CHIMICA FARMACEUTICA E TOSSICOLOGICA II ?· IL CUORE IlcuoreèunaPOMPApulsatilecompostadadue ATRI e…

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  • CHIMICA FARMACEUTICACHIMICA FARMACEUTICAE TOSSICOLOGICA IIE TOSSICOLOGICA II

    ((Prof. Carlo DE MICHELIProf. Carlo DE MICHELI))

    FARMACI DEL CUOREFARMACI DEL CUORE

  • Rappresentazione schematica del circolo sanguigno

  • Effetti della stimolazione simpatica sugli organi che regolano il sistema cardiovascolare

    Organo Recettore Attivit

    Cuore

    Nodo del seno atriale

    Atri e ventricoli

    Sistema conduttore dello stimolo

    Vasi sanguigni

    Vasi della muscolatura scheletrica

    Vasi cerebrali

    Vasi della pelle e delle mucose

    Vasi coronarici

    Vasi dei reni e dell'intestino

    1

    1

    1

    1 + 2

    1

    1 + 2

    1

    1

    Innalzamento della frequenza cardiaca

    Innalzamento della forza di contrazione

    Aumento della velocit di trasporto

    -Stimolazione: costrizione2-Stimolazione: dilatazione

    Costrizione

    Costrizione

    -Stimolazione: costrizione2-Stimolazione (preponderante): dilataz.

    Costrizione

  • IL CUORE

    Il cuore una POMPA pulsatile composta da dueATRI e due VENTRICOLI.Il cuore, contraendosi ritmicamente, pompa emantiene in circolo una quantit di sangue tale dasoddisfare le esigenze dell'organismo.

    Nel cuore speciali meccanismi assicurano laritmicit cardiaca e la trasmissione del potenziale d'azione all'intera muscolatura cardiaca perpermetterne la contrazione.

    Nel cuore sono presenti tre tipi di muscolatura:- atriale- ventricolare- specializzata (per l'eccitazione)

    Il cuore riccamente innervato da fibre nervose SIMPATICHE e PARASIMPATICHE (vagali).

  • Potenziale d'azione di una cellula ventricolare nonautomatizzata e i principali flussi ionici correlati

    Fase 0: Depolarizzazione per apertura dei canali veloci del Na+.

    Parziale ripolarizzazione per chiusura dei canali veloci del Na+ e in un flusso di ioni Cl-.

    Ripolarizzazione lenta per un ridotto efflusso di K+ e un lento influsso di ioni Na+ e Ca++.

    Fase finale di ripolarizzazione per chiusura dei canali lentidi Na+ e Ca++ (influsso) e apertura dei canali veloci di K+ (efflusso).

    Ripristino del Na+ all'esterno e del K+ all'interno per intervento di pompe ioniche (ATPasi Na+/K+ dipendenti).

    Fase 1:

    Fase 2:

    Fase 3:

    Fase 4:

  • PATOLOGIE CARDIACHE

    1- INSUFFICIENZA CARDIACA2- CARDIOPATIA ISCHEMICA

    3- DISTURBI DEL RITMO

    1- INSUFFICIENZA CARDIACA

    Incapacit del cuore, a causa di qualche disfunzione del cuore stesso, di pompare sangue in quantit adeguata.

    Condizioni che determinano o contribuiscono all'instaurarsi di insufficienza cardiaca:- sovraccarico di volume- ipertensione- cardiomiopatie ( contrattilit)

    Sintomi e segni:congestione venosa, edemi periferici*, ingrossamento del cuore, pallore, stanchezza, intolleranza al freddo.

    Trattamento:- Stimolazione contrattilit del miocardio INOTROPI POSITIVI- Riduzione resistenze vascolari VASODILATATORI- Riduzione volume di sangue in circolo DIURETICI

    * Insufficienza V.D. edemi periferici specialmente a livello delle gambe Insufficienza V.S. asma cardiaco

  • Farmaci usati nella insufficienza cardiaca

  • FARMACIFARMACIINOTROPI POSITIVIINOTROPI POSITIVI

  • Sono farmaci che fanno aumentare la contrazione del muscolocardiaco.

    FARMACI INOTROPI POSITIVI

    GLICOSIDI CARDIOATTIVIAGONISTI ADRENERGICI E DOPAMINERGICI

    INIBITORI DELLA PDE ( c-AMP)

    SENSIBILIZZATORI DELLE MIOFIBRILLE AL Ca++

    GLICOSIDI CARDIOATTIVI

    Sono sostanze di origine naturale contenute in varie famiglie vegetali, le pi importanti delle quali sono:- SCROFULARIACEE (Digitalis purpurea, Digitalis lanata)- LILIACEE (Urginea Scilla)- RANUNCOLACEE (Adonis Vernalis)- APOCINACEE (Strophantus Komb, Strophantus gratus, Thevetia peruviana)Possiedono una struttura chimica complessa e mostrano selettivit per il miocardio rispetto ad altre cellule muscolari (es. cellule muscolari lisce).

  • Effetti della somministrazione di un glicoside cardioattivo a pazienti con

    grave scompenso cardiaco

    Aumento della forza di contrazione del miocardio

    Aumento della gittata cardiaca

    Diminuzione della pressione venosa

    Diminuzione del riempimento diastolico

    Diminuzione del tono simpatico

    Aumento della perfusione renale

    Rallentamento dei battiti

    DIURESIDiminuzione delle dimensioni del cuore

    EFFETTI COLLATERALI:1- Nausea e vomito2- Vertigini, stato confusionale3- Effetti cardiaci quali aritmia ed extrasistoli ventricolari. La somministrazione continua pu portare a tachicardia ventricolare e successivamente a fibrillazione ventricolare.

