Rychle progredující glomerulonefritidy

Josef ZadražilIII. Interní klinika FN a LF UP Olomouc

Rychle progredující glomerulonefritidy (RPGN)

Definice

Jde o heterogenní skupinu chorob, které mají

charakteristický histologický obraz a nejsou-li včas

rozpoznány a adekvátně léčeny obvykle rychle

(týdny až měsíce) progredují do terminálního selhání

ledvin

Incidence

2-5% bioptovaných nemocných

Při podezření na RPGN je biopsie ledvin indikována

okamžitě

Klinický obraz RPGN

únava, slabost, subfebrilie, bolesti v bedrech, makroskopická

hematurie

oligoanurie, otoky, kašel, dušnost

postižení horních dýchacích cest: epistaxe, chronická rýma,

recidivující sinusitídy

postižení dolních dýchacích cest: bolesti na hrudi,

hemoptýza, na rtg noduly, infiltráty, motýlovitá zastínění,

granulomy

postižení GIT: průjmy, bolesti břicha, krvácení do GIT

oční postižení: konjunktivitis, episkleritis, neuropatie optiku

srdeční postižení: perikarditida, dilatační kardiomyopatie,

arytmie

postižení periferních nervů: parézy, křeče, bolesti DKK

artralgie, myalgie, purpura

Podezření na RPGN

Progresivní renální selhávání během několika

týdnů až měsíců. Při každém nejasném

zvýšení kreatininu je nutno pomýšlet na

možnost RPGN a pátrat po dalších kritériích

Nefritický močový sediment (aktivní močový

sediment = hematurie, proteinurie, válce)

Nefrotický syndrom je přítomen u 10-30%

pacientů

Arteriální hypertenze není obvyklá a většinou

není závažná

Vaskulitidy – klasifikace

Klasifikace systémových vaskulitid

(Chapel Hill, 1993)

Velké cévyTemporální arteritis

Takayasuova arteritis

Cévy středního kalibruPolyarteritis nodosa

Kawasakiho syndrom

Cévy malého kalibruWegenerova granulomatosa*

Mikroskopická polyangiitis*

Churgův-Straussové syndrom*

Henochova-Schoenleinova purpura

Kryoglobulinemická vaskulitis

Kožní leukocytoklastická angiitis

*Lze prokázat přítomnost ANCA protilátek

Dělení vaskulitid podle konsensu konference v Chapel Hill z roku 2012

Velikost postižených cév

Velké • obrovskobuněčná arteritida

• Takayasuova arteritida

Střední • polyarteritis nodosa

• Kawasakiho choroba

Malé ANCA asociované vaskulitidy

• granulomatóza s polyangiitidou (Wegenerova)

• eozinofilní granulomatóza s polyangiitidou

(Churg-Straussové)

• mikroskopická polyangiitida

Imunokomplexové vaskulitidy

• anti-GBM choroba

• kryoglobulinemická vaskulitida

• IgA vaskulitida (Henoch-Schönleinova)

• hypokomplementemická urtikální vaskulitida

(anti-C1q vaskulitida)

Laboratorní a pomocná vyšetření

urea, kreatinin, GF, mineralogram, Astrup, ostatní

biochem. vyšetření, KO (anemie, leukocytóza), vyšší FW,

vyšší CRP, hematurie, proteinurie,

hypergamaglobulinémie, protilátky proti BM, ANCA

(c-ANCA – proti proteináze 3, p-ANCA – proti

myeloperoxidáze)

sonografie ledvin, rtg S+P, EKG, echokardiografie, EMG,

gastroskopie, ORL a oční vyšetření

c-ANCA (proti proteináze 3)

p-ANCA (proti myeloperoxidáze)

Pozitivita ANCA u AAV

Vaskulitida c-ANCA

(%)

p-ANCA

(%)

Negativní

(%)

Wegenerova

granulomatóza

70 25 5

Mikroskopická

polyangiitida

40 50 10

Syndrom Churga

a Straussové

10 60 30

Pauciimunitní

glomerulonefritida

20 70 10

Morfologický obraz RPGN

Ledviny jsou obvykle zvětšené

Více než 70% glomerulů je postiženo extrakapilární proliferací

s tvorbou srpků (zprvu epiteliální, později vazivové). Na jejich tvorbě

se podílí proliferace epiteliálních buněk, monocyty (makrofágy) a

aktivace koagulace s tvorbou fibrinu. Velmi rychle dochází k tvorbě

kolagenu (okluzivní srpky, obsolescence glomerulů)

