CIENCIAS BASICAS

Curso de Preparación para el ENARM 2010

I N D I C E

PAGINAS

CIENCIAS BASICAS. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1 – 192

MEDICINA INTERNA. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .193 – 564

CIRUGIA GENERAL. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .565 – 696

GINECOLOGIA Y OBSTETRICIA. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .697 –1348

PEDIATRIA. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1349 - 1534

PSIQUIATRIA. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1535 -1547

Universidad Autonoma de San Luis Potosí

Facultad de Medicina

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GENOMA HUMANO

El genoma humano nuclear consiste en aproximadamente 3 mil millones de

nucleótidos repartidos en los 23 pares de cromosomas, los cuales pueden contener

desde 50 hasta 250 millones de pares de bases cada uno. Además existe el

genoma mitocondrial que es circular y contiene aproximadamente 16,600 pares de

bases y 37 genes, el cual se replica autónomamente del nuclear y pueden existir

varias copias por célula dependiendo del tejido.

El núcleo de la célula contiene aproximadamente el 99% del ADN celular; el resto

se encuentra en la mitocondria. El tamaño total del genoma humano es de 3,200

millones de nucleótidos y de éstos, cerca de 3000 mil millones son eucromatina.

Existen aproximadamente 35, 0000 genes en el Humano y la mayoría codifican

para proteína, aunque el 5-10% son genes para ARN no traducible (no codifican).

La unidad estructural de la cromatina es el nucleosoma que está formado por

complejos histonas (H2A, H2B, H3 y H4 en el octámero y H1 enlazadora) y ADN

enrollado. Las histonas son modificables (acetilación y metilación) y regulan el

grado de expresión de genes.

Los genes que codifican para proteínas contienen generalmente un sitio de

iniciación y uno de terminación de la transcripción, secuencias de exones,

secuencias de intrones y secuencias promotoras que regulan la iniciación de la

transcripción. Además existen secuencias aumentadoras e inhibidoras de la

transcripción que regulan la expresión de varios genes. Estas son las que permiten

por ejemplo cambios de expresión genética por efectos hormonales o nutricionales.

La secuencia de nucleótidos del ADN sirve de molde para la síntesis de nuevas

copias de ADN (replicación), para la síntesis de moléculas de ARN (transcripción) y

éstas para la síntesis de proteínas (traducción). Esta transferencia de información

genética de ADN a ARN a Proteína se le conoce como el “Dogma Central de la

Biología Molecular”.



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Las estructuras generales de las proteínas son las siguientes:

a) Primaria: Es la secuencia de aminoácidos.

b) Secundaria: Son las formas de alfa hélice o formas beta por enlaces de

hidrógeno.

c) Terciaria: Es el plegamiento tridimensional que adquiere cada proteína.

d) Cuaternaria: Es la formada cuando dos o más polipéptidos se enlazan para

constituirse en subunidades de una proteína.

La estructura secundaria y terciaria de cada proteína está dada por su secuencia de

aminoácidos (estructura primaria) y por lo tanto está determinada por la secuencia

de ADN del gen que la codifica.

Los ARNm son transportados del núcleo al citoplasma y allí son traducidos a

proteínas en los ribosomas.

Transporte y localización de las Proteínas.

Una vez sintetizadas las proteínas se transportan a sus diferentes destinos intra o

extracelulares a través del reconocimiento de señales que se encuentran en las

mismas estructuras de las proteínas y son las siguientes:

a) Proteínas de secreción, enzimas lisosomales y receptores de membrana, tienen

un péptido señal hidrofóbico aminoterminal.



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b) Proteínas nucleares tienen una secuencia de aminoácidos básicos en medio de

su secuencia

c) Proteínas mitocondriales tienen un péptido señal básico aminoterminal.

d) Proteínas Peroxisomales tienen la secuencia Serina-Lisina-Leucina (SKL) en su

extremo carboxilo terminal.

Las proteínas que se transportan a diferentes organelas generalmente son asistidas

por proteínas “chaperones moleculares”, los cuales también facilitan la adquisición

de la estructura terciaria y cuaternaria de las proteínas.

Los diferentes niveles de regulación de la expresión genética son los siguientes:

a) Transcripcional: Síntesis de ARN a partir de su molde de ADN.

b) Postranscipcional: Procesamiento y maduración del ARN heterogéneo nuclear

y estabilidad y tansporte del ARN mensajero.

c) Traduccional: Velocidad de síntesis de la proteína en ribosomas.

d) Postraduccional: Transporte de la proteína a su sitio funcional, estabilidad de

la proteína y modificaciones covalentes (fosforilación, acetilación, ubiquitinación,

hidrólisis)

Transcripción.

Depende de secuencias de ADN promotoras basales y elementos de respuesta

reguladores. A las primeras se unen los factores de transcripción, como TF II que

interaccionan con la ARN polimerasa II que transcribe genes que codifican para

proteínas. A los elementos de respuesta se unen receptores nucleares como son

por ejemplos los de hormonas esteroides, vitamina D, ácido retinoico, hormonas

tiroideas, receptores activadores de proliferación peroxisomal (PPARs).

En la regulación de la transcripción también participa la cromatina a través de

cambios Epigenéticos. Éstos son modificaciones heredables pero que no causan

un cambio en la secuencia del código genético (es decir, no son mutaciones). Los

más importantes son metilación de citosinas en secuencias CpG y metilacón y

acetilación de histonas, principalmente H2 y H3. En general, la metilación disminuye

la expresión del gen y la acetilación la aumenta.

Fármacos como la decitabina disminuyen la metilación de ADN y la tricostatina A

inhiben la desacetilación de histonas; con este tratamiento genes hipermetilados

(como los supresores de tumores) son activados en su expresión.



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Postranscripcional.

El proceso de corte y empalme (“splicing”), consiste en enlazar exones separados y

retirar las secuencias de intrones, para generar ARN mensajeros maduros. Esto

lollevan a cabo partículas de Ribonucleoproteínas nucleares. Un defecto de este

proceso ocasiona que el ARNm no se traduzca o que se traduzca erróneamente.

Cuando esto ocurre la célula desencadena un proceso de degradación del ARNm

llamado Decaimiento de ARN sin Sentido.

Además, con la nueva información del genoma humano se calcula que el 30-40%

de los genes presentan empalme alternativo, es decir, pueden seleccionarse

exones diferentes de un mismo gen en diferentes tejidos o en diferentes

circunstancias metabólicas.

Traduccional

A nivel de traducción del ARNm los factores de iniciación son los más importantes

en regular la velocidad y eficiencia de la síntesis de proteínas. El factor de iniciación

IF2 es inhibido por fosforilación y esto causa un bloqueo de la traducción.

Infecciones virales, por ejemplo pueden tener este efecto. Uno de los factores IF4

de la iniciación, por el contrario se activa al ser fosforilado; en algunos tumores está

aumentada su fosforilación. Insulina estimula la síntesis de proteínas al estimular

las vías de MAP kinasas y Akt-TOR que activan al factor IF4.

Recientemente se ha observado que algunas proteínas oncogénicas y supresoras

de tumores pueden ser reguladas en su expresión por las secuencias no traducidas

en el extremo 5´ y 3´de su ARNm (UTRs). Así por ejemplo el receptor de

estrógenos y la proteína BRCA1 pueden disminuir su expresión en algunos

cánceres mamarios.

Postraduccional.

Las proteínas recién sintetizadas son enviadas a sus destinos finales mediante

señales químicas y transportadores chaperones moleculares. Algunos procesos

requieren hidrólisis o modificaciones covalentes, como es el caso del marcador de



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manosa 6-fosfato para enzimas lisosomales. Otras modificaciones covalentes como

la fosforilación regulan la actividad de algunas proteínas como son las proteínas

reguladoras del metabolismo.

La ubiquitinación marca a las proteínas para su degradación por el complejo de

proteasoma.

Bibliografía.

Devlin, TM. Bioquímica con Aplicaciones Clínicas. 4ª.Ed Reverté, 2004.

Baynes JW y Dominiczak. Bioquímica Médica. 2ª.Ed, 2006.

Lodish H. Biología Celular y Molecular 5ª Ed, Panamericana, 2004



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DIAGNÓSTICO MOLECULAR EN MEDICINA

La mayor parte de las mutaciones que causan enfermedades hereditarias son tan

pequeñas que no pueden identificarse mediante análisis citogenéticos como

cariotipos.

Cuando existen deleciones de un segmento de un gen o de un gen completo, como

en casos de Distrofia Muscular de Duchenne la deleción se puede identificar

mediante:

a) “Southern blot”. Utilizando una sonda (ADN complementario al gen de interés)

marcada radiactivamente se observa la ausencia o una disminución en la

longitud del segmento de ADN hibridizado.

b) PCR. Utilizando oligonucleótidos iniciadores (sentido y antisentido) que

flanquean cada uno de los exones de un gen se detecta ausencia de

amplificación para los exones deletados.

c) FISH. Utilizando una sonda de ADN fluorescente complementaria al gen de

interés se observa ausencia de hibridación en el cromosoma afectado.

Duplicaciones de genes y expansiones de nucleótidos. Cuando existen

amplificaciones en el número de copias de un gen, como en el caso del oncogen

myc asociado a Neuroblastoma en humanos, se puede detectar generalmente

mediante:

a) Southern blot. Se observa como un fragmento de mayor longitud o de mayor

intensidad. También cuando existen rearreglos genéticos en que segmentos

alejados de un gen son yuxtapuestos por recombinación, se pueden identificar por

“Southern blot” como un fragmento de longitud anormal.



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Un tipo de expansión de nucleótidos analizados frecuentemente en clínica son los

Microsatélites. Éstos son repeticiones en tándem de secuencias cortas de

nucleótidos, generalmente de 2 a 20. Se encuentran dispersas a lo largo del

genoma y algunas en la vecindad de algún gen. Aunque su función no se conoce

son marcadores útiles de Polimorfismo y segregación cromosomal. Es decir, es

posible asociar una mutación en un individuo directamente al cromosoma del padre

o al de la madre. Estos Microsatélites pueden expanderse o deletarse y este suceso

puede asociarse a alteraciones cromosomales que llevan al Cáncer; proceso que

se conoce como Pérdida de Heterozigocidad (“LOH”).

Para detección de mutaciones puntuales comunes conocidas, como por ejemplo en

las enfermedades Anemia de Células Falciformes, algunos tipos de Talasemias, de

Fibrosis Quística, Fenilcetonuria y Gaucher entre pocas otras, se pueden utilizar las

siguientes aplicaciones de PCR:

a) Hibridación con Oligonucleótido Específico de Alelo (ASO). En este método

se aísla ADN genómico del paciente y se hace PCR con oligonucleótidos

iniciadores cercanos al sitio de la mutación. El producto de PCR se hibridiza con

un Oligonucleótido 100% complementario a la secuencia silvestre (normal) y

con otro Oligonucleótido 100% complementario a la secuencia mutada. Este

formato se utiliza con frecuencia en la tipificación molecular para antígenos de

histocompatibilidad mayor (HLA-MHC).

b) PCR Específica de Alelo. Se utiliza un Oligonucleótido iniciador, generalmente

el Sentido con su último nucléotido del extremo 3´ complementario a la

secuencia silvestre y otro Oligonucleótido con el extremo 3´ complementario a la

secuencia mutada; con ambos oligos Sentido se acompañan del mismo oligo

Antisentido. Solo habrá producto de PCR cuando el oligo Sentido sea

complementario a la secuencia blanco.



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c) PCR y Análisis de Enzima de Restricción (PCR-RFLP). Algunas veces la

mutación crea o altera un sitio reconocido por una enzima de restricción

específica. Es el ejemplo de la anemia de células falciformes y en algunos

Polimorfismos o variaciones genéticas. En estos casos se aisla ADN genómico

y se amplifica mediante PCR la región que contiene el sitio de la mutación y

después se incuba con la enzima de restricción específica. Es muy útil en

clínica para tamizar varias muestras cuando se trata de mutaciones muy

frecuentes.

ESCANEO MOLECULAR DE MUTACIONES. Cuando se sospecha que un gene

puede estar mutado en cierta enfermedad, pero no se conoce el sitio exacto de la

mutación, el primer abordaje es recurrir a alguno de los siguientes métodos para

definir la región o área (p. Ej. Exones) en donde pueda estar la mutación; una vez

identificado el exón alterado, se procede a secuenciar el ADN para conocer la

mutación:

Polimorfismo de Cadena Sencilla de ADN (SSCP) y Análisis de Heterodúplices

(HET). Se aisla ADN genómico y se amplifican regiones codificantes (exones) del

gen utilizando Oligos iniciadores separados por regiones de 150 a 200 pares de

bases. Con fragmentos de este tamaño es posible detectar cambios en la movilidad

electroforética de cadenas de ADN sencillas disociadas o de heteroduplex

mutantes.

Prueba de la Proteína Truncada (PTT). Mutaciones que causan la lectura

prematura de un codón de terminación en el ARN mensajero producen proteínas

truncadas. Principalmente son mutaciones i) sin sentido, ii) por cambios de fase (de

lectura del Código Genético) y iii) errores de empalme (procesamiento del ARNhn a

ARNm). Éste es el método de elección para genes en donde prevalece la presencia

de mutaciones truncantes, por ejemplo BRCA1 para cáncer mamario, APC para

cáncer de colon, Distrofina para distrofia muscular. Es más fácil a nivel de ADN que



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a nivel de ARNm, por el fenómeno de Decaimiento de ARNm sin sentido. (ver

Regulación de la traducción).

Microarreglos de ADN. Esta es una nueva tecnología emergente en la cual

secuencias de oligonucleótidos son arregladas a alta densidad en renglones y

columnas dentro del espacio de una laminilla de microscopía. La longitud puede ser

desde menos de 10 nucleótidos hasta más de 100 y un espacio de unos pocos

centímetros puede contener miles de secuencias diferentes que permiten analizar

cientos de diferentes variaciones en la secuencia nucleotídica de un gene.

Esta tecnología se usa también para obtener perfiles de expresión genética. Los

genes que se expresan en un tejido están representados en su población de ARNm

y este se puede extraer de tejidos tumorales para comparar los genes que

aumentan o disminuyen en su expresión en comparación al tejido normal.

“Western blot” e inmunohistoquímica.

Estos métodos permiten identificar directamente la expresión de la proteína. En el

“western” (inmunotransferencia) la proteína se identifica por su peso molecular

mediante electroforesis y anticuerpos específicos. En la IHQ se utiliza el anticuerpo

para detectar a la proteína en cortes histológicos que permiten su evaluación en

cuanto a su estado de expresión y de localización tisular.

Bibliografía.



Lodish H. Biología Celular y Molecular. 5ª Ed, 2005



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ENZIMAS, VITAMINAS Y NUTRIENTES

Una variedad de nutrientes como ácidos grasos, colesterol y carbohidratos inducen

cambios de expresión genética para enzimas del metabolismo; las vitaminas son

esenciales para la actividad de muchas enzimas que controlan el metabolismo. Se

calcula que casi una tercera parte de las mutaciones que afectan a las enzimas del

metabolismo, afectan el Km (afinidad) de la enzima por su sustrato o por su

coenzima (vitamina); en estos casos son potenciales de ser tratados con altas dosis

de vitaminas.

Las enzimas en base a su función pueden ser:

Oxidoreductasas, transferasas, hidrolasas, liasas, isomerasas y ligasas.

Las enzimas consisten en cadenas polipeptídicas o proteicas cuya actividad

esencial es la de catalizar reacciones, las cuales generalmente consisten en la

formación o ruptura de enlaces covalentes disminuyendo la energía de activación

de una reacción. La estructura de las enzimas está determinada por su secuencia

primaria de aminoácidos y la conformación de su estructura secundaria, terciaria y

cuaternaria le conferirá una forma especial para cada enzima que influirá en su

especificidad. El Sitio Activo de la enzima consiste en un Sitio de Unión para su

substrato y en un Sitio Catalítico. El reconocimiento del substrato y por lo tanto la

especificidad de unión por la enzima se lleva a cabo a través de la formación de

múltiples uniones no covalentes como iónicas, de hidrógeno e hidrofóbicas entre las

cadenas laterales de los aminoácidos en el Sitio de Unión y el Substrato.

Una excepción la constituyen las Ribozimas, que son moléculas de ARN con

actividad catalítica.

Algunas enzimas requieren de cofactores (moléculas orgánicas o inorgánicas

débilmente unidas a la enzima, por ejemplo Zinc, calcio, etc.) o grupos prostéticos



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(fuertemente unidos, por ejemplo hemo en citocromos), o coenzimas (participan en

el proceso catalítico y se comportan como un segundo substrato, por ejemplo

vitaminas)para su actividad.

Cuando se hace un análisis del efecto de la concentración de Substrato [S] sobre la

formación de Producto [P], se obtienen entre otros, 2 parámetros importantes: la

Velocidad Máxima (Vmax) y la Constante de Michaelis (Km). La primera depende

en parte de la Cantidad de enzima presente y la segunda es un parámetro de la

Afinidad de ésta por su Substrato. Aunque existen otras constantes cinéticas

importantes para el bioquímico, estas dos son de las más relevantes en clínica para

estudiar el efecto de mutaciones sobre la actividad enzimática.

La actividad de las enzimas tiene 3 niveles generales de regulación:

a) Expresión genética. Por ejemplo transcripción.

b) Covalente. Por ejemplo fosforilación.

c) Alostérico. Estimulación o inhibición por metabolitos

Si existe por ejemplo una disminución en la Vmax de una enzima asociada a una

enfermedad posiblemente está disminuida su cantidad (expresión). Si existe un

aumento en el Km (éste tiene una relación inversa con la afinidad) está disminuida

su afinidad por su sustrato. En algunos Errores Innatos del Metabolismo estos

parámetros son importantes y pueden definir el manejo del paciente.

