Chapter 4 单基因遗传病

（ Monogenic disorder ，Single-gene disorder ）

闫小毅2012.9

单基因遗传病 - 概念• 单基因遗传是指某种性状或疾病的遗传

方式主要受一对基因的控制，其遗传符合孟德尔定律，也称为孟德尔遗传。

• 单个基因突变引起的疾病称为单基因遗传病

单基因遗传病 - 术语 • 基因座位（ Locus ） : 染色体上基因所在的特定

位点 • 等位基因（ Allele ） : 在染色体特定位点，同一

基因可能以不同形式存在，称为等位基因 .

• 野生型（ Wide type ）和突变型（ mutation ）

• 显性（ Dominant ）和隐性（ recessive ）

Single-gene disorder

• 系谱（ Pedigree ） : 指根据一个家系中各个成员的关系和发病情况绘制的图。

• 先证者（ Proband ） : 家系中首先被确认的遗传病患者

常用系谱符号

系谱图（ pedigree ）

I 、 II 、 III : 世代

1 、 2 、 3…: 同一代中个体序号

II3: 个体

单基因遗传的类型– 常染色体显性遗传 ( autosomal

dominant inheritance ， AD) – 常染色体隐性遗传 ( autosomal

recessive inheritance ， AR) – X 连锁隐性遗传 ( X-linked recessive

inheritance ， XR) – X 连锁显性遗传 (X-linked dominant

inheritance XD) – Y 染色体连锁遗传 (Y-linked

inheritance )

常染色体显性遗传（ Autosomal Dominant ）

• 常染色体显性遗传： 一种遗传性状或遗传病有关的基因位于常染色体上，其性质是显性的，这种遗传方式称为常染色体显性遗传（ autosomal dominant inheritance,AD ）。由这种致病基因导致的疾病称为染色体显性遗传病。

• 致病基因有显性和隐性之分，其区别在于杂合状态（ Aa ）时，是否表现出相应的性或遗传病。若杂合子（ Aa ）能表现出与显性基因 A 有关的性状或遗传病时，其遗传方式称为显性遗传。

AD 的特点• 患者的双亲之一常常是患者，致病基因是由患

病的亲代向后代传递而来。因此，如果双亲无病，子女一般也不会发病。如果出现双亲无病而子女发病的情况，则可能是新的基因突变引起。

• 患者的子女有 1/2 的发病机会，即患者每生育一次，都有 1/2 生育患者的风险。

• 因为致病基因位于常染色体上，所以男女有同样的发病可能。

• 由先证者向上连续几代都能看到患者，即这类遗传病有连续遗传的现象。

Autosomal Dominant

AD

常见常染色体显性遗传病

Huntington 舞蹈症（ Huntington Disease ， HD)

• A progressive disorder of cognitive, and psychiatric disturbances.

• 通常在 35-44 岁发病，发病后存活时间约 15-18 年 .

• 常染色体显性遗传方式，患者后代约50% 发病 .

Huntington Disease (HD)

Huntington Disease (HD)• 发病率约 3-7/100,000

• AD, Homozygotes for HD appear to have a similar age of onset to heterozygotes, but may exhibit an accelerated rate of disease progression

• 致病基因 -HD. 4p16.3

• 动态突变，三核苷酸（ CAG)n 重复

• 4p16.3, mapped in 1983• HD gene, isolated in 1993 using haplotype

analysis of linkage disequilibrium • Huntingtin, a protein of 3144 amino acids

with a predicted molecular mass of 348 Kd• The CAG repeat in the HD gene is

translated into an uninterrupted stretch of glutamine residues that when expanded may have altered structural and biochemical properties

Huntington Disease (HD)

Trinucleotide CAG repeat sizes in HD

• Normal ≤26

• Mutable 27-35

• Reduced penetrance 36-39

• Fully penetrance ≥40

Huntington 舞蹈症的分子遗传学诊断

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/GeneTests/?db=GeneTests

HD patient----Woody Guthrie(1912-1967)

