Dawkowanie leków
Magdalena Wujtewicz Katedra i Klinika Okulistyki GUMed
III Konferencja Edukacyjna Czasopisma
Anestezjologia Intensywna Terapia Sopot, 17-18.04.2015
CHORY 80+ NA ODDZIALE INTENSYWNEJ TERAPII
Konflikt interesów Wykład
• Abbvie
• Gambro
Sponsorowanie udziału w konferencjach
• Astellas
• Gambro/Baxter
• Nutricia
• Bbraun
• AstraZeneca
Wiek populacji i opcje lecznicze, a
• zachorowalność
• śmiertelność
• koszt leczenia
Wiele chorób
Wiele leków
Nieszczęście !
Problemy od samego początku…
• Specyficzna farmakologia danego leku
• Choroby współistniejące
Nowe leki a:
• starsi ludzie
• starsi ludzie z różnymi chorobami
Wiek podeszły
• Mechanizmy „wyrównujące” efekt leku osłabione
• Silniejszy efekt leku
• Większa częstość objawów niepożądanych
O czym należy myśleć?
interakcje
PK/PD
skutki uboczne
„podatność” pacjenta
Farmakokinetyka (wiek, płeć, masa ciała, funkcja nerek i wątroby)
Wchłanianie
motoryka ↓ przepływ krwi ↓
wydzielanie kwasów żołądkowych ↓ - ↑pH
• antacida
• nadużywanie inhibitorów pompy protonowej
• wchłanianie leków ulegających metabolizmowi 1. przejścia – np. nitraty, lipofilne β blokery
NIEZNACZNIE ↓
WPŁYW WIEKU – MINIMALNY ALE ZABURZENIA PRZEŁYKANIA NIEWYSTARCZAJĄCE ODŻYWIANIE SIĘ ŻYWIENIE WYKORZYSTUJĄCE ZGŁĘBNIKI…!!!
Absorpcja inną drogą
Droga Wiek per se a wchłanianie
przezskórna wazodylatatory, opioidy, l-dopa, inhibitory Acetylocholinesterazy, NSAIDS, estrogeny
Gorsze Zwiększenie dawki ?
wziewna bronchodylatatory, wziewne sterydy, anestetyki lotne
Gorsze
dospojówkowa B – blokery, antybiotyki, sterydy Lepsze
Dystrybucja
Na teoretycznie obliczoną Vd wpływa
• wiązanie z białkami
• rozpuszczalność w wodzie/tłuszczach
• pH
• masa cząsteczkowa
• zmieniona Vd leków rozpuszczalnych
w wodzie i tłuszczach
• wpływ „wiekowego” ↓ produkcji albumin – nieistotny
→ szybsze wydalanie
Dystrybucja
• gentamycyna
• digoksyna ↓ dawka nasycająca
• teofilina
• benzodiazepiny
• morfina
• amiodaron dłuższe działanie
• tiopental
• lidokaina
• teikoplanina
• werapamil
Albuminy
• diazepam
• fenytoina
• kwas acetylosalicylowy
• warfaryna
Kwaśna α -1 glikoproteina
• lidokaina
• propranolol
Wpływ na AUC dla wolnej frakcji leków doustnych – bez znaczenia
Istotne: iv, wąski zakres terapeutyczny, silne wiązanie z albuminami i duża ekstrakcja wątrobowa - haloperidol, teofilina
Niedobór: Niedożywienie, wyniszczenie, ciężka choroba
Nadmiar: ciężka choroba
diazepam T1/2 ↑o 1 godz/rok >20rż ↓Cpeak, ↓Cthrough, dłużej do stanu równowagi
Metabolizm
Cel – umożliwienie wydalania
Dieta, uwarunkowania genetyczne, alkohol, stan odżywienia, płeć, interakcje lekowe, wiek
enzymy grupy cytochromu P450
• ↓ przepływ wątrobowy – lek wolniej dostarczany do komórek
• ↓ masa wątroby i aktywność metaboliczna
• zaburzona głównie reakcje 1. fazy
↓ metabolizm pierwszego przejścia
opioidy, metoklopramid
ACE inhibitory (aktywacja dla prodrug)
Metabolizm ↓
INTENSYWNY METABOLIZM – REDUKCJA O OK 40% (NP. PROPRANOLOL, AMITRYPTYLINA) TRUDNO OSZACOWAĆ ZMIANY ILOŚCIOWO LICZNE CZYNNIKI DODATKOWE ZMNIEJSZYĆ DAWKI LEKÓW MAJĄCYCH METABOLIZM WĄTROBOWY - MIARECZKOWAĆ