Proliferace, nekrózy a jizvení glomerulárního trsu (obraz fokálně

segmentální nekrózy)

Intersticiální infiltrát (neutrofily, T lymfocyty, monocyty)

Intersticiální fibróza a atrofie tubulů

Klasifikace

Základní dělení RPGN je založeno na imunofluorescenčním

vyšetření ledviny a na sérologickém vyšetření

Celulární srpek v Bowmanově prostoru

stlačující glomerulus

Rychle progredující glomerulonefritis

Imunofluorescenční vyšetření u RPGN

Klasifikace RPGN na základě imunofluorescenčního vyšetření

Typ % Etiologie

Typ 1-anti-GBM 10% • izolovaná anti-GBM GN (bez postižení plic)

• Goodpastureova nemoc

(s plicním alveolárním krvácením)

• RPGN komplikující transplantaci ledvin u

pacientů s Alportovým syndromem

Typ 2-

imunokomplexová

10-20% Postinfekční etiologie:

• poststreptokoková GN

• infekční endokarditida

• nefritida při přítomnosti cévních protéz

• GN při hepatitidě B

• viscerální absces či sepse

Onemocnění pojiva:

• anti-DNA autoprotilátky (např. lupusová

nefritida), často v kombinaci s antifosfolipidovým

syndromem

• IgA imunokomplexy (Imunoglobulin A asociovaná

vaskulitida – dřívější název Henoch-Schönleinova

purpura)

• smíšená IgG-IgM kryoglobulinemie

• jiné glomerulopatie

• IgA nefropatie

• membranoproliferativní GN

Klasifikace RPGN na základě imunofluorescenčního vyšetření

Typ % Etiologie

Typ 3-

pauciimunní

70-80% • eozinofilní granulomatóza s polyangiitidou

(syndrom Churga a Straussové)

• granulomatóza s polyangiitidou

(Wegenerova granulomatóza)

• mikroskopická polyangiitida

• renální limitovaná forma (idiopatická

srpkovitá GN, dnes se pokládá za formu

mikroskopické polyangiitidy)

• systémová nekrotizující arteritida

(např. polyarteritis nodosa)

Typ 4 - dvojí

pozitivita

protilátek

(anti-GBM, ANCA)

zřídka stejně jako pro typ 1 a typ 3

Idiopatická RPGN zřídka bez jasných příčin

Imunopatologická klasifikace RPGN (1)

1. Antirenální RPGN s protilátkami proti bazální

membráně glomerulů (10% všech RPGN)

- RPGN bez plicní hemoragie

- RPGN s plicní hemoragií (Goodpastureův syndrom)

- RPGN komplikující transplatnaci ledviny u nemocných

s Alportovým syndromem

Imunopatologická klasifikace RPGN (2)

2. Imunokomplexové RPGN s granulárními depozity(10-20% všech RPGN)

- RPGN u preexistující primární glomerulopatie(IgA nefropatie, proliferativní GN, membranózní GN)

- RPGN u systémových chorob (Lupus, esenciální kryoglobulinémie)

- RPGN u infekčních onemocnění (infekční endokarditída, viscerální abscesy)

Imunopatologická klasifikace RPGN (3)

3. RPGN s žádnými nebo minimálními

imunodepozity – pauciimunní

(70-80% všech RPGN)

Spojené s průkazem ANCA

- glomerulonefritis bez systémového poškození

- mikroskopická polyarteritis nodosa (p-ANCA)

- Wegenerova granulomatóza (c-ANCA)

V patogenezi ANCA - asociované vaskulitity byla nově

popsána velmi významná role protilátek proti lysosomálnímu

membránovému proteinu -2 (LAMP-2)

Bez průkazu ANCA

Jednoduchá klinicko-patologická klasifikace ANCA-pozitivní

vaskulitidy (podle Jennetta a Falka)

Vaskulitida bez astmatu a granulomů

Mikroskopická polyangitida

Vaskulitida s granulomy a bez astmatu

Wegenerova granulomatóza

Vaskulitida s eozinofilií, astmatem a granulomy

Syndrom Churga a Straussové

Granulomatóza s polyangiitidou (1)

Systémové onemocnění charakterizované nekrózami, tvorbou granulomů a vaskulitídou horních a dolních dýchacích cest, nekrotizující glomerulonefritidou se srpky a možným postižením řady dalších orgánů.

