

p=0,05

Офисное САД,

мм рт. ст.

первично

повторно

155,8

[146,1–162,3]

145,3

[132,0–148,5]

p=0,02

152,6

[142,7–157,2]

149,0

[137,0–154,5]

152,2

[146,0–157,3]

147,6

[132,0–154,6]

Офисное ДАД,

мм рт. ст.

первично

повторно

98,2

[92,5–103,5]

93,4

[88,2–99,7]

97,3

[94,9–106,3]

97,0

[89,5–102,7]

96,8

[92,1–106,1]

95,4

[88,2–102,7]

Примечание: значение p представлено при наличии значимых различий между

группами в столбцах динамике

Антропометрические показатели (табл. 11.2) в группах в динамике

демонстрировали тенденцию к увеличению ИМТ, а также достоверное повышение

величины ОТ, особенно у пациентов с атеросклерозом (p<0,05). Отмечалось

некоторое снижение цифр АД, более выраженное в отношении систолического

компонента, у мужчин с начальным атеросклерозом ОСА (p<0,05).

Распространенность АГ в указанных группах первично составляла 66,7% (при

атеросклерозе) и 60% (с неизмененными ОСА) (p>0,05); при повторном осмотре

частота этого показателя составила 70 и 63,3% соответственно (p>0,05), несмотря

162

на снижение фактических числовых значений, что было обусловлено регистрацией

первично развившейся ГБ.

Динамика липидограммы и параметров углеводного обмена в группах

военнослужащих за время курации представлена в таблице 11.3.

Таблица 11.3

Оценка липидного и углеводного обменов в группах в динамике (M [95 CI%])

Показатель Группа А

(n=30)

Группа Б

(n=30)

Общая группа

(n=60)

Значимость

различий, p

Общий ХС, ммоль/л

первично

повторно

5,5

[5,3–5,9]

5,7

[5,2–5,9]

5,1

[4,8–5,6]

5,8

[5,4–6,0]

p<0,001

5,2

[4,8–5,8]

5,7

[5,1–6,1]

p<0,001

p=0,01

ЛПВП, ммоль/л

первично

повторно

1,2

[1,1–1,5]

0,9

[0,8–1,4]

1,44

[1,0–1,6]

1,2

[0,9–1,5]

1,4

[1,0–1,6]

1,1

[0,9–1,4]

ЛПНП, ммоль/л

первично

повторно

3,2

[2,9–4,2]

3,6

[3,1–4,2]

3,1

[2,7–4,2]

3,9

[3,1–4,4]

p<0,001

3,2

[2,7–3,5]

3,9

[3,1–4,4]

p\<0,001

ЛПОНП, ммоль/л

первично

повторно

1,04

[0,9–1,7]

0,8

[0,5–1,4]

0,73

[0,6–1,2]

0,9

[0,5–1,4]

0,8

[0,6–0,8]

0,9

[0,5–1,4]

ТГЛ, ммоль/л

первично

повторно

1,9

[1,8–2,6]

1,9

[1,2–2,8]

1,6

[1,3–2,4]

1,7

[1,3–2,4]

1,7

[1,3–2,4]

1,8

[1,2–2,8]

КА

первично

повторно

3,5

[3,3–4,2]

3,4

[2,4–4,8]

3,8

[3,0–4,5]

3,9

[2,4–5,0]

3,6

[3,0–4,5]

3,8

[2,4–5,0]

163

Показатель Группа А

(n=30)

Группа Б

(n=30)

Общая группа

(n=60)

Значимость

различий, p

апо А1, мг/дл

первично

повторно

149,3

[132,8–167,5]

126,4

[114,1–164,1]

149,1

[137,3–175,7]

139,1

[127,3–175,2]

144,7

[132,2–178,6]

132,3

[114–175,6]

p<0,001

апо B, мг/дл

первично

повторно

130,2

[116,0–148,4]

115,2

[106,3–144,2]

122,0

[114,0–150,0]

105,0

[96,2–140,8]

125,4

[116,4–150,5]

107,2

[96,3–144,2]

p<0,001

апо В/апо А1

первично

повторно

0,92

[0,71–1,10]

0,87

[0,66–1,0]

0,9

[0,66–1,16]

0,76

[0,62–1,1]

0,9

[0,72–1,16]

0,8

[0,62–1,1]

Глюкоза, ммоль/л

первично

повторно

5,5

[5,2–5,6]

5,6

[5,1–5,8]

5,3

[5,2–5,6]

5,2

[5,1–5,6]

5,35

[5,2–5,6]

5,34

[5,1–5,8]

p=0,043

1-часовая гликемия,

ммоль/л

первично

повторно

9,6

[8,6–10,2]

9,2

[7,0–9,3]

8,8

[6,9–9,5]

10,0

[7,6–8,5]

p=0,012

9,2

[7,6–8,5]

9,6

[7,6–8,5]

p=0,038

2-часовая гликемия,

ммоль/л

первично

повторно

6,8

[5,3–6,5]

6,2

[5,3–7,5]

5,5

[4,9–7,6]

5,7

[4,9–7,6]

5,9

[5,5–6,1]

5,8

[5,5–6,1]

p=0,02

Примечание: значение p представлено при наличии значимых различий между

группами (в строках напротив значений) и в динамике (в столбцах)

В обеих группах по истечению срока курации отмечалось увеличение общего

ХС, более выраженное у лиц с интактными сонными артериями (табл. 11.3). Были

выявлены проатерогенные изменения липидного спекта: тенденция к снижению

164

ЛПВП в обеих группах, повышение концентрации ЛПНП, более значимое в Б-

группе, на фоне примерно стабильных показателей со стороны других

холестериновых фракций, таких как ЛПОНП, ТГЛ и КА по липидограмме в целом.

Также в динамике определялось достоверное снижение уровня белков-

переносчиков ХС.

В отношении тощаковой гликемии в исследуемых группах динамики не

отмечалось (табл. 11.3). Обращал на себя внимание значительный прирост уровня

ранней постпрандиальной гликемии у обследуемых мужчин, не имевших ранее

атеросклероза ОСА (p=0,012). Концентрация глюкозы после окончания ОГТТ

первично была выше в у военнослужащих с начальным атеросклерозом (p=0,02),

при повторном обследовании значимых межгрупповых различий, в том числе, и с

исходными результатами, не было выявлено (p>0,05).

Значения некоторых «нелипидных» ФР атеросклероза первично и в динамике

представлены в таблице 11.4.

Таблица 11.4

Динамика других биохимических маркеров в группах (M [95 CI%])

Показатель Группа А

(n=30)

Группа Б

(n=30)

Общая группа

(n=60)

Значимость

различий, p

Мочевая кислота,

мкмоль/л

первично

повторно

381,3

[307,2–432,5]

388,8

[298,0–427,1]

388,6

[297,4–421,5]

398,2

[307,4–441, 5]

386,0

[297,2–433]

394,8

[26,9–27,8]

Цистатин С, мг/л

первично

повторно

0,98

[0,85–1,1]

0,95

[0,81–1,1]

0,94

[0,81–0,98]

0,92

[89,6–95, 0]

0,95

[0,84–1,1]

0,93

[81,6–95,0]

Креатинин,

мкмоль/л

первично

повторно

95,5

[98,7–107,9]

96,4

[96,1–111,5]

96,3

[86,3–102,6]

91,2

[86,3–102,6]

96

[100,5–104,5]

93,4

[83,5–92,7]

165

Показатель Группа А

(n=30)

Группа Б

(n=30)

Общая группа

(n=60)

Значимость

различий, p

СКФ, мл/мин

первично

повторно

79,1

[72,7–84,4]

77,6

[69–86,3]

84,5

[75,9–93,2]

83,7

[75,9–93, 2]

82,8

[72,7–94,9]

80,3

[60,9–94,4]

АЛТ, Ед/л

первично

повторно

49,9

[22,0–61,2]

30,9

[21,8–55,7]

p=0,008

37,7

[17,5–58,2]

44,2

[18,5–59, 7]

41,6

[22,2–61,9]

39,2

[18,5–59,7]

АСТ, Ед/л

первично

повторно

35,1

[24,8–42,2]

25,7

[22,8–34,3]

p=0,03

26,1

[17,6–41,1]

33,5

[17,6–41,1]

29,3

[24,7–41,0]

30,7

[17,6–43,4]

Общий билирубин,

мкмоль/л

первично

повторно

18,4

[11,0–25,9]

15,8

[8,8–18,2]

11,8

[11,0–21,3]

13,2

[11,0–21,3]

15,1

[12,5–26,5]

14,2

[8,8–22,2]

ГГТП, ммоль/л

первично

повторно

69,3

[25,7–107,4]

46,9

[24,9–106,8]

p=0,03

41,7

[30,5–82,2]

42,3

[20,5–112, 2]

51,4

[25,0–107,9]

43,9

[20,5–112,8]

p=0,044

p=0,007

ЩФ, ммоль/л

первично

повторно

108,4

[75,2–134,2]

86,5

[76,8–112,2]

p=0,002

96,9

[73,3–122,6]

87,6

[43,3–122,6]

p=0,002

99,5

[73,1–134,3]

86,7

[43,3–124]

p=0,003

Амилаза, ммоль/л

первично

повторно

77,7

[31,4–81,9]

68,5

[21,4–81,9]

51,5

[24,9–69,9]

47,5

[30,3–64,5]

66,0

[24,2–92,2]

60,0

[21,4–83,0]

p=0,03

p=0,03

Примечание: значение p представлено при наличии значимых различий между

группами (в строках напротив значений) и в динамике (в столбцах)

166

Уровень мочевой кислоты изначально был несколько выше у пациентов с

субклиническим атеросклерозом (табл. 11.4). Спустя период курации сохранялась

та же тенденция с увеличением концентрации данного метаболита в целом в общей

группе (p>0,05). Значения цистатина С, креатиниа и СКФ первично и при

повторном обследовании в основной группе и в производных подгруппах

существенных отличий не имели (p>0,05). В целом отмечался регресс высоких

показателей цитолиза (АЛТ, АСТ) и холестаза (ГГТП, ЩФ) – характерных

признаков для пациентов с субклиническим атеросклерозом при первичном

обследовании. В динамике большинство показателей внутри групп находились в

пределах нормальных значений; у пациентов без атеросклеротических сосудистых

изменений выявлялась статистически незначимая тенденция к увеличению АЛТ и

АСТ (p>0,05). Уровень амилазы, напротив, исходно достоверно был выше при

субклиническом атеросклерозе ОСА, аналогичная картина была

продемонстрирована в динамике с некоторым снижением числовых значений этого

фермента.

Ультразвуковое исследование сердца и сонных артерий первично и в

динамике (табл. 11.5) не определило каких-либо значимых изменений размера его

камер и стенок, диаметров ОСА, а также нарушения систолической и

диастолической функции (p>0,05), хотя и был отмечен незначительный рост

ИММЛЖ. Толщина эндотелиальной выстилки ОСА закономерно была выше у

мужчин А-группы (p=0,009), что также было продемонстрировано и в динаке. В

целом во всех группах отмечалась тенденция к увеличению ТИМ за период

наблюдения (p>0,05).

167

Таблица 11.5

Ультразвуковые изменения сердца и крупных и каротидных артерий в динамике

(M [95 CI%])

Показатель Группа А

(n=30)

Группа Б

(n=30)

Общая

группа (n=60)

Значимость

различий, p

КДР ЛЖ, мм

первично

повторно

50,0

[49,3–52,7]

49,6

[47,6–51,7]

49,0

[49,4–52,9]

49,8

[45,1–50,9]

49,2

[49,0–51,0]

49,6

[45,3–51,7]

КСР ЛЖ, мм

первично

повторно

30,2

[31,5–33,8]

29,8

[29,6–33,4]

30,9

[27,9–32,7]

30,8

[28,1–32,6]

30,3

[31,1–32,8]

30,7

[28,0–34]

ИММЛЖ, г/м2

первично

повторно

104,1

[97,9–110,2]

108,9

[93,6–116,2]

101,2

[94,7–118,3]

109,1

[93,2–117,4]

102,5

[96,5–102,6]

108,5

[93,1–117,2]

ОТС

первично

повторно

0,40

[0,38–0,42]

0,41

[0,38–0,44]

0,38

[0,38–0,44]

0,40

[0,37–0,40]

0,40

[0,38–0,43]

0,41

[0,37–0,43]

Объем ЛП, мл

первично

повторно

53,8

[55,2–68,0]

51,1

[42,4–62,1]

48,7

[42,8–64,4]

50,2

[43,6–62,0]

47,4

[45,6–56,7]

48,3

[42,1–63,2]

Индекс объема ЛП,

мл/

первично

повторно

34,9

[32,1–41,6]

35,3

[28,3–34,4]

31,2

[28,1–39,7]

32,4

[29,3–34,2]

33,4

[29,8–33,1]

34,5

[28,5–34,1]

p=0,04

ФВ, %

первично

повторно

69,1

[60,9–66,5]

66,5

[62,2–69,1]

64,3

[62,5–70,9]

64,0

[63,4–68,3]

66,2

[63,1–65,1]

65,1

[63,2–68,8]

168

Показатель Группа А

(n=30)

Группа Б

(n=30)

Общая

группа (n=60)

Значимость

различий, p

Ve/Va

первично

повторно

1,2

[1,1–1,3]

1,3

[1,1–1,4]

1,4

[1,0–1,3]

1,2

[1,0–1,3]

1,3

[1,0–1,5]

1,3

[1,0–1,4]

ТИМ, мм

первично

повторно

1,17

[0,92–1,3]

1,22

[0,88–1,5]

0,63

[0,61–0,73]

0,72

[0,58–0, 82]

0,81

[0,63–1,2]

0,88

[0,58–1,52]

p=0,009

p=0,01

ОСА, мм

первично

повторно

5,0

[4,5–7,3]

5,1

[4,4–6,9]

5,2

[4,2–7,8]

5,3

[4,5–8,0]

5,1

[4,3–7,7]

5,2

[4,4–8,1]

Примечание: значение p представлено при наличии значимых различий между

группами (в строках напротив значений) и в динамике (в столбцах)

У 1 пациента с начальным атеросклерозом (3,33% от подгруппы, 1,7% от

первично наблюдаемой группы) за период курации развилось нефатальное ОНМК

по типу геморрагического инсульта.

Курение в подгруппах при первичном осмотре было распространено с

примерно одинаковой высокой частотой 53,3 (без атеросклероза ОСА) и 60%

(начальные атеросклеротические изменения). За период динамического

наблюдения отказаться от курения удалось 2 военнослужащим (6,7% от

подгруппы) с субклиническим атеросклерозом; в итоге курильщиками оставались

53,3% мужчин обеих групп.

Оценка изменений частоты ДЛП и АО первично и за период динамического

наблюдения представлена на диаграмме 40.

169

Рисунок 40. Динамика показателей ДЛП (1-2) и АО (1-2) в подгруппах

обследуемых.

Было выявлено незначительное увеличение частоты ДЛП и АО в обеих

группах, однако эта динамика не являлась статистически значимой (p>0,05).

В группе пациентов с начальным атеросклерозом за период наблюдения было

выявлено 2 первичных случая СД 2 типа (6,7%) при отсутствии заболеваемости у

мужчин без атеросклероза ОСА (p>0,05). Изменения других параметров

углеводного гомеостаза представлено на диаграмме 41.

Рисунок 41. Динамика показателей гликемии в исследуемых подгруппах

В целом во всех группах отмечался незначительный прирост пли стабильная

частота выявляемых расстройств гликемии, таких, как НГН, НТГ и преддиабет прп

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

ДЛП 1 ДЛП 2 АО 1 АО 2

73,3%80,0%

53,3%

57,0%

50,0% 53,3%

43,3%

53,3%

Атеросклероз

Без атеросклероза

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

НГН 1 НГН 2 НТГ 1 НТГ 2 Преддиабет 1

Преддиабет 2

23%

46%

33%

46%50%

53%

10%10%

17%

13%16%

20%Атеросклероз

Без атеросклероза

170

их значительно большей распространенности у военнослужащих с начальным

атеросклерозом ОСА.

Ранняя постпрандиальная гипергликемия в целом в группах при первичном

обследовании встречалась с частотой 80% (при атеросклерозе) и 70% (без

атеросклероза) случаев. По результатам динамического наблюдения значения

данного показателя оказались статистически незначимо ниже в обеих группах

(73,3% и 66,7% соответственно, p>0,05).

Итоговое распределение частот описанных ФР и показателей в целом при

первичном и повторном осмотрах представлено на диаграмме 42.

Рисунок 42. Распространенность ФР среди военнослужащих в динамике.

54%

67%

55%

67%

28%

30%

37%

3%

2%

57%

62%

48%

62%

17%

25%

33%

0%

0%

Курение

АГ

АО

ДЛП

НГН

НТГ

Преддиабет

СД 2 типа

ССО Первично

Повторно

171

Таким образом, определены следующие параметры профилактики

атеросклероза и обусловленных им заболеваний среди военнослужащих-мужчин

молодого и среднего возраста:

1. В мероприятиях по первичной профилактике, включающих

устранение/минимизацию негативных ФР нуждались от 22 до 47 %

военнослужащих; в психопрофилактике – 13 % обследованных.

2. Активные мероприятия по модификации образа жизни показаны 47 %

обследованных военнослужащих.

3. Длительная лекарственная терапия по поводу АГ была рекомендована

23,2 % обследованных, в связи с ДЛП – 26,4 % (большинству из-за сопутствующей

НАЖБП – в сочетании с препаратами урсодезоксихолевой кислоты), при

преддиабете – 9,8 % мужчин.

4. Приверженность рекомендуемой терапии по итогам проспективного

наблюдения составила 32 % от общего числа обследованных военнослужащих.

5. По предварительным итогам по большинству показателей (данные

антропометрии, гемодинамики, липидно-углеводный обмен, прочие

биохимические маркеры, размеры сердца и крупных сосудов и их функция),

которые были оценены в динамике, отмечались либо сравнимые с исходными

результаты, либо тенденция к их повышению, за исключением курения.

172

ГЛАВА 10. ПРОГНОЗИРОВАНИЕ РАЗВИТИЯ НАЧАЛЬНОГО

АТЕРОСКЛЕРОЗА

На этапе одномерного анализа из общей совокупности первичных данных

определены факторы (признаки), выявленные при сборе анамнеза, физикальном

осмотре, а также по результатам применения лабораторно-инструментальных

методик. По доле дисперсии, обусловленной контролируемым фактором,

определялась степень и значимость влияния на каждый из показателей, и,

соответственно, связь с данным количественным показателем. Результаты

дисперсионного анализа для информативных признаков приведены в таблице 12.1.

Таблица 12.1

Оценка вклада эффектов фактора в дисперсию показателей

Показатель F-критерий Фишера Уровень

значимости F, р

Возраст 41,5 <0,001

Длительность АГ 6,9 0,008

Офисное САД 9,3 0,002

ОТ 7,9 0,005

ХС 75,3 <0,001

Риск по ФШР 13,1 <0,001

КА 32,9 <0,001

апо В/апо А1 11,0 <0,001

1-часовая гликемия 9,2 0,004

АЛТ 16,6 <0,001

Креатинин 6,7 0,01

С-реактивный белок 5,9 0,015

После выполнения дискриминантного анализа в прогностическую модель

вошли такие признаки, как возраст, уровень общего ХС, гликемия в 1-часовой

точке ОГТТ и АЛТ. Полученная модель была статистически достоверна (критерий

F(4)=22,6; p<0,001).