  • MECCANISMO DAZIONE

    Adenosinatrifosfatasi

    Si ha interferenzae quindi aumenta

  • H

    H

    CH3

    H

    H

    CH3

    O O

    H

    H

    HA

    C D

    B

    1

    2

    3

    4 6

    7

    810

    1112

    13

    15

    16

    17

    14

    18

    19

    20

    2122

    23 OO

    HH

    CH3 HCH3

    H

    Cardenolide

    Anellobutenolidico

    =

    Nei glicosidi le giunzioni deglianelli A-B e C-D sono cis, quelledegli anelli B-C sono trans.

    CH3

    H

    H

    CH3

    H

    H

    H10

    O

    O

    2021

    22

    23 24

    Bufadienolide

    Anellocumarinico

    Nei corticosteroidi le giunzionidegli anelli A-B, B-C e C-D sonotrans.

    CH3CH3

    H

    HH

    OCH3

    HOOH

    O

    OCH3

    OH

    O

    OCH3

    OH

    OH

    H

    O O

    H OH

    Digitossina

    GLICOSIDECARDIOATTIVO

    IdrolisiChimica oEnzimatica

    GENINA o AGLICONE+

    ZUCCHERO

    3 molecole di Digitossosio

    HO

  • ZUCCHERI

    O

    CH2HOOH

    HO

    OH

    OHD-Glucosio

    OOH

    L-Ramnosio

    HO

    CH3

    OH OH

    OOH

    D-DigitossosioOH

    CH3

    HO

    OOH

    D-CimarosioOCH3

    CH3

    HO

    OOH

    L-Ramnosio

    HOCH3

    OCH3

    HO

    GENINE

    HOH

    H

    O O

    H OH

    H

    Digitossigenina

    314

    3 e 14 -OH

    HOH

    H

    O O

    H OH

    H

    Gitossigenina

    OH

    HOH

    H

    O O

    H OH

    H

    Digossigenina

    OH

    HO

    OHC

    OH

    H

    O O

    H OH

    H

    K-Strofantidina

    HO

    CH2

    OH

    H

    O O

    H OH

    H

    g-Strofantidina

    HOHO

    HO

    HO

    H

    H OH

    H

    Scillarenina

    O

    O

    HO

    OHC

    H

    H

    O O

    H OH

    H

    Cannogenina

  • Modello recettoriale per i digitaliciModello recettoriale per i digitalici

    Linterazione inizia con un attrazione a lunga distanza tra il lattone ed il sito A; quindi si hanno due punti di attacco del lattone al recettore.Lo steroide possiede con il sito B interazioni a breve distanza di van der Waals e/o di tipo idrofobico che sono rinforzate da interazioni sopra la molecola dovute ad un riarrangiamentodella tasca recettoriale come mostrato nella parte I della figura.Linterazione del residuo zuccherino con il sito C aumenta molto la stabilit del complesso, dandogli la caratteristica di pseudo-irreversibilit. In figura mostrato solamente uno zucchero poich il residuo zuccherino pi vicino alla genina che principalmente coinvolto nel legame. Studi di SAR indicano la presenza di gruppi nucleofili nei siti A e C.Il riarrangiamento della tasca recettoriale come mostrato nella parte I determina un effetto allosterico che media lattivit biologica. Il modello compatibile con i dati per linibizione della Na+, K+-ATPasi e con gli effetti sulla contrattilit del miocardio.

  • RELAZIONI STRUTTURA-ATTIVITA'

    L'azione farmacologica legata alla componente steroideain quanto le genine libere provocano i medesimi effetti.

    Di particolare rilievo sono:1- la giunzione cis degli anelli A-B e C-D2- la giunzione trans degli anelli B-C3- la presenza dei gruppi OH in 3 e in 14

    Il gruppo lattonico in 17 e lo zucchero in 3 , anche se importanti, non sono indispensabili per l'attivit in quantopossono essere sostituiti da gruppi con caratteristiche stereoelettroniche simili.

    La parte zuccherina ha grande influenza sulle propriet farmacocinetiche (assorbimento, legame alle proteine plasmatiche, distribuzione, metabolismo).

    L'anello lattonico pu essere sostituito con una catena lineare del tipo:

    CH CH C A

    R

    HC C

    HC

    R

    A

    + -

    HO

  • HOH

    OH

    R

    R

    Attivit Biologica(Potenza relativa)

    EffettiInotropi Positivi

    Inibizione dellaNa+, K+-ATPasi

    O O

    (digitossigenina)

    CH

    CH C OOCH3

    CH2 CH2 C OOCH3

    CH

    CH C OOH

    CH

    CH

    CH C OOCH3

    CH

    CH

    CH C OOCH2CH3

    CH

    N C NHNH2

    NH

    CH

    N C ONH2

    NH

    CH

    CH C N

    100 100

    50 130

    Inattivo Inattivo

    Inattivo Inattivo

    0.4 3

    3 9

    70 110

    20 14

    Inattivo Inattivo

    Sostituzione del lattone della digitossigenina con catene aperte di diversa somiglianza sterica ed elettronica al lattone.

  • GLICOSIDI CARDIACI E LORO COSTITUZIONE

    Prove-nienza

    Dig

    itali s

    Stro

    phan

    thus

    Th e

    v et ia

    peru

    vian

    aU

    rgin

    eam

    aritt

    ima

    Glicoside (Specialit medicinale) Genina Residuo zuccherino1

    - Purpureaglucoside A- Digitossina (Digilong, Digimerck)- Purpureaglicoside B- Gitossina- Lanatoside A (Adigal)- Acetildigitossina (Acylanid)- Lanatoside B (Pandigal2)- Acetilgitossina- Lanatoside C (Cedilanid, Desaci-Desacetilla