Las enzimas son susceptibles de ser inhibidas:

a) Inhibición Competitiva, es reversible y el inhibidor es estructuralmente similar al

substrato natural; la Km aumenta y la Vmax no cambia.

b) No Competitiva, el inhibidor se une a un sitio diferente al del substrato y

disminuye la actividad aún del complejo E-S; la Vmax disminuye, la Km no cambia.

c) Incompetitiva se une solo al complejo E-S; cambian la Km aparente y la Vmax.

d) Inhibición Irreversible, generalmente implica un cambio covalente en la enzima.

Varios agentes quimioterapéuticos tienen este efecto, como sulfas, metotrexate.



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Algunos Marcadores Clínicos Enzimáticos.

Muchas enfermedades tanto hereditarias como adquiridas son causadas por

defectos en la actividad de alguna enzima. Aunque muchas actividades pueden

medirse mediante biopsia del tejido afectado y en cultivo de tejidos del paciente,

desde el punto de vista de Enzimología Clínica la presencia de ciertas actividades

enzimáticas en plasma o suero, son marcadores útiles de daño tisular. Algunos

ejemplos de los más aplicables son los siguientes:

Creatina FosfoKinasa. Está formada por dos subunidades, M (tipo Muscular) y B

(tipo Cerebral). En cerebro predomina la Isoenzima CPK1 (BB), en Músculo la

CPK3(MM) y solo en Miocardio la forma CPK2(MB). Un incremento abrupto de

CPK2 sérica en un lapso de 24 horas es indicador de infarto al miocardio.

Lactato Deshidrogenasa. Está formada por 4 subunidades de dos tipos

denominadas H (corazón) y M (músculo). Existen 5 combinaciones diferentes de

subunidades desde la HHHH (LDH1) que predomina en corazón, hasta la MMMM

(LDH5) que predomina en hígado y músculo esquelético. En las primeras 24 horas

de daño al miocardio existe un aumento de LDH1 que puede persistir por 48horas,

lo cual es indicativo de infarto. Un aumento posterior de la isoenzima LDH5 es

indicativo de daño hepático por congestión.

Transaminasas. La Aspartato Aminotransferasa (GOT) y la Alanina

Aminotransferasa (GPT), son enzimas abundantes en Hígado y Corazón y se

utilizan como indicadores de daño tisular. GPT es más abundante en Hígado y GOT

en Corazón.

Algunos otros marcadores son fosfatasa alcalina para hígado y hueso, amilasa para

páncreas y gamaglutamiltransferasa para hígado.

Existen identificadas aproximadamente 50 enfermedades genéticas humanas en

que la mutación disminuye la afinidad (aumenta el Km) de la enzima por su



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coenzima vitamínica y que pueden ser controladas con tratamiento vitamínico.

Algunas de las más frecuentes son las que responden a tiamina, biotina,

cobalamina, ácido fólico, vitamina K y zinc. Algunas enzimas del metabolismo

responden con cambios de expresión genética por nutrientes y vitaminas. En las

siguientes secciones revisaremos el papel de algunas de ellas en el metabolismo.

Bibliografía.



Colman J y Rhom K-H. Bioquímica: Texto y Atlas. 3ª. Ed Panamericana, 2004.

Fairfield K and Fletcher RH. Vitamins for chronic disease prevention in adults.JAMA

287:3116, 2002



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METABOLISMO DE CARBOHIDRATOS Y LÍPIDOS

Los principales carbohidratos absorbidos en el intestino son glucosa, fructosa y

galactosa. Existen en la membrana de las células transportadores específicos de

glucosa, GLUT 1 a GLUT 5, los cuales tienen la siguiente distribución principal:

GLUT 1 y GLUT 3: Permiten la captación basal en cerebro y eritrocito.

GLUT 2: Se encuentra en Hígado, Células beta del páncreas y en riñón. Sensor de

la concentración de glucosa circulante.

GLUT 4: Se encuentra principalmente en músculo esquelético y tejido adiposo. Es

inducible su función por insulina.

Para ser utilizada por los tejidos la primera reacción que ocurre para la glucosa es

la fosforilación a Glucosa 6-fosfato, por una familia de Hexoquinasas (I a IV). La

Glucoquinasa (Hexoquinasa IV) predomina en hígado y páncreas y es un sensor

también (junto con GLUT 2) de los niveles de glucosa circulantes. La glucosa

fosforilada tiene los siguientes destinos dentro de la célula:

a) Oxidación mediante Glucólisis aeróbica (hasta Ciclo de Krebs) o Anaeróbica

(hasta Piruvato---Lactato). Función: producir energía en forma de ATP o

equivalentes reductores (NADH, FADH).

b) Glucogénesis. Síntesis de Glucógeno a partir de Glucosa 6-F. Función: reserva

de energía.

c) Lipogénesis: Síntesis de ácidos grasos (y triglicéridos) a partir de Acetil CoA.

Función: reserva de energía.

d) Oxidación por Vía de las Pentosas: Formación de equivalentes reductores

(NADPH) y ribosa 5-fosfato.Función: Para síntesis de ácidos grasos (NADPH) y

para síntesis de nucleótidos (ribosa)



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GLUCÓLISIS.

Existen tres niveles principales de regulación de la vía glucolítica:

Hexoquinasa: Glucosa Glucosa 6-fosfato.

Fosfofructoquinasa 1: Fructosa 6-fosfato Fructosa 1,6 difosfato.

Piruvato Quinasa: Fosfoenolpiruvato Piruvato.

Hexoquinasas y Glucoquinasa: Enzimas aparentemente inducibles. Hexoquinasas I

a III tienen un bajo Km (alta afinidad) por glucosa en comparación a la

Glucoquinasa (Hexo IV) y se expresan principalmente en músculo y tejido adiposo.

Parecen ser inducibles por insulina. Mutaciones en la Glucoquinasa pancreática se

asocian a Diabetes mellitus Tipo II.

De los tres el paso de la Fosfofructoquinasa 1 es el más estrictamente regulado.

Tiene 2 estimuladores alostéricos importantes: Alto AMP (y por tanto bajo ATP) y

Fructosa 2,6 difosfato.

Fosfofructoquinasa 1 Su actividad depende importantemente de la

Fosfofructoquinasa/fosfatasa 2 Esta enzima forma Fructosa 2,6 di fosfato a partir de

Fructosa 6-fosfato. Altos niveles de F2,6DP, estimulan la actividad de

Fosfofructoquinasa 1, para formar Fructosa 1,6 difosfato a partir de Fructosa 6-

fosfato también. Fofofructoquinasa/fosfatasa 2 tiene dos actividades:

- Kinasa (fosforila): Fructosa 6-fosfato Fructosa 2,6 difosfato.

- Fosfatasa (desfosforila): Fructosa 2,6 difosfato Fructosa 6 fosfato.

La actividad de kinasa predomina cuando la enzima misma (FFKP2) está

desfosforilada en condiciones de Alta Insulina y Bajo Glucagon. La actividad de

fosfatasa predomina con la enzima fosforilada por Baja Insulina y Alto Glucagon.

Piruvato Quinasa: Es inhibida por fosforilación (alto Gllucagon / baja Insulina) y

estimulada por desfosforilación. El producto de Fosfofructoquinasa 1, Fructosa 1,6



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difosfato es un potente estimulador alostérico. Citrato del Ciclo de Krebs es un

inhibidor alostérico. Insulina aumenta su expresión genética.

En condiciones anaeróbicas como en isquemia se acumula Lactato por reducción

de Piruvato y éste no puede seguir la vía oxidativa del Ciclo de Krebs, que produce

más energía.

GLUCONEOGÉNESIS.

Es la vía opuesta de la glucólisis. Difiere de ésta en las 3 reacciones de arriba que

son catalizadas por enzimas diferentes. En el resto de las reacciones participan

enzimas comunes para ambas vías. gluconeogénesis es formación nueva de

glucosa y está aumentada en casos de ayuno, por efecto de altos niveles de

Glucagon y Bajos de Insulina. Cuatro reacciones principales difieren de la glucólisis:

Piruvato Fosfoenolpiruvato. Catalizada por la Piruvato Carboxilasa y

Fosfoenolpiruvatocarboxiquinasa. Esta conversión es el punto principal de

regulación; la Carboxilasa requiere Biotina y es estimulada alostéricamente por

Acetil CoA y la Carboxiquinasa es estimulada en su expresión genética por

Glucagon e inhibida en ésta por Insulina.

La Fructosa 1,6 disfosfatasa cataliza la reacción inversa de la FFK 1 y la Glucosa 6-

fosfatasa la reacción inversa de las Hexoquinasas. Esta ultima actividad está

ausente en músculo esquelético cardíaco y su deficiencia en Hígado es una de las

causas más frecuentes de Glucogenosis.

GLUCOGÉNESIS Y GLUCOGENÓLISIS:

Glucógeno se forma a partir de Glucosa 1-fosfato que proviene de Glucosa 6-

fosfato.

- Glucógeno Sintetasa. Regula la Glucogénesis y presenta dos formas, una

Activa (desfosforilada) y otra Inactiva (fosforilada). Su fosforilación (inactivación)



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ocurre cuando hay altos niveles de Glucagon y bajos de insulina. Esto ocasiona

aumento de AMPcíclico y activación de proteínas quinasas que fosforilan a esta

enzima y a la Glucógeno Fosforilasa. Glucosa es un efector alostérico positivo

para la Sintetasa.

- Glucógeno Fosforilasa. Es estimulada por fosforilación (alto Glucagon/baja

Insulina), cuando hay altos niveles de AMPcíclico por efecto de Glucagon o

agonistas adrenérgicos.

CICLO DE LOS ÁCIDOS TRICARBOXILICOS (KREBS)

En este ciclo convergen las vías de oxidación aeróbica de carbohidratos, lípidos y

aminoácidos, resultando en la producción de CO2. El ciclo de Krebs se lleva a cabo

en la matriz mitocondrial en donde se encuentra en contacto con la Cadena

Respiratoria de la membrana interna mitocondrial, la cual lleva a cabo la

fosforilación oxidativa que culmina con la síntesis de ATP. Los equivalentes

reductores (NADH y FADH) generados en el ciclo de Krebs se incorporan a los

Complejos I y II de la Cadena repiratoria, generando 3 y 2 moléculas de ATP,

respectivamente.

El piruvato generado durante la glucólisis aerobia, es transportado a la matriz

mitocondrial donde continúa su oxidación por acción del Complejo de Piruvato

Deshidrogenasa (PDH), cuyo producto final es ACETIL CoA. Esta acetil CoA entra

al Ciclo de Krebs condensándose con Oxalacetato para producir Citrato. El

Complejo de Piruvato Deshidrogenasa es multienzimático y está formado por tres

sistemas enzimáticos E1, E2 y E3. El E1 requiere de Tiamina como Coenzima, el

E2 ácido Lipoico y el E3 FAD. Las subunidades E2 y E3 son comunes a las del

Complejo de alfa-Cetoglutarato Deshidrogenasa del Ciclo de Krebs y a la de la alfa-

Cetoácido Deshidrogenasa del catabolismo de los aminoácidos ramificados

Leucina, Isoleucina y Valina. La actividad de PDH es inhibida alostéricamente por



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sus productos (Acetil CoA y NADH) y estimulada por sus substratos Piruvato y CoA.

Además es inhibida por fosforilación (PDH kinasa) y activada por desfosforilación

(PDH fosfatasa). Mutaciones en las subunidades E1 de PDH causan acumulación

de piruvato y lactato (Acidosis Láctica), en tanto que mutaciones en el Complejo E3

causan acumulación de lactato, alfa-cetoglutarato y alfacetoácidos ramificados.

En el Ciclo de Krebs, altos niveles de ATP inhiben la actividad de Citrato Sintetasa y

de Isocitrato deshidrogenasa; altos niveles de NADH inhiben alfa-cetoglutarato

deshidrogenasa. Esta ultima reacción produce Succinil CoA a partir de alfa-

cetoglutarato, en forma similar a la reacción de PDH. Algunos aminoácidos

gluconeogénicos durante su catabolismo producen Succinil CoA, alfa-cetoglutarato

u oxalacetato, incorporándose así a este Ciclo. Esto es particularmente significativo

en condiciones de ayuno en que es necesario sintetizar nueva glucosa.



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METABOLISMO DE LÍPIDOS

Los ácidos grasos en forma de triglicéridos son la reserva más importante de fuente

de energía alcanzando hasta el 80% del almacén total.

Síntesis de Ácidos Grasos.

El precursor inicial de los Ácidos Grasos es la Acetil CoA, la cual se deriva

principalmente de Glucosa durante la glucólisis aerobia y la descarboxilación

oxidativa de Piruvato. Esta ultima reacción catalizada por el Complejo de Piruvato

Deshidrogenasa se lleva a cabo en mitocondria, en tanto que la síntesis de Ácidos

Grasos se lleva a cabo en Citoplasma. Acetil CoA no atraviesa las membranas

mitocondriales, por lo tanto sale en forma de Citrato el primer intermediario del Ciclo

de Krebs, que es producto de la Citrato Sintetasa. El Citrato sí se transporta hacia

el citoplasma y allí es desdoblado a sus constituyentes Acetil CoA y Oxalacetato.

Este ultimo es oxidado por la Enzima Málica citoplásmica, la cual produce NADPH,

el cual junto con el producido a partir de la Vía de las Pentosas se utiliza en las

reacciones de reducción en la Síntesis de Ácidos Grasos.

Acetil CoA Carboxilasa cataliza el paso limitante (regulador) de la vía; produce

Malonil CoA mediante carboxilación de Acetil CoA a partir de CO2 y es una enzima

que requiere, al igual que otras Carboxilasas, a Biotina como Cofactor. Además es

estimulada alostéricamente por el mismo Citrato proveniente de mitocondria y es

inhibida por fosforilación dependiente de AMP cíclico. Además esta enzima es

inducible a nivel de expresión genética por Insulina e inhibida en su expresión por

sus productos Acidos Grasos, principalmente de Cadena Larga y Poli-insaturados.

Malonil CoA es un inhibidor de la Carnitina Palmitoil Transferasa I que es la enzima

transportadora de Ácidos Grasos a la Mitocondria, previniendo así el catabolismo

de las cadenas creciente de Ácidos Grasos. La Malonil CoA es substrato para el



20

Complejo de la Sintetasa de Ácidos Grasos. Este es el complejo enzimático que

utiliza NADPH para la elongación de las cadenas en ciclos de alargamiento de 2

átomos de carbono por ciclo. La elongación generalmente se detiene en 16 átomos

de carbono que corresponden al Acido Palmítico. A partir de este Ácido Graso se

sintetizan otros, mediante Elongación e Insaturación. La primera se puede realizar

en mitocondria y retículo endoplásmico y la Insaturación en retículo principalmente,

formándose así Ácidos Grasos Insaturados por ejemplo de 18 carbonos (Oleico,

Linoleico, Linolénico) y de 20 carbonos (Araquidónico). Este último es el precursor

de las Prostaglandinas. El doble enlace de estos lípidos generalmente se encuentra

en una configuración cis lo cual le da una mayor fluidez a las membranas de las

que forman parte, lo cual previene en cierta forma agregados sólidos de lípidos en

los tejidos. Es importante también el hecho de que los Poliinsaturados de Cadena

Larga son más eficientes en inhibir la síntesis endógena de lípidos, por inhibición en

la expresión genética de Acetil CoA Carboxilasa y de la Sintetasa de Ácidos

Grasos, con las implicaciones nutricionales que ello implica.

En estados de alimentación rica en Carbohidratos acompañados de niveles altos

circulantes de Insulina se aumenta la actividad de las enzimas lipogénicas Citrato

Liasa, Acetil CoA Carboxilasa, Sintetasa de Acidos Grasos y Desaturasa.

Los Ácidos Grasos se esterifican con Glicerol-Fosfato formando los Triglicéridos, los

cuales en hígado se ensamblan con Apoproteínas para formar Lipoproteínas de

Muy Baja Densidad (VLDL), que son exportadas por el Hígado a la circulación. Los

tejidos periféricos, principalmente Músculo y Tejido Adiposo, captan los Ácidos

Grasos de los Triglicéridos de las Lipoproteínas a través de la acción de

Lipoproteína Lipasa, la cual se encuentra en la membrana del endotelio vascular y

es inducible por Insulina.

Los Ácidos Grasos son constituyentes de los llamados Lípidos Complejos, como los

Fosfolípidos y los Esfingolípidos. De los primeros, los más abundantes en Humanos



21

son fosfatidilcolina, fosfatidil etanolamina y fosfatidilserina. Otro fosfolípido,

Fosfatidilinositol, que se encuentra en las membranas es un importante precursor

de los Segundos Mensajeros Diacilglicerol e Inositol triFosfato. Estos participan en

las señales de transducción intracelular desencadenada por varias hormonas. Otro

fosfolípido Dipalmitoil lecitina es el surfactante pulmonar producido por los

pneumocitos II y que previene la atelectasia pulmonar.

De los Esfingolípidos la Esfingomielina es peculiar en que está constituida por

fosfolípidos y contiene Ácidos Grasos de Cadena muy larga como el Ácido

Nervónico. Otro grupo de Esfingolípidos son los Cerebrósidos, como el

Galactocerebrósido que es abundante en cerebro y que se acumula en la

Enfermedad de Krabbe o Leukodistrofia Globoide, por deficiencia de la enzima

lisosomal Galactocerebrosidasa. Los Glucocerebrósidos se acumulan en hígado y

bazo en la Enfermedad de Gaucher, por deficiencia de Glucorebrosidasa, siendo

ésta la más frecuente de las Enfermedades por Atesoramiento Lisosomal.

Síntesis de Colesterol.