Для более точной оценки качества признаков, отобранных для проведения

логистического анализа, а также для определения так называемых точек отсечения

(пороговых значениях параметра, позволяющих с достаточной чувствительностью

173

и специфичностью предполагать наличие атеросклероза ОСА) нами был выполнен

ROC-анализ.

Последовательно были исследованы перечисленные параметры: возраст

(рис. 43), уровень ХС (рис. 44), значения гликемии в 1-часовой точке ОГТТ (рис.

45) и уровень АЛТ (рис. 46).

Рисунок 43. ROC-анализ зависимости начального атеросклероза от возраста

Величина показателя AUC (площадь под кривой) при оценке зависимости

«возраст – начальный атеросклероз» составила 0,724, что свидетельствовало о

хорошем качестве математической модели. Расчетный порог отсечения по

результатам машинограммы был определен как возраст 38,5 лет.

Аналогичные рассчеты были выполнены для зависимости «общий ХС –

начальный атеросклероз» (рис. 44).

38,5 лет

174

Рисунок 44. ROC-анализ зависимости начального атеросклероза от уровня

общего ХС

Величина показателя AUC (площадь под кривой) составила 0,667, что

свидетельствовало о среднем качестве математической модели. Расчетный порог

отсечения по результатам машинограммы был определен как уровень общего ХС

5,4 ммоль/л.

Оценка зависимости «уровень 1-часовой гликемии – начальный

атеросклероз», представлен на графике 45.

5,4 ммоль/л

175

Рисунок 45. ROC-анализ зависимости начального атеросклероза от значения

гликемии через 1 час ОГТТ

Величина показателя AUC (площадь под кривой) составила 0,634, что

свидетельствовало о среднем качестве математической модели. Расчетный порог

отсечения по результатам машинограммы был определен на уровне 8,3 ммоль/л –

гликемия через 1 час от начала ОГТТ.

Также была исследована зависимость «уровень АЛТ – начальный

атеросклероз», результаты который представлены на графике 46.

8,3 ммоль/л

176

Рисунок 46. ROC-анализ зависимости начального атеросклероза от уровня

АЛТ

Величина показателя AUC (площадь под кривой) составила 0,61, что

свидетельствовало о среднем качестве математической модели. Расчетный порог

отсечения по результатам машинограммы был определен для значения АЛТ 40

Ед/л.

С учетом дихотомического характера признака-отклика (наличие или

отсутствие атеросклеротических изменений сонных артерий) при выборе

математико-статистического метода моделирования вероятности субклинического

атеросклероза предпочтение было отдано в пользу метода логистического

регрессионного анализа.

Количественные признаки «уровень ХС» и «значение 1-часовой гликемии»

были преобразованы в бинарный качественный – наличие или отсутствие ДЛП в

сочетании с 1-часовой гипергликемией. «Возраст» и «уровень АЛТ» были

включены в модель без преобразований в количественном виде.

40 Ед/л

177

Полученная таким образом модель была предназначена для определения

индивидуального риска развития начального атеросклероза в форме АСБ или

утолщения эндотелиальной выстилки ОСА на первичном приеме пациента с

учетом данных о календарном возрасте и биохимических показателях.

Признаки, включенные в модель, их коэффициенты, уровень значимости и

отношение шансов (odds ratio (OR)), представлены в таблице 12.2.

Таблица 12.2

Признаки, включенные в модель прогноза вероятности наличия

субклинического атеросклероза сонных артерий

Наименование

признаков

Уровни

признаков

Код

признаков

Коэфф.

(В)

Уровень

значимости,

р

OR

Сочетание ДЛП

и 1-часовой

гипергликемии

нет – 0,

да – 1

Х1 1,2 0,001 3,3

Возраст количественный Х2 0,1 0,015 1,1

Уровень АЛТ количественный Х3 0,1 0,001 1,1

Константа -5,4 0,002

Полученная итоговая модель имела следующий вид:

y=exp (Х11,2+Х20,1+Х30,1-5,4)/(1+exp(Х11,2+Х20,1+Х30,1-5,4) (6)

Подставляя в уравнение значения признаков, выявленных у конкретного

больного, рассчитывается «y» – вероятность возникновения атеросклеротических

изменений эндотелия сонных артерий. Если рассчитанное значение «y» равно или

больше 0,5, то данного обследуемого следует отнести в группу пациентов с

субклиническим атеросклерозом. Если же рассчитанное значение «y» меньше 0,5,

то следует полагать, что у данного обследуемого в настоящее время начальный

атеросклероз отсутствует. Статистическая значимость модели оказалась

достоверной (χ2=88,8; p<0,001). Классификационная способность модели

определялась по данным обучающей выборки и составила 81,5% (табл. 12.3 и рис.

47).

178

Таблица 12.3

Классификационная таблица обучающей информации по модели

Результат

наблюдения

Результаты прогноза Процент

совпадения Без атеросклероза С атеросклерозом

Без атерослероза 265 40 86,9

С атеросклерозом 50 130 72,2

Всего 90 395 81,5

Рисунок 47. Точность прогноза вероятности развития начального

атеросклероза сонных артерий

Более высокую прогностическую способность модель демонстрировала в

отношении группы обследуемых с низкой вероятностью субклинических

атеросклеротических изменений сонных артерий (86,9% совпадений), более

низкую – у пациентов с наличием атеросклероза ОСА (72,2% совпадений).

На машинограмме 48 представлен график соответствия распределения

остатков нормальному закону. Его вид точно соответствует закону нормального

распределения (вдоль прямой линии), что свидетельствует о достаточном

соответствии математико-статистического модели данным исследования.

Точный прогноз81%

Ошибочный прогноз

19%

179

Рисунок 48. График распределения остатков

Таким образом, разработанная на основе методов многомерного

математического моделирования прогностическая модель позволяет с высокой

надежностью (81,5%) и достоверностью (p<0,001) прогнозировать вероятность

развития начального атеросклероза у военнослужащих-мужчин молодого и

среднего возраста.

-0.2 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 1.2

Остатки

-0.5

0.0

0.5

1.0

1.5

2.0

2.5

3.0

Пря

мая

нор

мал

ьног

о ра

спре

деле

ни

я

180

ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

В представленном исследовании показан начальный этап развития

атеросклероза у военнослужащих-мужчин молодого и среднего возраста в

зависимости от различных ФР, а также продемонстрированы сопровождающие

этот патологический процесс изменения в других органах и системах. Традиционно

болезни, обусловленные атеросклеротическим ремоделированием,

рассматриваются как сфера интереса кардиолога, однако данные международных

многоцентровых исследований [172, 205, 232, 235, 246], а также полученные нами

результаты свидетельствуют о значимом сопутствующем поражении органов

пищеварительной системы. Эти сведения необходимо учитывать при обследовании

и дальнейшем лечении данной категории пациентов.

При оценке физикального статуса обследованных военнослужащих была

выявлена высокая распространенность АО (в среднем, у 43,6 % респондентов),

особенно в подгруппе молодых мужчин с начальным атеросклерозом (56%). В

российской популяции с каждым годом растет частота выявления мужчин и

женщин с избыточной массой тела [105]. Так, в 80-х гг. по данным исследования

MONICA (Новосибирск) ожирением страдало 14 % мужчин, в 90-х гг. – 17 %, в

2003-2005 гг. – 40,4 % (предожирение) и 20,7 % (АО) [73]. В целом, в РФ согласно

отчету ВОЗ за 2014 г., ожирение определялось у 18,4 % мужчин и 29,8 % женщин

[34, 225]. По результатам эпидемиологического исследования ЭССЕ-РФ отмечено

повышение частоты АО у мужчин от 26,6 % (35-44 лет) до 31,7 % в 45-54 лет. в

возрасте 35-44 лет АО диагностировалось у 26,6 % мужчин и 24,5 % женщин, в 45-

54 года – у 31,7 % [105]. В США по данным отчета Американской ассоциации

сердца «Heart Disease and Stroke Statistics – 2017» [208] у 37,7% взрослого населения

(35% мужчин и 40,4% женщин) определялись критерии АО, при этом 7,7 %

страдали морбидным ожирением, требующим хирургических методов лечения.

Результаты, полученные нами при обследовании мужчин в возрасте 30-55 лет в

целом соответствуют мировым тенденциям по распространенности АО, однако

следует подчеркнуть, что критериями для диагностики алиментарного ожирения у

военнослужащих является уровень ИМТ >28,0 кг/м2 [84, 86], при использовании

181

классификации ВОЗ (ИМТ >30,0 кг/м2) [85] его частота в выборке составила 30%.

Высокие градации (III степень, ИМТ>36,0 кг/м2) ожирения были характерны для

молодых мужчин с начальным атеросклерозом, что было сопряжено с более

глубокими нарушениями липидного и углеводного обменов, а также увеличением

частоты повышения АД в данной подгруппе.

При проведении корреляционного анализа была установлена слабая

положительная достоверная взаимосвязь между такими параметрами АО, как

ИМТ, ОТ, его степень и продолжительность с наличием субклинических

атеросклеротических изменений артериальной стенки, что позволяет

рассматривать нарушение алиментарного статуса в качестве ФР не только при

развернутых формах атеросклероза и его осложнениях, но и на его начальных

потенциально обратимых этапах.

АГ является доказанным предиктором ИМ и ОНМК [14, 255]. Длительное

стойкое повышение АД ведет к развитию сердечно-сосудистого ремоделирования

и усугублению нейрогуморального дисбаланса, что в конечном итоге приводит к

формированию ХСН – основной причине ранней смертности и инвалидизации

взрослого населения РФ [34].

По данным Государственного Научно-исследовательского центра

профилактической медицины в 2014 г. у 41,9 % трудоспособных мужчин и 29,2 %

женщин определялись признаки АГ [129]. В ВС РФ среди военнослужащих по

контракту, членов их семей и военных пенсионеров заболевания,

характеризующиеся повышенным АД в 2015 г. составляли 66,1% от общей

структуры кардиологических заболеваний [96], потребовавших стационарного

лечения, что соответствует сложившимся реалиям в гражданском и военном

здравоохранении.

В исследуемой нами выборке распространенность АГ в среднем составила 44

%, из них 27 % всех пациентов ранее были обследованы медицинской службой по

поводу ГБ и получили рекомендации по дальнейшей терапии. У 17 % от общего

числа участников исследования АГ была выявлена впервые или у

военнослужащего отмечалось бессимптомное течение данного заболевания, по

182

поводу которого он не обращался за медицинской помощью, не обследовался и не

лечился. Примечательно, что доля пациентов с повышенным АД была значительно

выше в группе мужчин с начальным атеросклерозом, чем у их сверстников из

соотвествующих подгрупп. Выраженность, частота и длительность АГ были

корреляционно связаны с наличием атеросклероза ОСА, что позволяет

рассматривать данный фактор в качестве одного из определяющих в инициации и

прогрессирования общего атеросклеротического процесса, на что также указывают

работы ряда исследователей [16, 129]. Учитывая преимущественно молодой

возраст обследуемых и связанный с ним вероятный симпато-адреналовый

механизм развития гипертензии, можно предполагать первичность АГ по

отношению к атеросклерозу. При этом возможным механизмом активации

атеросклеротического процесса в данной ситуации может выступать

возникновение эндотелиальной дисфункции, преобладание процессов

вазоконстрикции над дилатацией, ведущей в дальнейшем к сосудистому

ремоделированию.

Длительность АГ в выборке составляла около 1,8 года, однако даже при

таком относительно коротком анамнезе у ряда пациентов были реализованы ее

патологические эффекты, особенно в тех случаях, когда повышение АД сочеталось

с АО и нарушениями углеводно-липидного обмена, что в целом складывалось в

картину МС.

Отягощенный анамнез по сердечно-сосудистым событиям (внезапная

сердечная смерть, ИМ, раннее начало ГБ) у родственников первой линии

встречался с примерно одинаковой частотой во всех подгруппах выборки (32-39

%), что свидетельствовало об их однородности и отсутствии тяжелых генетических

дефектов, отвечающих за раннее развитие болезней, обусловленных

атеросклерозом, и прочей кардиальной патологии.

Доказано, что курение вызывает эндотелиальную дисфункцию, активирует

каскад провоспалительных реакций и способствует модификации ЛПНП, влияя на

развитие ДЛП и атеросклероза. Длительный стаж табакокурения ассоциируется с

увеличением риска ИМ и облитерирующего атеросклероза сосудов нижних

183

конечностей за счет преобладания реакций вазоконстрикции и тромбообразования.

На уровне целостного организма растет вероятность хронических обструктивных

болезней легких, заболеваний верхнего отдела желудочно-кишечного тракта,

почек, нарушения передачи генетической информации [48, 55, 161].

Распространенность курения в РФ остается на высоком уровне и составляет

32,2 % среди мужчин и 14,1 % среди женщин [105] (в США этот показатель

составляет 20,4 % и 15,5 % соответственно [208]). По данным нашего исследования

частота табакокурения среди обследованного контингента составила 47 % с

максимальными значениями в группе молодых военнослужащих (48,5-51 %) и

несколько реже в старших возрастных подгруппах (44-35 %). Такая высокая

встречаемость этой пагубной привычки в ВС РФ свидетельствует о недостаточной

информированности обследуемых о возможных негативных последствиях

курения, низком уровне их мотивированности к его прекращению и недоработках

в пропаганде здорового образа жизни со стороны командования воинских частей и

медицинской службы.

При проведении оценки взаимосвязи курения с развитием начального

атеросклероза не было получено убедительных достоверных данных. Возможно,

данный факт обусловлен равномерно высокой частотой табакокурения во всех

подгруппах, что не позволило оценить его изолированное влияние. Тем не менее,

не оставляет сомнений утверждение о негативном влиянии длительного курения на

ремоделирование эндотелия, повышение сосудистой жесткости и формирование

его атеросклеротического изменения, что требует систематической работы

командования воинских частей и медицинской службы по его снижению.

Адекватный уровень физической активности является одним из самых

лучших способов первичной профилактики ССЗ [55, 208], однако жители немногих

индустриально развитых стран могут его поддерживать. Гиподинамия присуща

целому ряду специальностей, особенно среди работников умственного труда. Она

также может носить вынужденный характер вследствие специфики деятельности:

ненормированный рабочий день, служба на подводных кораблях,

фортификационных сооружениях, боевое дежурство на пунктах управления,

184

неблагоприятные климато-географические условия (полярная гиподинамия и

гипокинезия).

27,7 % россиян по итогам диспансеризации 2014 г. признали свою

физическую активность низкой [14] (28,6 % мужчин и 32,3 % женщин в США в

2013 г. [208]). 33,5 % мужчин молодого и среднего возраста, принявших участие в

исследовании, имели либо недостаточный, либо повседный уровень физнагрузки,

который они связывали с ненормированным рабочим днем, отстуствием

обеспеченности спортивными залами и площадками, личным нежеланием

дополнительно заниматься физической подготовкой, незнанием ее

положительного влияния на работу ССС и организма в целом. В представленном

нами исследовании гиподинамию отмечали в среднем 30 % обследованных

военнослужащих-мужчин. Было показано наличие обратной взаимосвязи между

физической активностью и признаками субклинического атеросклероза, а также

обратная зависимость этого фактора с избыточной массой тела, выраженностью

АГ, а также параметрами углеводного и липидного обменов, что объединяется в

общую картину МС. Регулярные интенсивные физические упражнения повышают

стрессоустойчивость, оказывают протективное действие в отношении таких

психоэмоциональных расстройств, как тревога и депрессия в качестве

профилактических и лечебных методов.

Соблюдение адекватного двигательного режима является важной

составляющей первичной профилактики ССС [55]. Физическая активность – один

из основных модифицируемых ФР атеросклероза и ИБС, в связи с чем усилия

руководящего состава и медицинской службы должны быть направлены на

преодоление административных сложностей, эффективную санитарно-

просветительскую работу и поиск оптимальных путей по преодолению трудностей,

связанных как со спецификой воинской службы, так и с личностными

психологическими установками личного состава.

Статистические данные по рациональному питанию граждан РФ достаточно

противоречивы. Отчетная документация по исследованию ЭССЕ-РФ

свидетельствует о 26,6 % респондентов с нерациональными пищевыми

185

предпочтениями [105], однако более детальный анализ увеличивает этот

показатель до 80,6 % [54]. Подобный разброс данных может быть связан с

отсутствием единого представления, в том числе, и в среде медицинских

работников, о важности данной проблемы и пренебрежением в сборе анамнеза

жизни.

Употребление свежих фруктов и овощей в представленной нами выборке

варьировало от 38 до 61 %, однако в среднем в категориях военнослужащих с

атеросклерозом и без него значения этого показателя были примерно на уровне

50% в этих группах. Возможно, именно по этой причине не было выявлено каких-

либо значимых связей характера и состава питания с начальными признаками

атеросклероза. Однако при более детальном анализе влияния Арктического

климатогеографического фактора было установлено, что соответствующий

военный контингент испытывает наиболее выраженный дефицит свежих фруктов

и овощей, особенно при наличии субклинического атеросклероза. Тем не менее,

это не снимает ответственности с должностных лиц, участвующих в организации

питания в воинских коллективах, особенно при невозможности самостоятельного

восполнения дефицита пищевого рациона (базирование в удаленных районах,

автономные боевые походы, длительное использование индивидуальных рационов

питания).

Энергетическая адекватность питания, физическая активность и

алиментарный статус находятся в тесной взамосвязи, ведь главным компонентом

ожирения является именно дисбаланс между высоким уровнем потребления

нутриентов и низким расходом энергии, избыток которой закономерно запасается

в виде жировых включений практически в каждой клетке организма. В связи с этим

проблемы рационального питания и оптимальной физической нагрузки всегда

должны решаться комплексно с учетом специфики условий воинской службы и

индивидуальных возможностей каждого военнослужащего.

Курение, пищевые пристрастия и элементы физической культуры

воспитания – это лишь немногие составляющие жизнедеятельности современного

человека. Максимальное снижение отрицательного действия тех или иных его

186

составляющих относится к немедикаментозной терапии или так называемой

модификации образа жизни. Эффективность этих мероприятий находится в прямой

зависимости от информированности российских граждан о ФР ССЗ,

пропагандируемых социальных установок (здоровый образ жизни, отказ и

ограничение вредных привычек, в том числе, и с помощью административных мер

воздействия, популяризация и доступность спортивно-массовых мероприятий) и

личной мотивации. Немедикаментозная коррекция ФР способна снизить риск ИБС

в различных популяциях от 44 до 73 % [14], что является весьма существенным

достижением в первичной профилактике, а также требует гораздо меньших

государственных затрат, связанных с медикаментозной терапией и

высокотехнологической помощью. В связи с этим в данном направлении должны

быть сконцентрированы основные усилия медицинской службы всех воинских

формирований, что позволит в дальнейшем избежать высокой сердечно-

сосудистой заболеваемости, трудопотерь, досрочной увольняемости и

инвалидизации военнослужащих, а также оптимизировать финансовые расходы,

связанные со стационарным обследованием, лечением и принятием экспертных

решений.