Postižení horních dýchacích cest nekrotizujícími granulomy se projevuje epistaxí, chronickou rýmou, chronickou sinusitídou až destrukcí nosních chrupavek

Plicní postižení se projevuje kašlem, bolestmi na hrudníku, hemoptýzou. Rentgenologicky lze prokázat různě velké granulomy (až 10 cm), krvácení do plic se projevuje typickým motýlovitým zastřením

Granulomatóza s polyangiitidou (2)

Pacienti mívají často nespecifické příznaky systémového onemocnění, tj. teploty, artralgie, myalgie, únavu atd.

Postižení ledvin je časté a během několika týdnů vede k selhání ledvin vyžadující hemodialyzační léčbu

K měně častým projevům patří oční postižení, srdeční postižení a postižení GIT s krvácením do trávicího ústrojí

Je o systémovou vaskulitidu a postižen může být jakýkoli orgán, kde jsou cévy

Granulomatóza s polyangiitidou

CNS

Otitida

Postižení vestibulárního a

sluchového nervu

Myokarditida

Perikarditida

Endokarditida

Subglotická stenóza

Endobronchiální stenóza

ANCA

(anticytoplazmatický

typ C-ANCA)

Anti - PR3 → MPO

Kůže

• Leukocytoklastická

vaskulitida

• Podkožní uzly

• Ulcerace

• Gangrény

C-ANCA

Episkleritida

Proptóza

Dakryocystitida

Rhinitida/sinusitida

Perforace septa

Sedlovitý nos

Ústní a nosní ulcerace

Plicní infiltrace

Plicní uzly

Pleurální reakce

Glomerulonefritida

Myalgie

Artritida/artralgie

Periferní neuropatie

CNS vaskulitida

Episkeritida / proptóza

Otitida

Rhinitida / sinusitida

Subglotická stenóza

Tracheo-bronchiální

stenóza

Plicní infiltráty

Gromeluronefritida

Myalgie / myositida

Artritida / artralgie

Leukocytoklastická

vaskulitida

Periferní neuropatie

SYMPTOMYACR - kritériaWG: nejméně 2/4 kritérií

1. Zánět – nos / ústa

2. Patologická radiografie

hrudníku

3. Mikrohematurie

4. Biopsie

Senzitivita: 88%

Specifita: 92%

Postižení plic

RTG S+P CT hrudníku

Sedlovitý nos a purpura

Mikroskopická polyangiitida (polyarteridita)

V klinickém obraze dominuje poškození

ledvin, mikroskopická hematurie, proteinurie

a různý stupeň renální insuficience s tendencí

k rychlé progresi do terminálního selhání

Průběh onemocnění je méně akutní než

u Wegenerovy granulomatózy, postižení plic

je vzácné, sklon k relapsům je malý

Z dalších projevů se může vyskytnout

purpura, myalgie, artralgie, periferní

neuropatie nebo krvácení do trávícího ústrojí

Indukční léčba RPGN

Cíl: Zastavit imunopatologický proces vedoucí k tvorbě srpků, potlačit akutní zánět v glomerulech

omezit nebo zabránit jizvení glomerulů

Metylprednisolon 0.25-05 g i.v. 3-5 dnů, dále Prednison

1 mg/kg/den po dobu 6-ti měsíců

Cyklofosfamid 15mg/kg/měsíc 6 x (1,5-2 mg/kg/den p.o.)

