Chim Farm 5 2014-2015

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  • Program selection (disease)Drug Target Identification and Target ValidationLead Compound IdentificationLead OptimizationPreclinical and Clinical DevelopmentApproval and Circulation

    The Drug Discovery Process

  • Una volta che un hit scoperto, la sua attivit deve essere confermata e convalidata. I criteri di convalida sono le seguenti:

    il hit deve essere attivo in vivo, il hit non deve esibire tossicit,gli analoghi del hit devono mostrare chiare relazioni struttura-attivit (SAR), il hit non deve contenere funzioni chimicamente reattive e il hit deve fornire opportunit di brevetto

    Solo allora diventa un

    Lead compound

    Hits to Lead

  • SCREENING SISTEMATICO

    estensivo

    casuale

    degli intermedi di sintesi

    ad alta portata

    STRATEGIE PER LA RICERCA DI NUOVI LEADS

    VALORIZZAZIONE DELL

    INFORMAZIONI BIOLOGICHE

    Conoscenza della medicine indigeneConoscenza degli effetti biologiciScoperta fortuita da prodotti industrialiAPPROCCIO RAZIONALE:Conoscenza eziologia della malattiaConoscenza targetComputer-aided drug designOTTIMIZZAZIONE SELETTIVA DEGLI EFFETTI SECONDARIA DEI FARMACI GI NOTIMIGLIORAMENTO DI FARMACI ESISTENTI

    quattro strategie di successo possono portare a nuovi successi e / o composti di piombo:
    La prima strategia si basa sulla modifica e il miglioramento di molecole attive gi esistenti.
    La seconda consiste nella verifica sistematica dei gruppi di composti arbitrariamente scelti su saggi biologici selezionati.
    Il terzo approccio risiede nello sfruttamento retroattiva dei vari pezzi di informazioni biologiche che derivano a volte da nuove scoperte fatte nel campo della biologia e della medicina, e, talvolta, sono solo il frutto di osservazioni pi o meno fortuite.
    Il quarto percorso di nuovi composti attivi un disegno razionale basato sulla conoscenza della causa molecolare della disfunzione patologica.

    *

  • Lead Compound Identification

    Caso: SERENDIPIDY

    *

  • Screening estensivo

    Numero limitato di molecole sottoposto ad ampio studio farmacologico (SNC, cardiovascolare, polmonare, ..).

    SCREENING SISTEMATICO

    Screening: testare una serie di molecole contro un target biologico che correlato con una attivit cellulare o farmacologica

    STRATEGIE PER LA RICERCA DEI

    NUOVI LEADS

    BENZODIAZEPINE

    Sedative, ipnotiche,

    ansiolitiche

    FENOTIAZINE

    Neurolettici

    Approccio valido per composti oggetto di costosi

    investimenti nella chimica sintetica o estrattiva

    Le benzodiazepine sono una classe di farmaci con propriet sedative, ipnotiche, ansiolitiche, anticonvulsive, anestetiche e miorilassanti. Le benzodiazepine sono spesso usate per offrire un sollievo di breve durata agli stati di ansia o insonnia grave o inabilitante.

    Le Fenotiazine sono un gruppo di farmaci appartenenti alla classe dei neurolettici (definiti anche tranquillanti maggiori o antipsicotici), e pi precisamente appartenenti alla classe chimica dei triciclici 6-6-6. Sono tipici antagonisti dei recettori dopaminergici di tipo 2.
    Dal punto di vista chimico presentano un nucleo fenotiazinico comune, formato da tra anelli, e differiscono tra loro per le diverse catene laterali, che possono essere alifatiche, piperaziniche o piperidiniche, che si legano all'atomo di azoto presente sull'anello centrale.
    I farmaci fenotiazinici trovano anche indicazione nel trattamento della nausea e del vomito. La sindrome maligna neurolettica costituisce una alterata reazione alle fenotiazine. Effetti collaterali tipici di questi composti sono altres disturbi extrapiramidali.

    Il capostipite degli antipsicotici fenotiazinici la clorpromazina (nome commerciale Largactil

    sintetizzate per errore e saggiate

    con s. estensivo dopo 5 anni

    attivit neurolettica scoperta

    da s. estensivo condotto su

    antistaminici sedativi

    Esempio positivo di tale approccio:ammine a struttura fenotiazinica, gi sintetizzate nella ricerca di chemioterapici antimalarici, che sono risultate possedere propriet antistaminiche e neurolettiche

    *

  • Screening casuale (random)

    Migliaia di molecole saggiate su un numero limitato di modelli sperimentali con un obiettivo terapeutico prefissato

    Ciclosporina A (polipeptide ciclico scrinato come potenziale antibiotico e scoperto ad attivit immunosoppressiva)SCREENING SISTEMATICO

    PIRENZEPINE

    Antiulcera

    NEVIRAPINA

    Anti-AIDS

    STRATEGIE PER LA RICERCA DEI NUOVI LEADS

    *

  • Screening ad alta portata (HTS)

    Studio di migliaia di composti su un ampio numero di target biologici

    Approccio molto usato a partire dagli anni 80 grazie a lavvento della robotica la miniaturizzazione dei test in vitro (spiazzamento di radioligandi, inibizione di enzimi)

    SCREENING SISTEMATICO

    Fonti dei composti

    Misura affidabile della potenza biologica

    Librerie di composti delle industrie stesse
    Prodotti commerciali
    Estratti vegetali
    Liquidi di fermentazione
    Sintesi combinatoria
    Molecular modeling e virtual screening

    STRATEGIE PER LA RICERCA DEI NUOVI LEADS

    *

  • LOVASTATINA

    (polichetide isolato da Aspergillus terreus)

    Inibitore della HMG-CoA reduttassi

    Ipolipidemizzante (colesterolo)

    ASPERLICINA

    Inibitore CCK

    DEVAZEPIDE

    Antagonista CCK

    *

  • E tanti esempi..