Общая распространенность субклинического и повышенного уровня тревоги

и депрессии у жителей Российской Федерации по данным эпидемиологического

исследования ЭССЕ-РФ (2013 г.) составила 46,3 % и 25,6 % соответственно [104].

Наибольшая распространенность указанных эмоциональных расстройств была

выявлена в регионах с высоким уровнем безработицы, низким уровнем

образования и подушевым доходом [104]. Аналогичные данные в отношении

высокой заболеваемости ССЗ среди социально незащищенных слоев общества с

низким уровнем образования были продемонстрированы в исследовании MESA

[262]. Также в числе ФР были признаны женский пол и возраст старше 45 лет. По

результатам проведенного исследования среди военнослужащих-мужчин молодого

и среднего возраста высокий уровень стресса был выявлен у 20 % респондентов,

выраженная депрессия и тревожность – у 13,5 % и 12 % соответственно. При более

детальном сопоставлении полученных данных со статистикой ЭССЕ-РФ

187

установлено, что клинически выраженная тревога и депрессия была

диагностирована у 10,9 % и 6,7 % мужчин соответственно, их распространенность

в возрасте 25-54 лет составила 14,8-19,5 % и 5,8-9,8 % (без учета половой

принадлежности). Следует обратить внимание, что в выполненном нами

исследовании участвовали только мужчины в возрасте 30-55 лет, проходящие

службу в ВС РФ в различных климатогеографических условиях. Наличие

эмоциональных расстройств определялось по методикам PSM-25, Цунга,

Спилбергера – Ханина, а также с помощью цветового теста Люшера в отличии от

шкалы госпитальной тревоги и депрессии, использованной в ЭССЕ-РФ.

Недостатком указанной шкалы является ее открытость, в связи с чем возможен рост

ложноотрицательных результатов в когорте обследуемых, не заинтересованных в

выявлении у них каких-либо эмоциональных расстройств, налагающих

определенные служебные ограничения (дежурства, боевые походы, получение

оружия и т.д.). Также немаловажен следующий факт: все военнослужащие при

поступлении на военную службу проходят профессиональный отбор, включающий

несколько этапов психологического тестирования с применением различных

методик, в том числе, и PSM-25, Цунга, Люшера, Спилбергера – Ханина.

Результатом профотбора является присвоение респонденту определенной группы

профессиональной пригодности: I – рекомендуемые на замещение воинских

должностей в первую очередь; II – рекомендуемые на замещение воинских

должностей; III – рекомендуемые условно; IV – не рекомендуемые. Все

военнослужащие, участвовавшие в проведении исследования, имели I и II группы

профотбора, в связи с чем определяемые у них симптомы тревоги и депрессии

следует рассматривать в качестве приобретенных и вызванных, в том числе, и

спецификой военной службы.

Наиболее частыми метаболическими расстройствами в представленной

выборке были ДЛП и дисгликемия. Гиперхолестеринемия была характерна для

пациентов молодого и среднего возраста с начальным атеросклеротическим

поражением сосудов, различий по уровню ХС в подгруппах не наблюдалось.

Учитывая существующую зависимость уровня общего ХС от возраста,

188

представленную на графике 18, а также представленный алгоритм расчета

сосудистого возраста по показателям липидограммы [199], следует предположить,

что гиперхолестеринемия и ассоциированный с ней ранний атеросклероз у

военнослужащих молодого возраста можно рассматривать в качестве проявления

раннего биологического старения.

У большинства обследованных с атеросклерозом и с интактным эндотелием

сохранялся достаточно высокий уровень ЛПВП, что могло свидетельствовать о

сохраняющемся антиатерогенном потенциале и определенном резерве

компенсации.

Общая распространенность ДЛП в выборке составила 39 %, при этом

наибольшая ее частота была выявлена у мужчин средних лет и при атеросклерозе

в молодом возрасте. Самым часто встречаемым нарушенным соотношением

липидных фракций был II B тип ДЛП по Фредериксону (у 20% обследованных),

более редкими были ДЛП II A (15 %) и IV (4 %) типа. Данные липидные изменения

признаны наиболее атерогенными; доказана их роль в патогенезе хронической и

острой форм коронарной болезни сердца, облитерирующего атеросклероза сосудов

нижних конечностей, заболеваний печени и поджелудочной железы (НАЖБП и

НАЖБПЖ), МС [36]. В то же время у мужчин среднего возраста без атеросклероза

также были выявлены подобные нарушения липидного спектра,

свидетельствующие, что изолированная ДЛП не играет определяющей и

исчерпывающей роли при инициации атеросклеротического ремоделирования и в

большей степени имеет возрастную обусловленность. Выявление дисбаланса

фракций ХС у молодых мужчин свидетельствует о более тяжелом нарушении

липидного обмена, чем среди старшей возрастной категории, и в этой связи вклад

ДЛП в патогенез атеросклероза в молодом возрасте представляется более

существенным.

Средний возраст, в котором уже можно было зарегистрировать нарушения

липидного обмена, в общей выборке составил 38-40 лет, что необходимо учитывать

при организации мероприятий по первичной профилактике и диагностике

гиперхолестеринемий. Одним из наиболее информативных диагностических

189

методов для этой цели представляется биохимическая оценка уровня общего ХС и

развернутая липидограмма, позволяющая выявить скрытую ДЛП и определить ее

возможный тип.

Наряду с ДЛП у 25 % обследованных были выявлены лабораторные признаки

преддиабета – НГН (10 % мужчин) и НТГ (15 %). Его наибольшая частота

наблюдалась при субклиническом атеросклерозе – 40-43,3 % vs 25-28 % при

неизмененном эндотелии. Дополнительно была изучена распространенность 1-

часовой гипергликемии в целом в выборке и в отдельных подгруппах. Ее общая

встречаемость среди всего обследованного контингента составила 45%, что

значительно превосходило частоту преддиабета. 1-часовая гипергликемия

оказалась наиболее характерной для молодых пациентов с начальным

атеросклерозом сонных артерий (71 %), превосходя распространенность данного

показателя в старшей возрастной группе и, особенно, у молодых мужчин без

атеросклеротического ремоделирования (38,5 %). Также была изучена зависимость

значения глюкозы через 1 час ОГТТ от возраста и алиментарного статуса. Было

установлено, что у большинства обследованных мужчин с ранней

постпрандиальной гипергликемией ее лабораторные признаки можно установить в

возрасте 38-40 лет, аналогично изменениям концентрации ХС. Была

продемонстрирована положительная зависимость между уровнем глюкозы в 1-

часовой точке ОГТТ и ИМТ: наиболее часто гликемия >8,6 ммоль/л отмечалась при

превышении порога 30 кг/м2, что соответствует I степени алиментарного ожирения

в соответствии с приказом № 800 и классификацией ВОЗ. Таким образом,

выявление ранней постпрандиальной гипергликемии может рассматриваться в

качестве самостоятельного ФР риска атеросклероза у молодых военнослужащих-

мужчин с начальными степенями ожирения.

Сочетание нарушенного обмена ХС и глюкозы среди обследованных

военнослужащих наблюдалось в 15 % (ДЛП и преддиабет) и в 28 % случаев (ДЛП

и 1-часовая гипергликемия). Наибольшая частота подобных отклонений была

зафиксирована в подгруппе военнослужащих-мужчин молодого возраста с

признаками субклинического атеросклероза, что указывает на аддитивное

190

взаимодействие этих ФР в патогенезе начальных атеросклеротических изменений

сосудистой стенки.

При оценке адипокинового и инкретинового обменов при начальном

атеросклерозе были исследованы показатели, обладающие атерогенным и

васкулопротективным влиянием. Так, в группе молодых мужчин с изменениями

эндотелия ОСА отмечалось повышение лептина, ИЛ-6 и ФНО-α, ведущих к

гиперинсулинемии и ИР. Гиперлептинемия, лептинорезистентность и хроническое

воспаление являются важным «фоном» для развития и прогрессирования

атеросклероза за счет прямого активного молекулярного воздействия на

сосудистую стенку, а также вовлечения в этот процесс иммунокомпетентных

клеток [142, 143, 244]. С другой стороны, в этой же когорте было зарегистрированы

наибольшие значения адипонектина и грелина, обладающие васкулопротективным

эффектом и повышающие чувствительность периферических тканей к инсулину

[143, 197]. Подобный неоднозначный результат вероятно обусловлен наличием

обратной связи в системах адипоцит-адипоцит и адипоцит-эндотелий: при

избыточной секреции атерогенных адипокинов компенсаторно увеличивается

синтез их антагонистов. Вероятнее всего длительная активация атерогенного

адипокинового каскада в дальнейшем угнетает антиатерогенный потенциал, что

ведет к прогрессирующим необратимым изменениям на уровне эндотелия. В

данном случае у молодых военнослужащих-мужчин повышенные значения

грелина и адипонектина имеют компенсаторный характер и свидетельствует о

начальной стадии атеросклероза.

У молодых мужчин без атеросклероза были диагностированы максимальные

значения ГИП; при этом концентрация ГПП-1 в подгруппах обследованных не

имела значимых различий. В целом полученные данные свидетельствуют о весьма

незначительных изменениях инкретинового обмена на ранних этапах

атеросклеротического ремоделирования.

Средние значения таких нелипидных ФР ССЗ, как фибриноген, СРБ, мочевая

кислота, а также показателей функции почек у большинства обследованных из всех

подгрупп находились в пределах нормы без внутригрупповых различий. Данные

191

результаты могут свидетельствовать об отсутствии значимого предиктивного

влияния этих маркеров на начальных этапах атеросклероза. Вместе с тем, у

пациентов молодого возраста с субклиническим атеросклерозом ОСА отмечался

достоверно более высокий уровень цистатина С – фактора, ассоциированного с

прогрессированием ГБ и ХБП. Повышение его концентрации в данной когорте

помимо указания на риск АГ и поражения почек, может быть рассмотрено в

качестве косвенного признака эндотелиальной дисфункции, способствующей

активации атеросклероза.

МС, как кластер, объединяющий изменения центральной гемодинамики,

ожирение и расстройства липидно-углеводного обмена, был диагностирован у

большей половины обследуемых с атеросклерозом при значительно меньшей его

распространенности (13-28 %) на фоне неизмененных сонных артерий. Доказано

негативная роль МС в прогнозе ССЗ, развитии СД 2 типа и НАЖБП [107, 108]. В

связи с тем, что МС предполагает сочетание липидных и углеводных нарушений, а

также ассоциацию с АО и АГ, его инициирующая роль на начальных этапах

атеросклероза представляется логичной и обоснованной.

В исследовании для предварительной оценки сердечно-сосудистого риска

применялись шкалы SCORE и ФШР. По результатам их использования

большинство пациентов были стратифицированы в категорию низкого и

умеренного риска (SCORE), а также низкого и промежуточного (ФШР).

Сонография сосудов шеи выполнялась после применения этих диагностических

алгоритмов, затем была проведена оценка чувствительности указанных шкал в

отношении кардиоваскулярного прогноза у военнослужащих с начальным

атеросклерозом.

Выявление у пациента необструктивных атеросклеротических изменений

любых артерий (АСБ, занимающая 20-49 % просвета сосуда) позволяет

стратифицировать его в категорию высокого сердечно-сосудистого риска [36]. К

данному классу условно можно было отнести всех пациентов с субклиническими

сосудистыми изменениями. В то же время применение шкалы SCORE и ФШР

позволило выявить вероятный высокий риск ССО лишь у 2,2-5 % молодых

192

военнослужащих и у 20 % мужчин среднего возраста с начальным атеросклерозом.

Данный факт свидетельствует о недостаточной чувствительности и низкой

эффективности изолированного использования указанных шкал на началыных

этапах атеросклероза. Для повышения их точности также целесообразно учитывать

наличие сопутствующих начальных нарушений углеводного обмена,

определяемых при ОГТТ.

По результатам УЗИ ОСА атеросклеротические изменения были обнаружены

у 106 человек. У 60 % пациентов этой группы они носили характер утолщения

комплекса интима-медиа, в остальных случаях были обнаружены АСБ. Утолщение

эндотелия несколько чаще определялось у молодых мужчин (69 %), чем в старшем

возрасте (58 %). Стеноз ОСА, определяемый по критериям NASCET, у пациентов

этой группы не превышал 23-27 % и не являлся гемодинамически значимым.

По данным ЭхоКГ у всех обследованных выявлены нормальные размеры и

толщина стенок ЛЖ в сочетании с сохраненной его систолической и

диастолической функциями, что отвечало критериям включения пациентов в

исследование. Индекс объема ЛП был достоверно выше среди молодых мужчин с

начальным атеросклерозом по сравнению со значениями этого показателя в других

подгруппах обследуемых.

Суточные изменения АД не имели существенного межгруппового различия:

в дневное время у большинства обследуемых значения САД и ДАД были

характерны для мягкой АГ, в ночное время в основном наблюдалась нормотензия.

Данный гемодинамический профиль характерен для начальной стадии ГБ, что

подтверждается данными ЭхоКГ (отсутствие ГЛЖ), непродолжительным

анамнезом АГ, а также слабо выраженной клинической симптоматикой. Наличие

изменений комплекса интима-медиа в сочетании с АГ формально позволяет

диагностировать вторую стадию этого заболевания, однако в молодом возрасте и

при нормальной массе миокарда ЛЖ следует предполагать равноправное сочетание

атеросклероза и ГБ.

Большинство показателей, применяемых для оценки сосудистой

эластичности, в обследуемом контингенте находились в пределах нормы. Тем не

193

менее прослеживалась тенденция к увеличению СРПВ у пациентов старшего

возраста, особенно с атеросклерозом ОСА.

Таким образом, при начальном атеросклерозе в сердечно-сосудистой системе

могут возникать изменения по типу утолщения ТИМ/АСБ в сочетании с

повышением сосудистой ригидности и увеличением индекса объема ЛП.

Атеросклеротическое ремоделирование в сочетании с повышенной сосудистой

жесткостью может свидетельствовать о раннем старении сосудов, что в

дальнейшем ведет к нарушению их демпфирующей функции, повышению

скорости распространения прямой и отраженной пульсовых волн, а также является

причиной увеличения центрального пульсового давления в результате

возвращения основной отраженной волны к основанию аорты во время систолы

[167, 258].

Генетическая предрасположенность к ряду заболеваний, тесно

ассоциированных с развитием атеросклероза, была оценена у 50 пациентов с

начальными проявлениями субклинических изменений сосудистой стенки.

Генетический скрининг был выполнен в отношении АГ, СД 2 типа, ожирения, ДЛП

и нарушения адипокинового профиля.

По результатам исследования в обследуемой группе военнослужащих с

начальным атеросклерозом значительно чаще определялись те нуклеотидные

последовательности, которые отвечали за формирование генотипов «риска» АГ

[44]. Это положение было справедливо для генов ангиотензиногена и гуанин-

связывающего белка, в отношении которых была выявлена достоверная

значимость различий по сравнению с популяционными частотами. Сходная

картина наблюдалась по полиморфизмам генов альдостерон-синтазы и синтазы

окиси азота; частота изменчивости нуклеотидных последовательностей генов α-

аддуктина и рецепторов 1 типа к ангиотензину II у обследованных мужчин с

начальным атеросклерозом примерно соответствовала популяционной или была

недостоверно выше. Таким образом, предрасположенность к АГ в представленной

группе оказалась достаточно высокой. В свою очередь, вероятность реализации

генотипа «риска» в фенотип (развитие ГБ) вследствие триггерного влияния

194

экзогенных факторов (несбалансированное питание, стресс, курение,

злоупотребление алкоголем, гиподинамия) у данного контингента значительно

повышается, что может объяснять высокую распространенность АГ прп начальном

атеросклерозе. В целом можно констатировать, что у этой группы развитие ГБ

носит преимущественно наследственно обусловленный характер, в связи с чем

выявляемую у них АГ стоит трактовать скорее в качестве немодифицируемого ФР

ССЗ.

Частоты генотипов «риска» ОНП генов, ответственных за активность

аполипопротеидов, PCSK9, печеночной триацилглицерол-липазы и липопротеин-

липазы у военнослужащих с начальным атеросклерозом находились в пределах

нормативов средней популяционной частоты либо незначительно ее превышали [1,

5, 15, 25, 51, 63, 66]. Фенотипически данные результаты проявлялись умеренным

повышением уровня липопротеидов; при этом выраженного увеличения общего

ХС, ЛПНП и ТГЛ в сочетании с ранней сердечно-сосудистой смертностью близких

родственников, наблюдаемых при наследственной гиперхолестеринемии, в

представленной выборке не было обнаружено. В то же время у обследуемых

мужчин с субклиническими атеросклеротическими изменениями ОСА отмечалась

более высокая распространенность метаболически неблагоприятных аллелей

генов, определяющих избыточное накопление висцеральной жировой ткани и

недостаточное количество активных рецепторов к лептину (LEPR), что

свидетельствовало о наследственной предрасположенности данных индивидов к

развитию лептинорезистентности и обусловленного им ожирения. Показано, что

нормальное функционирование лептиновых рецепторов препятствует

формированию неоинтимы [100, 142], что может объяснять механизм развития

атеросклероза при гиперлептинемии или патологии его рецепторной передачи.

Частота полиморфизмов гена ядерного рецептора бета-катенина,

ответственного за своевременную секрецию инсулина и его переход из

проинсулина в активную форму, у мужчин исследуемой группы соответствовала

популяционной [8, 46]. Была определена высокая распространенность генотипов

«риска» ОНП KCNJ11 и PPARG у военнослужащих с субклиническим

195

атеросклерозом ОСА, что могло свидетельствовать о наследственной

предрасположенности к замедлению высвобождения инсулина на фоне нормально

протекающих процессов его синтеза. Полученные результаты могли частично

объяснять высокую частоту таких гликемических расстройств, как преддиабет и

ранняя постпрандиальная гипергликемия в категории военнослужащих с

начальным атеросклерозом ОСА.

При оценке структурного и функционального состояния печени и

поджелудочной железы у военнослужащих обследованной выборки с высокой

частотой диагностировалась их жировая дистрофия, что в целом соответствует

популяционным данным, полученным по результатам национального

исследования DIREG 2 [103].

У 47 % мужчин при УЗИ ОБП были выявлены гепатомегалия,

гиперэхогенность печени и поджелудочной железы, нарушение органной

ангиоархитектоники. Данные изменения были патогномоничными для пациентов с

субклиническим атеросклерозом, при этом их частота была примерно одинакова

для молодого и среднего возраста. Также уже на ранних этапах

атеросклеротического ремоделирования сосудов встречались более выраженные

степени жирового гепатоза. Биохимические изменения, выявляемые на фоне

жировой дистрофии печени и поджелудочной железы, характеризовались

умеренной цитолитической активностью и холестазом, особенно у молодых

пациентов с начальным атеросклерозом ОСА. В целом определяемые структурно-

функциональные нарушения в указанных органах желудочно-кишечного тракта в

сочетании с ДЛП и дисгликемией складывались в общую картину НАЖБП и

НАЖБПЖ.

