Dawkowanie leków

Magdalena Wujtewicz Katedra i Klinika Okulistyki GUMed

III Konferencja Edukacyjna Czasopisma

Anestezjologia Intensywna Terapia Sopot, 17-18.04.2015

CHORY 80+ NA ODDZIALE INTENSYWNEJ TERAPII

Konflikt interesów Wykład

• Abbvie

• Gambro

Sponsorowanie udziału w konferencjach

• Astellas

• Gambro/Baxter

• Nutricia

• Bbraun

• AstraZeneca

Wiek populacji i opcje lecznicze, a

• zachorowalność

• śmiertelność

• koszt leczenia

Wiele chorób

Wiele leków

Nieszczęście !

Problemy od samego początku…

• Specyficzna farmakologia danego leku

• Choroby współistniejące

Nowe leki a:

• starsi ludzie

• starsi ludzie z różnymi chorobami

Wiek podeszły

• Mechanizmy „wyrównujące” efekt leku osłabione

• Silniejszy efekt leku

• Większa częstość objawów niepożądanych

O czym należy myśleć?

interakcje

PK/PD

skutki uboczne

„podatność” pacjenta

Farmakokinetyka (wiek, płeć, masa ciała, funkcja nerek i wątroby)

Wchłanianie

motoryka ↓ przepływ krwi ↓

wydzielanie kwasów żołądkowych ↓ - ↑pH

• antacida

• nadużywanie inhibitorów pompy protonowej

• wchłanianie leków ulegających metabolizmowi 1. przejścia – np. nitraty, lipofilne β blokery

NIEZNACZNIE ↓

WPŁYW WIEKU – MINIMALNY ALE ZABURZENIA PRZEŁYKANIA NIEWYSTARCZAJĄCE ODŻYWIANIE SIĘ ŻYWIENIE WYKORZYSTUJĄCE ZGŁĘBNIKI…!!!

Absorpcja inną drogą

Droga Wiek per se a wchłanianie

przezskórna wazodylatatory, opioidy, l-dopa, inhibitory Acetylocholinesterazy, NSAIDS, estrogeny

Gorsze Zwiększenie dawki ?

wziewna bronchodylatatory, wziewne sterydy, anestetyki lotne

Gorsze

dospojówkowa B – blokery, antybiotyki, sterydy Lepsze

Dystrybucja

Na teoretycznie obliczoną Vd wpływa

• wiązanie z białkami

• rozpuszczalność w wodzie/tłuszczach

• pH

• masa cząsteczkowa

• zmieniona Vd leków rozpuszczalnych

w wodzie i tłuszczach

• wpływ „wiekowego” ↓ produkcji albumin – nieistotny

→ szybsze wydalanie

Dystrybucja

• gentamycyna

• digoksyna ↓ dawka nasycająca

• teofilina

• benzodiazepiny

• morfina

• amiodaron dłuższe działanie

• tiopental

• lidokaina

• teikoplanina

• werapamil

Albuminy

• diazepam

• fenytoina

• kwas acetylosalicylowy

• warfaryna

Kwaśna α -1 glikoproteina

• lidokaina

• propranolol

Wpływ na AUC dla wolnej frakcji leków doustnych – bez znaczenia

Istotne: iv, wąski zakres terapeutyczny, silne wiązanie z albuminami i duża ekstrakcja wątrobowa - haloperidol, teofilina

Niedobór: Niedożywienie, wyniszczenie, ciężka choroba

Nadmiar: ciężka choroba

diazepam T1/2 ↑o 1 godz/rok >20rż ↓Cpeak, ↓Cthrough, dłużej do stanu równowagi

Metabolizm

Cel – umożliwienie wydalania

Dieta, uwarunkowania genetyczne, alkohol, stan odżywienia, płeć, interakcje lekowe, wiek

enzymy grupy cytochromu P450

• ↓ przepływ wątrobowy – lek wolniej dostarczany do komórek

• ↓ masa wątroby i aktywność metaboliczna

• zaburzona głównie reakcje 1. fazy

↓ metabolizm pierwszego przejścia

opioidy, metoklopramid

ACE inhibitory (aktywacja dla prodrug)