  • SCREENING SISTEMATICO degli intermedi di sintesi

    Razionale

    Lintermedio di sintesi potrebbe condividere alcune propriet farmacologica del farmaco progettato

    ISONIAZIDE

    Antitubercolare

    CLORDIAZEPOSSIDO

    Ansiolitico

    SULFATIAZOLI

    SULFATIADIAZOLI

    Antibatterici

    STRATEGIE PER LA RICERCA DEI NUOVI LEADS

    Isozianide intermedio nella sintesi di tiosemicarbazone

    *

  • tiosemicarbazoni

    (promettente attivit

    antimicobatterica)

    2-amminotiadiazoli

    2-amminotiazoli

    SULFATIAZOLI

    SULFATIADIAZOLI

    Antibatterici

    Una retro visione

    tiosemicarbazide

    4-metilpiridina

    Ac.isonicotinico

    +

    ISONIAZIDE

    Antitubercolare

    R

    R

    R

    R

    *

  • STRATEGIE PER LA RICERCA DEI NUOVI LEADS

    Copie terapeutiche di principi attivi gi noti

    Farmaci me-too

    Trattamento ulcera

    H2 blocanti

    MIGLIORAMENTO DI FARMACI ESISTENTI

    CIMETIDINE

    GlaxoSmithKline

    FAMOTIDINE

    Johnson &johnson

    Merck

    RANITIDINE

    Boehringer

    Ingelheim

    *

  • STRATEGIE PER LA RICERCA DEI NUOVI LEADS

    MIGLIORAMENTO DI FARMACI ESISTENTI

    CAPTOPRIL

    Squibb

    ENALAPRIL

    Merck USA

    RAMIPRIL

    Hoechst

    Antiipertensivi

    *

  • MIGLIORAMENTO DI FARMACI ESISTENTI
  • VALORIZZAZIONE DI INFORMAZIONI BIOLOGICHEConoscenza dellattivit di sostanze chimiche esogena e della medicina tradizionale

    Ac. SALICILICO

    Antitubercolare

    CHININA

    Antitubercolare

    STRATEGIE PER LA RICERCA DI NUOVI LEADS

    MORFINA

    Analgesico

    *

  • STRATEGIE PER LA RICERCA DI NUOVI LEADS

    VALORIZZAZIONE DELL INFORMAZIONI BIOLOGICHEConoscenza e studio degli effetti biologici

    CUMARINA

    Trifoglio essiccato

    emorragia letale allo stomaco

    DICUMAROLO

    Anticoagulante

    BENZILPENICILLINA

    Antimicrobico

    *

  • 2-amminotiazolo

    2-mercaptoimidazolo

    VALORIZZAZIONE DELLINFORMAZIONI BIOLOGICHEScoperta fortuita da prodotti industriali

    NITROGLICERINA

    Esplosivo

    Vasodilatatore delle coronarie

    DISULFIRAM

    Antiossidante nella industria della gomma

    Disassuefacente dallalcool

    STRATEGIE PER LA RICERCA DI NUOVI LEADS

    CARBIMAZOLO

    Antitiroideo

    *

  • STRATEGIE PER LA RICERCA DEI NUOVI LEADS

    OTTIMIZZAZIONE SELETTIVA DEGLI EFFETTI

    SECONDARIA DEI FARMACI GI NOTI (SOSA)

    MOSTARDA AZOTATA

    Guerra Mondiale in Europa

    (distrugge i globuli bianchi)

    Antitumorali

    Razionale

    Un farmaco gi esistente di solito ha una propriet minore o un effetto collaterale indesiderato che potrebbe essere utile in un altro settore della medicina. Come tale, il farmaco potrebbe agire come lead compound sulla base dei suoi effetti collaterali. L'obiettivo sarebbe quindi di aumentare l'effetto collaterale desiderato eliminando la maggiore attivit biologica

    nel sapone da barba

    a-agonista da usarsi come

    vasocostrittore nasale

    CLONIDINA

    a2-agonista pre-sinaptico,

    Antiipertensivo

    Un farmaco gi esistente di solito ha una propriet minore o un effetto collaterale indesiderato che potrebbe essere utile in un altro settore della medicina. Come tale, il farmaco potrebbe agire come lead compound sulla base dei suoi effetti collaterali. L'obiettivo sarebbe quindi di aumentare l'effetto collaterale desiderato e per eliminare la maggiore attivit biologica. Questo stato descritto come l'ottimizzazione approccio selettivo SOSA di attivit collaterali. La scelta di un farmaco noto come composto guida per un effetto collaterale ha il vantaggio che il composto gia 'farmaco-simili' e dovrebbe essere pi fattibile di sviluppare un farmaco clinicamente utile con le necessarie propriet farmacodinamiche e farmacocinetiche.
    Molti dei "successi" ottenuti da HTS non hanno una struttura 'farmaco-like' e pu richiedere molto pi sforzo per ottimizzare la loro. Infatti, si sostenuto che le modifiche delle strutture di droga note dovrebbero fornire composti di piombo in diverse aree della chimica farmaceutica. Molti gruppi di ricerca stanno attualmente analizzando composti che sono sia in uso clinico o raggiunto studi clinici in fase avanzata per vedere se hanno le attivit collat