Исследователями было показано, что сердечно-сосудистый риск у пациентов

с НАЖБП обусловлен увеличением ТИМ и появлением АСБ, являющимися

признаками субклинического атеросклероза, а также предикторами ИМ [114, 193,

232, 235, 246]. Выявляемая жировая дистрофия печени, а также выраженность

гистологических нарушений независимо от других кардиометаболических

факторов являются ФР начального атеросклеротического ремоделирования

196

сосудов [154, 235]. НАЖБП практически в половине случаев была ассоциирована

с МС [235], обусловливающим вероятное прогрессирование и негативный прогноз

сердечно-сосудистой патологии у обследованного контингента военнослужащих-

мужчин.

В представленном исследовании не оценивалась гистологическая структура

печени, в связи с этим оценка истинной распространенности неалкогольного

стеатогепатита является проблематичной. С другой стороны, исходом активного

неинфекционного воспаления печеночной паренхимы и выраженной активации

апоптотических процессов может являться фиброз [45], степень и

распространенность которого была определена у ряда военнослужащих с помощью

метода механической эластографии. По ее результатам нарушение эластичности, в

том числе и фибротического генеза, было выявлено у 10 % обследуемых, что по

распространенности примерно соответствует статистике стеатогепатита в

популяции [103].

Повышение печеночной жесткости сопровождалось проатерогенными

изменениями липидного спектра и было характерно для военнослужащих с

атеросклезом. Наиболее выраженные отличия наблюдались в молодом возрасте

при субклинических сосудистых изменениях по сравнению с их здоровыми

сверстниками, что указывало на более существенный метаболический дисбаланс,

окислительный стресс и избыточную активацию апоптоза.

НАЖБПЖ диагностировалась в представленной выборке гораздо реже по

сравнению с дисметаболическими изменениями печени. У пациентов с начальным

атеросклерозом это заболевание ассоциировалось с жировой дистрофией печени. В

связи с этим липоматоз поджелудочной железы можно считать вторым этапом

атеросклеротического поражения желудочно-кишечного тракта, а его выявление

при рутинном УЗИ ОБП дожно предполагать дополнительное обследование

пациента (липидограмма, измерение ТИМ) для исключения у него заболеваний,

обусловленных атеросклерозом.

Проводя оценку изменений в сердечно-сосудистой и пищеварительной

системах на фоне атеросклеротического ремоделирования, следует признать, что

197

нарушения структуры и функции носят более выраженный характер и возникают

раньше именно в таких органах пищеварительного тракта, как печень и

поджелудочная железа, что по праву делает их дополнительными звеньями

сердечно-сосудистого континуума.

Влияние военно-профессиональных факторов на начальные этапы

атерогенеза изучено недостаточно. Имеются проспективные наблюдения о связи

сердечно-сосудистой патологии с трудовой деятельностью в нефтегазовой

промышленности, распространенности ГБ и ИБС у военнослужащих объектов

хранения и уничтожения химического оружия [16, 93], однако доклиническая

стадия атеросклероза не исследована.

При проведении углубленного медицинского обследования воинского

контингента, дислоцированного в Арктике, а также занятого на объектах по

хранению и уничтожению химического оружия, удалось оценить

распространенность ФР ССЗ, метаболических изменений, а также

морфофункциональное состояние сердца, крупных сосудов и печени. У части

респондентов с участием войскового психолога проводилось психологические

тестирование для определения выраженности тревожно-депрессивных расстройств

и их связи с начальным атеросклерозом.

Среди военнослужащих, испытывавших воздействие химического фактора,

отмечалась высокая распространенность АГ, АО и курения. У мужчин с

атеросклезом при биохимическом исследовании крови определялись одни из

наиболее высоких значений уроней ЛПНП и ТГЛ прп сравнении с другими

группами военнослужащих. В этой же группе часто выявлялись признаки МС и

НАЖБП, а также преддиабета. Следует обратить внимание и на специфику военной

службы этого контингента: суточные дежурства на объектах хранения и

уничтожения химического оружия, гиподинамию. Диагностированные изменения

липидного и углеводного обменов могли возникать как следствие сочетания

несбалансированного и нерационального режима питания и алиментарного

ожирения, курения, а также прямого повреждающего действия компонентов

химических токсикантов. Фосфорорганические вещества липофильны и обладают

198

прямым липотоксическим действием на клеточные мембраны и органы с высоким

содержанием липидов (головной мозг, печень, поджелудочная железа, другие

железы внутренней секреции). Их влияние можно расценивать в качестве одного

из компонентов оксидативного стресса в каскаде поражения печени (НАЖБП) и

эндотелия сосудов (атеросклероз), что в дальнейшем может обусловливать

высокую распространенность заболеваний сердечно-сосудистой и пищевательной

систем в данном контингенте.

В условиях Арктики на военнослужащего оказывает сочетанное воздействие

целый факторов: резкие температурные и барометрические колебания, пониженная

солнечная инсоляция, сенсорная депривация, вынужденная гиподинамия,

недостаточное поступление необходимых макро- и микронутриентов [75, 82, 132,

133]. В связи с этим при длительном воздействии указанного фактора рядом

авторов отмечено более частое развитие кардиальной патологии в виде ГБ у

предрасположенных лиц, а при ее наличии – более активное прогрессирование и

тяжелое течение. Данное положение нашло свое отражение в выполненном нами

исследовании: при меньшей частоте, выраженности и длительности АГ в общей

группе военнослужащих Арктической военной группировки у мужчин с

начальным атеросклерозом были определены наибольшие значения индекса

объема ЛП, подтверждавшие быстрое возникновение сердечного ремоделирования

в этих неблагоприятных климатических условиях.

В обследуемом контингенте военнослужащих-мужчин Арктической

группировки войск распространенность таких сердечно-сосудистых ФР, как

курение и АГ, была несколько ниже, чем в воинских коллективах,

дислоцированных в умеренном климатическом поясе. Обращала на себя внимание

недостаточная физическая активность данной группы военнослужащих, которая

могла быть причиной широко распространенного алиментарного ожирения. Около

половины респондентов испытывали дефицит потребления свежих фруктов и

овощей, обусловленный зависимостью от внешних причин

(климатогеографические особенности, сезонный завоз продуктов питания).

199

При биохимическом исследовании в данном контингенте липидные

нарушения были сопоставимы по качественному и количественному составу с

показателями военнослужащих из других регионов с умеренным климатом.

Отмечались более высокие значения ЛПВП, что могло быть обусловлено

особенностями питания (частое употребление рыбы). В отношении остальных

лабораторных параметров существенных различий также не отмечалось, некоторое

повышение уровня сывороточного креатинина могло быть связано с большим

содержанием белка в пищевом рационе.

Распространенность НАЖБП и МС у военнослужащих арктической военной

группировки без диагностированного атеросклероза при сравнении с умеренным

климатом и контактом с химическим оружием была одна из самых низких, что

сопровождалось наиболее оптимальными показателями алиментарного статуса,

гемодинамики, липидного и углеводного обменов в этой подгруппе. При

выявлении изменений ОСА в данном контингенте частота перечисленных

заболеваний оказалась примерно сравнимой с другими подгруппами. В связи с

указанными особенностями при проведении корреляционного анализа взаимосвязи

арктического фактора и атеросклероза исследуемая связь оказалась статистически

достоверной, но весьма слабой.

Стоит обратить особое внимание на тот факт, что военнослужащие перед

направлением в Арктический регион и регулярно в течение службы обязаны

проходить медицинское освидетельствование в расширенном объеме [84].

Проводимый отбор позволяет направлять к местам службы в сложных

климатогеографических условиях наиболее здоровый и подготовленный

контингент. Именно этим, несмотря на очевидное негативное воздействие

длительного пребывания в условиях арктических широт, можно объяснить лучшие

показатели гемодинамики и липидного, углеводного профиля, а также

ультразвуковой картины внутренних органов в данных воинских коллективах.

Аналогичное обследование проходят и военнослужащие, длительно

контактирующие с химическими токсикантами. В связи с этим такую же слабую

достоверную корреляционную связь начального атеросклероза и контакта с

200

фосфороорганическими отравляющими веществами можно объяснить наиболее

оптимальными соматическими показателями здоровья в указанном воинском

контингенте.

Диспансеризация является центральным звеном лечебно-профилактических

работы и является научно обоснованной системой профилактических и лечебно-

диагностических мероприятий, предназначенных для сохранения, укрепления и

восстановления здоровья личного состава [86]. По предварительным данным

исследования в мероприятиях по первичной профилактике, включающих

устранение/минимизацию негативных ФР нуждались от 22 до 47 %

военнослужащих; в психопрофилактике – 13 % обследованных. Данные показатели

были обусловлены высокой распространенностью ФР ССО – курения,

алиментарного ожирения, повышенного АД, низкой физической активности,

несбалансированного питания. Основным рекомедованным мероприятием по

корреции указанных ФР были активная модификация образа жизни, которые была

показана 47 % обследованных военнослужащих.

Пациентам со стабильной АГ и высоким риском ССО была рекомендована

длительная лекарственная терапия метаболически нейтральными длительно

действующими антигипертензивными препаратами. При выявлении АСБ и ДЛП,

рефрактерной к диетическим мероприятиям, назначалась терапия лекарственными

средствами группы статинов, при наличии НАЖБП – в сочетании с препаратами

урсодезоксихолевой кислоты. Антидиабетическая терапия при преддиабете была

показана 9,8 % мужчин и была согласована с эндокринологом.

Приверженность рекомендуемой терапии по итогам проспективного

наблюдения составила 32 % от общего числа обследованных военнослужащих.

Низкая комплаентность пациентов могла быть обусловлена рядом причин:

отсуствием клинической симптоматики вследствие начальной стадии заболевания,

недостаточной мотивированностью и медицинской осведомленностью личного

состава о характере выявленной патологии и возможных последствиях ее

прогрессирования, фактором материальных затрат на приобретаемые

лекарственные средства.

201

По предварительным итогам по большинству показателей (данные

антропометрии, гемодинамики, липидно-углеводный обмен, прочие

биохимические маркеры, размеры сердца и крупных сосудов и их функция),

которые были оценены в динамике, отмечались либо сравнимые с исходными

результаты, либо тенденция к их повышению (за исключением курения), что было

связано с начальным этапом атеросклеротического ремоделирования и

относительно коротким периодом курации.

По результатам статистической обработки полученных данных была создана

прогностическая модель, позволяющая по ряду признаков определять вероятность

начального атеросклероза у военнослужащих-мужчин. Совокупность признаков

(возраст, нарушение липидного и углеводного обмена, печеночный цитолиз,

необходимых для прогноза, охватывает наиболее значимые звенья атеросклероза,

указывает на их взаимосвязь и их диагностическое значение при оценке в рутинной

практике.

202

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В представленном исследовании были всесторонне рассмотрены вопросы

начальных проявлений атеросклероза у мужчин в молодом и среднем возрасте в

зависимости от влияния военно-профессиональных факторов. Полученные

результаты свидетельствуют о достаточно широкой распространенности

сосудистых изменений в данном контингенте в сочетании выраженным

воздействием ряда факторов сердечно-сосудистого риска. Рекомендуемый

диагностический алгоритм представлен в приложении 1.

В отношении субклинического атеросклероза выполнено достаточное

количество международных исследований, в ходе которых проводилась

ультразвуковая оценка сонных артерий, определялся уровень коронарного кальция,

детально исследовался липидный спектр. В последнее время активно

предпринимаются попытки по интеграции в шкалы риска данных по генетической

предрасположенности к заболеваниям, обусловленным атеросклерозом.

Отличительной особенностью дизайна данных проектов является возраст, в

котором обследуемый участвует в нем. В большинстве случаев он превышает порог

в 45-50 лет, что связано с особенностями выборки (отбор участников многих

многоцентровых исследований проводился преимущественно из так называемого

среднего класса), успешной первичной профилактикой и всеобщим снижением

сердечно-сосудистой смертности в странах Европейского Союза и США.

В настоящее время следует признать, что в Российской Федерации нет

устойчивой динамики по увеличению продолжительности жизни населения.

Сохраняется крайне высокая сердечно-сосудистая заболеваемость и смертность в

молодом и среднем возрасте. Активное изучение распространенности и структуры

ФР ССЗ, проведенное в ходе всероссийского исследования ЭССЕ-РФ, позволило

получить и систематизировать значительный объем медицинской информации,

необходимый для определения дальнейшей стратегии развития здравоохранения.

Активно развиваемые первичная медицинская профилактика и пропаганда

здорового образа жизни при их системном внедрении безусловно окажут свое

положительное влияние на общую заболеваемость и здоровье нации в целом.

203

На данном этапе целесообразно расширение объема диагностических

процедур, проводимых при диспансеризации населения. Ранний расширенный

обоснованный сердечно-сосудистый скрининг в перспективе позволит избежать

дорогостоящих оперативных вмешательств и медикаментозного лечения, либо

отсрочить их, что позволит значительно сэкономить материальные и людские

трудозатраты.

Перспективы дальнейших исследований.

Маркеры субклинического атеросклероза, такие как ДЛП, ожирение и МС,

диагностируются не только во взрослой популяции, но и среди детей [146].

Причина данного явления – выраженный дисбаланс между качественным,

количественным составом поступающих нутриентов и физической активностью. В

связи с этим достаточно обоснованной представляется концепция примордиальной

профилактики ССЗ [200]. Она включает в себя комплекс мероприятий,

направленных на минимизацию ФР, необходимое лечение женщины на этапе

планирования беременности и в период гестации, с момента рождения ребенка и

на протяжении всей его дальнейшей жизни [200]. Показано, что раннее

превентивное лечение пациентов с умеренным риском ССО без клинических

проявлений заболеваний, обусловленных атеросклерозом, способно предотвратить

возникновение ИМ, ОНМК, внезапной сердечной смерти, ХСН и потребность в

реваскуляризации миокарда в этой категории [219, 267]. Исследования SPRINT и

HOPE-3 [166, 239] продемонстрировали эффективность изолированной

статинотерапии, а также комбинированной антигипертензивной и

гиполипидемической терапии у мужчин старше 55 лет с 1 из ФР (курение, ДЛП,

начальная дисгликемия, отягощенный семейный анамнез). В то же время многими

ученым высказываются сомнения относительно необходимости проведения

раннего скрининга (и его объема), а также лечения подобных пациентов в связи с

дополнительной финансовой нагрузкой, недостаточной информированностью и

приверженностью лечению со стороны обследуемых [33, 140, 196].

До конца не решенным остается вопрос о целесообразности проведения

медикаментозной терапии у лиц с начальным атеросклерозом в молодом и среднем

204

возрасте при минимальных изменениях сосудистой стенки и отсутствии каких-

либо клинических проявлений заболевания. Также не определена кратность

дальнейшего динамического врачебного наблюдения и его структура. Весьма

актуальным является поиск новых маркеров, позволяющих определять еще более

ранние стадии заболевания. Методы генетической диагностики заболеваний

набирают все большую популярность, определяется место генетических

исследований в структуре первичного скрининга.

205

ВЫВОДЫ

1. Распространенность субклинического атеросклероза сонных артерий в

представленной выборке составила 20 % (16,4 % среди военнослужащих молодого

возраста, 39 % - среди мужчин старше 45 лет). Уже на начальных этапах

атеросклеротических изменений отмечалась их ассоциация с «классическими»

факторами сердечно-сосудистого риска: нарушением трофологического статуса

(абдоминальное ожирение), гемодинамических показателей (артериальная

гипертензия), липидно-углеводного метаболизма, однако в категории молодых

военнослужащих данные предикторы следует относить скорее к наследственно

обусловленным, нежели модифицируемым.

2. Развитие начального атеросклеротического поражения эндотелия у

мужчин в молодом возрасте сопряжено с более выраженными проатерогенными и

дисгликемическими изменениями плазмы крови, сравнимыми или превышающими

эти показатели в старшей возрастной группе как с атеросклерозом, так и без него.

Данный факт может свидетельствовать о раннем биологическом старении, как о

причине метаболического дисбаланса и сосудистого ремоделирования.

3. Фрамингемская шкала риска и алгоритм SCORE являются

недостаточно чувствительными в отношении пациентов с начальным

атеросклерозом, особенно среди военнослужащих молодого возраста,

относящимся к группе высокого сердечно-сосудистого риска. В связи с этим их

изолированное использование в данной категории обследуемых может быть мало

информативным и требовать дополнительной ультразвуковой визуализации

сонных артерий, оценки углеводного обмена и морфофункционального состояния

печени.

4. Начальный этап развития атеросклероза связан с адипокиновым

дисбалансом, проявляющимся увеличением провоспалительной и апоптотической

активности, а также лептино- и инсулинорезистентности. При возникновение

атеросклеротического ремоделирования в молодом возрасте данные изменения

(гиперлептинемия) имеют преимущественно наследственно обусловленный

характер.

206

5. Субклинический атеросклероз общих сонных артерий проявляется в

виде утолщения комплекса интима-медиа (в 60 % случаев) и атеросклеротических

бляшек в сочетании с повышением сосудистой ригидности и увеличением объема

левого предсердия, что в целом можно представить в качестве начальных

признаков атеросклеротического поражения сердечно-сосудистой системы.

6. Генетическая предрасположенность к развитию атеросклероза может

реализовываться вследствие сочетания аллелей «риска» артериальной гипертензии

(полиморфизмов ангиотензиногена и гуанин-связывающего белка), ожирения и

лептинорезистентности, а также склонности к нарушенному высвобождению и

секреции инсулина в ответ на постпрандиальную гипергликемию при нормальной

синтетической активности β-клеток поджелудочной железы, что объясняет

повышенную заболеваемость сахарным диабетом среди родственников первой

линии и высокую частоту гликемических расстройств у обследованных пациентов,

особенно молодого возраста.

7. У военнослужащих молодого возраста с начальным атеросклерозом

высока распространенность неалкогольной жировой болезни печени и

поджелудочной железы, проявляющихся нарушением ультразвуковой структуры

органов, снижением эластичности, более высокими значениями маркеров

печеночного цитолиза и холестаза. В связи с этим изолированное выявление

данных заболеваний при обследовании требует оценки наличия возможной

кардиальной патологии, так как может значительно повышать общий сердечно-

сосудистый риск обследуемых.

8. Развитие начальных атеросклеротических изменений у

военнослужащих может быть обусловлено действием военно-профессиональных

факторов, таких как продолжительный контакт с химическим оружием и

прохождением воинской службы в условиях Арктического региона.

9. По результатам первичного обследования установлена высокая

нуждаемость обследованного контингента в мероприятиях по первичной

профилактике, включающих в себя как медикаментозную, так и

немедикаментозную терапию, что обусловлено высокой распространенностью

207

факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний и выявленными

атеросклеротическими изменениями сосудов. По данным проспективного

наблюдения перечисленные мероприятия были реализованны не в полном объеме,

что было связано с недостаточной приверженностью лечению указанных

военнослужащих.

208

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В связи с достаточно высокой распространенностью начального

атеросклероза у мужчин молодого и среднего возраста необходимо включение

ультразвукового исследования сонных артерий в перечень обязательных

диагностических процедур, выполняемых при диспансеризации военнослужащих.