Huntington's Disease

Society of America

Marfan 综合征 (Marfan Syndrome ）

• 症状 :– 眼

晶状体脱位— about 70% by age 6-10 – 心血管

主动脉扩张— about 50% by age 10

主动脉夹层— about 50% by age 48

二尖瓣脱垂 — about 75% by age 12– 骨骼 四肢细长，臂展大于身高，蜘蛛脚样指

Marfan Syndrome 遗传方式

• 常染色体显性遗传• 25% 为新发突变• 发病率约 1/15,000

• 遗传异质性

发病机制

• FBN1 基因突变• FBN1 基因编码细胞外基质糖蛋白

Fibrillin-1

FBN1 基因突变影响

• Fibrillin-1 的合成，加工，分泌，多聚化

• 细胞间运输 • 突变影响细胞外微纤维的形成

Hyman(1954-1986)

silver medal in Women's Volleyball (1984 Olympics)

朱刚， 2001

运动员杀手

常染色体隐性遗传（常染色体隐性遗传（ ARAR ） ）

• 致病基因在常染色体上，基因性状是隐性的，即只有纯合子时才显示病状。 .

患者父母均为隐性基因携带者。• 携带者（ Carrier): 一个个体含有一个正

常基因，一个突变的隐性基因，这样的个体称为携带者。

携带者表型正常，但可以把致病基因传给后代。

ARAR 的遗传特点的遗传特点

• 患者是致病基因的纯合体，其父母不一定发病，但都是致病基因的携带者（杂合体）。

• 患者的兄弟姐妹中，约有 1/4 的人患病，• 家族中不出现连续几代遗传，患者的双亲、远

祖及旁系亲属中一般无同样的病人。• 男女发病的机会均等。 • 近亲结婚时，子代的发病率明显升高。

Autosomal Recessive(AR)

• D: Dominant gene, d: recessive gene• DD:normal, 1/4• Dd: carrier,1/2• dd:affected 1/4

镰形细胞贫血（ Sickle cell anemia ）

• 常染色体隐性遗传病• 常见于黑

人， 1/600African Americans

• 鉴定的人类第一种血红蛋白病

• 致病基因 -β 珠蛋白基因• 突变方式 - 点突变

HbS -CCT GTG GAG--Pro Val Glu-

HbA -CCT GAG GAG--Pro Glu Glu-

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Global distribution of Sickle cell anemia

囊性纤维化 (cystic fibrosis, CF )

• 性纤维化，一种遗传性外分泌腺疾病，主要影响胃肠道和呼吸系统，通常具有慢性梗阻性肺部病变、胰腺外分泌功能不足和汗液电解质异常升高的特征。

• 囊性纤维化 (CF) 是白人中最常见的遗传病 , 美国的发病率约为 1/3300 白人婴儿 , 1/15300 黑人婴儿 , 1/32000亚裔美国人；

致病基因 -CFTR• 1st gene identified by

positional cloning

• Identified by the research group led by Dr. Lap-Chee Tsui (徐立之 ) at Toronto, Canada

- (1989)  Identification of the cystic fibrosis gene: chromosome walking and jumping.  Science 245: 1059-1065. - (1989)  Identification of the cystic fibrosis gene: cloning and characterization of complementary DNA.  Science 245: 1066-1073. - (1989)  Identification of the cystic fibrosis gene: genetic analysis.  Science 245: 1073-1080.

CFTR 基因突变导致 CF

• 该编码膜相关蛋白，该蛋白称为囊性纤维化跨膜调节基子 (CFTR).

• 最常见的基因突变是△ F508, 即 CFTR 基因上缺失 3 个核苷酸，导致 CFTR 蛋白508 位置上的苯丙氨酸残基缺失

• 在全球范围内，约 70% 的患者是由△ F508 造成的，其余 30% 是由 1400 余种其他突变造成

CF

苯丙酮尿症（ Phenylketonuria ， PKU )

• 症状 毛发黄、肤色浅、湿疹、智力发育迟缓 汗液、尿液有鼠尿味。 • 常染色体隐性遗传病• PAH 基因突变导致 PKU PAH 基因定位于 12q22-24, 编码苯丙氨酸羟化酶。

• 发病率约 1/16000

苯丙氨酸代谢途径

PKU

X 连锁隐性遗传病（ X-linked Recessive, AR)