Wydalanie - wątroba
Przepływ krwi a:
• duży wsp. ekstrakcji – lidokaina, petydyna, propranolol, amitryptylina
• średni wsp. ekstrakcji – ASA, kodeina, morfina
• mały wsp. ekstrakcji – karbamazepina, diazepam, fenytoina, teofilina, warfaryna
↓ KLIRENSU -PRZEPŁYW I REAKCJE 1 FAZY KLINICZNIE NIEISTOTNE REDUKCJA DAWKI Z REGUŁY NIE JEST WYMAGANA
Wydalanie - nerki
• ↓ nerkowego przepływu krwi
• ↓ masy nerek zmiany uniwersalne
• ↓ liczby sprawnych nefronów
• Wzór Cockrofta – Gaulta; FDA
• MDRD – Modification of Diet in Renal Disease
Gdy stężenie kreatyniny jest nieadekwatne = efekt ↓ masy mięśniowej
→ 24 godzinna zbiórka moczu i ocena wydalania kreatyniny
nieporównywalne
MDRD
C-G
Redukcja dawki leku wydalanego drogą nerek
D’m= = Dm x Q
ke- stała eliminacji
Q=Q0+(1-Q0)
Q0 – część eliminowana pozanerkowo –
(keNR -ke u chorych w anurii); właściwe podręczniki
Q - z nomogramów
Cl’cr – np. Cockroft-Gault
Dmk’e
ke
Cl’cr
Clcr
e kNR
ke
Szacowany klirens kreatyniny Uwagi
Cockroft-Gault
Podstawowe „narzędzie” producentów leków
MDRD
Najdokładniejsza jeśli: cukrzyca, PCHN u chorych w średnim wieku (średnia 51), rasa czarna z nadciśnieniem, chorzy z istniejącą uprzednio chorobą nerek
Zbiórka 24-godzinna
Czasochłonne, obciąża pracą. Ciężarne, ekstrema masy ciała i wieku, niedożywienie, choroby mięśni, para/tetraplegia, wegetarianie, szybkie zmiany funkcji nerek Hospitalizowani, dobra funkcja nerek, AKI - niedokładne
Równania niemiarodajne: ekstrema masy ciała, zmniejszenie masy mięśniowej, AKI, ciąża, ciężkie choroby wątroby, obrzęki/ascit
Wydalanie - nerki
STĘŻENIE KREATYNINY W NORMIE - A FUNKCJA NEREK NIE!
WALIDACJA FORMUŁ U STARSZYCH - BRAK
Zaburzone:
antybiotyki hydrofilne, diuretyki, digoksyna, hydrofilne ß-blokery, lit, NLPZ, nowe antykogulanty
Istotne klinicznie – toksyczność
aminoglikozydy, digoksyna, lit
ZABURZENIA WYDALANIA, PRZY BRAKU CHOROBY NEREK, RELATYWNIE
MNIEJ ISTOTNE NIŻ UWAŻANO
Wnioski - FK
• Profil FK u starszych nieznany w przypadku wielu leków
• Zmieniony profil FK istotnie zmienia FK poszczególnych leków
• Wchłanianie najmniej zaburzone
• Suma zmian FK = ryzyko znacznej kumulacji i toksyczności
• Trudne obliczenie dawki dla leku wydalanego przez wątrobę – arbitralnie zmniejszyć dawkę i dokładnie oceniać chorego
• Proste (?) dawkowanie leków wydalanych drogą nerek/CHPL
• Monitorowanie skuteczności leków wydalanych drogą nerek i korekta dawki w razie potrzeby
Farmakodynamika
• Starzenie zmienia wrażliwość na niektóre leki
• Miejsca receptorowe – powinowactwo, ilość
• „Zaskakują” nieistotne wcześniej efekty uboczne
leki antycholinergiczne, antyhistaminowe
leki p/nadciśnieniowe
+ FK
W OIT
• zawroty głowy
• nadmierna sedacja
• drgawki
• splątanie, zaburzenia poznawcze
• obj. pozapiramidowe
• arytmie, TdP, hipotensja
• Nitraty - bz
• Beta ago/antagoniści - oporność
antyH, BDZ, anestetyki, opioidy antypsychotyki, zwł TPD antycholinergiki
- down regulation rec ß, bo ↓aktywność α2 adr rec i ↑ uwalnianie noradrenaliny - mniej reniny ???