Проведение сонографии рекомендовано с 35-летнего возраста с кратностью ее

выполнения 1 раз в 2 года, а с 40-летнего возраста – ежегодно.

2. В рамках углубленного медицинского обследования с целью уточнения

возможных гликемических нарушений, частота которых значительно повышается,

начиная с возраста 38-40 лет, военнослужащим-мужчинам с 35 лет с алиментарным

ожирением 1 раз в 2 года (ежегодно по достижении 40-летнего возраста)

целесообразно выполнять расширенный глюкозотолерантный тест с

дополнительным определением 1-часовой гликемии.

3. Полученная диагностическая модель:

y=exp (Х11,2+Х20,1+Х30,1-5,4)/(1+exp(Х11,2+Х20,1+Х30,1-5,4),

где Х1 – сочетание дислипидемии и 1-часовой гипергликемии,

Х2 – возраст, лет

Х3 – уровень АЛТ, Ед/л

позволяет с высокой надежностью (81,5 %) и достоверностью (p<0,001)

прогнозировать вероятность развития субклинического атеросклероза у

военнослужащих-мужчин молодого и среднего возраста. Выявление у

обследуемого начальных нарушений углеводного и липидного обменов (уровень

общего ХС >5,2-5,4 ммоль/л, гликемия через 1 час от начала ГТТ >8,3-8,6 ммоль/л)

в сочетании с повышением АЛТ >40 Ед/л позволит врачам войскового звена более

четко проводить стратификацию пациентов с риском возникновения

атеросклероза.

4. При выявлении у военнослужащих жировой дистрофии печени

необходимо дополнительное проведение скринингового обследования сердечно-

сосудистой системы и оценки углеводного обмена в связи с высокой ассоциацией

данного заболевания с атеросклерозом и сахарным диабетом.

209

5. Военнослужащие, контактирующие с фосфорорганическими

отравляющими веществами, а также дислоцированные в Арктическом регионе, в

связи с дополнительным риском развития атеросклероза и обусловленных им

заболеваний нуждаются в более тщательном контроле со стороны медицинской

службы воинских частей, в своевременном и полном выполнении мероприятий по

первичной сердечно-сосудистой профилактике, особенно модификации образа

жизни.

6. В связи с низкой приверженностью лечению среди обследованного

воинского контингента в период проведения диспансеризации необходим

систематический контроль полноты и эффективности выполнения

рекомендованных врачебных мероприятий, а также дополнительное

информирование военнослужащих о факторах риска сердечно-сосудистых

заболеваний медицинской службой войскового звена.

210

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ – артериальная гипертензия

АД – артериальное давление

АЛТ – аспартат аминотрансфераза

АО – абдоминальное ожирение

апо А1 (В) – аполипопротеин А1 (В)

АСБ – атеросклеротическая бляшка

АСТ – аланин аминотрансфераза

ВОЗ – Всемирная Организация здравоохранения

ВС – Вооруженные Силы

ГБ – гипертоническая болезнь

ГГТП – гамма-глутамилтранспептидаза

ГИП – глюкозозависимый инсулинотропный полипептид

ГЛЖ – гипертрофия левого желудочка

ГПП-1 – глюкагоноподобный пептид-1

ДАД – диастолическое артериальное давление

ДЛП – дислипидемия

ИБС – ишемическая болезнь сердца

ИЛ - интерлейкин

ИММ ЛЖ – индекс массы миокарда левого желудочка

ИМТ – индекс массы тела (Кетле)

ИМ – инфаркт миокарда

ИР – инсулинорезистентность

ИРИ – иммунореактивный инсулин

КА – коэффициент атерогенности

КДР – конечный диастолический размер

КСР – конечный систолический размер

КТ – компьютерная томография

ЛЖ – левый желудочек

211

ЛПВП – липопротеиды высокой плотности

ЛПНП – липопротеиды низкой плотности

ЛПОНП – липопротеиды очень низкой плотности

ЛП – левое предсердие

МРТ – магнито-резонансная томография

МС – метаболический синдром

НАЖБП – неалкогольная жировая болезнь печени

НАЖБПЖ – неалкогольная жировая болезнь поджелудочной железы

НТГ – нарушенная толерантность к глюкозе

НГН – нарушенная гликемия натощак

ОБП – органы брюшной полости

ОГТТ – оральный глюкозотолерантный тест

ОНМК – острое нарушение мозгового кровообращения

ОНП – однонуклеотидный полиморфизм

ОПСС – общее периферическое сосудистое сопротивление

ОСА – общая сонная артерия

ОТ – окружность талии

ОТС ЛЖ – относительная толщина стенок левого желудочка

ОЦК – объем циркулирующей крови

РААС – ренин-ангиотензин-альдостероновая система

РФ – Российская Федерация

САД – систолическое артериальное давление

СД – сахарный диабет

СКФ – скорость клубочковой фильтрации

СРПВ – скорость распространения пульсовой волны

ССЗ – сердечно-сосудистые заболевания

ССО – сердечно-сосудистые осложнения

ССС – сердечно-сосудистая система

США – Соединенные Штаты Америки

ТГЛ – триглицериды

212

ТИА – транзиторная ишемическая атака

ТИМ – толщина комплекса интима-медиа

УЗИ – ультразвуковое исследование

ФВ – фракция выброса

ФНО-α – фактор некроза опухолей α

ФР – фактор риска

ФШР – Фрамингемская шкала риска

ХБП – хроническая болезнь почек

ХС – холестерин

ХСН – хроническая сердечная недостаточность

ЩФ – щелочная фосфатаза

ЭКГ – электрокардиограмма

ЭхоКГ – эхокардиография

ABI – Ankle-Brachial Index

AGTR I/II – рецепторы первого и второго типов к ангиотензину II

BDNF – brain derived neurotrophic factor

CARDIA – Coronary Artery Risk Development in Young Adults

CARDIOGRAM – Coronary Artery Disease Genome-wide Replication and Meta-

analysis

CAVI – Cardio-Ankle Vascular Index

СYP11B2 – ген альдостерон-синтазы

CРБ – C-реактивный белок

GNB 3 – ген гуанин-связывающего белка 3

FTO – ген, ассоциированный с жировой массой и ожирением

HbA1C – гликированный гемоглобин

HOMA-IR – Homeostasis Model Assessment of Insulin Resistance

KCNJ11 – ген субъединицы АТФ-зависимого калиевого канала

LEPR – ген рецепторов к лептину

LIPC – ген печеночной триацилглицерол липазы

LPL – ген липопротеин липазы

213

MDRD – Modification of diet in renal disease

MESA – Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis

NOS 3 – ген синтазы окиси азота 3

OR – odds ratio (отношение шансов)

PESA – Progression of Early Subclinical Atherosclerosis

PCSK9 – ген пропротеиновой конвертазы субтилизин-кексинового типа 9

PPARG – ген, кодирующий рецепторы, активируемые пролифератором

пероксисом

SCORE – Systematic COronary Risk Evaluation

TCF7L2 – ядерный рецептор бета-катенина, аналог транскрипционного

фактора 7

TLR – Toll-like рецепторы

TNF-α – ген ФНО-α

Vа – максимальная скорость кровотока в период предсердной систолы

Vе – максимальная скорость раннего наполнения желудочка в диастолу

214

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Анализ взаимодействия аллелей генов липидного обмена при

дислипидемии / И.В. Николаев [и др.] // Вавиловский журн. генетики и селекции. –

2014. – Т. 18, № 4/2. – С. 856–866.

2. Анализ распространенности показателей, характеризующих

атерогенность спектра липопротеинов, у жителей Российской Федерации (по

данным исследования ЭССЕ-РФ) / В.А. Метельская [и др.] // Профилакт. медицина.

– 2016. – № 1, Т. 19. – С. 15–23.

3. Ассоциация депрессии с С-реактивным белком (данные

эпидемиологического исследования ЭССЕ-РФ) / С.Е. Евстифеева [и др.] // Рацион.

фармакотерапия в кардиологии. – 2016. – Т. 12, № 2. – С. 129–137.

4. Ассоциация полиморфизма гена FTO с избыточной массой тела в

Российской популяции / Э.С. Насибулина [и др.] // Казан. мед. журн. – 2012. – Т.

93, № 5. – С. 823–826.

5. Ассоциация полиморфизма гена PCSK9 с показателями липидного

профиля в Российской популяции / К.С. Астракова [и др.] // Атеросклероз. – 2016.

– № 2. – С. 18–24.

6. Ассоциации полиморфизмов генов FTO и TCF7L2 с

кардиометаболическими параметрами у подростков Сибири / Л.Г. Завьялова [и др.]

// Бюл. СО РАМН. – 2011. – Т. 31, № 5. – С. 5–13.

7. Ассоциация полиморфного маркера rs1801282 гена PPARG PRO12ALA

с сахарным диабетом 2-го типа в Новосибирской области и других популяциях /

И.А. Бондарь [и др.] // Сиб. Мед. журн. – 2014. – Т. 29, № 2. – С. 75–78.

8. Ассоциация полиморфных маркеров генов FTO, KCNJ11, SLC30A8 и

CDKN2B с сахарным диабетом типа 2 / А.Г. Никитин [и др.] // Молекулярная

Биология. – 2015. – Т. 49, № 1. – С. 119–128.

9. Ассоциация факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний и

вероятности развития фатальных сердечно-сосудистых событий с количеством

потребляемого алкоголя в выборке мужчин 42-43 лет / Е.Ю. Зволинская [и др.] //

215

Международный журнал сердца и сосудистых заболеваний. – 2016. – Т. 4, № 12. –

С. 3–7.

10. Барсуков, А.В. Некоторые особенности кардиоваскулярного и

метаболического статуса у мужчин молодого возраста с предгипертензией в

зависимости от значений ранней постнагрузочной гликемии / А.В. Барсуков, М.А.

Мирохина, Д.Ю. Сердюков // Артериальная гипертензия, № 21 (6). – 2015. – С. 604–

613.

11. Бацков, С.С. Неалкогольная жировая болезнь поджелудочной железы

как дигестивный маркер метаболического синдрома / С.С. Бацков, Г.А. Пронина,

Д.И. Инжеваткин // Мед.-биол. и соц.-психол. проблемы безопасности в

чрезвычайных ситуациях. – 2012. – № 4. – С. 50–55.

12. Бенимецкая, К.С. Связь пропротеиновой конвертазы субтилизин-

кексинового типа 9 (PCSK9) с показателями нарушения липидного обмена в

Российской популяции на примере г. Новосибирска: автореф. дис. … канд. мед.

наук / К.С. Бенимецкая. – Новосибирск, 2016. – 19 с.

13. Бойцов, С.А. Влияние медицинских и немедицинских факторов на

смертность населения: роль алкоголя / С.А. Бойцов, И.В. Самородская, В.Ю.

Семёнов // Соц. и клин. психиатрия. – 2016. – Т. 26, № 2. – С. 97–105.

14. Бойцов, С.А. Эпидемиологический мониторинг факторов риска

хронических неинфекционных заболеваний в практическом здравоохранении на

региональном уровне: методические рекомендации. – М. : Б.и. – 2016. – 111 с.

15. Бровкин, А.Н. Генетические факторы при сердечно-сосудистых

заболеваниях: идентификация генов-кандидатов и фармакогенетика терапии

бетаксололом: автореф. дис. … канд. мед. наук / А.Н. Бровкин. – М., 2010. – 23 с.

16. Взаимосвязь величины сердечно-сосудистого риска, определяемого по

методу статусметрии, с маркерами субклинического атеросклероза и его

клиническими осложнениями / А.Н. Юсупов [и др.] // Вест. Воен.-мед. Акад. – 2013.

– № 1 (41). – С. 1–7.

216

17. Взаимосвязь между различными структурно-функциональными

характеристиками состояния артериальной стенки и традиционными факторами

кардиоваскулярного риска у здоровых людей разного возраста / И.Д. Стражеско [и

др.] // Рацион. фармакотерапия в кардиологии. – 2016. - № 2, Т. 12. – С. 118–128.

18. Взаимосвязь мочевой кислоты с параметрами субклинического

атеросклеротического поражения артериальной стенки / С.Ж. Уразалина [и др.] //

Кардиологический вестн. – 2011. – Т. 6, № 2 (18). – С. 31–36.

19. Взаимосвязь мочевой кислоты с показателями липидного обмена у лиц

с низким и средним риском по шкале SCORE / В.Н. Титов [и др.] // Атеросклероз и

дислипидемии. – 2013. - № 2 (11). – С. 31–39.

20. Взаимосвязь факторов сердечно-сосудистого риска и биологии

теломер с признаками сосудистого старения / А.С. Кругликова [и др.] //

Кардиоваскуляр. терапия и профилакт. – 2014. – № 13(3). – С. 11–17.

21. Взаимосвязь rs9939609 полиморфизма гена FTO с метаболическим

синдромом и его компонентами в Российской популяции / Н.В. Хромова [и др.] //

Артериал. гипертензия. – 2013. – Т. 19, № 4. – С. 311–319.

22. Вильмс, Е.А. Распространенность полиморфизмов генов,

ассоциированных с социально-значимыми мультифакториальными

заболеваниями, у населения Омска / Е.А. Вильмс, Т.И. Долгих, Д.В. Турчанинов //

Мед. альманах. – 2012. – № 3 (22). – С. 169–172.

23. Виноградов, П.М. Фармакологический анализ грелиновых механизмов

подкрепления: автореф. дис. … канд. мед. наук / П.М. Виноградов. – СПб., 2016. –

26 с.

24. Влияние экстремальных факторов служебной деятельности на

психическое здоровье специалистов опасных профессий (обзор зарубежных

исследований) / Булыгина [и др.] // Мед.-биол. и соц.-психол. проблемы

безопасности в чрезвычайных ситуациях. – 2017. – № 3. – С. 93–100.

25. Гены, ассоциированные с нарушениями липидного обмена и регуляции

артериального давления, и психовегетативные изменения у молодых, относительно

217

здоровых лиц / Ю.Г. Шварц [и др.] // Кардиоваскуляр. терапия и профилакт. – 2016.

– Т. 15, № 6. – С. 53–57.

26. Гиперурикемия и ее корреляты в Российской популяции (результаты

эпидемиологического исследования ЭССЕ-РФ) / С.А. Шальнова [и др.] // Рацион.

фармакотерапия в кардиологии. – 2014. - № 2, Т. 10. – С. 153–159.

27. Гиполипидемическая терапия в условиях амбулаторной практики (по

данным исследования АРГО-2) / Н.М. Ахмеджанов [и др.] // Рацион.

фармакотерапия в кардиологии. – 2016. – № 12 (2). – С. 147–153.

28. Горбань, В.В. Факторы риска развития неинфекционных заболеваний,

включая артериальную гипертензию, ассоциированные с повышенным

лодыжечно-плечевым индексом среди лиц молодого возраста / В.В. Горбань, Ф.А.

Коваленко // Международный научно-исследовательский журнал. – 2015. – № 3

(34). – С. 83–84.

29. Григорьев, С.Г. Роль и место логистической регрессии и ROC-анализа

в решении медицинских диагностических задач / С.Г. Григорьев, Ю.В. Лобзин,

Н.В. Скрипченко // Журн. инфектологии. – 2016. – Т. 8, № 4. – С. 36–45.

30. Гуляев, Н.И. Прогнозирование отдаленных исходов инфаркта

миокарда у больных молодого и среднего возраста: автореф. дис. … канд. мед. наук

/ Н.И. Гуляев. – СПб., 2009. – 19 с.

31. Дедов, И.И. Инкретины: новая веха в лечении сахарного диабета 2-го

типа. Практическое руководство для врачей / И.И. Дедов, М.В. Шестакова. – М. :

Дипак. – 2010. – 92 с.

32. Дедов, И.И. Ожирение: этиология, патогенез, клинические аспекты /

И.И. Дедов, Г.А. Мельниченко. – М. : МИА– 2006. – 456 с.

33. Действительно ли нужна профилактика факторов риска сердечно-

сосудистых заболеваний с детства? Что показывают проспективные исследования

/ А.А. Александров [и др.] // Кардиоваскуляр. терапия и профилакт. – 2016. – Т. 15,

№ 2. – С. 79–82.

34. Демографический ежегодник России. 2015: стат. сб. Росстат. – М.,

2015. – 264 c.

218

35. Дескриптивная модель распространенности каротидного

атеросклероза среди взрослого городского населения, проживающего в условиях

Сибирского региона / В.С. Кавешников [и др.] // Сиб. Мед. журн. (г. Томск). – 2015.

– Т. 30, № 2. - С. 131–136.

36. Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью

профилактики и лечения атеросклероза. Российские рекомендации (VI пересмотр).

– М. – 2017. – 44 с.

37. Диагностическое значение содержания различных аполипопротеинов

при гипертриглицеридемии / В.Н. Титов [и др.] // Клин. Мед. – 2012. – № 8. – С. 44–

50.

38. Дисбиоз (дисбактериоз) кишечника: современное состояние проблемы,

комплексная диагностика и лечебная коррекция / М.Д. Ардатская [и др.] //

Эксперимент. и клин. гастроэнтерология. – 2015. – № 5 (117). – С. 13–50.

39. Драпкина, О.М. Борьба с ожирением: «золотой стандарт» и новые

горизонты / О.М. Драпкина, Ю.В. Дуболазова, С.А. Бойцов // Рацион.

фармакотерапия в кардиологии. – 2016. – Т. 12, № 4,– С. 450–458.

40. Драпкина, О.М. Субклинический атеросклероз: перспективы

применения антагонистов кальция / О.М. Драпкина, О.Н. Корнеева, Н.В. Манькова

// Артериал. гипертензия. – 2012. – № 18 (2).– С. 118–125.

41. Жесткость артериальной стенки и расчетный сосудистый возраст как

предикторы сердечно-сосудистых заболеваний при стресс-индуцированной

артериальной гипертензии у военнослужащих / А.И. Телегина [и др.] // Воен.-мед.

журн. – 2016. – № 7, Т. 337, С. 17–25.

42. Заключение совета экспертов Национального общества по изучению

атеросклероза (НОА). Семейная гиперхолестеринемия в Российской Федерации:

нерешенные проблемы диагностики и лечения // Атеросклероз и дислипидемии. –

2015. – № 2. – С. 5–16.

219

43. Затейщиков, Д.А. Полногеномные исследования в кардиологии: новый

взгляд на патогенез или необходимость внедрения в практику / Д.А. Затейщиков,

Л. Монсеррат, М. Арад // Кремлевская медицина. – 2017. - № 1. – С. 6–12.

44. Значение полиморфизмов генов, ассоциированных с развитием

артериальной гипертензии, при лечении сердечно-сосудистых заболеваний / О.В.

Маковеева [и др.] // Лаборатория. – 2017. – № 2. – С. 6.

45. Ивашкин, В.Т. Неалкогольный стеатогепатит: патогенез, диагностика,

лечение: методические рекомендации / В.Т. Ивашкин. – М. : АдамантЪ –– 2005. –

19 с.

46. Изучение ассоциации полиморфизма rs5219 гена KCNJ11 с риском

развития сахарного диабета 2-го типа / Е.Ю. Сорокина [и др.] // Альм. клин.