Metabolizm ↓

INTENSYWNY METABOLIZM – REDUKCJA O OK 40% (NP. PROPRANOLOL, AMITRYPTYLINA) TRUDNO OSZACOWAĆ ZMIANY ILOŚCIOWO LICZNE CZYNNIKI DODATKOWE ZMNIEJSZYĆ DAWKI LEKÓW MAJĄCYCH METABOLIZM WĄTROBOWY - MIARECZKOWAĆ

Wydalanie - wątroba

Przepływ krwi a:

• duży wsp. ekstrakcji – lidokaina, petydyna, propranolol, amitryptylina

• średni wsp. ekstrakcji – ASA, kodeina, morfina

• mały wsp. ekstrakcji – karbamazepina, diazepam, fenytoina, teofilina, warfaryna

↓ KLIRENSU -PRZEPŁYW I REAKCJE 1 FAZY KLINICZNIE NIEISTOTNE REDUKCJA DAWKI Z REGUŁY NIE JEST WYMAGANA

Wydalanie - nerki

• ↓ nerkowego przepływu krwi

• ↓ masy nerek zmiany uniwersalne

• ↓ liczby sprawnych nefronów

• Wzór Cockrofta – Gaulta; FDA

• MDRD – Modification of Diet in Renal Disease

Gdy stężenie kreatyniny jest nieadekwatne = efekt ↓ masy mięśniowej

→ 24 godzinna zbiórka moczu i ocena wydalania kreatyniny

nieporównywalne

MDRD

C-G

Redukcja dawki leku wydalanego drogą nerek

D’m= = Dm x Q

ke- stała eliminacji

Q=Q0+(1-Q0)

Q0 – część eliminowana pozanerkowo –

(keNR -ke u chorych w anurii); właściwe podręczniki

Q - z nomogramów

Cl’cr – np. Cockroft-Gault

Dmk’e

ke

Cl’cr

Clcr

e kNR

ke

Szacowany klirens kreatyniny Uwagi

Cockroft-Gault

Podstawowe „narzędzie” producentów leków

MDRD

Najdokładniejsza jeśli: cukrzyca, PCHN u chorych w średnim wieku (średnia 51), rasa czarna z nadciśnieniem, chorzy z istniejącą uprzednio chorobą nerek

Zbiórka 24-godzinna

Czasochłonne, obciąża pracą. Ciężarne, ekstrema masy ciała i wieku, niedożywienie, choroby mięśni, para/tetraplegia, wegetarianie, szybkie zmiany funkcji nerek Hospitalizowani, dobra funkcja nerek, AKI - niedokładne

Równania niemiarodajne: ekstrema masy ciała, zmniejszenie masy mięśniowej, AKI, ciąża, ciężkie choroby wątroby, obrzęki/ascit

Wydalanie - nerki

STĘŻENIE KREATYNINY W NORMIE - A FUNKCJA NEREK NIE!

WALIDACJA FORMUŁ U STARSZYCH - BRAK

Zaburzone:

antybiotyki hydrofilne, diuretyki, digoksyna, hydrofilne ß-blokery, lit, NLPZ, nowe antykogulanty

Istotne klinicznie – toksyczność

aminoglikozydy, digoksyna, lit

ZABURZENIA WYDALANIA, PRZY BRAKU CHOROBY NEREK, RELATYWNIE

MNIEJ ISTOTNE NIŻ UWAŻANO

Wnioski - FK

• Profil FK u starszych nieznany w przypadku wielu leków

• Zmieniony profil FK istotnie zmienia FK poszczególnych leków

• Wchłanianie najmniej zaburzone

• Suma zmian FK = ryzyko znacznej kumulacji i toksyczności

• Trudne obliczenie dawki dla leku wydalanego przez wątrobę – arbitralnie zmniejszyć dawkę i dokładnie oceniać chorego

• Proste (?) dawkowanie leków wydalanych drogą nerek/CHPL

• Monitorowanie skuteczności leków wydalanych drogą nerek i korekta dawki w razie potrzeby

Farmakodynamika

• Starzenie zmienia wrażliwość na niektóre leki

• Miejsca receptorowe – powinowactwo, ilość

• „Zaskakują” nieistotne wcześniej efekty uboczne

leki antycholinergiczne, antyhistaminowe

leki p/nadciśnieniowe

+ FK

W OIT

• zawroty głowy

• nadmierna sedacja

• drgawki

• splątanie, zaburzenia poznawcze

• obj. pozapiramidowe

• arytmie, TdP, hipotensja

• Nitraty - bz

• Beta ago/antagoniści - oporność

antyH, BDZ, anestetyki, opioidy antypsychotyki, zwł TPD antycholinergiki

- down regulation rec ß, bo ↓aktywność α2 adr rec i ↑ uwalnianie noradrenaliny - mniej reniny ???