• 一种性状或遗传病有关的基因位于 X 染色体上，这些基因的性质是隐性的，并随着 X 染色体的行为而传递，其遗传方式称为 X 连锁隐性遗传

• 半合子（ hemizygote) 男性只有一条 X 染色体，其 X 染色体

上的基因在 Y 染色体上缺少与之对应的等 位基因，称半合子

X 连锁隐性遗传病• 男性患者过远多于女性患者，系谱中的病人几乎都是男性；

• 男性患者的双亲都无病，其致病基因来自携带者母亲；

• 由于交叉遗传，男患者的同胞、舅父、姨表兄弟、外甥中常见到患者，偶见外祖父发病，在此情况下，男患者的舅父一般正常；

• 由于男患者的子女都是正常的，所以代与代间可见明显的不连续（隔代遗传）。

X-linked Recessive (XR)

Duchenne Muscular Dystrophy (DMD)(Also known as Pseudohypertrophic)

• Definition — One of nine types of muscular dystrophy, a group of genetic, degenerative diseases primarily affecting voluntary muscles.

• Cause — An absence of dystrophin, a protein that helps keep muscle cells intact.

• Onset — Early childhood - about 2 to 6 years.• Symptoms — Generalized weakness and muscle wasting first

affecting the musclesof the hips, pelvic area, thighs and shoulders. Calves are often enlarged.

• Progression — DMD eventually affects all voluntary muscles, and the heart and breathing muscles. Survival is rare beyond the early 30s. A less severe variant is Becker muscular dystrophy.

• Inheritance — XR. DMD primarily affects boys (1/3500 world-wide), who inherit the disease through their mothers. Women can be carriers of DMD but usually exhibit no symptoms.

DMD

DMD: Gower’s maneuver

Genetics of DMD• occurring in about 1 in 3500 males, onset in early

childhood, death by 3rd decade male births; • X-linked recessive, lethal in males, • 1/3 of patients are new mutants; 2/3 have carrier

mothers, • Gene location Xp21, Extremely large gene (more

than 2000 kb), 79 exons. High mutation rate, probably due to large size of gene, 60% to 65% of the mutations are deletions, and about 6% are duplications , Allelic mutations in the same gene cause a milder disorder, Becker muscular dystrophy.

X-linked dominant(XD)

• 决定某种性状或疾病的基因位于 X 染色体上，并且是显性的。

X-linked dominant(XD)

XD

• 女性患者多于男性，但病情较男性轻 。• 男性患者的后代中，女儿都患病，儿子都

正常• 患者双亲中，有一方是该病患者• 女性患者如与正常男性婚配，她的女儿及儿子将分别有 1/2 的机会患病

• 系谱中连续传递

抗维生素 D 性佝偻病 （ Vitamin D-resistant rickets ）

• VDRR 是一种以低磷酸血症导致骨发育障碍为特征的遗传性骨病。患者主要是肾远曲小管对磷的转运机制有某种障碍，困而尿排磷酸盐增多，血磷酸盐降低而影响骨质钙化。患者身体矮小，有时伴有佝偻病等各种表现。患者用常规剂量的维生素 D 治疗不能奏效，故有抗维生素 D 佝偻病之称。

• 致病基因为 PHEX ，位于 Xp22.1

Vitamin D-resistant rickets

色素失调症(incontinentia pigmenti)

• 是一种少见的复合性遗传综合征，有特征性皮肤改变，可伴眼，骨骼和中枢神经系统畸形和异常。

• X 染色体 NEMO 基因异常造成该病症 NEMO (NF-kappaB essential modulator).

• 临床上多见于女性患者，女性有两个 X染色体，因此病情不严重

• 男性异常基因位于仅有的一个 X 染色体上，因而病情严重，常在胎儿期即死亡

Y-linked

Y 连锁遗传（ Y-linked inheritance)

• 某些遗传病的致病基因位于 Y 染色体上， X 染色体上没有与之相对应的基因，所以这些基因只能随 Y 染色体传递，由父传子，子传孙，如此世代相传。因此，被称为“全男性遗传”。

• Y 染色体上基因很少，所以 Y 连锁遗传病极少

Y 连锁遗传病的特点• 致病基因只位于 Y 染色体上，无显隐性

之分，患者后代中男性全为患者，患者全为男性，女性全正常，正常的全为女性。

• 致病基因由父亲传给儿子，儿子传给孙子，具有世代连续性，也称限雄遗传。

• SRY 基因 (sex-determining region Y, SRY) : ，雄性的性别决定基因，指 Y 染色体上具体决定生物雄性性别的基因片段。人的 SRY 基因位于 Yp11.3 ，只含有一个外显子，没有内含子，转录单位长约 1.1kb ，编码一个 204氨基酸的蛋白质 (TDF , testis determining factor) 。