медицины. – 2016. – Т. 44, № 4. – С 414–421.

47. Изучение витального статуса и нефатальных сердечно-сосудистых

осложнений на проспективном этапе когортного исследования «эпидемиология

сердечно-сосудистых заболеваний и их факторов риска в различных регионах

Российской Федерации (ЭССЕ-РФ)» / А.В. Капустина [и др.] // Профилакт.

медицина. – 2014. – Т. 17, № 6. – С. 26–31.

48. Изучение влияния курения как фактора риска атеросклероза на уровень

метилирования ДНК / А.В. Киселева [и др.] // Профилакт. медицина. – 2015. – Т.

18, № 6. – С. 66–70.

49. Изучение полиморфизма генов при ожирении у жителей России / А.К.

Батурин [и др.] // Рус. Мед. Журн. – 2015. – С. 7

50. Инжеваткин, Д.И. Хронический неалкогольный стеатогепатит как

генетически детерминированное заболевание / Д.И. Инжеваткин, С.С. Бацков //

Мед.-биол. и соц.-психол. пробл. безопасности в чрезв. ситуациях. – 2012. – № 2. –

С 18–23.

51. Исследование ассоциации полиморфизма генов АpoЕ, LPL и NOS 3 с

риском сосудистой патологии у детей и беременных женщин / А.С. Глотов [и др.]

// Экологическая генетика человека. – 2011. – Т. 9, № 4. – С. 25–34.

220

52. Исследование ассоциации полиморфизма Gln223Arg гена рецептора

лептина с ожирением и неалкогольной жировой болезнью печени / А.В. Морозова

[и др.] // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. – 2014. - №

3. – С. 49–57.

53. Исследование взаимосвязи показателей жесткости артерий с

биохимическими факторами атеротромбоза у лиц разного возраста / Н.В.

Гомыранова [и др.] // Кардиоваскуляр. терапия и профилакт. – 2015. – Т. 14, № 3. –

С. 65–69.

54. Карамнова, Н.С. Оценка фактического питания пациентов с

алиментарно-зависимыми факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний /

Н.С. Карамнова, О.В. Измайлова, А.М. Калинина // CardioСоматика. – 2015. – №

S1. – С. 47–48.

55. Кардиоваскулярная профилактика: национальные рекомендации //

Кардиоваскуляр. терапия и профилакт. – 2011. – № 10 (6). – Прилож. 2. – 64 с.

56. Кашталап, В.В. Клиническая и прогностическая значимость

молекулярно-генетических маркеров формирования и прогрессирования

мультифокального атеросклероза у больных инфарктом миокарда с подъемом

сегмента ST: автореф. дис. … д-ра мед. наук / В.В. Кашталап. – Кемеро, 2015. – 42

с.

57. К вопросу об изучении взаимодействия психосоциальных и

генетических факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний (Ч. I) / О.В.

Сенаторова [и др.] // Сиб. мед. журн. – 2016. – Т. 31, № 1. – С. 6–11.

58. К вопросу о состоянии органов пищеварения у больных с

распространенным атеросклерозом / М.А. Иванов [и др.] // Экспериментальная и

клиническая гастроэнтерология. – 2014. – № 2. – С. 71–75

59. Климов, А.Н. Атеросклероз. Проблемы патогенеза и терапии / А.Н.

Климов, Е.В. Шляхто. – СПб. : Медицинская литература – 2006. – 248 с.

60. Константинов, В.О. Роль терапии без статинов для снижения

концентрации холестерина липопротеинов низкой плотности и уменьшения риска

221

развития атеросклеротический сердечно-сосудистых осложнений / В.О.

Константинов // Кардиология. – 2017. – Т. 57, № 5. – С. 68–72.

61. Костюкевич, О.И. Роль кишечной микробиоты в развитии заболеваний

печени и желчевыводящих путей / О.И. Костюкевич, Н.А. Былова, А.С.

Симбирцева // Рус. мед. журн. – 2016. – № 11. – С. 713–720.

62. Кох, Н.В. Возможности анализа полиморфизма генов липидного

обмена для выявления факторов риска атеросклероза / Н.В. Кох, Г.И. Лифшиц, Е.Н.

Воронина // Росс. Кард. Журн. – 2014. – № 10 (114). – С. 53–57.

63. Кох, Н.В. Полиморфизм гена APOE, как фактор риска дислипидемии,

атеротромбоза и потенциальный фармакогенетический маркер терапии статинами

у пациентов высокого риска сердечно-сосудистых осложнений / Н.В. Кох, Е.Н.

Воронина, Г.И. Лифшиц // Атеросклероз и дислипидемии. – 2016. – №3 (24). – С.

107–116.

64. Кравченко, Н.А. Роль PPARs и его изоформах при метаболических

нарушениях, связанных с инсулинорезистентностью и диабетом / Н.А. Кравченко,

Н.В. Ярмыш // Цитология и генетика. – 2011. – № 3. – С. 68–78.

65. Кузнецов, В.В. Атеросклероз и дислипидемии (клиника, диагностика,

лечение): учебно-методическое пособие / В.В. Кузнецов, Н.И. Гуляев. – СПб.:

ВМА– 2012. – 82 с.

66. Кухарчук, В.В. Пропротеин конвертаза субтилизин/кексин типа 9

(PCSK9) – регулятор экспрессии рецепторов липопротеинов низкой плотности /

В.В. Кухарчук, С.С. Бажан // Атеросклероз и дислипидемии. – 2013. – № 2. – 19–

26.

67. Лазуткина, А.Ю. Факторы риска и прогрессирования

атеросклеротического поражения сосудов / А.Ю. Лазуткина, В.В. Горбунов //

Забайкальский мед. вестн. – 2015. – № 2. – С. 129–136.

68. Липопротеин (а) как фактор сердечно-сосудистого риска. Современное

состояние проблемы / И.Б. Зуева [и др.] // Вестн. Росс. Воен.-мед. акад. – 2017. – №

1 (57). – С. 219–226.

222

69. Литовский, И.А. Атеросклероз и гипертоническая болезнь: вопросы

патогенеза, диагностики и лечения / И.А. Литовский, А.В. Гордиенко. – СПб. :

СпецЛит – 2013. – 304 с.

70. Ломов, О.П. Физические факторы обитаемости кораблей и судов / О.П.

Ломов, И.М. Ахметзянов, М.О. Соколов. – СПб. : Судостроение – 2014. – 560 с.

71. Максимова, А.С. Комплексное диагностическое применение МРТ и

ультразвуковых методов исследования в оценке мозгового кровотока и состояния

сосудистой стенки у больных с атеросклерозом сонных артерий и аорты: автореф.

дис. … канд. мед. наук / А.С. Максимова. – Томск, 2017. – 24 с.

72. Медицинское обеспечение Российской антарктической экспедиции /

Г.А. Горбунов [и др.]. – СПб. : ААНИИ. – 2009. – 188 с.

73. Меньщиков, А.А. 30-летнее проспективное когортное исследование:

причины смертности среди мужчин 40-59 лет в зависимости от статуса здоровья /

А.А. Меньщиков, В.В. Белов // Вестн. ЮУрГУ. Серия «Образование,

здравоохранение, физическая культура». – 2013.– Т.13, №2. – С. 117-123.

74. Метаболические нарушения и полиморфизм генов β2-

адренергического рецептора и аполипопротеина в при хроническом гепатите С и

неалкогольной жировой болезни печени / И.А. Булатова [и др.] // Клин. Мед. – 2015.

– № 1. – С. 35–41.

75. Механизмы синдрома барометеочувствительности у военнослужащих

с артериальной гипертензией на Крайнем Севере / Д.М. Уховский [и др.]// Мед.-

биол. и соц.-психол. проблемы безопасности в чрезвычайных ситуациях. – 2014. –

№ 4. – С. 34–39.

76. Мирохина, М.А. Комплексная характеристика показателей

кардиоваскулярного риска лиц молодого возраста с предгипертензией в

зависимости от особенностей поснагрузочной гликемии: автореф. дис. ... канд. мед.

наук / М.А. Мирохина. – СПб., 2016. – 21 с.

77. Можно ли с помощью сердечно-лодыжечного сосудистого индекса

оценить распространенность атеросклероза у больных ишемической болезнью

сердца? / А.Н. Сумин [и др.] // Сиб. мед. журн. – 2014. – № 1. – С. 45–49.

223

78. Молекулярно-генетическая диагностика синдрома Жильбера методом

пиросеквенирования / С.Н. Колюбаева [и др.] // Лаборатория ЛПУ. – 2016. - № 8. –

С. 4–6.

79. Москалёв, А.В. Характеристика отдельных иммунологических

аспектов атерогенеза / А.В. Москалёв, А.С. Рудой, А.В. Апчел // Вестн. Росс. Воен.-

мед. акад. – 2017. – № 1 (57). – С. 205–210.

80. Найден, Т.В. Клинико-функциональная характеристика

мультифокального атеросклеротического поражения у мужчин среднего возраста:

автореф. дис. ... канд. мед. наук / Т.В. Найден. – СПб., 2017. – 20 с.

81. Неалкогольная жировая болезнь печени как новая компонента

метаболического синдрома в свете современных методов диагностики / Н.Л.

Денисов [и др.] // Вестн. Сев.-Зап. гос. мед. университета им. И.И. Мечникова. –

2017. – Т. 9, № 1. – С . 34–41.

82. Никитин, Ю.П. Современные проблемы северной медицины и усилия

ученых по их решению / Ю.П. Никитин, В.И. Хаснулин, А.Б. Гудков // Журн. Мед.

Биол. Исследований. – 2014. - № 3. – С. 63–72.

83. Носович, Д.В. Особенности течения первичного и повторного

инфаркта миокарда у мужчин молодого и среднего возраста с артериальной

гипертензией в условиях терапевтического стационара: автореф. дис. ... канд. мед.

наук / Д.В. Носович. – СПб., 2015. – 26 с.

84. Об утверждении Положения о военно-врачебной экспертизе

[Электронный ресурс]: постановление Правительство Российской Федерации от 4

июля 2013 г. № 565. URL: http://base.garant.ru/70411156 (дата обращения:

10.04.2016).

85. Об утверждении порядка проведения диспансеризации определенных

групп взрослого населения: приказ Минздрава России от 03 февраля 2015 г. № 36ан

(зарегистрирован в Минюсте России 27 февраля 2015 г. № 36268), 21 с.

86. Об утверждении руководства по диспансеризации военнослужащих в

Вооруженных Силах Российской Федерации [Электронный ресурс]: приказ

224

Министра Обороны Российской Федерации от 18 июня 2011 г. № 800. URL:

http://base.garant.ru/70883132 (дата обращения: 10.04.2016).

87. Оганов, Р.Г. Индивидуальная профилактика сердечно-сосудистых

заболеваний. Позиция европейских кардиологических обществ / Р.Г. Оганов Р.Г.,

Г.Я. Масленникова // Кардиоваскуляр. терапия и профилакт. – 2017. – Т. 16, № 1. –

С. 4–7.

88. О Концепции долгосрочного социально-экономического развития

Российской Федерации на период до 2020 года [Электронный ресурс]:

Распоряжение Правительства Российской Федерации от 17 ноября 2008 г. № 1662-

р. URL: http://www.consultant.ru/document/cons_doc_LAW_82134 (дата обращения:

12.06.2016).

89. Олейников, В.Э. Клиническая ценность показателей локальной и

региональной сосудистой ригидности, возможности фармакологической

коррекции / В.Э. Олейников [и др.] // Кардиоваскуляр. терапия и профилакт. – 2017.

– Т. 16, № 1. – С. 22–26.

90. О системе работы должностных лиц и органов военного управления по

сохранению и укреплению психического здоровья военнослужащих Вооруженных

сил Российской Федерации: приказ Министра Обороны Российской Федерации от

4 августа 2014 г. № 533

91. Особенности жесткости артериальных сосудов и уровня конечных

продуктов гликирования в крови больных с артериальной гипертонией в сочетании

с каротидным атеросклерозом / Т. В. Ваховская [и др.] // Клин. Мед. – 2013. – № 5.

– С. 4–9.

92. Особенности распространенности артериальной гипертонии и

эффективность ее лечения среди лиц 25-64 лет в Тюменском регионе / А.Ю. Ефанов

[и др.] // Кардиоваскуляр. терапия и профилакт. – 2017. – Т. 16, № 1. – С. 27–33.

93. Особенности сердечно-сосудистых заболеваний атерогенного генеза у

военнослужащих, занятых на работах по хранению и уничтожению химического

оружия / В.А. Горичный [и др.] // Вестн. Росс. Воен.-мед. акад. – 2017. – № 1 (57).

– С. 75–82.

225

94. О совершенствовании диспансеризации военнослужащих в

Вооруженных Силах Российской Федерации: приказ заместителя Министра

Обороны Российской Федерации от 8 декабря 2016 г. № 1035, 42 с.

95. Отсутствие ассоциации полиморфных локусов rs5219 гена KCNJ11 и

rs757110 гена ABCC8 с долгосрочным ответом на терапию препаратами

сульфонилмочевины в Новосибирской области / И.А. Бондарь [и др.] // Сахарный

диабет. – 2015. – № 1. – С. 42–47.

96. Отчет главного кардиолога МО РФ о состоянии заболеваемости и

деятельности военно-лечебных учреждений и предложения по снижению

заболеваемости, совершенствованию работы войскового звена медицинской

службы и военных лечебных учреждений за 2015 год. – СПб. : ВМедА. – 2016. ––

15 с.

97. Оценка риска развития клинических осложнений атеросклероза по

толщине комплекса «интима-медиа» общих сонных и бедренных артерий / А.Е.

Филиппов [и др.] // Атеросклероз и дислипидемии. – 2016. – №3 (24). – С. 39–47.

98. Показатели психических расстройств у военнослужащих

Вооруженных сил Российской Федерации (2003-2016 гг.): монография / В.К.

Шамрей [и др.]. – СПб : Политехника-сервис. – 2017. – 129 с.

99. Полиморфизм гена аполипопротеина Е и атеросклероз / М.И. Воевода

[и др.] // Атеросклероз. – 2008. – Т.4, № 1. – С. 11–26.

100. Полиморфный локус Q223R гена LEPR и ожирение / К.Д. Иевлева [и

др.] //Бюл. ВСНЦ СО РАМН. – 2016. – №5 (111). – С. 170–174.

101. Попова, А.Б. Роль PCSK9 в генезе развития сердечно-сосудистых

заболеваний / А.Б. Попова, Д.Н. Нозадзе, И.В. Сергиенко // Атеросклероз и

Дислипидемии. – 2016. – № 2 – С. 5–15.

102. Потерянные годы жизни в результате преждевременной смерти и их

взаимосвязь с климатическими и социально-экономическими показателями

регионов / С.А. Бойцов [и др.] // Вестн. РАМИ. – 2015. – № 4, Т. 70. – С. 456 – 463.

226

103. Распространенность неалкогольной жировой болезни печени у

пациентов амбулаторно-поликлинической практики в Российской Федерации:

результаты исследования DIREG 2 / В.Т. Ивашкин [и др.] // Рос. журн.

гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. – 2015. – № 6. – 31–41.

104. Распространенность тревоги и депрессии в различных регионах

Российской Федерации и ее ассоциации с социально-демографическими

факторами (по данным исследования ЭССЕ-РФ) / С.А. Шальнова [и др.] // Тер.

архив. – 2014. – № 12. – С. 52–59.

105. Распространенность факторов риска неинфекционных заболеваний в

российской популяции в 2012-2013 гг. Результаты исследования ЭССЕ-РФ / Г.А.

Муромцева [и др.] // Кардиоваскуляр. терапия и профилакт. – 2014. – № 6. – С. 4–

11.

106. Рекомендации по количественной оценке структуры и функции камер

сердца // Рос. кард. журн. – 2012. – № 3 (95), прил. 1. – 28 с.

107. Рекомендации по ведению больных с метаболическим синдромом:

клинические рекомендациию. – М. : Б.и. – 2013. – 42 с.

108. Рекомендации по диабету, преддиабету и сердечно-сосудистым

заболеваниям. EASD/ESC // Рос. кард. журн. – 2014. – № 3 (107) – С. 7–61.

109. Роль ультразвуковой визуализации субклинического атеросклероза

сонных артерий в прогнозировании сердечно-сосудистого риска в рамках

первичной кардиоваскулярной профилактики / А.Е. Головина [и др.] //

Атеросклероз и дислипидемии. – 2017. - № 1 (26). – С. 5–16.

110. Рудик, Д.В. Мультиплексный анализ на платформе Luminex / Д.В.

Рудик, О.В. Гулидова // Разработка и регистрация лекарственных средств. – 2014. -

№ 8. – С. 11–18.

111. Семендяева, М.Е. Неалкогольная жировая болезнь печени как

медицинская и социальная проблема / М.Е. Семендяева // Клин. практ. – 2012. – №

2. – С. 71–80.

227

112. Сергиенко, И.В. Атеросклероз и дислипидемии: современные аспекты

патогенеза, диагностики и лечения / И.В. Сергиенко, А.А. Аншелес, В.В. Кухарчук.

– М. : «ПатиСС» - 2017. – 140 с.

113. Современные возможности компьютерной томографии в диагностике

заболеваний сердца и коронарных артерий / И.С. Железняк [и др.] // Воен.-мед.

журн. – 2017. – Т. 338, № 5. – С. 34–39.

114. Современные концепции патогенеза атеросклеротического поражения

сосудистой стенки у пациентов с абдоминальным ожирением и различными

формами неалкогольной жировой болезни печени / Н.Л. Денисов [и др.] // Вестн.

Нац. Мед.-хирург. Центра им. Н.И. Пирогова. – 2017. – Т. 12, № 1. – С. 57–65.

115. Современные методы диагностики доклинического атеросклероза /

И.В. Рудченко [и др.] // Вестн. Нац. мед.-хирург. Центра им. Н.И. Пирогова. – 2016.

– Т. 11, № 3. – С. 99–104.

116. Сравнительная характеристика ультразвуковых и ангиографических

методов исследования сонных артерий при мультифокальном атеросклерозе / Т.В.

Найден [и др.] // Регионарное кровообращение и микроциркуляция. – 2015. – Т. 14,

№ 1 (54). – С. 20–25.

117. Субклинический атеросклероз как фактор риска сердечно-сосудистых

осложнений / С.А. Бойцов [и др.] // Кардиоваскуляр. терапия и профилакт. – 2012.

– № 11 (3). – С. 82–86.

118. Субклинический атеросклероз как фактор риска сердечно-сосудистых

осложнений / С.Ж. Уразалина [и др.] // Атеросклероз и дислипидемии. – 2012. – №

2. – С. 13–18.

119. Субклинический атеросклероз - современный взгляд на проблему /

О.А. Барбук [и др.] // Кардиология в Беларуси. – 2017. – № 1. – С. 98–106.

120. Сумин, А.Н. Субклинический мультифокальный атеросклероз: как его

выявлять и надо ли? / А.Н. Сумин // Артериал. гипертензия. – 2017. – № 23 (1). – С.

69–73.