Przykłady Grupa leków problem uwagi

p/nadciśnieniowe Hipotensja ortostatyczna Efekt addytywny Ostrożnie Zaczynać od mniejszej dawki

benzodiazepiny Większa wrażliwość Ostrożnie Unikać leków działających na OUN Najmniejsza dawka skuteczna

Β - blokery (np.propranolol)

Zmniejszona wrażliwość Większa dawka

antykoagulanty (np. acenokumarol)

Większa wrażliwość Mniejsza dawka początkowa Kontrola INR

diuretyki Większa/mniejsza wrażliwość ↑toksyczność

Kontrola RR i elektrolitów ↓ stężenie w kanaliku

↑ age-related CNS sensivity

Wnioski – FD (…dla 80+…)

• Nie ma uniwersalnego profilu

• Efekty ze strony OUN przy mniejszym stężeniu niż u młodszych

• Zmienione działanie na układ sercowo-naczyniowy

• Zaczynać od mniejszych dawek i miareczkować

• Obserwować chorego

Objawy niepożądane

• Ryzyko - 20%

• Ryzyko powikłań wymagających hospitalizacji starsi: 10,7 vs 5,3%

• 6. przyczyna zgonów w USA

• Starsi – większe ryzyko i większa śmiertelność

• Koszt – ponad 104 mln$, większość dot. starszych pacjentów

Dodatkowe problemy

• polipragmazja przed przyjęciem do szpitala i OIT

• ryzyko interakcji dla 2-3, 4-5, 6-7 leków: 39, 89 i 100%

• leki bez recepty, parafarmaceutyki

• bardzo stary „zdrowy” pacjent ≠ bardzo stary „chory” pacjent

• zaostrzenie przewlekłej choroby a nagła choroba

Examples of drugs whose effectiveness may be reduced by St. John's wort

Class Drugs

Antiretrovirals Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors, protease inhibitors

Benzodiazepines Alprazolam, midazolam

Hormonal contraception Combined oral contraceptives

Immunosuppressants Calcineurin inhibitors, cyclosporine, tacrolimus

Antiarrhythmics Amiodarone, flecainide, mexiletine

Beta-blockers Metoprolol, carvedilol

Calcium channel blockers Verapamil, diltiazem, amlodipine

Statins (cholesterol-reducing medications) Lovastatin, simvastatin, atorvastatin

Others Digoxin, methadone, omeprazole, phenobarbital, theophylline, warfarin, levodopa,buprenorphine, rinotecan

Reference: Rossi, 2005

• zróżnicowana odpowiedź na leki, np. haloperidol, VKA

• „wątłość” (frail) często pomijana u bardzo starych– ↑ dawka/jedn. m.c.

np. paracetamol (+ niedożywienie, ↓masy wątroby)

• zakres stężenia terapeutycznego inny niż u młodych, np. fenytoina

• brak farmakologa klinicznego

Dodatkowe problemy

Wniosek końcowy

NIE MA PROSTYCH ZASAD DAWKOWANIA

LEKÓW W POPULACJI GERIATRYCZNEJ.

JESZCZE TRUDNIEJ U CHORYCH NA OIT.

80+ DODATKOWO WSZYSTKO KOMPLIKUJE.

DZIĘKUJĘ

Piśmiennictwo

• Arch Int Med. 1987;147:945-947

• Clin Pharmacol Ther 1995;57:2-51

• Drug Safety 1997;17:105-118

• Drugs Aging 1998;13:357-379

• Arch Gerontol Geriatr 2001;32:265-273

• Experimental Gerontology 2004:;39:1731-1738

• Eur J Clin Pharmacol 2008;64:225-226

• Current Medicinal Chemistry 2010;17:571-584

• Afr J Pharm Pharmacol 2011;5:812-818

• Am J Geriatr Pharmacother 2012;10:95-100

• Scientifica (Cairo). 2012;2012:723678. doi: 10.6064/2012/723678

• South Med. J. 2012;105;437-445