La síntesis de colesterol es particularmente mayor en Hígado, Intestino y Tejidos

Esteroidogénicos (corteza adrenal, ovario, testículo, placenta). El Colesterol se

sintetiza también a partir de Acetil CoA y la enzima reguladora de la vía es la

Hidroxi Metil Glutaril CoA Reductasa (HMG CoA Reductasa). Esta enzima utiliza

NADPH de la Vía de las Pentosas para producir Mevalonato, se encuentra en

Retículo Endoplásmico y es inhibida por fosforilación. Cuando existen altos niveles

intracelulares de Colesterol, disminuye la expresión de la HMG CoA Reductasa y

disminuye su actividad, inhibiéndose la síntesis de novo de más colesterol. Los

tejidos captan colesterol principalmente a partir de las Lipoproteínas de Baja

Densidad (LDL), que tienen un componente proteíco, la Apoproteína B, que se une

al Receptor de LDL en tejidos periféricos. Una vez unido a su Receptor, LDL es



22

endocitada y el colesterol es liberado en lisosomas y transportado al citoplasma.

Actualmente se utilizan en ciertos casos inhibidores de la HMG CoA Reductasa

(estatinas) para inhibir la síntesis endógena de colesterol y la captación de LDL

extracelular mediada por su Receptor. Mutaciones en este Receptor causan

Hipercolesterolemia Familiar.

El aumento en la síntesis de colesterol y ácidos grasos es mediada a nivel genético

por los factores de transcripción SREB-P; insulina ejerce sus efectos lipogénicos a

través en parte de estos factores.

Beta Oxidación de Ácidos Grasos.

En condiciones de ayuno existe un aumento en la movilización de lípidos del tejido

adiposo a través de la activación de la Triglicérido Lipasa (Lipasa Sensible a

Hormona) que es estimulada mediante fosforilación dependiente de AMP cíclico por

efecto de Glucagon y adicionalmente por Epinefrina y ACTH. La Lipasa produce

Ácidos Grasos Libres a partir de triglicéridos y después de activarse a sus

derivados Acil-CoA son acarreados a la matriz mitocondrial por acción de las

enzimas Carnitina Palmitoil Transferasa I y II (CPTI yII). La CPTI es la inhibida por

malonil CoA durante la síntesis activa de Ácidos Grasos. La disponibilidad de

suficientes cantidades de Carnitina es importante para la función de transporte a

mitocondria y la consecuente beta-oxidación. En mitocondria la Acil CoA

Deshidrogenasa u Oxidasa de Ácidos Grasos lleva a cabo el desdoblamiento

progresivo en ciclos de dos átomos de carbono. Los productos finales son Acetil

CoA que entran al Ciclo de Krebs, generándose en el proceso equivalentes de ATP

como tal o en forma de equivalentes reductores (NADH y FADH). Por cada 2

carbonos se producen 5 equivalentes de ATP en la beta-oxidación y cada Acetil

CoA que entra al Ciclo de Krebs genera otros 12 equivalentes de ATP. La

activación a Acil-CoA del Acido Palmítico para entrar a mitocondria requiere de una



23

inversión de 2 ATPs, que restados a la ganancia generada por su número de 16

carbonos produce una ganancia neta de 129 ATPs.

La beta-oxidación mitocondrial como la fuente más importante de producción

energética depende de estos tres factores: a) La velocidad de producción de Ácidos

Grasos Libres por la Lipasa Sensible a Hormonas (Lipólisis); b) La concentración

citoplásmica de Malonil CoA el cual es un inhibidor de CPTI; y c) La disponibilidad

de Carnitina.

Cuando está muy aumentada la beta oxidación al punto de que la cantidad

producida de Acetil CoA excede la capacidad del Ciclo de Krebs, ese exceso de

Acetil CoA es utilizado para la formación de Cuerpos Cetónicos. Estos son el

Acetoacetato, -Hidroxibutirato y Acetona y aunque pueden ser utilizados como

fuente de energía por el cerebro y músculo en condiciones de ayuno muy

prolongado, la mayor cantidad de ellos no se utilizan y puede generar condiciones

graves como Acidosis Metabólica. En Diabetes Mellitus Insulino-Dependiente son la

causa de la Cetoacidosis Diabética.

El transporte de lípidos (triglicéridos, colesterol, fosfolípidos y ácidos grasos) a partir

del intestino ocurre en partículas de quilomicrones. La captura de ácidos grasos en

músculo y tejido adiposo ocurra a través de la actividad de Lipoproteína Lipasa y

produce Quilomicrones remanentes que son captados por el hepatocito. Los ácidos

grasos en hepatocitos son secretados a través de partículas de VLDL. Las

partículas de LDL son bajas en ácidos grasos y ricas en colesterol; éstas junto con

HDL que participa en la transferencia reversa de colesterol son captadas por el

hepatocito.

Bibliografía.





24




25

METABOLISMO DE PROTEÍNAS

La digestión de las proteínas empieza en el estómago con la pepsina, que es una

proteasa que se activa a pH ácido. Se continúa en intestino delgado donde serinas-

proteasas pancreáticas como la tripsina, quimiotripsina, carboxipeptidasas y

elastasa que se secretan en forma precursora se activan y continúan la digestión.

Aminoácidos libres y péptidos pequeños se absorben vía porta.

Los aminoácidos son los constituyentes principales de las proteínas. Sin embargo

en ciertas condiciones como ayuno prolongado y diabetes se metabolizan para

generar fuente de energía, como precursores de Glucosa (Glucogénicos) o de

Cuerpos Cetónicos (Cetogénicos). Algunos aminoácidos son Esenciales y se

adquieren en la dieta y otros son No-Esenciales y se sintetizan en el organismo. La

mayoría de los Glucogénicos tienen como producto principal: Succinil CoA, alfa-

Ceto Glutarato, Oxalacetato o Fumarato (del Ciclo de Krebs), y otros producen

Piruvato (Gluconeogénesis). Alanina es el más comúnmente gluconeogénico a

través de convertirse en gluconeogénico. Los Cetogénicos producen Acetoacetato,

Acetil CoA y Acetoacetil CoA; Leucina es el típico cetogénico.

Alfa-Ceto Glutarato y Oxalacetato. Se forman por transaminación generalmente

de aminoácidos como Glutamato (alfa-Ceto Glutarato) y Aspartato (OAA). Estas

reacciones son las Transaminasas que se miden en Clínica para pruebas de

funcionamiento hepático.

Piruvato. Aunque diferentes aminoácidos pueden convertirse en Piruvato, Alanina

es el más importante de este grupo. En condiciones de deprivación nutricional, la

degradación de proteína muscular es fuente de aminoácidos gluconeogénicos

principalmente Alanina y Glutamato.

Succinil CoA. A este intermediario del Ciclo de Krebs convergen los aminoácidos:

Valina, Isoleucina, Metionina y Treonina, además de lípidos de cadena impar y



26

ramificada. Existen dos reacciones importantes en esta vía metabólica en común

que requiere de dos Vitaminas esenciales:

-Propionil CoA Carboxilasa (Biotina) que cataliza de Propionil CoA a Malonil

CoA.

-Malonil CoA Mutasa (adenosil-B12) que cataliza de Malonil CoA a Succinil CoA.

Deficiencia en estas vitaminas o en la actividad de estas enzimas ocasionan las

Acidemias Propiónicas o Malónicas, por acumulación de substrato.

Fumarato. A este intermediario del Ciclo de Krebs converge la Fenilalanina y la

Tirosina, la cual se deriva de la primera por la reacción de la Fenilalanina

Hidroxilasa, deficiente en la mayoría de los pacientes con Fenilcetonuria.

Homocisteína, Hiperhomocistinemia y Riesgo Cardiovascular y Defectos de

Tubo Neural. Es un intermediario en la vía de síntesis del aminoácidos Cisteína a

partir de Metionina. A la mitad de la vía Homocisteína puede continuar hasta

completarse la síntesis de Cisteína o puede remetilarse para reconvertirse en

Metionina. En la vía hacia Cisteína una disminución en la actividad de la enzima

Cistationina Sintetasa causa Homocistinuria por acumulación de Homocisteína. En

la vía de síntesis (reconversión) de Metionina la enzima Metionina Sintasa utiliza

como Cofactores a un derivado de Acido Fólico(metil Tetrahidrofolato) y de

Vitamina B12 (metil Cobalamina). Se han identificado dos polimorfismos en el gen

de la enzima Metilentetrahidrofolato Reductasa (MTHFR), que convierte metilen-

THF a metil-THF (Ala677Val y Glu1298Ala) que causan una disminución en su

actividad. Como consecuencia existe una disminución de metil-THF para la

reacción de Metionina Sintasa y acumulación de homocisteína con homocistinuria.

Esta alteración se ha asociado a trastornos cardiovasculares debido a que el

exceso de ésta se oxida y causa peroxidación en lípidos de partículas de

Lipoproteínas de Baja Densidad (LDL), que se acumulan y desencadenan

Aterosclerosis.



27

La hiperhomocistinemia se ha asociado también a Defectos de Tubo Neural. Esto

se debe a que la deficiencia en la actividad de MTHFR disminuye los niveles de

metil-THF para la síntesis de metionina (Metionina Sintasa). Esto además previene

la formación de otras formas de ácido fólico (formil-THF y metenil-THF) necesarios

para la síntesis de nucleótidos.

Ciclo de la Urea.

Tiene dos funciones principales, destoxificación de amonio a través de la formación

de Urea excretable y síntesis del aminoácido Arginina. Este Ciclo consiste en 6

reacciones enzimáticas de las cuales 3 se llevan a cabo en la matriz mitocondrial y

3 en citoplasma. La primera reacción y reguladora del Ciclo es la de Carbamil

Fosfato Sintetasa la cual requiere como activador alostérico positivo de N-acetil

Glutamato. La segunda reacción es la de la síntesis de Citrulina a partir de Ornitina

y Carbamil Fosfato, catalizada por la Ornitina Transcarbamilasa. Deficiencias en

cada una de estas enzimas son la causa de Hiperamonemia de Tipo I y II,

respectivamente. Pueden existir defectos en las otras enzimas del Ciclo pero son

menos frecuentes. En la penúltima reacción se forma Arginina (y Fumarato) por

acción de la Argininosuccinasa. Esta Arginina puede servir para participar en la

síntesis de proteínas o como precursor de Ornitina para la reacción de la Ornitina

Transcarbamilasa. Por ejemplo el riñón aporta Arginina al hígado para que éste

aumente la síntesis de Urea por disponibilidad de Ornitina. El Ciclo de la Urea se

conecta con el Ciclo de Krebs a través de la producción de Fumarato.

La Hiperamonemia Tipo II por deficiencia de Ornitina Transcarbamilasa se

acompaña de Aciduria Orótica, a diferencia de la Tipo I. Esto se debe a que se

acumula Carbamil Fosfato que difunde al citoplasma en donde se incorpora a la vía

de síntesis de Nucleótidos de Pirimidinas, en donde uno de los productos finales de

la vía es el Acido Orótico (OMP). Esto tiene importante valor diagnóstico.



28

La hiperamonemia es tóxica para el cerebro, en parte porque la actividad de

Glutamato deshidrogenasa sintetiza glutamato a partir de -cetoglutarato y amonio,

disminuyendo la disponibilidad del primero para el ciclo de Krebs (ácidos

tricarboxílicos).

METABOLISMO DE NUCLEOTIDOS DE PURINAS Y PIRIMIDINAS.

PURINAS.

La síntesis de novo de Purinas se inicia con la formación de Fosforribosil

PiroFosfato (PRPP) por la PRPP sintetasa, a partir de Ribosa producida por la Vía

de las Pentosas de carbohidratos. PRPP sirve de substrato tanto para la síntesis de

Purinas como de Pirimidinas.

La primera reacción exclusiva de Purinas y reguladora de la vía es la de la PRPP

amidotransferasa, que utiliza además al aminoácido Glutamina como cosustrato.

Después de varias reacciones el primer nucleótido de purina sintetizado es el de



29

Inosina (IMP) y en el transcurso de esta vía hay dos reacciones en las que se

utilizan derivados de Acido Fólico. A partir de éste se forman alternativamente los

nucleótidos de Adenina (AMP) por un lado y de Guanina (GMP) por otro. Estos 3

nucleótidos son inhibidores alostéricos de la PRPP amidotransferasa. Por otro lado

ATP estimula la síntesis de GMP y recíprocamente GTP estimula la síntesis de

AMP. De esta manera se establece un balance en la concentración de ambos

nucleótidos.

En el catabolismo de Purinas eventualmente se forma Hipoxantina que por acción

de la Xantina Oxidasa (inhibible por Alopurinol) produce Acido Urico. En esta vía

catabólica existe un paso catalizado por la Adenosina Desaminasa que previa a la

formación de Hipoxantina y la deficiencia de esta enzima causa el Síndrome de

Inmunodeficiencia Combinada Severa, a causa de la acumulación de niveles

tóxicos de adenosina.

La Hipoxantina y la base libre de Guanina pueden ser reutilizadas por la célula en

casos de alta demanda de síntesis de ADN, a través de la acción de la enzima

Hipoxantina-Guanina Fosforribosil Transferasa en lo que se conoce como la Vía de

Salvamento; los productos son las formas IMP y GMP, respectivamente. Esta

enzima utiliza PRPP para restablecer los nucleótidos y cuando está mutada causa

el Síndrome severo de Lesch-Nyhan, que se acompaña de trastornos neurológicos

e hiperuricemia.

PIRIMIDINAS.

La primera reacción de esta vía es similar a la primera del Ciclo de la Urea y es

catalizada por la Carbamil Fosfato Sintetasa II citoplásmica, la cual utiliza Glutamina

en vez de amonio como donador del grupo amino para formar Carbamil Fosfato.

Esta enzima es la reguladora principal de la velocidad de la vía de síntesis de

Pirimidinas, la cual conduce a la formación del intermediario Acido Orótico y de este



30

al nucleótido de Uridina (UMP). Este Acido orótico es el que se acumula en la

Hiperamonemia II por deficiencia de Ornitina Transcarbamilasa.

A partir de UTP se sintetiza el nucleótido de Citosina (CTP) por aminación en donde

nuevamente el donador del grupo amino es el aminoácido Glutamina. El nucleótido

de Timina (TMP) se sintetiza también a partir de un nucleótido de Uridina (dUMP),

en una reacción que requiere de otro derivado de Acido Fólico (metilen-

Tetrahidrofolato).

Bibliografía.






31

INTEGRACIÓN METABÓLICA

Las vías metabólicas principales relacionadas con el metabolismo de Carbohidratos, Lípidos

y Aminoácidos están conectadas entre sí y dependen del estado nutricional y hormonal del

organismo. Los metabolismos de Carbohidratos y Lípidos convergen en un intermediario

común ACETIL COENZIMA A.

Altos Niveles de Insulina (Estado de Alimentación).

Cuando hay ingesta alimenticia existe estímulo principalmente de carbohidratos para la

liberación de Insulina por las células beta del páncreas. Esta glucosa es fuente importante

de energía para tejidos periféricos principalmente el cerebro y eritrocitos que dependen casi

exclusivamente de este aporte, en donde se utilizan mediante Glucólisis aeróbica completa

en Cerebro y hasta lactato en eritrocitos. El Hígado utiliza la glucosa mediante Glucólisis y

Ciclo de Krebs, aumenta la Glucogénesis para almacén de glucosa y aumenta también la

Vía de las Pentosas. El exceso de glucosa ingerida sigue la Vía de Síntesis de Acidos

Grasos principalmente en el Hígado, los cuales se ensamblan con Apoproteínas para salir a

la circulación como parte de Lipoproteínas VLDL. En este estado en que existe una relación

alta Insulina/Glucagon, el tejido adiposo captura ácidos grasos libres de las partículas de

VLDL a través de la acción de la Lipoproteína Lipasa, que es inducida en su expresión

principalmente en este tejido. En músculo también se expresa esta enzima pero más en

estados de ayuno. Músculo capta y utiliza también glucosa para oxidarla a través de la

Glucólisis y Ciclo de Krebs y para almacenarla como glucógeno. El eritrocito carece de

mitocondria por lo tanto genera lactato a partir de piruvato, el cual es recapturado por el

hígado para oxidarlo a Acetil CoA y ácidos grasos. Los Lípidos de la dieta son absorbidos

principalmente en forma de Quilomicrones y los ácidos grasos que contiene son utilizados

por tejidos periféricos, principalmente tejido adiposo y músculo.



32

Vía de Lipogénesis a Partir de Carbohidratos

El exceso de Acetil CoA generado en la glucólisis es utilizado para la síntesis de

ácidos grasos

Altos Niveles de Glucagon (Estados de Ayuno).

En las primeras horas de ayuno la relación Insulina /Glucagon disminuye (predomina

Glucagon) y el glucógeno hepático es catabolizado por la Vía de Glucogenólisis para

producir glucosa la cual es utilizada principalmente por el Cerebro. El músculo y eritrocito

también utilizan esa glucosa, pero el eritrocito la devuelve al Hígado en forma de Lactato

(Ciclo de Cori) y el Músculo en forma de Alanina (Ciclo de Glucosa-Alanina). Después de 14

horas de ayuno la proteína muscular es fuente de aminoácidos a través de proteólisis. Los

aminoácidos Alanina y Glutamina son los principales que son exportados por el músculo

debido a que son generados por transaminación de otros aminoácidos. Entre éstos, los



33

aminoácidos de cadena ramificada Leucina, Isoleucina y Valina son los predominantemente

desaminados transfiriéndose sus grupos amino para la formación de Alanina y Glutamina.