Przykłady Grupa leków problem uwagi
p/nadciśnieniowe Hipotensja ortostatyczna Efekt addytywny Ostrożnie Zaczynać od mniejszej dawki
benzodiazepiny Większa wrażliwość Ostrożnie Unikać leków działających na OUN Najmniejsza dawka skuteczna
Β - blokery (np.propranolol)
Zmniejszona wrażliwość Większa dawka
antykoagulanty (np. acenokumarol)
Większa wrażliwość Mniejsza dawka początkowa Kontrola INR
diuretyki Większa/mniejsza wrażliwość ↑toksyczność
Kontrola RR i elektrolitów ↓ stężenie w kanaliku
↑ age-related CNS sensivity
Wnioski – FD (…dla 80+…)
• Nie ma uniwersalnego profilu
• Efekty ze strony OUN przy mniejszym stężeniu niż u młodszych
• Zmienione działanie na układ sercowo-naczyniowy
• Zaczynać od mniejszych dawek i miareczkować
• Obserwować chorego
Objawy niepożądane
• Ryzyko - 20%
• Ryzyko powikłań wymagających hospitalizacji starsi: 10,7 vs 5,3%
• 6. przyczyna zgonów w USA
• Starsi – większe ryzyko i większa śmiertelność
• Koszt – ponad 104 mln$, większość dot. starszych pacjentów
Dodatkowe problemy
• polipragmazja przed przyjęciem do szpitala i OIT
• ryzyko interakcji dla 2-3, 4-5, 6-7 leków: 39, 89 i 100%
• leki bez recepty, parafarmaceutyki
• bardzo stary „zdrowy” pacjent ≠ bardzo stary „chory” pacjent
• zaostrzenie przewlekłej choroby a nagła choroba
Examples of drugs whose effectiveness may be reduced by St. John's wort
Class Drugs
Antiretrovirals Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors, protease inhibitors
Benzodiazepines Alprazolam, midazolam
Hormonal contraception Combined oral contraceptives
Immunosuppressants Calcineurin inhibitors, cyclosporine, tacrolimus
Antiarrhythmics Amiodarone, flecainide, mexiletine
Beta-blockers Metoprolol, carvedilol
Calcium channel blockers Verapamil, diltiazem, amlodipine
Statins (cholesterol-reducing medications) Lovastatin, simvastatin, atorvastatin
Others Digoxin, methadone, omeprazole, phenobarbital, theophylline, warfarin, levodopa,buprenorphine, rinotecan
Reference: Rossi, 2005
• zróżnicowana odpowiedź na leki, np. haloperidol, VKA
• „wątłość” (frail) często pomijana u bardzo starych– ↑ dawka/jedn. m.c.
np. paracetamol (+ niedożywienie, ↓masy wątroby)
• zakres stężenia terapeutycznego inny niż u młodych, np. fenytoina
• brak farmakologa klinicznego
Dodatkowe problemy
Wniosek końcowy
NIE MA PROSTYCH ZASAD DAWKOWANIA
LEKÓW W POPULACJI GERIATRYCZNEJ.
JESZCZE TRUDNIEJ U CHORYCH NA OIT.
80+ DODATKOWO WSZYSTKO KOMPLIKUJE.
DZIĘKUJĘ
Piśmiennictwo
• Arch Int Med. 1987;147:945-947
• Clin Pharmacol Ther 1995;57:2-51
• Drug Safety 1997;17:105-118
• Drugs Aging 1998;13:357-379
• Arch Gerontol Geriatr 2001;32:265-273
• Experimental Gerontology 2004:;39:1731-1738
• Eur J Clin Pharmacol 2008;64:225-226
• Current Medicinal Chemistry 2010;17:571-584
• Afr J Pharm Pharmacol 2011;5:812-818
• Am J Geriatr Pharmacother 2012;10:95-100
• Scientifica (Cairo). 2012;2012:723678. doi: 10.6064/2012/723678
• South Med. J. 2012;105;437-445