121. Талаева, Т.В. Сосудистая кальцификация: значимость в патогенезе,

диагностике, клиническом течении и прогнозе исходов атеросклероза и

228

ишемической болезни сердца / Т.В. Талаева, В.А. Шумаков, В.В. Братусь //

Український кардіологічний журнал. – 2017. – № 2. – С. 85–98.

122. Терегулов, Ю.Э. Изменение эластических свойств артерий и

гемодинамические процессы / Ю.Э. Терегулов, С.Д. Маянская, Е.Т. Терегулова //

Практическая медицина. – 2017. - № 2 (103). – С. 14–19.

123. Титов, В.Н. Единая этиология, раздельный патогенез и основы

профилактики атеросклероза и атероматоза. Выраженные различия переноса

жирных кислот в липопротеинах в крови травоядных и плотоядных животных /

В.Н. Титов // Международный журн. сердца и сосудистых заболеваний. – 2016. – Т.

4, № 12. – С. 27–43.

124. Толщина комплекса «интима-медиа» общих сонных и бедренных

артерий как маркер субклинического атеросклероза: взаимосвязь с

модифицируемыми и немодифицируемыми сердечно-сосудистыми факторами

риска / П.В. Бовтюшко [и др.] // Вест. Воен.-мед. Акад. – 2012. – № 3 (39). – С. 52–

56.

125. Трифонова, С.С. Применение методов оценки жесткости сосудистой

стенки в клинической практике: возможности сердечно-лодыжечного сосудистого

индекса (CAVI) / С.С. Трифонова, О.В. Гайсёнок, Б.А. Сидоренко // Кардиология.

– 2015. – № 4. – С. 55–61.

126. Трухачева, Н.В. Математическая статистика в медико-биологических

исследованиях с применением пакета Statistica / Н.В. Трухачева. – М. : ГЭОТАР-

Медиа. – 2013. – 384 с.

127. Турмова Е.П. Атеросклероз: иммуногенетические и метаболические

звенья патогенеза (клинико-экспериментальное исследование): автореф. дис. ... д-

ра мед. наук / Е.П. Турмова. – Челябинск, 2015. – 42 с.

128. Уразалина, С.Ж. Субклиническое поражение артериальной стенки у

лиц с низким и средним сердечно-сосудистым риском: автореферат дис. ... доктора

медицинских наук / С.Ж. Уразалина. – М., 2012. – 41 с.

129. Факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний у лиц с высоким

нормальным артериальным давлением в Российской Федерации (по данным

229

эпидемиологического исследования ЭССЕ-РФ) / Ю.Е. Ефремова [и др.] //

Системные гипертензии. – 2017. – Т. 14, № 1. – С. 6–11.

130. Филиппов, Е.В. Дислипидемии и их связь с хроническими

неинфекционными заболеваниями (исследование МЕРИДИАН-РО) / Е.В.

Филиппов, С.С. Якушев, В.С. Петров // Клиницист. – 2016. – Т. 10, № 3. – С. 32–40.

131. Фирова, Э.М. Течение ишемической болезни сердца при

метаболическом синдроме: автореферат дис. ... кандидата медицинских наук / Э.М.

Фирова. – СПб., 2010. – 21 с.

132. Хаснулин, В.И. Северный стресс и формирование артериальной

гипертензии на Севере / В.И. Хаснулин, А.В. Хаснулина // Научн. мед. вестн.

Югры. – 2012. – № 1–2 (1–2). – С. 283–289.

133. Хаснулин, В.И. Роль патологической метеочувствительности в

развитии артериальной гипертензии на Севере / В.И. Хаснулин, Е.В. Севостьянова

// Известия высших учебных заведений. Поволжский регион. Медицинские науки.

– 2013. – № 1 (25). – С. 92–101.

134. Частота факторов риска и вероятность развития фатальных сердечно-

сосудистых заболеваний среди мужчин 42-44 лет // А.А. Александров [и др.] //

Кардиоваскуляр. терапия и профилакт. – 2016. – Т. 15, № 2. – С. 38–43.

135. Черняк, О.О. Изучение адипокинов и полиморфизма генов,

регулирующих обмен липидов у больных с ожирением: автореферат дис. ...

кандидата биологических наук / О.О. Черняк. – М., 2014. – 22 с.

136. Шестаков, С.В. Метагеномика микробиома человека / С.В. Шестаков //

Успехи современной биологии. – 2010. – Т. 130, № 6. – С. 531–543.

137. Эмоциональные расстройства у больных с гипертонической болезнью

молодого возраста при различных вариантах метаболического синдрома / А.В.

Гордиенко [и др.] // Вестн. психотерапии. – 2016. – № 57 (62). – С. 59–68.

138. Эпидемиология, социальные аспекты и патогенез ожирения / В.И.

Симаненков [и др.] // Вестн. Сев.-Зап. гос. мед. университета им. И.И. Мечникова.

– 2017. – Т. 9, № 1. – С . 21–27.

230

139. Юнкеров, В.И. Математико-статистическая обработка данных

медицинских исследований / В.И. Юнкеров, С.Г. Григорьев, М.В.. Резванцев. –

СПБ.: ВМедА, 2011. – 318 с.

140. Abbott, A.L. Are we ready for routine ‘subclinical’ atherosclerosis

screening? Not yet... / A.L. Abbott // Eur. J. Vasc. Endovasc. Surg. – 2016. – N. 52. – P.

313 – 316.

141. Acute exercise and appetite-regulating hormones in overweight and obese

individuals: a meta-analysis / J.A. Douglas [et al.] // J. of Obesity. – 2016. – Vol. 1. – P.

1–8.

142. Adipocyte-derived hormone leptin is a direct regulator of aldosterone

secretion, which promotes endothelial dysfunction and cardiac fibrosis / A.-C. Huby [et

al.] // Circulation. – 2015. – N. 132. – P. 2134–2145.

143. Adiponectin and resistin: potential metabolic signals affecting hypothalamo-

pituitary gonadal axis in females and males of different species / A. Rak [et al.] //

Reproduction. – 2017. – Vol. 153. – P. 215–216.

144. Aerobic fitness is associated with low cardiovascular disease risk: the impact

of lifestyle on early risk factors for atherosclerosis in young healthy Swedish individuals

– the lifestyle, biomarker, and atherosclerosis study / M. Fernström [et al.] // Vascular

Health and Risk Management. – 2017. – N. 13. – P. 91–99.

145. Ajani, U.A. Has the risk for coronary heart disease changed among U.S.

adults? / U.A. Ajani, E.S. Ford // J. Am. coll. cardiol. – 2006. – Vol. 48. – P. 1177–82.

146. Al-Shorman, A. Markers of subclinical atherosclerosis in school-children

with obesity and metabolic syndrome / A. Al-Shorman, H. Al-Domi, A. Faqih // Swiss.

Med. Wkly. – 2017. – Vol. 147. – P. 1–7.

147. American Heart Association Council on Hypertension. Recommendations

for improving and standardizing vascular research on arterial stiffness. A scientific

statement from the American Heart Association / R.R. Townsend [et al.] // J.

Hypertension. – 2015. – N. 66 (3). – P. 698 – 722.

148. Apovian, C.M. The 2013 American Heart Association/American College of

Cardiology/The Obesity Society Guideline for the management of overweight and obesity

231

in adults. What is new about diet, drugs, and surgery for obesity? / C.M. Apovian, L.J.

Aronne // Circulation. – 2015. – N. 132. – P. 1586–1591.

149. A problem-solving intervention for cardiovascular disease risk reduction in

veterans: Protocol for a randomized controlled trial / J.A. Nieuwsma [et al.] // Contemp.

Clin. Trials. – 2017. – N. 16. – P. 51–61.

150. Assessment of incretins in oral glucose and lipid tolerance tests may be

indicative in the diagnosis of metabolic syndrome aggravation / M. Kiec-Klimczak [et

al.] // J. of Physiol. and Pharmacol. – 2016. – Vol. 67, N. 2. – P. 217–222.

151. Association between low-density lipoprotein cholesterol-lowering genetic

variants and risk of type 2 diabetes: a meta-analysis / L.A. Lotta [et al.] // JAMA. – 2016.

– N. 316 (13). – P. 1383–1391.

152. Association between lowering LDL-C and cardiovascular risk reduction

among different therapeutic interventions: a systematic review and meta-analysis / M.G.

Silverman [et al.] // JAMA. – 2016. – N. 316 (12). – P. 1289–1297.

153. Association between one-hour post-load plasma glucose levels and vascular

stiffness in essential hypertension / A. Sciacqua [et al.] // PLoS ONE. – 2012. – Vol. 7

(9). – P. 115–122.

154. Association between vascular inflammation and non-alcoholic fatty liver

disease: Analysis by 18F-fluorodeoxyglucose positron emission tomography // H.J. Lee

[et al.] // Metabolism. – 2017. – Vol. 67. – P. 72–79.

155. Association of arterial stiffness with single nucleotide polymorphism

rs1333049 and metabolic risk factors / S. Phababpha [et al.] // Cardiovascular.

Diabetology. – 2013. – N. 12. – P. 1–8.

156. Associations of cigarette smoking with subclinical inflammation and

atherosclerosis: ELSA-Brasil (The Brazilian Longitudinal Study of Adult Health) / S.

Kianoush [et al.] // J Am Heart Assoc. – 2017. – N. 6. – P. 1–28.

157. Association of hepatic lipase -514T allele with coronary artery disease and

ankle-brachial index, dependence on the lipoprotein phenotype: the GENES Study / C.

Verdier [et al.] // PLoS ONE. – 2013. – Vol. 8, N. 7. – P. 1–7.

232

158. Association of leukocyte cell-derived chemotaxin 2 (LECT2) with NAFLD,

metabolic syndrome, and atherosclerosis / H.J. Yoo [et al.] // PLoS ONE. 2017 . – N. 12

(4). – P. 1–11.

159. Associations of serum LDL particle concentration with carotid intima-media

thickness and coronary artery calcification / M. Zaid [et al.] // Clin. Lipidol. – 2016. – N.

10 (5). – P. 1195–1202.

160. Asymptomatic hyperuricemia is independently associated with coronary

artery calcification in the absence of overt coronary artery disease. A single-center cross-

sectional study / H. Kim [et al.] // Medicine. – 2017. – N. 14. – P. 1–7.

161. Barua, R.S. Cigarette smoke amplifies inflammatory response and

atherosclerosis progression through activation of the H1R-TLR2/4-COX2 axis / R.S.

Barua, M. Sharma, K.N. Dileepan // Front. Immunol. – 2015. – Vol. 6. – P. 1–6.

162. Bertoluci, M.C. Cardiovascular risk assessment in patients with diabetes /

M.C. Bertoluci, V.Z. Rocha // Diabetol. Metab. Syndr. – 2017. – N. 9. – P. 1–13.

163. Bioactivity of a modified human Glucagonlike peptide-1 / F. Xu [et al.] //

PLoS ONE. – 2017. – Vol. 12 (2). – P. 1–11.

164. Blaha, M.J. Is there a role for coronary artery calcium scoring for

management of asymptomatic patients at risk for coronary artery disease? M.J. Blaha,

M.G. Silverman, M.J. Budoff // Circ. Cardiovasc. Imaging. – 2014. – Vol. 7. – P. 398–

408.

165. Block, T. Epigenetics and metabolic disease / T. Block, A. El-Osta //

Atherosclerosis. – 2017. – 39 p.

166. Blood pressure and cholesterol lowering in persons without cardiovascular

disease / S. Yusuf [et al.] // N. Engl. J. Med. – 2016. – Vol. 374, N. 21. – P. 2033–2043.

167. Brachial-ankle pulse wave velocity is associated with composite carotid and

coronary atherosclerosis in a middle-aged asymptomatic population / H.J. Joo [et al.] // J.

Atheroscler. Thromb. – 2016. – N. 23 (9). – P. 1033–1046.

168. Brown fat activation reduces hypercholesterolaemia and protects from

atherosclerosis development / J.F. Berbee [et al.] // Nat. Commun. – 2015. – Vol. 6. – P.

1–11.

233

169. Cardiovascular disease risk associated with serum apolipoprotein B is

modified by serum vitamin A / T. Olsen [et al.] // Atherosclerosis. – 2017. – Vol. 271. –

P. 1–6.

170. Cardiovascular magnetic resonance in an adult human population: serial

observations from the Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis / K. Yoneyama [et al.] // J.

of Cardiovascular Magnetic Resonance. – 2017. – Vol. 19. – P. 1–11.

171. Carvalho, M.S. Prevalence and predictors of coronary artery disease in

patients with a calcium score of zero / M.S Carvalho, p. de Araujo Goncalves, H.M.

Garcia-Garcia // Int. J. Cardiovasc. Imaging. – 2013. – Vol. 29, N.8. – P. 1839–1846.

172. Cheng, S. Potential impact and study considerations of metabolomics in

cardiovascular health and disease a scientific statement from the American Heart

Association / S. Cheng [et al.] // Circ. Cardiovasc. Genet. – 2017. – N. 10. – P. 1–14.

173. Cholesterol lowering in intermediate risk persons without cardiovascular

disease / S. Yusuf [et al.] // N. Engl. J. Med. – 2016. – Vol. 374, N. 21. – P. 2021–2031.

174. Cho, Y.M. Glucagon-like peptide-1: glucose homeostasis and beyond / Y.M.

Cho, Y. Fujita, T.J. Kieffer // Annual Review of Physiology. – 2014. – Vol. 76. – P. 535

– 559.

175. Comparison of ACC/AHA and ESC guideline recommendations following

trial evidence for statin use in primary prevention of cardiovascular disease. Results from

the population-based Rotterdam study / J. Pavlović [et al.] // JAMA Cardiol. – 2016. –

Vol. 1, N. 6. – P. 708–713.

176. Conroy, R.M. SCORE project group. Estimation of ten-year risk of fatal

cardiovascular disease in Europe: the SCORE project / R.M. Conroy [et al.] // Eur. Heart.

J – 2003. – Vol. 24 (11). – P. 987–1003.

177. Coronary artery calcium and carotid artery intima media thickness and

plaque: clinical use in need of clarification / M. Zaid [et al.] // J. Atheroscler. Thromb. –

2017. – N. 24. – P. 227–239.

178. Cross-sectional analysis of baseline data to identify the major determinants

of carotid intima–media thickness in a European population: the IMPROVE study / D.

Baldassarre [et al.] // Eur. Heart J. – 2010. – N. 31. – P. 614–622.

234

179. Dake, A.W. Diabetic dyslipidemia review: an update on current concepts and

management guidelines of diabetic dyslipidemia / A.W. Dake, N.D. Sora // Am. J. Med.

Sci. – 2016 . – Vol. 351. – P. 361–365.

180. Decline in risk of recurrent cardiovascular events in the period 1996 to 2014

partly explained by better treatmentof risk factors / G.F.N. Berkelmans [et al.] // Int. J.

Cardiol. – 2017. – Vol. 3. - P. 1–7.

181. Degree of agreement between cardiovascular risk stratification tools / G.T.

Garcia [et al.] / Arq. Bras. Cardiol. – 2017. – N. 108 (5). – P. 427–435.

182. Detection of atherosclerotic cardiovascular disease influences the perceived

need for aggressive lipid management / G.B.J. Mancini [et al.] // Atherosclerosis. – 2017.

– Vol. 263. – P. 112–118.

183. Differential acute postprandial effects of processed meat and isocaloric

vegan meals on the gastrointestinal hormone response in subjects suffering from type 2

diabetes and healthy controls: a randomized crossover study / L. Belinova [et al.]// PLoS

ONE. – 2014. – Vol. 9, N. 9. – P. 1–10.

184. Differential associations of systolic and diastolic time rate of blood pressure

variation with carotid atherosclerosis and plaque echogenicity / A. Kolyviras [et al.] // J.

Clin. Hypertens. – 2017. – P. 1–8.

185. Discordant lipid pattern and carotid atherosclerotic plaque. Importance of

remnant cholesterol / W. Masson [et al.] // Arq. Bras. Cardiol. – 2017. – N. 108 (6). – P.

526–532.

186. Effects of high-intensity training of professional runners on myocardial

hypertrophy and subclinical atherosclerosis / C.R.d.O. Bittencourt [et al.] // PLoS ONE.

– 2016. – N. 11 (11). – P. 1–10.

187. Elevated 1h postload plasma glucose levels identify adults with normal

glucose tolerance but increased risk of nonalcoholic fatty liver disease / G. Sesti [et al.].

// BMJ Open Diabetes Research and Care. – 2014. – N. 2. – P. 1–7.

188. ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias - 2016: The task

force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC)

235

and European Atherosclerosis Society (EAS) // Eur. Heart J. – 2016. – Vol. 37. – P. 2999–

3058.

189. European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical

practice - 2016: The sixth joint task force of the European Society of Cardiology and

other societies on cardiovascular disease prevention in clinical practice // Eur. Heart J. –

2016. – Vol. 37. – P. 2315–2381.

190. Evaluating the longitudinal risk of social vigilance on atherosclerosis: study

protocol for the North Texas Heart Study / J.M. Ruiz [et al.] // BMJ Open. – 2017. – N.

7. – P. 1–13.

191. Exploring the metabolic syndrome: nonalcoholic fatty pancreas disease / R.

Catanzaro [et al.] // World J. Gastroenterol. – 2016. – N. 22 (34). – P. 7660–7675.

192. Extensive carotid atherosclerosis and the diagnostic accuracy of coronary

risk calculators / M. Romanens [et al.] // Preventive Medicine Reports. – 2017. – N. 6. –

P. 182–186.

193. Farcaş, A.D. Non-alcoholic fatty liver disease, bulb carotid intima-media

thickness and obesity phenotypes: results of a prospective observational study / A. D.

Farcaş1, C.L. Vonica, A.C. Golea // Med. Ultrason. – 2017. – Vol. 19, N. 3. – P. 265–

271.

194. Favorable cardiovascular health, compression of morbidity, and healthcare

costs: forty-year follow-up of the CHA study (Chicago Heart Association detection

project in industry) / N.B. Allen [et al.] // Circulation. – 2017. – Vol. 135. – P. 1693-1701.

195. Femoral and carotid subclinical atherosclerosis association with risk factors

and coronary calcium: the AWHS study / M. Laclaustra [et al.] // J. Am. Coll. Cardiol. –

2016. – Vol. 67 (11). – P. 1263–1274.

196. Fernández-Friera, L. Imaging subclinical atherosclerosis: is it ready for

prime time? A Review / L. Fernández-Friera, B.Ibáñez, V. Fuster // JCTR. – 2014. – Vol.

7. – P. 623–634.

197. Gavrieli, A. Novel molecules regulating energy homeostasis: physiology and

regulation by macronutrient intake and weight loss / A. Gavrieli, C.S. Mantzoros //

Endocrinol. Metab. – 2016. – Vol. 31. – P. 361–372.

236

198. Gender-based differences in the relationship between fatty liver disease and

atherosclerosis / H.J. Kim [et al.] // Cardiovasc. J. Afr. – 2016. – Vol. 27, N. 5. – P. 281–

286.

199. General cardiovascular risk profile for use in primary care: the Framingham

Heart Study / R.B. D'Agostino [et al.] // Circulation. – 2008. – Vol. 117 (6). – P. 743–

753.