La descarboxilación oxidativa de estos alfa-cetoácidos (aminoácidos sin grupo amino)

ramificados es continuada en Hígado, donde se vuelven precursores gluconeogénicos o

cetogénicos. Mientras que la Alanina de músculo es utilizada directamente por Hígado para

Gluconeogénesis, la Glutamina es convertida previamente a Alanina en Intestino. En

Hígado, la Alanina puede seguir la vía Gluconeogénica al convertirse en Piruvato por

transaminación y el Ciclo de la Urea aumenta debido al aumento en la disposición de

aminoácidos desaminados.

Debido a los altos niveles circulantes de Glucagon, se desencadena la Lipólisis en Tejido

Adiposo, con un aumento en la liberación de ácidos grasos libres y glicerol a la circulación.

Estos ácidos grasos son captados principalmente por Hígado, aunque pueden ser utilizados

también por Músculo y Corazón. En Hígado siguen la vía de la beta-oxidación mitocondrial

para producir la energía necesaria para mantener la Gluconeogénesis y el glicerol entra a la

gluconeogénesis. Una vez saturado el Ciclo de Krebs por la producción masiva de Acetil

CoA, ésta sigue la vía de Síntesis de Cuerpos Cetónicos, después de 3 a 4 días de ayuno,

dependiendo del estado nutricional previo del individuo. En ayunos muy prolongados de

varios días los cuerpos cetónicos se convierten en fuente importante de energía para el

cerebro, debido a que la gluconeogénesis hepática disminuye y los cuerpos cetónicos

atraviesan la barrera hemato-encefálica.

Leptina es una hormona sintetizada en tejido adiposo que aumenta la saciedad y el gasto

energético a través en parte de efectos neuroendócrinos y periféricos. En los núcleos

arcuato y paraventricular de hipotálamo actúa a través de receptores específicos (leptina

Rb) y disminuye la expresión de neuropéptido Y (orexigénico) y aumenta la síntesis de

melanocortina (anoréxica), a través de una vía de transducción dependiente de los factores

JAK-STAT de transcripción. En tejidos periféricos aumenta la expresión de proteínas

desacoplantes de la cadena respiratoria en mitocondria, como UCP1 en tejido adiposo

pardo, UCP2 en hígado y tejido adiposo blanco y UCP2 en músculo. Además aumenta la

expresión de genes de la beta oxidación de ácidos grasos.



34

Diabetes.

En Diabetes Mellitus Insulino-Dependiente, la baja de Insulina con relación a Glucagon,

provoca que el Hígado se mantenga gluconeogénico y cetogénico, aun después de una

ingesta alimenticia. Debido a la gluconeogénesis continua del hígado, éste contribuye a la

hiperglucemia. Los tejidos periféricos, principalmente músculo y tejido Adiposo, disminuyen

su captación de glucosa por la deficiencia de insulina. Estos tejidos dependen de insulina

para expresar en la membrana un transportador de glucosa (GLUT4), que es inducido por la

hormona. Hay proteólisis para mantener el aporte de substratos gluconeogénicos para el

hígado. Existe hipertrigliceridemia debido a lipólisis aumentada en tejido adiposo que

exporta ácidos grasos libres al hígado. Estos se utilizan para beta-Oxidación y el exceso son

reesterificados para formar Lipoproteínas de VLDL y eventualmente desarrollar esteatosis

hepática. El aumento en VLDL circulante no puede ser compensado con aumento en

captación de ácidos grasos en tejidos periféricos, dado que está disminuida la expresión de

la Lipoproteína Lipasa dependiente de Insulina.

En la Diabetes Mellitus No Insulino-Dependiente, la presencia normal o elevada de Insulina

previene la lipólisis descontrolada en tejido adiposo y en consecuencia rara vez presenta

cetoacidosis. Generalmente presenta resistencia a insulina por defectos en las señales de

transducción después de que la hormona se une a su receptor. También presenta

hipertrigliceridemia por aumento en la síntesis de novo de lípidos, dado que el hígado se

mantiene lipogénico.

Bibliografía.






35

DEFECTOS GENÉTICOS DEL METABOLISMO

El estudio del genoma humano ha revelado que la mayoría de los errores innatos del

metabolismo causados por defectos enzimáticos se transmiten en un modo autosómico

recesivo y enfermedades causadas por defectos en factores de transcripción se transmiten

generalmente en forma autosómica dominante. Enfermedades metabólicas que se

manifiestan clínicamente en periodo neonatal, son causadas en su mayoría por mutaciones

en genes que codifican para enzimas.

La gran mayoría de los Errores Innatos del Metabolismo involucran anormalidades en

Actividades Enzimáticas y Transporte de Proteínas. Se han clasificado dos grandes

Categorías:

1. Alteraciones que afectan un solo sistema funcional: Endocrino, Inmune,

Coagulación o Lipoproteínas; que afectan un solo órgano: Intestino, Riñón,

Eritrocitos o Tejido Conectivo. Ejemplos en esta Categoría son Hipotiroidismo,

Inmunodeficiencias Primarias, Anemia Hemolítica, Hemofilia, Colagenopatías,

Marfan, etc.

2. Alteraciones en vías metabólicas que son comunes a varios tejidos u órganos o que

afectan a un solo órgano pero con repercusiones sistémicas que afectan a otros

órganos. En esta categoría están incluidos la mayor parte de los Errores Innatos del

Metabolismo Intermediario que incluyen defectos en el metabolismo de

carbohidratos, aminoácidos y lípidos ya sea por alteración primaria de la actividad

enzimática o secundaria a alteraciones vitamínicas; Enfermedades por

Atesoramiento Lisosomal y Enfermedades por defectos en el Transporte Intracelular

de proteínas, en las que están incluidas defectos en el transporte de proteínas a su

destino intracelular (organelas) o extracelular (secreción). Desde el punto de vista

fisiopatológico esta categoría de enfermedades se divide en:

a) Enfermedades que alteran la síntesis o catabolismo de moléculas complejas. Todas las

enfermedades por atesoramiento lisosomal están en este grupo en el que existe

insuficiencia en la degradación de mucopolisacáridos, mucolípidos, esfingolípidos, etc.,



36

que se acumulan en el tejido afectado. Alteraciones en la biogénesis peroxisomal y

mitocondrial por transporte defectuoso de proteínas o enzimas, como en los casos de

Adrenoleucodistrofia Neonatal Ligada al Cromosoma X en el que hay defectos en el

transporte de ácidos grasos de cadena muy larga que son oxidados en esa organela, el

Síndrome de Zellweger en el que hay una disminución o ausencia de síntesis de

peroxisomas, lo cual ocasiona también una acumulación de ácidos grasos largos y

disminución en la síntesis de ácidos biliares que se sintetizan normalmente en esa

organela, o el caso de Hiperoxaluria en el que una mutación de la enzima glioxilato

aminotransferasa erróneamente causa el transporte de la enzima a mitocondria en vez

de a peroxisomas. Otras enfermedades causadas por defectos en el tráfico intracelular

de proteínas son la deficiencia de alfa1-antitripsina en enfisema familiar, el transportador

de cloro en fibrosis quística, el receptor de LDL en hipercolesterolemia familiar y el

síndrome glicoproteíco entre otros, que son ejemplos en los que mutaciones en los

genes para estas proteínas alteran su transporte de retículo endoplásmico a membrana

plasmática.

b) El grupo de Errores Innatos del Metabolismo Intermediario, los cuales se caracterizan

por una intoxicación aguda o progresiva causada por una acumulación de substratos

proximales al sitio de la lesión enzimática. Entre éstos se encuentran las siguientes:

- Aminoacidopatías como la fenilcetonuria (deficiencia de fenilalanina hidroxilasa),

enfermedad de la orina de jarabe de maple (deficiencia de alfa-cetoácidos

deshidrogenasa de aminoácidos de cadena ramificada), homocistinuria (deficiencia

de cistationina sintetasa o de dihidrofolato reductasa).

- Acidurias orgánicas que afectan el metabolismo de los aminoácidos de cadena

ramificada como son la acidemia metil malónica por deficiencia de metil malonil CoA

mutasa, acidemia propiónica por deficiencia de propionil CoA carboxilasa, acidemia

isovalérica por deficiencia de isovaleril CoA deshidrogena.

- Defectos en el Ciclo de la Urea como las hiperamonemias tipo I y II por deficiencia

de carbamilfosfato sintetasa I mitocondrial y de ornitina transcarbamilasa,

respectivamente.



37

Intolerancia a carbohidratos como en la galactosemia por deficiencia de la UDP-

galactosa-transferasa, de galactoquinasa o de UDP-gal-epimerasa y la intolerancia

a la fructosa por deficiencia de aldolasa B hepática.

c) Errores Innatos del Metabolismo Intermediario causados por defectos en la producción o

utilización de energía y que afectan principalmente a tejidos como corazón, cerebro,

músculo e hígado.

- Glucogenosis causada por ejemplo por deficiencia de glucosa 6-fosfatasa

(glucogenosis I o enfermedad de von Gierke), por deficiencia de glucosidasa lisosomal

(glucogenosis II o enfermedad de Pompe), deficiencias en enzimas desramificadora y

ramificadoras de glucógeno (glucogenosis III y IV), deficiencia de glucógeno fosforilasa

(V o enfermedad de McArdle y VI), deficiencia de fosfofructoquinasa I (VII) y otros

defectos en enzimas glicolíticas.

- Acidemias Lácticas congénitas por deficiencia de piruvato carboxilasa

(gluconeogénesis) y piruvato deshidrogenasa (descarboxilación de piruvato a Acetil

CoA).

- Defectos en la oxidación de ácidos grasos que incluyen: alteraciones en la captación

celular de carnitina, deficiencias de carnitina palmitoiltransferasa I y II, carnitina

translocasa, deshidrogenasas de ácidos grasos largos, medios y cortos, por ejemplo. La

deficiencia más frecuente es la disminución de Deshidrogenasa de ácidos grasos de

cadena media mitocondrial. La deficiencia de carnitina generalmente se debe a un

defecto en el transporte de este compuesto.

- Defectos en la Cadena Respiratoria. Estos son clasificados desde el punto de vista de

genética molecular como: mutaciones del genoma nuclear que codifica para proteínas

mitocondriales (I); mutaciones puntuales del genoma mitocondrial (II); deleciones y

duplicaciones del genoma mitocondrial (III); y defectos genéticos indefinidos (IV). Este

espectro de mutaciones puede afectar la función de alguna de las subunidades

polipeptídicas de los Complejos Respiratorios I a V, ya sean codificados en núcleo o en

el mismo genoma mitocondrial. Ejemplos representativos son la Neuropatía Optica

Hereditaria de Leber (LHON) que afecta al Complejo I principalmente, la Epilepsia



38

Mioclónica y Fibras Rojas Rasgadas (MERRF), por mutaciones principalmente de un

ARN de transferencia mitocondrial necesario para la síntesis de proteínas en esa

organela, la Encefalopatía Mitocondrial con Acidosis Láctica (MELAS), por mutaciones

también en otro ARNt, cardiomiopatías hipertróficas, entre otras.

El Síndrome de Dificultad Metabólica Neonatal, generalmente cursa con tres tipos de

presentaciones: Dificultad Neurológica tipo Intoxicación, Dificultad Neurológica tipo

Deficiencia de Energía o con Hipoglucemia con Disfunción Hepática. Entre las más

frecuentes se encuentran en la de tipo “intoxicación” la enfermedad con orina de jarabe de

maple por deficiencia de alfa-cetoácido deshidrogenasa (de aminoácidos de cadena

ramificada) y acidurias orgánicas por deficiencia de metil malonil CoA mutasa, de propionil

CoA carboxilasa, acidemia isovalérica y deficiencia múltiple de carboxilasas. Entre las de

tipo “deficiencia de energía” con acidosis láctica y cetosis, se encuentran las deficiencias de

piruvato deshidrogenasa y de piruvato carboxilasa, así como de Complejos I y IV de la

cadena respiratoria; la hiperglicinemia no cetótica sin hiperamonemia cursa como

“deficiencia de energía”. Entre las deficiencias del ciclo de la urea más frecuentes con

hiperamonemia y sin cetoacidosis se encuentran la deficiencia de ornitina transcarbamilasa

y de carbamil fosfato sintetasa. Entre las Hipoglucemias con Hepatomegalia y disfunción

hepática las más frecuentes son la Glicogenosis Tipo I por deficiencia de glucosa 6-

fosfatasa, Glicogenosis Tipo III por deficiencia de enzima desramificadora de glucógeno y

deficiencia de fructosa 1,6 difosfatasa.

Las enfermedades por Atesoramiento Lisosomal rara vez se manifiestan con síntomas

agudos en período neonatal. Generalmente se presentan con hepatoesplenomegalia, facies

toscas, ascitis, cambios óseos y pueden cursar con niveles normales de lactato, amonio y

glucosa.

En esta figura se observan las consecuencias metabólicas de una deficiencia de Glucosa 6-

fosfatasa (Glucogenosis tipo I):



39

En una acidemia propiónica (deficiencia de propionil CoA carboxilasa) y metil malónica

(deficiencia de metil malonil CoA mutasa), puede haber hiperamonemia por inhibición de

carbamil fosfato sintetasa I y acidosis láctica por inhibición de piruvato carboxilasa.

Bibliografía.

Harrison´s, PRINCIPLES OF INTERNAL MEDICINE, 16Th. Ed, 2005.





40

CARCINOGENESIS, ONCOGENES Y GENES

SUPRESORES DE TUMORES

APOPTOSIS

Apoptosis o muerte celular programada es un mecanismo altamente regulado de

inducción de muerte celular bajo diferentes estímulos, como daño genotóxico al

ADN, deprivación de citocinas o la activación de receptores de membrana

plasmática como el del Factor de Necrosis Tumoral (TNF). Existe una vía

mitocondrial y una extramitocondrial. La primera, se manifiesta como un colapso en

el gradiente electroquímico de mitocondria que da lugar a la apertura de un Poro de

Transición Membranal, que causa una liberación de citocromo c mitocondrial al

citoplasma y la activación de Apaf1; estas dos proteínas juntas activan a su vez a

una enzima proteolítica llamada Caspasa-9, la cual a su vez procesa y activa a la

Caspasa 3, la cual es una enzima efectora de apoptosis que corta a enzimas como

poli ADP ribosa polimerasa (PARP) y laminina, culminando en muerte celular. La

segunda vía se desencadena a partir de la activación de receptores de membrana

que inducen activación de Caspasa 8, la cual a su vez activa a la Caspasa 3

efectora. Existen varias moléculas proapoptóticas (BAX, BAD, BID, AIF, etc) y anti-

apoptóticas (BCL-2, BCL-XL, IAP).

Revisaremos cómo diferentes agentes alteran el proceso de apoptosis ligado al

desarrollo de Cáncer.



41

Existen 3 grandes agentes mutagénicos capaces de producir cáncer en humanos:

1- Químicos

2- Físicos

3- Virales

AGENTES QUIMICOS.

Los agentes químicos pueden inducir cambios moleculares en el ADN,

frecuentemente metilación por agentes alkilantes que se encuentran en las

nitrosaminas del humo del tabaco o las de combustión vegetal. Por ejemplo la

metilación de guaninas (O-6-metilguanina) causa un apareamiento erróneo con

timina (en vez de citosina normal), por lo que se induce una mutación. Los benzo

pirenos como las nitrosaminas pueden ser activados metabólicamente por el

sistema enzimático de p450 que se encuentra en retículo endoplásmico. Este

sistema es inducible por la presencia del agente químico y da lugar a derivados

alkilantes o benzopirénicos altamente reactivos que metilan o forman aductos con

las bases nucleotídicas del ADN. Existe variación genética individual en el tipo de

citocromos p450 que expresa una persona y esta variación puede influir en la

susceptibilidad a desarrollar cáncer ante alguno de esto agentes. Existen algunas

enzimas destoxificantes que por el contrario catalizan la inactivación de agentes

químicos potencialmente mutagénicos entre ellas se encuentran las mejor

estudiadas: Glutationa transferasa, UDP-Glucuronosiltransferasa, Alkil-transferasa,

Alcohol y Acetaldehído deshidrogenasa y N-Acetiltransferasa

AGENTES FISICOS.

Los agentes físicos más importantes en carcinogénesis son: radiación por luz

ultravioleta, la radiación ionizante, y las fibras minerales. La luz ultravioleta induce

típicamente la formación de dímeros de pirimidinas y produce mutaciones por

transición tipo de CC a TT. Esta es la causa principal de carcinomas de células

basales y escamosos de piel. Se han identificado en este tipo de carcinomas

frecuentes mutaciones inducidas por luz ultravioleta en el gene supresor de tumores

p53. Las radiaciones ionizantes producen sus efectos mutagénicos a través de la

emisión de partículas cargadas como electrones, protones, partículas alfa o metales

pesados que pueden directamente ionizar el ADN; las radiaciones

electromagnéticas como los rayos X y rayos gama tienen efectos ionizantes a

través de interaccionar con los orbitales electrónicos de los átomos con los que

interactúan generando elementos ionizante. Aunque la radiación ionizante puede



42

producir mutaciones puntuales discretas sus efectos más severos son la inducción

de fracturas de doble cadena de ADN en los cromosomas. Una fuente importante

de radiación es el radón que se encuentra en la tierra y que emana como gas

radiactivo; éste se ha asociado a cáncer de pulmón en humanos. Algunos ejemplos

de cánceres asociados a radiaciones laborales o terapéuticas son cáncer de piel,

de pulmón, leucemias, mama y óseas. Los asbestos son fibras minerales que se

cristalizan y adquieren formas elongadas que son fagocitadas e inducen la

formación de radicales libres. Su coincidencia con radiaciones gama o de partículas

alfa tiene un efecto sinérgico en su potencial mutagénico. Esto puede inducir

alteraciones cromosomales como inversiones, deleciones y translocaciones. El

cáncer pulmonar y el mesotelioma son los más frecuentemente asociados a

asbestos; con menor frecuencia lo están cánceres gastrointestinales.