• 性逆转 46, XY, 女性。 46 ， XX, 男性

人类外耳道多毛症Haired ears

• 患者全为男性 ,初生时外耳道即有绒毛状褐色霭毛 ,六岁后色泽转黑 ;青春期外耳道部位出现变长的黑色硬毛 , 长度约为 2毫米至20 多毫米。

• 主要在印第安人中发现

单基因遗传病的若干问题 • 发病年龄（ Onset age ） • 多效性（ Pleiotropy ）• 遗传异质性（ Genetic heterogeneity ）• 表现度和外显率（ Expressivity and

penetrance ）• 亲缘系数和近亲婚配• 限性遗传和偏性遗传• 遗传印迹（ genetic imprinting ）• 遗传早现（ Anticipation ）• X 染色体失活（ X inactivation ）

Age of On Set

• 大多数出生即有症状 白化病• <10% 青春期后发病 肢带型肌营养不良• 1% 生育期后发病 Huntington 舞蹈症

遗传异质性（ Genetic Heterogeneity ）

• 遗传异质性：同一种疾病可以由不同的基因突变导致

• 基因座异质性（ Locus heperogeneity ） 不同基因座位突变导致相同或相似的表型 先天性聋哑、视网膜色素变性• 等位基因异质性（ Allelic heperogeneity ） 同一基因不同突变导致相同或不同的表型 cystic fibrosis transmembrane conductance regulator

(CFTR) ， 1400 mutation

• Phenotypic heterogeneity

• RET 基因的不同突变导致不同的表型 Certain mutations lead to hirschsprung

Other mutations responsible for multiple endocrine neoplasia

表现度 和外显率

• 表现度（ Expressivity ） : 一种基因在个体中的表型程度 .

• 外显率（ Penetrance ） : 在一个群体中，一定基因型的个体在特定环境中形成相应表型的百分率。

限性遗传和从性遗传• 限性遗传限性遗传（ Sex-limitation ）） :限性遗传一般是指常染色

体上的基因，不管其性质是显性的还是隐性的，由于性别限制，只在一种性别得以表现，而在另一性别完全不能表现。但这些基因都可以向后代传递，这种遗传方式就称为限性遗传

precocious puberty ( 男性性早熟 ) AD

hydrometrocolpos （子宫阴道积水） AR • 从性遗传从性遗传 （ Sex-influence ） : 是由常染色体上基因控制

的性状，在表现型上受个体性别影响的现象。 早秃 (baldness) AD male 原发性血色病） AR male

遗传印迹（ genomic imprinting ）• 也称秦代印迹，是指控制某一表型的一对等位基因，

因亲源不同而呈差异性表达 。• 非孟德尔规律的遗传病是另一类新型遗传现象• 基因组印迹的分子机理与印迹基因 DNA 中胞嘧啶甲

基化尤其是 CpG岛的甲基化密切相关 • e.g. Prader-Willi syndrome and Angelman syndrome, Both

syndromes are associated with loss of the chromosomal region 15q11-13

From father ： Prader-Willi syndrome From mother ： Angelman syndrome the paternally expressed genes:SNRPN and NDN the maternally expressed gene:UBE3A

遗传早现（ Anticipation ）• 是指一些遗传病（通常为显性遗传

病）在连续几代的遗传中，发病年龄提前并且病情严重程度增加的现象。 .

• 强直性营养不良强直性营养不良 （ Myotonic Myotonic dystrophydystrophy ，， DM)DM)

祖父：白内障 父母：中度肌病 子女：病情严重，智力障碍，发病提前 （（ CTGCTG ）） nn 正常 5-37 患者： 50-200

Locations of Repeats

Richards & Sutherland, TIBS, 1997, 22:432.

亲缘系数和近亲婚配• 亲缘系数：有共同祖先的两个个体，

在某一位点上具有同一基因的概率

近亲婚配• 近亲婚配增加子女患有隐性遗传病的几率

• It is a pedigree of a hypercholesterolemia, is it dominant or recessive, autosomal or X-linked?

• If the couple II1 and II2 want to have a third child, What’s the risk of child to be affected?

• Dominant or negative?