200. Gillman, M.W. Primordial prevention of cardiovascular disease / M.W.

Gillman // Circulation. – 2015. – N. 131. – P. 599–601.

201. Godo, S. Endothelial Functions / S. Godo, H. Shimokawa // Arterioscler.

Thromb. Vasc. Biol. – 2017. – Vol. 37. – P. 108–114.

202. Grading carotid stenosis using ultrasonic methods / G.-M. von Reutern [et

al.] // Stroke. – 2012. – Vol. 43. – P. 916–921.

203. Guideline on the assessment of cardiovascular risk. A report of the American

college of cardiology. American heart association task force on practice guidelines / D.C.

Goff [et al.] // Circulation. – 2013. – Vol. 11. – 51 p.

204. Guideline-based statin/lipid-lowering therapy eligibility for primary

prevention and accuracy of coronary artery calcium and clinical cardiovascular events:

The Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis (MESA) / P. Flueckiger [et al.] // Clinical

Cardiology. – 2017. – N. 40. – P. 163–169.

205. Gut microbe-generated trimethylamine n-oxide from dietary choline is

prothrombotic in subjects / W. Zhu [et al.] // Circulation. – 2017. – Vol. 135. – P. 1671–

1673.

206. Hadjiphilippou S. PCSK9 inhibition and atherosclerotic cardiovascular

disease prevention: does reality match the hype? / S. Hadjiphilippou, K.K.Ray // Heart. –

2017. – N. 31. – P. 15–19.

207. Häring H.-U. Novel phenotypes of prediabetes? / H.-U. Häring //

Diabetologia. – 2016. – N. 59. – P.1806–1818.

208. Heart Disease and Stroke Statistics—2017 Update A Report From the

American Heart Association / E.J. Benjamin [et al.] // Circulation. – 2017. – 459 p.

237

209. Ho, S.S.Y. Current status of carotid ultrasound in atherosclerosis / S.S.Y. Ho

// Quant. Imaging Med. Surg. – 2016. – N. 6 (3). – P. 285–296.

210. Hur, K.Y. Gut microbiota and metabolic disorders / K.Y. Hur, M.-S. Lee //

Diabetes Metab. J. – 2015. – N. 39. – P. 198–203.

211. Identification and molecular characterisation of Lausanne Institutional

Biobank participants with familial hypercholesterolaemia – a proof-of-concept study / F.

Maurera [et al.] // Swiss Medical Weekly. – 2016. – Vol. 146. – P. 1–15.

212. Impact of diabetes-specific nutritional formulas versus oatmeal on

postprandial glucose, insulin, GLP-1 and postprandial lipidemia / A. Mottalib [et al.] //

Nutrients. – 2016. – Vol. 8. – P. 1–11.

213. Impact of lipoprotein lipase gene polymorphism, S447X, on postprandial

triacylglycerol and glucose response to sequential meal ingestion / I.M. Shatwan [ et al.]

// Int. J. Mol. Sci. – 2016. – N. 17. – P. 1–9.

214. Impact of variants within seven candidate genes on statin treatment efficacy

/ M. Vrablík [et al.] // Physiol. Res. – 2012. – N. 61. – P. 609–617.

215. Incidence of stroke is related to carotid IMT even in the absence of plaque /

M. Rosvall [et al.] // Atherosclerosis. – 2005. – N. 179 (2). – P. 325–331.

216. Incorporating a genetic risk score into coronary heart disease risk estimates

effect on low-density lipoprotein cholesterol levels (the MI-GENES Clinical Trial) / I.J.

Kullo [et al.] // Circulation. – 2016. – N. 133. – P. 1181–1188.

217. Increasing extracellular Ca2+ sensitizes TNF-alpha-induced vascular cell

adhesion molecule-1 (VCAM-1) via a TRPC1/ERK1/2/NFκB-dependent pathway in

human vascular endothelial cells / S. Li [et al.] / Biochim. Biophys. Acta. – 2017. – N.

17. – P. 67–189.

218. Insulin sensitivity, b-cell function, and incretin effect in individuals with

elevated 1-hour postload plasma glucose levels / M.A. Marini [et al.] // Diabetes Care. –

2012. – Vol. 35. – P. 868–872.

219. Kazi, D.S. Statins for primary prevention of cardiovascular disease: review

of evidence and recommendations for clinical practice / D.S. Kazi, J.M. Penko,

K.Bibbins-Domingo // Med. Clin. North. Am. – 2017. – N. 101 (4). – P. 689–699.

238

220. Loci for clinical CAD and subclinical coronary atherosclerosis throughout

the life-course / E. Salfati [et al.] // Circ. Cardiovasc. Genet. – 2015. – N. 8 (6). – P. 803–

811.

221. Low dose of alcohol attenuates pro-atherosclerotic activity of thrombin / М.

Toda [et al.] // Atherosclerosis. – 2017. – p. 38.

222. Mace, O.J. Pharmacology and physiology of gastrointestinal

enteroendocrine cells / O.J. Mace, B. Tehan, F. Marshall // PRP. – 2015. – Vol. 3, N. 4.

– P. 1–26.

223. Mashirow, L. Inflammation, coagulation, endothelial dysfunction and

oxidative stress in prediabetes – Biomarkers as a possible tool for early disease detection

for rural screening / L. Mashirow, K. Khalaf, H.A. Al-Aubaidy // Clin. Biochem. – 2015.

– Vol. 48, N. 9. – P.581–585.

224. Mason, B.L. The central nervous system sites mediating the orexigenic

actions of ghrelin / B.L. Mason, Q. Wang, J.M. Zigman // Annual Review of Physiology.

– 2014. – Vol. 76. – P. 519–533.

225. Mathers, C. Global health risks: mortality and burden of disease attributable

to selected major risks / C. Mathers, G. Stevens, M. Mascarenhas. – WHO, 2015. – 70 p.

226. Meisinger, C. Uric acid is more strongly associated with impaired glucose

regulation in women than in men from the general population: the KORA F4-Study / C.

Meisinger [et al.] // PLoS One. – 2012. – N. 7 (5). – P. 1–7.

227. Metabolomics research progress on liver diseases / M. Yu [et al] // Canadian

J. of Gastroenterology and Hepatology. – 2017. – Vol. 2. – P. 1–10.

228. Meurs, J.B. Common genetic loci influencing plasma homocysteine

concentrations and their effect on risk of coronary artery disease / J.B. van Meurs, G.

Pare, S.M. Schwartz // Am. J. Clin. Nutr. – 2013. – Vol. 98, N. 3. – P. 668–676.

229. Modelling atherosclerosis by proteomics: Molecular changes in the

ascending aortas of cholesterol-fed rabbits / J. Xu [et al] // Atherosclerosis. – 2015. – N.

242. – P. 268–276.

239

230. Molecular basis of autosomal dominant hypercholesterolemia assessment in

a large cohort of hypercholesterolemic children / A. van der Graaf [et al.] // Circulation.

– 2011. – N. 123. – P. 1167–1173.

231. Mugabo, Y. The connection between C-reactive protein (CRP) and diabetic

vasculopathy. Focus on preclinical findings / Y. Mugabo, L. Li, G. Renier // Curr.

Diabetes Rev. – 2010. – N. 6(1). – P. 27–34.

232. Nonalcoholic fatty liver disease - a multisystem disease? / I. Mikolasevic [et

al.] // World J. Gastroenterol. – 2016. – Vol. 22, N. 43. – P. 9488–9505

233. Nonalcoholic fatty liver disease and insulin resistance: new insights and

potential new treatments / H. Kitade [et al.] // Nutrients. – 2017. – N. 9. – P. 2–13.

234. Nonalcoholic fatty liver disease connections with fat-free tissues: A focus on

bone and skeletal muscle / E. Poggiogalle [et al.] // World J. Gastroenterol. – 2017. – Vol.

23, N. 10. – P. 1747–1757.

235. Nonalcoholic fatty liver disease with and without metabolic syndrome:

different long-term outcomes / A.J. Käräjämäki [et al.] // Metabolism. – 2017. – Vol. 66.

– P. 55–63.

236. Noninvasive assessment of subclinical atherosclerosis in persons with

symptoms of depression // S.S. Ali [et al.] // Atherosclerosis. – 2017. – Vol. 264. – P. 92–

99.

237. Nordestgaard, B.G. Triglyceride-rich lipoproteins and atherosclerotic

cardiovascular disease. New insights from epidemiology, genetics, and biology / B.G.

Nordestgaard // Circ. Res. – 2016. – Vol. 118. – P. 547–563.

238. Normal glucose tolerance with a high 1-hour postload plasma glucose level

exhibits decreased β-cell function similar to impaired glucose tolerance / T.J. Oh [et al.].

// Diabetes Metab. J. – 2015. – N. 39. – P. 147–153.

239. Novel approaches in primary cardiovascular disease prevention: The HOPE-

3 trial rationale, design, and participants: baseline characteristics / E. Lonn [et al.] // Can.

J. Cardiol. – 2016. – Vol. 32, N. 3. – P. 311–318.

240

240. Obesity, arterial function and arterial structure – a systematic review and

meta-analysis / J.Y.A. Ne [et al.] // Obesity Science & Practice. – 2017. – N. 2 – P. 171–

184.

241. Obesity is more closely related with hepatic steatosis and fibrosis measured

by transient elastography than metabolic health status / J.H. Huh [et al.] // Metabolism. –

2017. – Vol. 66. – P. 23–31.

242. Oktay, A.A. The interaction of cardiorespiratory fitness with obesity and the

obesity paradox in cardiovascular disease / A.A. Oktay [et al.] // Prog. Cardiovasc. Dis.

– 2017. – N. 17. – P. 64–66.

243. Osawa, K. Coronary artery calcification; report from the Multi-Ethnic Study

of Atherosclerosis / K. Osawa, R. Nakanishi, M. Budoff // Glob. Heart. – 2016. – N. 11

(3). – P. 287–293.

244. Park, H.K. Linking resistin, inflammation, and cardiometabolic diseases /

H.K. Park [et al.] // Korean J.Intern. Med. – 2017. – Vol. 32. – P. 239–247.

245. Parker, H.E. The role of gut endocrine cells in control of metabolism and

appetite / H.E. Parker, F.M. Gribble, F. Reimann // Exp. Physiol. – 2014. – Vol. 99. – P.

1116–1120.

246. Patil, R. Non-alcoholic fatty liver disease and cardiovascular risk / R. Patil,

G.K. Sood // World J. Gastrointest. Pathophysiol. – 2017. – N. 8 (2). – P. 51–58.

247. Prediabetes and type 2 diabetes are associated with generalized

microvascular dysfunction: The Maastricht Study / B.M. Sörensen [et al.] // Circulation.

– 2016. – N. 134. – P. 1339–1352.

248. Predicting the 10-year risks of atherosclerotic cardiovascular disease in

chinese population the china-par project (Prediction for ASCVD Risk in China) / X. Yang

[et al.] // Circulation. – 2016. – Vol. 134, N. 19. – P. 1430–1440.

249. Prevalence of asymptomatic carotid atherosclerotic lesions detected by high-

resolution ultrasonography and its relation to cardiovascular risk factors in the general

population of a Japanese city. The Suita Study / M. Toshifumi [et al.] // Stroke. – 1997. –

N. 28. – P. 518–525.

241

250. Prevalence, vascular distribution, and multiterritorial extent of subclinical

atherosclerosis in a middle-aged cohort the PESA (Progression of Early Subclinical

Atherosclerosis) study / L. Fernández-Friera [et al.] // Circulation. – 2015. – N.131. – P.

2104–2113.

251. Protein digestion-derived peptides and the peripheral regulation of food

intake / J. Caron [et al.] // Front. Endocrinol. – 2017. – N. 8. – P. 1–11.

252. Ramasamy, I. Update on the molecular biology of dyslipidemias / I.

Ramasamy // Clinica Chimica Acta. – 2016. – Vol. 454. – P. 143–185.

253. Ray, I. Obesity: an immunometabolic perspective / I. Ray, S.K. Mahata, R.K.

De // Front. Endocrinol. – 2017. – Vol. 7. – P. 1–9.

254. Regulation of visceral and epicardial adipose tissue for preventing

cardiovascular injuries associated to obesity and diabetes / N. González [et al.] //

Cardiovasc. Diabetol. – 2017. – Vol. 16. – P. 1–11.

255. Risk factors for myocardial infarction in women and men: insights from the

INTERHEART study / S.S. Anand [et al.] // Eur. Heart J. – 2008. – Vol. 29. – P. 932–

940.

256. Role of bile acids in the regulation of the metabolic pathways / H. Taoka [et

al.] // World J. Diabetes. – 2016. – Vol. 7, N. 13. – P. 260–270.

257. Rydén, M. Subcutaneous adipocyte lipolysis contributes to circulating lipid

levels / M. Rydén, P. Arner // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. – 2017. – Vol. 37. – P.

1782–1787.

258. Safar, M.E. Studies on arterial stiffness and wave reflections in hypertension

/ M.E. Safar, B.I. Levy // American J. of Hypertension. – 2015. – Vol. 28, N. 1. – P. 1–6.

259. Screening for asymptomatic carotid plaques with ultrasound /

A.D.Giannoukas [et al.] // Eur. J. Vasc. Endovasc. Surg. – 2016. – N. 52. – P. 309–312.

260. Selective deletion of leptin signaling in endothelial cells enhances neointima

formation and phenocopies the vascular effects of diet-induced obesity in mice / A.

Hubert [et al.] // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. – 2017. – Vol. 37. – P. 1683–1697.

261. Sex-based differences in cardiometabolic biomarkers / J. Lew [et al.] //

Circulation. – 2017. – N. 135. – P. 544–555.

242

262. Socioeconomic status and poor health outcome at 10 years of follow-up in

the Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis / S. Shea [et al.] // PLoS ONE. – 2016. – N. 11

(11). – P. 1–17.

263. Sofi, F. Mediterranean versus vegetarian diet for cardiovascular disease

prevention (the CARDIVEG study): study protocol for a randomized controlled trial

[electronic resource] / F. Sofi, M. Dinu, G. Pagliai // Trials. – 2016. – Vol.17, Issue 1. –

P.233. – Access mode: http://trialsjournal.biomedcentral.com/ articles/10.1186/s13063-

016-1353-x.

264. Sozen, E. Impact of high cholesterol and endoplasmic reticulum stress on

metabolic diseases: An updated mini-review / E. Sozen, N.K. Ozer // Redox Biology. –

2017. – 12. – P. 456–461.

265. Spence, J.D. Measurement of intima-media thickness vs. carotid plaque: uses

in patient care, genetic research and evaluation of new therapies / J.D. Spence // Int. J.

Stroke. – 2006. – Vol. 1(4). – P. 216–221.

266. Staniak, H.L. Calcium score to evaluate chest pain in the emergency room /

H.L. Staniak, M.S. Bittencourt, R. Sharovsky // Arq. Bras. Cardiol. – 2013. – Vol. 20, N.

9. – P. 1083–1090.

267. Statin use for the primary prevention of cardiovascular disease in adults US

preventive services task force recommendation statement // JAMA. – 2016. – Vol. 316

(19). – P. 1997–2007.

268. Tada, H. Clinical perspectives of genetic analyses on dyslipidemia and

coronary artery disease / H. Tada, M. Kawashiri, M. Yamagishi // J. Atheroscler. Thromb.

– 2017. – N. 24. – P. 452–461.

269. Takata, M. Development of the cardio-ankle vascular stiffness index

(CAVI), replacing earlier measures of arterial stiffness: on receipt of the Minister of

Health, Labour and Wefare Prize for Industry-Academia-Government Cooperation / M.

Takata // CAVI Now and Future. – 2012. – Vol. 1. – P. 5–11.

270. Tang, W.H. Microbiome, trimethylamine n-oxide, and cardiometabolic

disease / W.H. Tang, S.L. Hazen // Transl. Res. – 2017. – N. 179. – P. 108–115.

243

271. Temporal trends in ischemic heart disease mortality in 21 world regions,

1980 to 2010: the global burden of disease 2010 study / A.E. Moran [et al.] // Circulation.

– 2014. – N. 129. – P. 1483–1492.

272. The diagnosis and management of non-alcoholic fatty liver disease: practice

guideline by the American Gastroenterological Association, American Association for

the study of liver diseases, and American College of Gastroenterology / N. Chalasani [et

al.] // Gastroenterology. – 2012. – N. 142. – P. 1592–1609.

273. The relationship between cardio-ankle vascular index and subclinical

atherosclerosis evaluated by cardiac computed tomographic angiography / S. Matsumoto

[et al.] // Clinical Cardiology. – 2017. – N. 40. – P. 549–553.

274. The use of statins alone, or in combination with pioglitazone and other drugs,

for the treatment of nonalcoholic fatty liver disease/non-alcoholic steatohepatitis and

related cardiovascular risk. An Expert Panel Statement / V.G. Athyros [et al.] //

Metabolism. – 2017. – N. 71. – P. 17–32.

275. Ultrasound markers of carotid atherosclerosis and cognition. The Northern

Manhattan Study / H. Gardener [et al.] // Stroke. – 2017. – N. 48. – P. 1855–1861.

276. Ussher, J.R. Cardiovascular actions of incretin-based therapies / J.R. Ussher,

D.J. Drucker // Circulation Research. – 2014. – P. 1788–1803.

277. Variation in PCSK9 and HMGCR and risk of cardiovascular disease and

diabetes / B.A Ference [et al.] // N. Engl. J. Med. – 2016. – N. 375 (22). – P. 2144–2153.

278. Vascular aging and subclinical atherosclerosis: why such a “never ending”

and challenging story in cardiology? / S. Iurciuc [et al.] // Clinical Interventions in Aging.

– 2017. – N. 12. – P. 1339–1345.

279. Wilson, M.D. Occupational stress and subclinical atherosclerosis: a

systematic review / M.D. Wilson, L.M. Conroy, S. Dorevitch // International J. of

Occupational and Environmental Health. – 2013. – Vol. 20, N. 4. – P. 271–280.

280. Wilson, P.W.F. Estimation of risk for initial atherosclerotic cardiovascular

disease events. Taking stock and moving forward / P.W.F. Wilson, M.J. Pencina //

Circulation. – 2016. – N. 134. – P. 1792–1793.

244

281. Yang, D. Plasma ghrelin and pro-inflammatory markers in patients with

obstructive sleep apnea and stable coronary heart disease / D. Yang, Z. Liu, Q. Luo //

Med. Sci. Monit. – 2013. – Vol. 19. – P. 251–256.

282. 2013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension: The

Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of

Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC) / G. Mancia [et

al.] // J. of Hypertension. – 2013. – Vol. 31., N. 7. – P. 1281–1357.

245

ПРИЛОЖЕНИЕ 1. Алгоритм диагностики начального атеросклероза

Примечание: АГ – артериальная гипертензия, АД – артериальное давление, АО – абдоминальное ожирение, АСБ – атеросклеротическая

бляшка, ДЛП – дислипидемия, НАЖБП – неалкогольная жировая болезнь печени, ОГТТ – оральный глюкозотолерантный тест, ТИМ –

толщина комплекса интима-медиа, УЗИ – ультразвуковое исследование.