AGENTES VIRALES.

Los virus más frecuentemente asociados a cánceres humanos son, los virus con

genoma de ADN: Papilomavirus: Cáncer cervicocuterino (tipos 16,18, 33) y de piel

(tipos 5, 8, 17).

Virus de Hepatitis B y C: Carcinoma Hepatocelular.

Virus Herpes (Epstein-Barr): Linfoma de Burkitt, Carcinoma Nasofaríngeo,

Enfermedad de Hodgkin.

Entre los Virus con genoma de ARN los retrovirus son los más asociados a algunos

tipos de cáncer:

HTLV-I: Leucemia/linfoma de Células T.

HTLV-II: Leucemia de Células Peludas.

Los papilomavirus expresan entre otras dos proteínas altamente oncogénicas, E6 y

E7. La proteína E6 se une a la proteína supresora de tumores p53 e induce su

degradación. La proteína E7 se une e inactiva a la proteína supresora de tumores

Rb. En el caso de los virus de hepatitis se observa un aumento en la expresión de

la Proteína X, la cual induce una estimulación de la vía intracelular mitogénica ras-

raf-MAP kinasa; además esa proteína X parece unirse e inhibir a la proteína p53.

Para el virus de Epstein-Barr, la expresión de una proteína LMP1 induce la

activación de linfocitos B a través de la transcripción de genes por el factor de

transcripción NFkB y del aumento en la expresión de la proteína oncogénica bcl-2

que inhibe la



43

apoptosis; además se ha observado que LMP1 anclada a la membrana plasmática

puede actuar como factor de crecimiento activado y transducir señales de

proliferación celular en linfocitos B.

Los retrovirus son una familia de virus cuyo genoma es ARN y que lo integran al

genoma de la célula huésped después de convertirlo a ADN complementario

mediante la actividad de Transcriptasa Reversa. Este genoma codifica para

proteínas de la cápsula y envoltura virales, para su transcriptasa reversa, para la

proteasa, procesadora de proteínas virales y varias proteínas reguladoras de la

expresión de genes propios del virus. Una proteína en particular, Tax, tiene

potencial oncogénico al estimular la expresión de Interleucina 2 y de su receptor,

así como de otros factores de crecimiento como GM-CSF, TNF, los proto-

oncogenes c-fos y c-sis, entre otros.

ONCOGENES.

Los Proto-oncogenes celulares son genes que se encuentran normalmente en el

genoma humano y que codifican para proteínas que tienen funciones asociadas a

estímulos normales de proliferación celular. Algunas de estas funciones son

factores de crecimiento, transducción celular y segundos mensajeros, expresión

genética y comunicación celular:

- Factores de crecimiento.

- Receptores con actividad de tirosina kinasas.

- Proteínas kinasas de serina y treonina.

- Proteínas G y reguladoras de proteínas G.

- Factores de transcripción.

Las mutaciones que dan lugar a la sobreactivación de los proto-oncogenes en

humanos pueden ser de varios tipos, por ejemplo:

- Mutaciones puntuales: por ejemplo la sustitución de un aminoácido por otro

produce la sobreactivación de ras en cáncer de colon, de pulmón, páncreas,

tiroides.

- Amplificación: por ejemplo myc en neuroblastoma, leucemias y cáncer pulmonar

y mamario, Her/neu en carcinoma mamario, mdm-2 en sarcomas,

- Translocaciones genéticas: por ejemplo bcr-abl en leucemia mieloide crónica,

de myc-Igs en linfoma de Burkitt, receptor de ácido retinoico en leucemia

promielocítica aguda, bcl-2 en linfoma folicular.



44

Generalmente las mutaciones en los oncogenes son activadoras, somáticas,

adquiridas y se manifiestan en forma dominante, es decir la activación de un solo

alelo predispone a la proliferación celular.

GENES SUPRESORES DE TUMORES.

Estos genes codifican para proteínas que previenen la proliferación celular excesiva

y cuyas funciones normales para las proteínas supresoras mejor conocidas

incluyen las siguientes:

- p53: Factor de transcripción que disminuye la entrada a la fase S del Ciclo

Celular.

- Rb-1: Proteína asociada primero a retinoblastoma y que posteriormente se ha

encontrado alterada en osteosarcomas, carcinomas de próstata, pulmón y

mama. Previene la entrada a la fase S del Ciclo Celular.

- NF-1: Asociada a neurofibromatosis, a neuroblastoma y a melanoma. Tiene una

función reguladora negativa sobre ras al estimular su actividad de GTPasa, lo

cual induce la inactivación de esta oncoproteína al convertirse de su forma

activas ras-GTP a su forma inactiva ras-GDP.

- WT-1: Asociada al tumor de Wilms es un factor de transcripción involucrado en

el desarrollo genitourinario normal.

- APC: Asociado a cáncer de colon y a poliposis adenomatosa familiar que

participa en señales de transcripción inducida por factores de crecimiento.

- PTEN: Asociado a algunos carcinomas de mama, próstata, folicular tiroideo y

glioma, tiene actividad de tirosina fosfatasa, que revierte la fosforilación de

proteínas activadas por oncoproteínas.

- VHL: En el síndrome de von Hippel-Lindau y carcinoma renal y

hemangioblastoma, regula la estabilidad de algunos ARNs y la elongación de la

transcripción de algunos genes.

Dentro del grupo de Genes Supresores de Tumores se encuentran los genes que

codifican para proteínas que funcionan en la reparación de daños al ADN (se les

conoce también como Genes Mutadores). Las mejor identificadas en cánceres

humanos son:

- BRCA 1 y 2: asociadas a cáncer mamario y de ovario familiar. Parecen

funcionar como factores de transcripción que se activan en los procesos de

reparación del ADN.



45

- HMSH-2 y hMLH-1: se encuentran mutados en un gran porcentaje de familias

con Carcinoma Colorrectal Nopolipósico Hereditario. Funcionan normalmente

en la reparación de apareamientos erróneos del ADN.

La participación de BRCA1 y 2 junto con otros complejos proteicos es ilustrada en

esta Figura. Daño a la doble cadena de ADN como el inducido por radiaciones

ionizantes activa la fosforilación y activación de BRCA1 la cual se asocia a BRCA2

y RADs, realizándose una reparación por recombinación. También se activa la

expresión de p53 y esto induce apoptosis en caso de permanecer el daño en el

ADN. Si p53 está mutado o insuficiente se desencadena la proliferación celular. En

caso de algunos cánceres mamarios se ha observado la deficiencia dual de BRCA1

y p53.

En cáncer de colon se ha avanzado más en la serie de eventos multifactoriales que

desencadenan la neoplasia. Se observa que la mutación inicial del gen de APC

induce cambios displásicos que aunados a mutaciones de oncogenes y genes



46

supresores de tumores como ras y MSH, MLH (reparación) y p53 se manifiesta

como carcinoma. Eventos similares se cree que ocurren en otros cánceres.

En esta figura se observa la función reparadora de los complejos MSH, MLH y

PMS2 sobre un defecto de complementariedad en la doble cadena de ADN.

En el caso de los genes supresores de tumores las mutaciones son inactivadoras,

pueden ser hereditarias y adquiridas y se pueden manifestar en forma recesiva. En

algunos cánceres humanos se hereda una mutación en uno de los genes

supresores de tumores y en el tejido afectado se puede observar otra mutación en

el alelo normal inactivando completamente su función; a este proceso se le conoce

como pérdida de heterozigocidad. Algunos ejemplos son mutaciones en los genes

de p53, Rb, NF1, APC, MSH2 y MLH1. Las mutaciones heredadas pueden ser

identificadas en muestras de ADN de linfocitos periféricos y la pérdida de

heterozigocidad generalmente mediante biopsia y análisis de ADN del tejido

afectado.



47

Dos esquemas bien estudiados de interacción de proteínas oncogénicas y

supresoras de tumores lo constituyen el caso de ras y de p53 con Rb, en forma

general:

ONCOGENES Y GENES SUPRESORES DE TUMORES EN

SINDROMES HUMANOS

Aquí se resumen las funciones conocidas de diferentes proteínas oncogénicas o

supresoras de tumores cuyas mutaciones se han identificado asociadas a

síndromes neoplásicos humanos.

BRCA1 , BRCA2 y RAD51: en conjunto reconocen rupturas de doble cadena en el

ADN, como las inducidas por radiación y se activan para reparar el daño mediante

un proceso de recombinación. BRCA1 se ha observado que es importante en

permitir una expresión adecuada de p53. Su deficiencia se asocia a Cáncer

Mamario y de Ovario Familiar.

MLH1, MSH2 y PMS: reconocen apareamientos erróneos introducidos durante la

replicación del ADN y llevan a cabo la reparación. Su deficiencia se asocia a

Cáncer Colorectal Hereditario No Polipósico.

VHL: esta proteína supresora de tumores controla la elongación de la transcripción

de ciertos genes al inhibir al factor de elongación Elongina SIII. Su deficiencia causa



48

la enfermedad de Von Hippel-Landau, la cual predispone a una variedad de

cánceres como Carcinoma de Células Claras de Riñón, Hemangioblastoma y

Feocromocitoma.

PTEN: es una proteína fosfatasa que revierte los estados de fosforilación inducidos

por PI3 kinasa de la vía activadora de ras. Mutaciones inactivadoras de su gen está

asociado a una variedad de cánceres humanos como glioblastoma, astrocitoma,

carcinoma de células pequeñas de pulmón, carcinomas de próstata, endometrio y

renal, entre otros. Su frecuencia de mutaciones en este gen supresor de tumores es

casi tan alta a la de p53 en humanos.

P53: Induce la expresión, entre otros genes, el de p21 la cual inhibe al complejo

ciclina-cdk, inhibiendo la proliferación celular. La proteína p53 es activada por

fosforilación por la proteína ATM, la cual por otra parte está mutada en el síndrome

de Ataxia-Telangiectasia. P53 induce la expresión de la oncoproteína

mdm-2, la cual a su vez induce la degradación por ubiquitinación de p53.

NF1: estimula la actividad de GTPasa de ras inactivando su vía de transducción de

señales de proliferación.

WT1: actúa como factor de transcripción necesario para el desarrollo embrionario

renal y de aparato genitourinario. Reprime la expresión de factores de crecimiento

como TGF-, PDGF-A e IGFII. Su deficiencia causa Tumor de Wilms.

APC: esta proteína mutada en Poliposis Adenomatosa de Colon inhibe, junto con la

Glicógeno Sintasa Kinasa 3 (GSK3), a la proteína -Catenina la cual activa al factor

de transcripción Tcf-4 que media la expresión de genes de proliferación celular.

CAMBIOS EPIGENETICOS

Uno de los cambios en expresión genética de proteínas oncogénicas o supresoras

de tumores, es la determinada por efecto de metilación en las regiones promotoras

de algunos genes. Para la categoría de genes supresores de tumores se ha

encontrado que la metilación en regiones ricas en pares de citosina-guanina (CpG)

causa una disminución en su expresión. Entre otros los siguientes genes

supresores de tumores están disminuidos en su expresión por hipermetilación: p16,

p73, APC, BRCA1. HMLH1, GSTP1 y MGMT. Esta última enzima (metil guanina

metil transferasa, MGMT) es la enzima que repara la metilación de genes alterados

por exposición a nitrosaminas. Recientemente se ha encontrado que en cáncer de

colon, la disminución de la transcripción de esta enzima reparadora MGMT por



49

hipermetilación de su gen, causa un aumento en la mutagénesis de p53 por

agentes químicos alkilantes.

Ejemplos de tumores afectados por hipermetilación de genes supresores de

tumores son:

Cáncer Mamario: por GSTP1, BRCA1, p16 y E-caderina.

Cáncer Colorectal: p16, MGMT, APC.

Cáncer de Pulmón: p16, MGMT, GSTP1

Dado que la hipermetilación en regiones promotoras se acompaña de una

disminución en la transcripción del gen, estos cambios epigenéticos no presentan

mutación en la secuencia génica. En algunos tumores ocurre el efecto contrario,

esto es, una hipometilación que se acompaña de un aumento en la expresión de un

oncogen. Como en el caso de tumores de endometrio asociados a un aumento en

la expresión del factor de crecimiento IGF2.

Bibliografía:

Harrison´s Principios de Medicina Interna. 15th Ed.. McGraw Hill, 2001.

Torroella Kourí, M y Villa Treviño,S. Bases Genéticas del Cáncer. F.C.E., México,

1998.

Cox T Biología Molecular en Medicina. Ed. Panamericana, 1998.



50

ONCOGENES Y GENES SUPRESORES DE TUMORES.

APOPTOSIS.

Apoptosis o muerte celular programada es un mecanismo altamente regulado de

inducción de muerte celular bajo diferentes estímulos, como daño genotóxico al

ADN, deprivación de citocinas o la activación de receptores de membrana

plasmática como el del Factor de Necrosis Tumoral (TNF). Existe una vía

mitocondrial y una extramitocondrial. La primera, se manifiesta como un colapso en

el gradiente electroquímico de mitocondria que dá lugar a la apertura de un Poro de

Transición Membranal, que causa una liberación de citocromo c mitocondrial al

citoplasma y la activación de Apaf1; estas dos proteínas juntas activan a su vez a

una enzima proteolítica llamada Caspasa-9, la cual a su vez procesa y activa a la

Caspasa 3, la cual es una enzima efectora de apoptosis que corta a enzimas como

poli ADP ribosa polimerasa (PARP) y laminina, culminando en muerte celular. La

segunda vía se desencadena a partir de la activación de receptores de membrana

que inducen activación de Caspasa 8, la cual a su vez activa a la Caspasa 3

efectora. Existen varias moléculas proapoptóticas (BAX, BAD, BID, AIF, etc.) y anti-

apoptóticas (BCL-2, BCL-XL, IAP).

ONCOGENES.

Los Proto-oncogenes celulares son genes que se encuentran normalmente en el

genoma humano y que codifican para proteínas que tienen funciones asociadas a

estímulos normales de proliferación celular. Algunas de estas funciones son

factores de crecimiento, transducción celular y segundos mensajeros, expresión

genética y comunicación celular:

- Factores de crecimiento.

- Receptores con actividad de tirosina kinasas.

- Proteínas kinasas de serina y treonina.

- Proteínas G y reguladoras de proteínas G.

- Factores de transcripción.

Las mutaciones que dan lugar a la sobreactivación de los proto-oncogenes en

humanos pueden ser de varios tipos, por ejemplo:

- Mutaciones puntuales: por ejemplo la sustitución de un aminoácido por otro

produce la sobreactivación de ras en cáncer de colon, de pulmón, páncreas,

tiroides.



51

- Amplificación: por ejemplo myc en neuroblastoma, leucemias y cáncer pulmonar

y mamario, Her/neu en carcinoma mamario, mdm-2 en sarcomas,

- Translocaciones genéticas: por ejemplo bcr-abl en leucemia mieloide crónica,

de myc-Igs en linfoma de Burkitt, receptor de ácido retinoico en leucemia

promielocítica aguda, bcl-2 en linfoma folicular.

Generalmente las mutaciones en los Oncogenes son activadoras, somáticas,

adquiridas y se manfiestan en forma dominante, es decir la activación de un solo

alelo predispone a la proliferación celular.

GENES SUPRESORES DE TUMORES.

Estos genes codifican para proteínas que previenen la proliferación celular excesiva

y cuyas funciones normales para las proteínas supresoras mejor conocidas

incluyen las siguientes:

- p53: Factor de transcripción que disminuye la entrada a la fase S del Ciclo

Celular.

- Rb-1: Proteína asociada primero a retinoblastoma y que posteriormente se ha

encontrado alterada en osteosarcomas, carcinomas de próstata, pulmón y

mama. Previene la entrada a la fase S del Ciclo Celular, también.

- NF-1: Asociada a neurofibromatosis, a neuroblastoma y a melanoma. Tiene una

función reguladora negativa sobre ras al estimular su actividad de GTPasa, lo

cual induce la inactivación de esta oncoproteína al convertirse de su forma

activas ras-GTP a su forma inactiva ras-GDP.

- WT-1: Asociada al tumor de Wilms es un factor de transcripción involucrado en

el desarrollo genitourinario normal.

- APC: Asociado a cáncer de colon y a poliposis adenomatosa familiar que

participa en señales de transcripción inducida por factores de crecimiento.

- PTEN: Asociado a algunos carcinomas de mama, próstata, folicular tiroideo y

glioma, tiene actividad de tirosina fosfatasa, que revierte la fosforilación de

proteínas activadas por oncoproteínas.

- VHL: En el síndrome de von Hippel-Lindau y carcinoma renal y

hemangioblastoma, regula la estabilidad de algunos ARNs y la elongación de la

transcripción de algunos genes.

Dentro del grupo de Genes Supresores de Tumores se encuentran los genes que

codifican para proteínas que funcionan en la reparación de daños al ADN (se les

conoce también como Genes Mutadores). Las mejor identificadas en cánceres

humanos son:



52

- BRCA 1 y 2: asociadas a cáncer mamario y de ovario familiar. Parecen

funcionar como factores de transcripción que se activan en los procesos de

reparación del ADN.

- HMSH-2 y hMLH-1: se encuentran mutados en un gran porcentaje de familias

con Carcinoma Colorrectal Nopolipósico Hereditario. Funcionan normalmente

en la reparación de apareamientos erróneos del ADN.

Daño a la doble cadena de ADN como el inducido por radiaciones ionizantes activa

la fosforilación y activación de BRCA1 la cual se asocia a BRCA2 y RADs,

realizándose una reparación por recombinación. También se activa la expresión de

p53 y esto induce apoptosis en caso de permanecer el daño en el ADN. Si p53 está

mutado o insuficiente se desencadena la proliferación celular. En caso de algunos

cánceres mamarios se ha observado la deficiencia dual de BRCA1 y p53.