Mykofenolát mofetil jako alternativa CFA

Plazmaferézy u pacientů s plicním krvácením a selháním

funkce ledvin (kreatinin >500 µmol/l )

[výměny 3-4 l plazmy denně, případně ob den, až 14dnů

podle klin.vývoje nebo titru protilátek]

Vysoké dávky imunoglobulinů (2g/kg hmotnosti)

Biologická léčba

protilátky proti antigenu CD 20 (rituximab)

Udržovací léčba RPGN

Cíl: Zabránit relapsu onemocnění a stabilizovat GF

Kortikosteroidy se snahou o podání co nejnižších účinných dávek

Azathioprin, alternativně mykofenolát mofetil

Metotrexát

Deoxysperqualin

U vybraných pacientů rituximab

Podpůrná a doplňující medikace (vitamin D, vápník, cotrimoxazol, antimykotika, antivirotika)

Léčba se řídí klinickým stavem, laboratorními nálezy a opakovaným sledováním protilátek GBM, případně titru ANCA (vzestup titru ANCA předchází u většiny nemocných o více než měsíc rozvoj klinických známek relapsu)

Granulomatóza s polyangiitidou

Prognóza

Střední doba přežití u pacientů s neléčeným

onemocněním byla 5 měsíců, 80% pacientů

zemřelo do 1 roku od stanovení diagnózy

Vysoké dávky steroidů prodloužily střední dobu

přežití na 12,5 měsíce

Indukční léčba CFA + steroidy navodí remisi

onemocnění ve více než 90%

U značné části dialyzovaných pacientů

(dle různých studií až u 60%) se podaří obnovit

renální funkce

Antirenální glomerulonefritída

Goodpastureův syndrom – RPGN a krvácení do plic

Goodpastureova nemoc – anti GBM nefritída s plicním krvácením

Pulmorenální syndrom – jakékoli součas. závažné poškození ledvin a plic

Krvácení do plic se objevuje asi u 2/3 nemocných s antirenálníglomerulonefritídou. Hemoptýza může být minimální nebo masivnía není v přímém vztahu k rozsahu plicního krvácení. Je častopředcházena prohlubující se dušností. Fyzikální nález na plicíchmůže být normální nebo minimální. Důležité je opakované rtgvyšetření plic (symetrické postižení středních plicních polí nodulyaž splývajícími rozsáhlými infiltráty). Postižení plic špatně korelujes titrem protilátek proti bazální membráně glomerulů, což jezpůsobeno zejména rozdíly v dostupnosti antigenu pro cirkulujícíautoprotilátky (alveolární endotelie nejsou fenestrovány).

Diferenciální diagnostika pulmo-renálního syndromu

Wegenerova granulomatóza

Mikroskopická polyarteritída

Polyarteritis nodosa

Imunokomplexová RPGN

Goodpastureův syndrom

Schoenleinova-Henochova purpura

Smíšená kryoglobulinémie

Hypersenzitivní angiitis

Poléková reakce (např. Penicilamin)

Bakteriální endokarditída postihující pravé srdce

Systémový lupus erythematodes

Legionářšká nemoc

Kongestivní srdeční selhání s urémií

Trombóza renální žíly s plicní embolizací

Sarkoidóza

Diagnostika antirenální RPGN

Průkaz cirkulujících protilátek proti GBM

Protilátky proti GBM jsou většinou třídy IgG1 nebo IgG4

a reagují s tzv. Goodpastureovým antigenem, který je

lokalizován do C-terminální nekolagenní globulární

domény molekuly α3 řetězce kolagenu IV.

Imunofluorescenční průkaz fixace protilátek ke GBM

RTG hrudníku u pacienta s intralveolárním

krvácením

Antirenální RPGN

Goodpasterova nemoc

Goodpastureův antigen je přítomen:

glomerulární bazální membrána

tubulární bazální membrána

bazální membrána Bowmanova pouzdra

alveolární bazální membrána

bazální membrána rohovky, retiny, kochleárního aparátu, chorioidálního plexu a některých endokrinních orgánů

V diagnostice Goodpastureova sy (nemoci) nemůže plicní biopsie nahradit biopsii ledviny

Prognóza neléčených nemocných je velmi špatná (roční úmrtnost 77-96%)

Léčba – kombinace plazmaferéz a podávání kortikosteroidů a cyklofosfamidu

Relapsy Goodpastureovy nemoci nejsou časté

Rekurence Goodpastureovy nemoci po transplantaci je vzácná (nutno však dodržet interval 6 měs. po vymizení protilátek proti GBM)