En cáncer de colon se ha avanzado más en la serie de eventos multifactoriales que

desencadenan la neoplasia. Se observa que la mutación inicial del gen de APC

induce cambios displásicos que aunados a mutaciones de oncogenes y genes

supresores de tumores como ras y MSH, MLH (reparación) y p53 se manifiesta

como carcinoma. Eventos similares se cree que ocurren en otros cánceres.

En el caso de los genes supresores de tumores las mutaciones son inactivadoras,

pueden ser hereditarias y adquiridas y se pueden manifestar en forma recesiva. En

algunos cánceres humanos se hereda una mutación en uno de los genes

supresores de tumores y en el tejido afectado se puede observar otra mutación en

el alelo normal inactivando completamente su función; a este proceso se le conoce

como pérdida de heterozigocidad. Algunos ejemplos son mutaciones en los

genes de p53, Rb, NF1, APC, MSH2 y MLH1. Las mutaciones heredadas pueden

ser identificadas en muestras de ADN de linfocitos periféricos y la pérdida de

heterozigocidad generalmente mediante biopsia y análisis de ADN del tejido

afectado.

Dos esquemas bien estudiados de interacción de proteínas oncogénicas y

supresoras de tumores lo constituyen el caso de ras y de p53 con Rb, en forma

general:



53

ONCOGENES Y GENES SUPRESORES DE TUMORES EN

SINDROMES HUMANOS

Aquí se resumen las funciones conocidas de diferentes proteínas oncogénicas o

supresoras de tumores cuyas mutaciones se han identificado asociadas a

síndromes neoplásicos humanos.

-BRCA1 , BRCA2 y RAD51: en conjunto reconocen rupturas de doble cadena en

el ADN, como las inducidas por radiación y se activan para reparar el daño

mediante un proceso de recombinación. BRCA1 se ha observado que es importante

en permitir una expresión adecuada de p53. Su deficiencia se asocia a Cáncer

Mamario y de Ovario Familiar.



54

-MLH1, MSH2 y PMS: reconocen apareamientos erróneos introducidos durante la

replicación del ADN y llevan a cabo la reparación. Su deficiencia se asocia a

Cáncer Colorectal Hereditario No Polipósico.

-VHL: esta proteína supresora de tumores controla la elongación de la transcripción

de ciertos genes al inhibir al factor de elongación Elongina SIII. Su deficiencia

causa la enfermedad de von Hippel-Landau, la cual predispone a una variedad de

cánceres como Carcinoma de Células Claras de Riñón, Hemangioblastoma y

Feocromocitoma.

-PTEN: es una proteína fosfatasa que revierte los estados de fosforilación inducidos

por PI3 kinasa de la vía activadora de ras. Mutaciones inactivadoras de su gen está

asociado a una variedad de cánceres humanos como glioblastoma, astrocitoma,

carcinoma de células pequeñas de pulmón, carcinomas de próstata, endometrio y

renal, entre otros. Su frecuencia de mutaciones en este gen supresor de tumores es

casi tan alta a la de p53 en humanos.

-P53: Induce la expresión, entre otros genes, el de p21 la cual inhibe al complejo

ciclina-cdk, inhibiendo la proliferación celular. La proteína p53 es activada por

fosforilación por la proteína ATM, la cual por otra parte está mutada en el síndrome

de Ataxia-Telangiectasia. P53 induce la expresión de la oncoproteína

mdm-2, la cual a su vez induce la degradación por ubiquitinación de p53.

-NF1: estimula la actividad de GTPasa de ras inactivando su vía de transducción de

señales de proliferación.

-WT1: actúa como factor de transcripción necesario para el desarrollo embrionario

renal y de aparato genitourinario. Reprime la expresión de factores de crecimiento

como TGF-, PDGF-A e IGFII. Su deficiencia causa Tumor de Wilms.

-APC: esta proteína mutada en Poliposis Adenomatosa de Colon inhibe, junto con

la Glicógeno Sintasa Kinasa 3 (GSK3), a la proteína -Catenina la cual activa al

factor de transcripción Tcf-4 que media la expresión de genes de proliferación

celular.

-AKT: Proteína kinasa B activada por la vía de IP3-Kinasa inhibe apoptosis y

estimula proliferación celular. Esta sobreactivada en cáncer.



55

Bibliografía:

Harrison´s Principios de Medicina Interna. 15th

Ed.. McGraw Hill, 2001.

Torroella Kourí, M y Villa Treviño,S. Bases Genéticas del Cáncer. F.C.E., México,

1998.

Cox T Biología Molecular en Medicina. Ed. Panamericana, 1998.

Akt

PI3-K

Fork

Head

P P

P Fork

Head

IK

K

IKB NFk

B

NFk

B

Apoptos

is

Sobrevida de

genes

Telomerasa

NO

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CitC

Caspasa9

APAF-1

dATP

CitC

P

BAD BAD--

P



56

El CARIOTIPO Y ABERRACIONES CROMOSÓMICAS

Los cromosomas humanos están

dentro del núcleo de todas las células,

están compuestos por el ácido

desoxiribonucléico (ADN), y proteínas

específicas histonas y no histonas. Los

cromosomas contienen la mayoría de la

información genética necesaria para el

crecimiento, desarrollo, y diferenciación celular.

Figura 11 El núcleo y los cromosomas

El número correcto de cromosomas fue establecido desde 1956, no obstante, fue

hasta los principios de los setenta con las nuevas técnicas citogenéticas permitieron

reconocer con precisión y detalle las características en forma y tamaño, para

identificar a los cromosomas homólogos y detectar sus posibles anormalidades. De

esta manera se sabe que en todos los núcleos celulares contienen 46 cromosomas

(número diploide), a excepción de los gametos (óvulos y espermatozoides) que

contienen 23 cromosomas (número haploide).

Existen 22 pares de cromosomas llamados autosomas, el más largo es el

cromosoma 1 y el más pequeño es el 22. Los dos miembros de cada par de

cromosomas se conocen como homólogos, uno de origen materno y el otro

paterno. Existen también un par sexual, en el caso de las mujeres tienen 2

cromosomas X (homogamético) mientras que en el varón se tiene un cromosoma

X y otro Y (heterogamético).

Fig.12 Cariotipo normal de un varón con técnicas de bandas



57

Durante la metafase los cromosomas pueden

ser visualizados, y en esta fase contienen dos

brazos idénticos llamados cromátides. Los

cromátides de un mismo cromosoma son

llamadas cromátides hermanas.

PREPARACION Y ANALISIS DE

CROMOSOMAS

Los cultivos de los cromosomas se obtienen en

diferentes células o tejidos; el más utilizado son

los linfocitos de sangre periférica ya que son de

fácil obtención, otros lugares son la médula

ósea, las vellosidades coriales, las células del

líquido amniótico, menos frecuente, las células

de otros órganos internos como es el timo, las

gónadas, o bien tumores sólidos. En todos

excepto la médula ósea se requiere de

exposición a mitógenos para aumentar el índice

de mitosis.

Los linfocitos requieren de 3 días para crecer en medios de cultivo, mientras que

otros tejidos requieren de dos semanas, para obtener suficientes mitosis y permitir

un completo análisis. Durante las etapas finales se le agrega colchicina que inhibe

la polimerización de los microtúbulos y permite detener la división en metafase.

Posteriormente se eliminan los eritrocitos y se obtienen linfocitos los que se fijan y

se colocan en una laminilla para su coloración y análisis al microscopio. El protocolo

de analizar, colocar según tamaño y morfología, fotografiar se conoce como

cariotipo (figura 12)

Mediante el uso de ciertos ácidos, bases y colorantes es posible determinar e

identificar los cromosomas homólogos, este método se conoce como técnica de

bandas. Esos colorantes tienen muy bajo especificidad, pero detectan zonas de

ADN ricas en pares de nucléotidos, A-T para el caso de las bandas G (G por el

colorante Gimsa) (Figuras 12 y 13). Las bandas R (R por que son reversa de las G)

son ricas en G-C.

Figura 13 Esquema de

bandas cromosómicas



58

En los cromosomas humanos mitóticos, estas bandas son características y se

pueden obtener cientos de ellas, más aún si se efectúan cultivos de cromosomas

de alta resolución (prometafásicos) Fig. No. 1 el número de bandas se incrementa,

de manera tal que es posible identificar alteraciones muy pequeñas, sin embargo,

requiere de mayor experiencia para poder analizar. Se asume que el patrón de

estas bandas es característico de cada especie y que ha habido pocos cambios a

través de la evolución.

Más recientemente con la técnica de FISH (hibridización in situ fluorescente) que

utilizan sondas marcadas con colorantes fluorescentes específicos de ADN que

hibridizan la región correspondiente del cromosoma esto bajo la visualización de un

microscopio de fluorescencia. Esta técnica permite la detección de rearreglos

submicroscópicos indetectables bajo procedimientos de rutina citogenética. Otras

ventajas son que se puede realizar en células en interfase (linfocitos, amnióticos,

etc.) sin embargo, no son 100% confiables y requiere confirmación por análisis

convencional.

NOMENCLATURA DE LOS CROMOSOMAS:

Para poder definir los hallazgos normales y anormales en un cariotipo se ha

utilizado una nomenclatura internacional mediante el uso de símbolos, así para

definir una mujer y un varón normales, se describe 46, XX y 46, XY

respectivamente.

Los signos (+) y (-) enfrente del número del cromosoma indica una trisomía o una

monosomía. Por ejemplo 47, XX + 21 designa a una mujer con síndrome de Down

por trisomía 21. Los signos (+) y (-) después del número del cromosoma describe

ganancia o pérdida de material génico en un segmento del cromosoma. El símbolo

p (petit) es para los brazos cortos, mientras que el q es para los brazos largos. La

descripción 46, XY, 5p (-) corresponde a un cariotipo masculino con una deleción

del brazo corto del cromosoma 5, conocida como síndrome del maullido de gato

(cri-du-chat).

Otro símbolo utilizados es la letra t, que significa translocación, así por ejemplo 46,

SAT (9:22) (q34; q11) significa una translocación balanceada entre el brazo largo

del cromosoma 9 y del 22 en la banda tres cuatro del cromosoma 9, y uno del 22;



59

Esta anomalía se conoce como cromosoma Filadelfia. Otros símbolos utilizados son

del (deleción), inv (inversión), dup (duplicación).

ANORMALIDADES CROMOSOMICAS:

Las alteraciones de los cromosomas se conocen como aberraciones que pueden

ser numéricas y/o estructurales y son la causa principal de abortos espontáneos del

primer trimestre (>50%). Estas alteraciones no son muy frecuentes en recién

nacidos vivos. Sin embargo, el hecho real es que la mayoría de los enfermos tienen

retraso mental, detención de crecimiento y desarrollo. En el caso de alteraciones

numéricas algunos individuos enfermos son mosaicos cromosómicos, es decir, que

tienen diferentes líneas celulares, y que teóricamente tendrían mejor pronóstico.

Otras de las áreas donde se observan alteraciones estructurales cromosómicas son

los procesos neoplásicos como es el caso de los tumores y leucemias.

Describiremos en forma breve cada una las aberraciones más comunes.

II.1).- NUMERICAS: Las células pueden tener múltiplos del número haploide

denominados euploidias, o bien aumento o disminución de un cromosoma que se

conocen como aneuploidias.

A).- Euploidias: En ellas se repite el número haploide varias veces, así tenemos: a)

triploidia (3n; igual a 69 cromosomas), b) tetraploidia (4n; igual a 92 cromosomas);

En general cualesquiera números mayores del diploide se conocen como

poliploidia. Estas alteraciones son poco frecuentes, pueden producir abortos,

nacidos muertos y vivos, pero con malformaciones congénitas múltiples y retardo

psicomotor.

B).- Aneuploidias: La mayoría de ellas se presentan como resultado de una

noseparación de cromosomas (no disyunción), o bien, por rezago anafásico de un

cromosoma durante la división celular, tanto en mitosis como en meiosis. Las más

comunes son las trisomías, es decir cuando existe un cromosoma adicional como

es el caso del Síndrome de Down, Síndrome de Edwards. O bien las monosomias,

como el caso del Síndrome de Turner.



60

Las aneuploidias son:

Trisomía: Un cromosoma adicional.

Monosomía: Falta de un cromosoma.

La naturaleza exacta de la no disyunción no se conoce, se ha sugerido varias

hipótesis entre las que destacan: la exposición a radiaciones, alteraciones en los

microtúbulos de las proteínas contráctiles (predisponen a rezago en la anafase), la

edad avanzada de la madre. No hay evidencia de que las drogas (alcohol, cocaína,

etc.) favorezcan la no disyunción.

II.2).- ALTERACIONES ESTRUCTURALES: Los cromosomas están expuestos a

una serie de agentes ambientales mutágenos que los dañan y les pueden ocasionar

fracturas o rompimientos que son al azar y formar nuevas combinaciones que

pueden llegar a ser muy grandes. Estos cambios estructurales pueden ser debidos



61

a: a) agentes físicos (radiación); b) químicos (drogas); c) biológicos (virus). En el

organismo hay sistemas de reparación, que pueden subsanar el daño, sin embargo,

sí este es muy grave se producen algunas alteraciones como son:

1).- Deleciones: Es la ausencia de una parte del cromosoma por ejemplo (4p-). La

deleción es llamada terminal si incluye la parte final del brazo del

cromosoma e intercalar si no la incluye. Figura 17 La deleción

terminal de los dos extremos del cromosoma puede llevar a un

rearreglo y la formación de un anillo, que particularmente se

observa cuando se ha estado expuesto a radiación.

2).- Translocaciones: Es el intercambio de un segmento de material genético de su

lugar normal a otro cromosoma. Puede involucrar cromosomas homólogos o no

homólogos. Se dice que una translocación es balanceada si el contenido genético

es igual, pero en diferente orden, Figura 18. Es desbalanceada si el rearreglo

resulta en una monosomía o trisomía parcial.

Las translocaciones pueden ser recíprocas o Robertsonianas; son recíprocas,

cuando intercambian segmentos de un cromosomas a otro. La translocación

Robertsoniana ha desempeñado un papel importante en la evolución, ocurre en

cromosomas acrocéntricos que fusionan sus centrómeros. La más frecuente

translocación de ése tipo esta formada entre los cromosomas 14 y 21.

3).- Inversiones: Es el resultado de una doble ruptura en el mismo cromosoma.

Una parte del segmento cromosómico rota 180 grados sobre si mismo, de esta

forma la secuencia de genes queda alterada. Si las dos rupturas quedan del mismo

lado del centrómero se dice que es paracéntrica (Fig. No. 19). Si las rupturas

están en los brazos opuestos de un cromosoma, la inversión es pericéntrica (Fig.

No. 20).

Figura 17 Ejemplo de una deleción intercalar

Fig. 18 Translocación balanceada



62

4).- Isocromosomas: Estos se forman cuando en vez que el cromosoma se divide

en forma longitudinal (normal), se divide en forma transversal dando origen a dos

diferentes tipos de cromosomas, un isocromosoma de brazos cortos y otro de

largos (Fig 21)

5).- Duplicaciones: Son segmentos de una misma secuencia génica que aparece

doble en el mismo cromosoma.

6).- Dicéntricos: Son cromosomas que tienen dos centrómeros. Tienen un

comportamiento peculiar durante la meiosis ya que forman puentes de tensión

haciendo que cada centrómero se dirija a polos opuestos provocando rupturas a

distintos niveles en la región intercentromérica.

Figura 19 Translocación paracéntrica

Figura 20 Translocación pericéntrica



63

MOSAICISMO: El mosaico cromosómico es la presencia de dos o más líneas

celulares presentes e un mismo individuo, es decir, que tienen diferentes

constituciones cromosómicas.

Por ejemplo, en un paciente puede tener células con 47 cromosomas y otras con

46; 46, XY/47, XY+21 esto es un paciente con síndrome de Down por mosaicismo;

45, X/46, XX/47, XXX es una paciente con síndrome de Turner y presenta 3 líneas

celulares, una monosómica, otra normal y una más trisómica. Figura No 23.

Se puede sospechar mosaico cuando existan signos y síntomas leves, sin

embargo, se requiere confirmar mediante el cariotipo sistemático. Es posible que el

pronóstico sea mejor en un paciente con mosaico que con una alteración

cromosómica completa.

Puede variar la proporción del mosaico

dependiendo de la línea analizada, es decir

puede ser diferente en sangre que en

fibroblastos, o células germinales. Los mosaicos

de alteraciones estructurales son muy raramente

observados.

Otro tipo de alteraciones que explican algunos mosaicos y poliploidias son:

a) Diginia: Óvulo con 46 cromosomas (corpúsculo polar) es fecundado por un

espermatozoide normal.

b) Diandria: Espermatozoide con 46 y óvulo normal con 23 cromosomas.

c) Dispermia: Óvulo con doble fertilización.

Figura 23 Mosaico cromosómico Nótese que hay

varias líneas unas con 46 y otras con 45 y 47



64

Bibliografía. Libros básicos:

1) Guízar Vázquez, J. Jesús: Genética Clínica Diagnóstico y manejo de las

enfermedades hereditarias. Manual Moderno. 3ª. Edición México 2001.

2) Thompson, J.; Thompson, M: Genetics in Medicine , 5th edn WB Saunders,

Co. Philadelphia 1991.

Libros de Consulta:

1) Lisker, R.; Armendares, S.: La genética y Usted Siglo XXI Editores México

2) Jones, KL Recognizable patterns of human malformations. WB Saunders Co.

Philadelphia 1997.

3) Guízar Vázquez, J. Jesús Zafra de la Rosa: Diagnóstico de síndromes

genéticos. Manual Moderno. 3ª. Edición México 1999.

Direcciones de Internet

1- Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM):

http://www3.ncbi.nlm.nih.gov/Omim/searchomim.html

2- Genetics Education Center University of Kansas Medical Center.

(Incluye glosarios de genética): http://www.kumc.edu/gec/

3- Recursos en torno al Proyecto Genoma Humano:

http://www.gdb.org/gdb/hgpResources.html

4- Diccionarios médicos On-line: http://www.tirgan.com/glossary.htm

5- Recursos de Genética (tomado de "Diario Médico"):

http://www.recoletos.es/dm/genetica/deinternet.html

6- Kimball's Biology Pages:

http://www.ultranet.com/~jkimball/BiologyPages/

7- Recursos de Citogenética Humana:

http://www.waisman.wisc.edu/cytogenetics/

http://www.infobiogen.fr/services/chromcancer/

8- Información y enlaces de interés en diversos aspectos de Genética

Humana: 46 46 46 46 23 23 46 45 47 http://genomics.phrma.org/

http://www3.ncbi.nlm.nih.gov/Omim/searchomim.html

http://genomics.phrma.org/



65

9- http://www.visembryo.com/baby/index.html (Un recorrido por las fases

del desarrollo embrionario humano)



66

MECANISMOS NO CLASICOS DE TRANSMISIÓN HEREDITARIA

El genotipo de una persona esta dado por su constitución génica y la expresión de

ésta determina el fenotipo que pueda manifestarse como un carácter morfológico

o bioquímico ya sea de manera normal o anormal.

La patología genética se manifiesta de varias formas:

1 Mendeliana: originada por mutaciones en un solo gen, por ello se conoce como monogénica. 2 Cromosómica: ocasionada por alteraciones en el numero o estructura de los cromosomas. 3 Multifactorial: en su etiología están implicados tanto factores genéticos como ambientales en una proporción variable

Trastornos no Clásicos de la Herencia:

Grupo de padecimientos que no siguen los patrones mendelianos de transmisión

hereditaria. Se conocen 4 tipos de herencia no mendeliana.

1 Herencia mitocondrial, 2 mosaicismo, 3 disomía uniparental e 4 impronta genómica.

SINDROME DE GENES CONTIGUOS (SGC)

En 1986 Schmickel propuso el término “síndrome de genes contiguos” para un conjunto

de entidades causadas por alteraciones cromosómicas, como microduplicaciones o

microdeleciones de segmentos cromosómicos que agrupan un conjunto de genes,

alterando la dosis génica para la región implicada.

Características de los SGC:

Grupo de desordenes clínicos causados por anormalidades cromosómicas como

deleciones y duplicaciones, en los cuales cada gen contribuye de modo independiente

al fenotipo, resultando en una alteración de la cantidad genética normal ya sea

duplicación o reducción.

Se presentan de manera esporádica aunque a veces se manifiestan casos de

agrupación familiar o autosómicos dominantes. No todos los pacientes presentan

alteraciones citogenéticas ya que algunos solo presentan alteraciones bioquímicas.

Pueden presentarse como rasgos mendelianos simples. Implican múltiples loci no

relacionados pero contiguos físicamente dentro de la región critica. Cada síndrome se

caracteriza por presentar un fenotipo complejo y específico, congruente con el defecto

básico.

Por lo general el segmento cromosómico responsable es pequeño, pero comprende

múltiples genes que contribuyen de modo independiente al fenotipo del paciente.



67

Deleción: Es la pérdida de un fragmento de un cromosoma, que puede ser terminal

o intercalado. Causan una reducción del material genético.

Duplicación: Es la presencia de genes repetidos en un cromosoma por la adición de

un fragmento de un cromosoma homólogo, es decir son copias de genes completos o

fragmentados de estos en el mismo genoma. Causan un aumento del material

genético. Tanto las deleciones como las duplicaciones se deben a un entrecruzamiento

desigual homólogo. Las duplicaciones se presentan con menor frecuencia que las

deleciones.

MECANISMOS QUE PRODUCEN DESBALANCES EN LA CANTIDAD

GENETICA DE LOS SGC:

Deleción: en un cromosoma por lo general haploide

Deleciones en autosomas o en cromosomas x en las mujeres ocasionan monosomías estructurales:

Síndrome de Di George (del. 22q11) (agenesia e hipoplasia de timo y de gld. paratiroides, malformaciones cardiacas, rasgos dismórficos, retraso mental e hiperactividad).

Monosomía estructural que se combina con una mutación puntual.

Síndrome de Prader-Willi (del. 15q11) (papá) (retraso mental, hipotonia, obesidad, rasgos dismórficos, hipopigmentación.

Síndrome de Angelman (del.15q11)(mamá) (retraso mental, convulsiones, ataxia, hipopigmentación).

Disomía uniparental: también se observa en los síndromes de Prader-Willi y de Angelman.

Rearreglos constitucionales transmitidos en las células germinales: se observa en tumores

Duplicaciones cromosómicas:

Síndromes. de Beckwith-Wiedemann (11p15) anormalidades múltiples del crecimiento como gigantismo, macroglosia y viceromegalias).

Enfermedad. de Charcot-Marie-Tooth (17p11.2)

El diagnostico correcto de estos padecimientos se sospecha por una adecuada

correlación tanto fenotípica como genotípicamente y se corrobora mediante técnicas

citogenéticas y moleculares como: Cariotipo convencional, cariotipo de alta resolución,

PCR, Southern Blot, Hibridación in situ con fluorescencia (FISH), Marcadores

microsatélites.

MANEJO DEL PACIENTE: Dependerá del tipo de alteración y de sus repercusiones

fenotípicas, rehabilitación física y mental, educación especial, tratamiento quirúrgico. El

tratamiento farmacológico se encuentra todavía en investigación.



68

IMPRONTA GENÓMICA

Proceso por el cual un gen está inactivado o silenciado, con el resultado de que solo

uno de los genes normales está activo. Los genes que no se expresan están marcados

o improntados. Este concepto cambia el principio básico de la herencia mendeliana que

dice que: tanto la madre como el padre contribuyen con su material genético hereditario

a su descendencia de manera equivalente.

Sin embargo existen genes cuya expresión puede ser distinta según el sexo parental

del que provengan. Estas diferencias de expresión de los genes a nivel molecular se

traducen en la clínica como diferencia de expresión fenotípica. Se trata de un tipo de

herencia relacionada con modificaciones del genoma, una etiqueta o marcaje

heredable por células somáticas de la progenie.

El fenómeno de impronta genómica ocurre durante el desarrollo del óvulo y el

espermatozoide. En éste periodo crítico el DNA presenta modificaciones que alteran la

expresión de genes de acuerdo al progenitor de origen. En el humano, se ha

encontrado que los cromosomas 7, 11, 14, y 15 tienen regiones con fenómenos de

impronta.

La impronta genómica persiste en las células somáticas durante muchas generaciones,

pero en las células germinales, se elimina la impronta genómica parental original,

marcándose con la que corresponde al sexo del nuevo progenitor, heredando así

algunos genes en estado silente de uno de los padres y otros en estado activo del otro.

El mecanismo más probable por el cual se presenta la impronta genómica es la

metilación de las islas CpG con la consecuente inhibición de la transcripción.

Se dice que un gen tiene impronta materna si el alelo derivado de la madre se inactiva

y paterna si el que se inactiva es el del padre

El alelo anormal o ausente proviene de la madre en la impronta materna, no se observa

expresión fenotípica, el gen está silenciado.

Lo opuesto se observa en la impronta paterna es decir no habrá expresión fenotípica si

la modificación se hereda a través del padre.

El fenómeno de la impronta se observa en el Síndrome De Prader Willi, y Angelman.

En ambas patologías hay deleción de la región intersticial del brazo largo del

cromosoma l5, región 11 a 13.

Imprenta parental resulta en diferencias alelo-específicas en el tiempo de replicación y

transcripción del DNA. Para que una alteración bioquímica del DNA o cromatina

produzca impronta se requiere: a) que se modifique antes de la fertilización. B) Que

confiera silenciamiento transcripcional c) Transferirse de manera estable a través de la

mitosis c) Ser reversible con paso a través de la meiosis de la línea germinal del sexo

transmisor opuesto.

Existen 3 mecanismos por los cuales se puede producir impronta: 1) Deleciones: Por supuesta inactivación o desmetilación génica. Perdida del Alelo activo (poseería



69

información relativa al gen “marcado”, que resultaría ser inactivo para la transcripción).Entrecruzamiento desigual entre los dos alelos del gen. 2) Disomias uniparentales: Consecuencia del “rescate de una situación triploide”.Riesgo de que las dos copias heredadas sean de un mismo progenitor. Disomías: solo traducción clínica cuando se producen en cromosomas con genes “marcados” que están duplicados pero que no serían activos para transmitir ninguna información.3) Mutaciones en el centro del imprinting: Mutaciones puntuales del gen que regula la metilación, la inactivación o el “marcaje” de sus genes próximos. Impedirían desmetilación de genes activos.

METILACIÓN: Único mecanismo marcador de impronta comprobado en mamíferos(

Adición covalente de grupos metilo a residuos de citosina, localizados exclusivamente

en dinucleótidos CpG).La mutilación produce silenciamiento transcripcional, esto por

alteración de las interacciones proteína-DNA ,ya sea facilitando o evitando su

unión(altera el reconocimiento de la doble hélice por la maquinaria transcripcional,

atrae proteínas estructurales que ensamblan cromatina, inhibiendo así la

transcripción).Mantenimiento de la metilación: A través de la mitosis en células

somáticas y se mantiene después de la replicación del DNA por DNA metiltransferasa.

METILACION DE NOVO DURANTE DESARROLLO: después de la diferenciación

gonadal del inicio del desarrollo de células germinales, ocurre esta, permitiendo la

mutilación de los genomas del ovocito y espermatocito (espermatocito se metila en

mayor proporción que el ovocito).

Impronta genómica y mecanismo de inactivación del cromosoma X: la inactivación del

X ocurre al final de la primera semana del desarrollo, y es al azar en células fetales,

una vez que el cromosoma X es inactivado en una célula, toda la descendencia de ésta

tendrá el mismo cromosoma X inactivo (inactivación clonal), como resultado las

mujeres son mosaicos con respecto a sus genes ligados al cromosoma X. Sin embargo

existe inactivación preferencial del cromosoma paterno en las membranas

extraembrionarias el desarrollo fetal normal, lo que indica que el cromosoma X con

impronta paterna deberá mantenerse hasta la formación de los linajes

extraembrionarios en el blastocisto. La mayor parte de los genes localizados en el X

inactivo no son transcritos, excepto algunos segmentos que permanecen activos, como

regiones seudoautosómicas, gen de sulfatasa esteroidea y gen XIST (centro de

inactivación del X, localizado en Xq13). La mutilación específica de los sitios CpG del

centro de inactivación del X parece relacionarse con el silenciamiento génico del

desarrollo temprano. XIST es metilado en X activo, y desmetilado en el inactivo, esto se

mantiene hasta el blastocisto cuando ocurre la inactivación del X derivado del padre.

Impronta y Cáncer: Genes con alteración en locus específicos en cáncer incluyendo

perdida de heterocigocidad y amplificación genética perdida somática de la impronta

puede resultar en expresión de un alelo por lo normal silente. La perdida de

heterocigocidad en ciertas regiones cromosómicas, han demostrado perdida

preferencial de los alelos heredados de la madre en los siguientes tumores: T. Willms

(11p15) incremento de la dosis génica de los alelos paternos activos en 11p15 puede

relacionarse con una ganancia de función de un gen localizado en esta región, la

perdida de impronta paterna en IGF2 produce expresión bialélica de este gen y el

silenciamiento del alelo paterno activo de H19, el cual suele presentar impronta

materna. Rabdomiosarcoma (2p), Osteosarcoma esporádico (13q14) Neuroblastomas

(1q36).



70

DISOMIA UNIPARENTAL

Ocurre cuando un producto recibe ambas copias de un cromosoma o segmento

cromosómico de sólo algunos de los padres. Esta puede constar de 2 copias del mismo

cromosoma (isodisomía) o un par de cromosomas homólogos derivados de un mismo

progenitor (heterodisomía).

Mecanismo de producción:

a) Formación de un cigoto por complementación gamética, uno disómico y otro

nulisómico. b) Un cigoto trisómico en las divisiones mitóticas tempranas con

pérdida de un cromosoma por rezago anafásico.

MECANISMOS GENETICOS Y PRESENTACIÓN CLÍNICA DIFERENCIAL.

HERENCIA MITOCONDRIAL:

Las enfermedades mitocondriales son un grupo de trastornos que están producidos por

un fallo en el sistema de fosforilación oxidativa (sistema Oxphos), la ruta final del

metabolismo energético mitocondrial, con la consiguiente deficiencia en la biosíntesis

del trifosfato de adenosina (ATP).

En el DNA nuclear esta contenida casi toda la información genética de un individuo, sin embargo aproximadamente el 1% del DNA celular se localiza en las

Prader Willi Angelman

70-80%, deleción paterna con expresión materna de los genes (15q11-13)

70-80% deleción, materna con expresión paterna

25% DUP materna 2% DUP paterna

< 5% otras mutaciones 20% mutación en UBE3A, < 5% otras mutaciones. < 0.1% translocación no balanceada.

Actividad fetal disminuida Retraso mental grave

Leve retardo en el desarrollo prenatal.

Trastornos de aprendizaje y del lenguaje.

Hipotonía neonatal grave Conducta con rasgos autistas

Arreflexia Convulsiones

Dificultad para la alimentación neonatal (6 meses).

Ataxia

Hipoplasia genital y gonadal Niños micropene, escroto hipoplásico y criptorquidia. Niñas: Hipoplasia de labios mayores y clítoris.

Aleteo en las manos y temblor fino. Marcha fina. Risa Paroxística

Hiperfagia Microcefalia

Obesidad importante Estrabismo

Talla baja Hipoplasia maxilar, boca grande.

Retraso mental Protusión de la lengua.

Manos y pies pequeños Micrognatia en la infancia temprana, prognatismo después.



71

mitocondrias, a su vez este contiene 16,569 Pb, genes distribuidas entre la cadena H y L, la primera que es el molde la segunda que es la codificadora.

El código genético mitocondrial es similar al código nuclear, pero existen algunas

diferencias como por ejemplo.

a) El genoma mitocondrial es muy compacto

b) No posee intrones

c) Presenta codones de terminación incompletos, que se complementan

por la poliadenilación del RNAm.

d) Únicamente el 7% del DNA mt es no codificante.

e) El Espermatozoide contribuye con su genoma nuclear, pero no con su

genoma mitocondrial, solo el óvulo lo aporta.

En un individuo sano el DNAmt en cada célula o tejido es genéticamente idéntico y se

denomina Homoplasmía, en cambio se le denomina Heteroplasmía a la existencia de

DNAmt normal, y mutado.

El DNAmt se relaciona con un alto índice de mutaciones especialmente en regiones

codificantes. Este hecho puede deberse a varios factores:

1 Elevada exposición del DNAmt a radicales libres. 2 Ausencia de histonas protectoras del DNAmt. 3 Reparación menos eficiente, ya que carece de un mecanismo de reparación por escisión de bases. 4 Las mutaciones se acumulan con la edad.

Existen tres clases de mutaciones que causan enfermedad: 1 Rearreglos espontáneos 2 Mutaciones puntuales 3 Mutaciones en sentido equivocado.

La herencia mitocondrial es exclusivamente materna.

Las enfermedades mitocondriales se relacionan con defectos en la producción de ATP,

por lo que los órganos y sistemas afectados, son el SNC, corazón. Músculo

esquelético, riñón, hígado y glándulas endocrinas.

PATOLOGIA OCASIONADA POR REPETIDOS DE TRINUCLEOTIDOS

En el genoma humano se han caracterizado:

• Secuencias CGG/GCC, • Secuencias CAG/GTC., • Secuencias CTG/GAC., • Recientemente secuencias GAA/CTT.

1- Las secuencias CGG/GCC, cuando se expanden se asocian con sitios frágiles en los cromosomas.

2- Las secuencias CAG/GTC, están relacionados con padecimientos neurodegenerativos.

3- Las secuencias CTG/GAC, han sido relacionadas con la distrofia miotónica.

4- Las secuencias GAA/CTT, han sido relacionadas con Ataxia de Friedreich.



72

SITIOS FRAGILES.-Son sitios visibles citogenéticamente como un adelgazamiento en

regiones específicas de los cromosomas en metafase.

Síndrome del cromosoma X frágil.

Se caracteriza por un sitio frágil sensible a folato, en la banda Xq27.3 cromosoma X.,

denominado FRAXA. Asociado al retraso mental hereditario más frecuente en los seres

humanos., 1 por cada 1250 hombres., 1por cada 2500-3000 mujeres. El gen FMR1 es

el responsable del síndrome En extremo 5´región polimórfica de repetidos CGG,

interrumpidos por tripletes AGG. Número de repetidos en no afectados, 6-52. Mas de

200 en los enfermos.

Fenotipo de pacientes del X Frágil.

Retraso mental. Conducta hiperactiva. Autismo. Movimientos anormales de cabeza.

Macroorquidismo. Prognatismo. Macrocefalia relativa. Pabellones auriculares grandes.

Pie plano. Hipermovilidad articular. Escoliosis. Pecho excavado.

Otros sitios frágiles descubiertos hasta la actualidad: X Frágil E (FRAXE) Sitio Frágil F

(FRAXF) Sitio Frágil 16A (FRA l6 A) Sitio Frágil 11B (FRA11B) con repetidos CGG, y

sitio frágil l6 B (FRAl6B) con repetidos de 33 nucleótidos ricos en AT.

Bibliografía.

1) Alberts B., Bray D., Lewis J., Raff M., Roberts K., Watson J.. Molecular Biology of

The Cell Ed. Garland Publishing, Inc. Tercera Edición 1994. Pág. 919 -943, 1011-

1021.



73

FISIOLOGIA CARDIACA

La función principal de las células del músculo cardiaco (cardiomiocitos) se

encuentra en el ciclo cardiaco de contracción y relajación. Las proteínas

contráctiles del corazón se encuentran dentro de estos miocitos, lo cual constituye

el 75% del volumen total del miocardio. Cerca de la mitad de cada célula ventricular

esta ocupada por miofibrillas y cerca de un cuarto a un tercio se ocupa por

mitocondrias. Una miofibrilla se compone de un grupo de miocitos que se

mantienen unidos por el tejido conectivo que los rodea. La organización individual

de las células del tejido miocárdico además de las miofibrillas, que son los

elementos contráctiles, incluye una compleja membrana celular que se la ha dado

el nombre de sarcolema la cual forma invaginaciones a las cuales se les ha dado el

nombre de túbulos T que se extienden del espacio extracelular al interior de las

células, el núcleo que contiene la información genética de las células se encuentra

localizado de manera central y diseminadas entre las miofibrillas y subyacentes a el

sarcolema se encuentran una cantidad importante de mitocondrias de quienes la

principal función es la producción de energía en la forma de adenosin trifosfato

(ATP) necesario para mantener la función contráctil del corazón y también

mantener los gradientes ionicos; del resto de los organelos, el retículo

sarcoplásmico es el más importante, a partir de esta estructura se libera, en

respuesta al frente de onda eléctrico de excitación, el calcio que origina la

contracción y cuando el calcio vuelve hacia el retículo sarcoplásmico se lleva a

cabo la relajación del aparato contráctil. El retículo sarcoplásmico se dispone de tal

manera que llega a formar cisternas en relación con los túbulos T, la principal

función de estas cisternas es la de liberar calcio a partir del canal liberador de

calcio, también conocido como receptor ryanodine, el cual inicia la contracción, la

otra parte importante del retículo sarcoplásmico es la porción longitudinal o red del

retículo sarcoplásmico y tiene que ver con la recaptura de calcio que inicia la

relajación de la miofibrilla, esta recaptura se logra a través de la bomba de calcio

2) Steven R. Goodman Medical Cell Biology Ed. J.B. Lippincott Company 1994.

Pág. 172-178.

3) Jorde, L.B., Carey, J.C., Bamshad, M.J. & White, R..L. 2005. Genética médica.

3ª edición. Editorial. Elsevier España, S.A. Madrid.



74

requiriente de ATP, también llamada SERCA (SarcoEndoplasmic Reticulum Ca2+-

ATPasa), la cual incrementa su actividad en respuesta a la estimulación beta

adrenérgica. El calcio que se recaptura dentro del retículo sarcoplásmico se

almacena en grandes cantidades en varias proteínas almacenadoras, incluyendo

calsequestrina, antes de que se libere nuevamente.

Las proteínas contráctiles: Las dos moléculas mayores involucradas en el ciclo

contracción-relajación son dos proteínas contráctiles principales, el filamento

delgado de actina y el filamento grueso de miosina. La liberación de calcio a partir

del retículo sarcoplásmico inicia el ciclo de la contracción al interactuar con la

troponina C que libera de la inhibición ejercida por la troponina I; durante la

contracción los filamentos de actina y miosina se deslizan unos sobre otros sin que

exista acortamiento verdadero de los filamentos antes descritos. Esta interacción de

las cabezas de miosina con los filamentos de actina se le denomina “ciclo de

puentes cruzados”; en la medida que estos filamentos se deslizan se lleva a cabo el

acercamiento de los dos sitios terminales de la unidad contráctil fundamental

llamada sarcómero.

Función Miocárdica:

Existen tres determinantes principales de la función mecánica miocárdica: El

mecanismo de Frank Starling, el estado contráctil intrínseco de la fibra miocárdica y

la frecuencia cardiaca. El ciclo cardiaco ofrece información importante de la

secuencia temporal de eventos en el ciclo cardiaco. Los tres eventos básicos son:

La contracción del ventrículo izquierdo, la relajación del ventrículo izquierdo y el

llenado ventricular.

1. Contracción ventricular:

Las presiones del ventrículo izquierdo empiezan a elevarse cuando el influjo de

iones de calcio a las proteínas contráctiles inicia la interacción entre actina y

miosina . En el ECG el avance de la onda de despolarización esta indicada por el

pico de la onda R; poco después la presión en el ventrículo izquierdo en la fase de

contracción temprana se eleva y rebasa la presión del atrio izquierdo (normalmente

10-15mmHg); aproximadamente 20 mseg. más tarde ocurre el componente mitral

del primer ruido y posteriormente aparece en la auscultación el segundo

componente del primer ruido que corresponde al cierre de la válvula tricúspide.



75

Durante esta fase de contracción entre el cierre de la válvula mitral y la apertura de

la válvula aórtica, el volumen del ventrículo izquierdo es constante (contracción

isovolumétrica), debido a que ambas válvulas están cerradas. Cuando la presión en

el ventrículo izquierdo rebasa la de la aorta se abre la válvula aórtica, lo que

habitualmente no es audible. La apertura de la válvula aórtica es seguida por la fase

de eyección rápida. La velocidad de la eyección esta determinada no sólo por el

gradiente de presión a través de la válvula aórtica, sino también por las propiedades

elásticas de la aorta y el árbol arterial. La presión en el ventrículo izquierdo se eleva

hasta alcanzar un pico y después comienza a disminuir.

2. Relajación ventricular.

Conforme la concentración del calcio iónico citosólico comienza a disminuir debido

a la recaptura de calcio por el retículo sarcoplásmico, las miofibrillas entran en

estado de relajación y la velocidad de eyección sanguínea del ventrículo izquierdo

hacia la aorta, constituye la fase de eyección lenta. Durante esta fase, el flujo

sanguíneo del ventrículo izquierdo hacia la aorta disminuye rápidamente, pero es

mantenido por la elasticidad aórtica, lo que constituye el efecto Windkessel. La

presión en la aorta sobrepasa la presión del ventrículo izquierdo. La válvula aórtica

se cierra generando el primer componente del segundo ruido. El segundo

componente es el resultado del cierre de la válvula pulmonar, una vez que la arteria

pulmonar sobrepasa la presión del ventrículo derecho. Posteriormente el ventrículo

continua relajándose. Debido a que la válvula mitral esta cerrada en esta fase, el

volumen ventricular no cambia (por lo que se llama a esta fase relajación

isovolumétrica). Cuando la presión en el ventrículo izquierdo cae por debajo de la

del atrio, la válvula mitral se abre y se reinicia la fase de llenado del ventrículo

izquierdo.

3. Fases de llenado ventricular izquierdo.

Conforme la presión en el ventrículo izquierdo disminuye por debajo de la presión

en la aurícula izquierda, justo después de la apertura de la válvula mitral, ocurre la

fase de llenado rápido o temprano, lo que contribuye a la mayor parte del llenado

ventricular izquierdo. La relajación diastólica activa del ventrículo puede contribuir a

esta fase. Este último fenómeno puede constituir el tercer ruido cardiaco. Conforme

las presiones en el atrio y el ventrículo se igualan, el llenado ventricular izquierdo

virtualmente se detiene, lo que constituye la diástasis. Posterior a la diástasis ocurre



76

la contracción auricular, cuta contribución al llenado ventricular izquierdo es

especialmente importante cuando se requiere un gasto cardiaco alto o cuando el

ventrículo izquierdo tiene una relajación anormal, como ocurre en la hipertrofia

ventricular izquierda.

BIBLIOGRAFIA

Harrison (2008) Principios de Medicina Interna. ( pp ) Ed. Mc Graw Hill 15a ed.

José Narro (2008) Diagnostico y tratamiento en la práctica médica. (pp ) Manual Moderno ed. 3ª ed.

Gonzalez C. ( 2009) Guía Exarmed. (pp ) Intersistemas ed.

Guadalajara J (2006) Cardiología (pp ) Méndez Ed. 6ª Ed.



77

FISIOLOGÍA RESPIRATORIA

La unidad alveolo-capilar es la unidad estructural básica del pulmón. El área de

superficie alveolar es de 100-140 metros cuadrados, que equivale a 50 veces el

área de superficie de la piel. El grosor de la membrana alveolo-capilar es de 8 a 12

micras. Existen alrededor de 300 millones de alveolos que guardan un equilibrio con

un número mayor de capilares, ya que el objetivo final del sistema respiratorio es el

intercambio gaseoso (entrada de oxígeno (O2) al organismo y eliminación de

anhídrido carbónico (CO2)). La ventilación es la entrada y salida de aire en el

sistema respiratorio desde la atmósfera hasta los alveolos, y por tanto, un término

fisiológico no clínico. Respiración es el metabolismo de oxígeno dentro de la

mitocondira. El aparato respiratorio logra la entrada de O2y salida de CO2 a través

de procesos de mecánica respiratoria (movimiento de inflación-deflación del

sistema respiratorio) y de un equilibrio o acoplamiento de los elementos

involucrados en este intercambio (unidades alveolares y capilares con sangre) o

equilibrio ventilación-perfusión.

En general, cuando un paciente presenta disnea o hipoxemia, se piensa en un

problema pulmonar, lo que limita la visión global del SISTEMA respiratorio. Sucede

algo similar con la interpretación de la radiografía del tórax en la que se le da gran

énfasis al pulmón, y se olvida el resto (corazón, circulación, pleura, caja torácica)

que muchas veces guarda la clave diagnóstica.

VENTILACIÓN Y MECÁNICA RESPIRATORIA:

La ventilación o la manera en que el aire inspirado llega a los alvéolos (entrada y

salida del aire) se logra mediante el movimiento de TODO el sistema respiratorio

(SiRe). El aire que entra y sale del aparato respiratorio se le denomina volumen

corriente; en un sujeto de talla media es de alrededor de 500 ml. La ventilación

minuto es la multiplicación del volumen corriente por el número de respiraciones por

minuto. No todo el aire que entra participa del intercambio gaseoso; el aire que

permanece en las unidades de conducción (bronquios, bronquiolos, etc) no

contribuye al intercambio gaseoso, de ahí que se le conozca como espacio muerto

anatómico, que en un sujeto de talla media es de 150 ml aproximadamente. Esto

significa que el aire que llega a las unidades alveolares es de 350 ml (500-150). A

este volumen de aire se le llama ventilación alveolar. En pacientes con enfisema o

fibrosis pulmonar por ejemplo, hay múltiples unidades alveolares destruidas, sin



78

circulación y con gran pérdida de área de epitelio alveolar (bulas o quistes); a este

se le denomina espacio muerto fisiológico y depende de su extensión el hecho que

cause síntomas. La ventilación se puede inferir en el paciente al medir el nivel de

anhídrido carbónico en sangre o PaCO2. Conforme la ventilación alveolar disminuye,

la PaCO2 aumenta en forma casi lineal. Siempre que se tenga un paciente con

hipoxemia y/o aumento de PaCO2, se debe realizar la determinación de la

diferencia alveolo-arterial de oxígeno y correlacionarla con la fórmula de ventilación

alveolar, para abordar de una manera ordenada la alteración en intercambio

gaseoso (ver fórmulas al final).

Para que la ventilación ocurra, lo primero es el movimiento del diafragma hacia

abajo y de los músculos intercostales hacia fuera, lo que produce una caída de la

presión en el espacio pleural con respecto a la atmosférica (a eso se refiere cuando

se menciona presión pleural negativa). Esta caída de presión se transmite a los

alveolos, bronquios y tráquea, lo que crea un gradiente de la atmósfera hacia el

interior del sistema respiratorio. El (SiRe) se desplaza con tal suavidad que con sólo

una caída de presión de 2 cm H2O se logra un movimiento de hasta 1 litro.

Los músculos, por tanto, deben movilizar o distender:

a) Caja torácica (piel, músculos, grasa, huesos, costillas, vértebras y

abdomen).

b) Pleura.

c) Parénquima pulmonar.

El aire debe entrar por la vía aérea (nariz, faringe, laringe, tráquea y bronquios, en

este orden) y los músculos también deben vencer cualquier resistencia impuesta en

este trayecto.

Se define distensibilidad (compliance) pulmonar como el cambio de volumen

pulmonar como resultado de un cambio en la presión transpulmonar. A primera

vista parece un concepto complicado, pero si se analiza al sistema respiratorio

como un globo (pulmón) dentro de una caja distensible (caja torácica) y que se infla

por medio de un popote (tráquea y bronquios), se puede comprender que para

lograr introducir volumen al globo se debe aplicar presión positiva a través del

popote (como se suele inflar un globo). Para facilitar las cosas, el sistema

respiratorio no requiere una presión positiva externa, sino que la presión alrededor

del globo (entre la caja y el globo), que es el equivalente al espacio pleural,

disminuye con respecto a la presión externa y crea un gradiente de presión en

dirección hacia el globo, lo que conduce aire a su interior. En muchos textos se le



79

refiere como distensibilidad pulmonar, pero en realidad es distensibilidad del

sistema respiratorio, lo que permite dar una visión global de las partes que pueden,

eventualmente, afectar el aparato respiratorio. Una disminución de distensibilidad

puede producir disnea y puede originarse en diversos niveles:

a) Fuera del aparato respiratorio: obesidad.

b) Costillas o vértebras (xifosis, escoliosis, deformidades congénitas o

iatrógenas).

c) Pleura: engrosamiento o derrame pleural.

d) Parénquima pulmonar: fibrosis, edema pulmonar, neumonía, SIRA.

En esta circunstancia, los músculos deben realizar un mayor esfuerzo o trabajo, lo

que se traduce como disnea.

El último fenómeno que se abordará será el flujo de aire que ocurre en las vías

aéreas. El sistema respiratorio está diseñado para que la entrada y velocidad (o

flujo) de aire ocurra con la menor resistencia. Esto se refleja en la forma de flujo en

las vías aéreas mayores (tráquea, bronquios de mayor calibre) en los que es

laminar, es decir, paralelo y ordenado; en las vías aéreas pequeñas es más

turbulento o desordenado, pero el hecho de que estas vías existan en gran

cantidad, logra que la resistencia sea mínima. De hecho, la mayor resistencia al

flujo de aire se produce en las vías aéreas mayores (nariz, faringe, laringe).

Un aumento de resistencia a cualquier nivel puede producir disnea:

a) Nariz: pólipos, obstrucción nasal.

b) Faringe: obesidad, apnea obstructiva del sueño.

c) Laringe: parálisis de una o ambas cuerdas, tumores.

d) Tráquea: estenosis traqueal benigna, tumores.

e) Bronquios: inflamación reversible (asma), incremento del grosor de la pared

bronquial y secreciones, como cambios irreversibles (EPOC).

Es importante señalar que cualquier alteración en la distensibilidad del sistema

respiratorio o alteración en el flujo aéreo, si es de suficiente magnitud, puede

reflejarse en un intercambio gaseoso alterado.

INTERCAMBIO GASEOSO.

La gasometría arterial es el elemento esencial en la valoración clínica del

intercambio gaseoso. La presión de oxígeno en los alvéolos se expresa como

presión alveolar (PAO2), en la sangre como presión arterial de oxígeno (PaO2) y la

de anhídrido carbónico como PaCO2.



80

En un estado de normalidad debe existir un equilibrio entre los elementos primarios

involucrados en la entrada de O2 y eliminación de CO2, es decir, alveolos (aire) y

capilares (sangre). La sangre circula en mayor cuantía en las partes más declives,

según la ley de la gravedad, que en ortostatismo serán los lóbulos inferiores y en

decúbito será la parte más posterior (segmentos posteriores en decúbito supino). La

ventilación es mayor en los lóbulos inferiores. Es así como el organismo, en forma

natural logra un acoplamiento entre el aire y la sangre. De aquí se derivan las

diferentes zonas de West, que en lóbulos superiores se refiere a una ventilación

pobre y una circulación aún más pobre; en lóbulos inferiores, una circulación mayor

y una ventilación mayor, pero con presión menor a la sanguínea. Por supuesto, que

el equilibrio de los elementos aire-sangre, implica una normalidad en la estructura

alveolar-capilar y un flujo de aire adecuado, que permitan una ventilación alveolar y

circulación de sangre adecuadas.

En estados patológicos se puede observar una alteración de la relación aire

(ventilación) y sangre (perfusión), que dependiendo de su extensión puede

reflejarse en el terreno clínico-laboratorial, como disnea o hipoxemia

respectivamente.

La causa más frecuente de hipoxemia es una alteración en la relación

ventilación/perfusión (V/Q). Por ejemplo, en la EPOC (enfisema) existe una

destrucción de alvéolos y capilares, lo que forma las llamadas bulas, que son

espacios de aire con un área alveolar menor y sin circulación prácticamente, a esto

se le denomina espacio muerto. En estas bulas, existe mucho aire y poca sangre

(V/Q alto). Si el daño es de una extensión suficiente, puede presentarse hipoxemia.

En asma o bronquitis crónica (sin enfisema), al existir un flujo de aire más lento,

producido por vías aéreas con pared más gruesa, inflamación de la mucosa y

secreciones, las áreas afectadas reciben menos ventilación (por una entrada de

aire diminuida); si el flujo de sangre es normal, el desequilibrio será: área con poco

aire y mucha sangre o V/Q bajo, y de nuevo, si es de suficiente magnitud, producirá

hipoxemia. Los otros mecanismos de hipoxemia son variantes de alteraciones V/Q:

a) cortocircuito o shunt en el que la ventilación es nula y la circulación es normal (

atelectasia, neumonía, edema pulmonar), b) Hipoventilación (pacientes con

sedación, problemas que disminuyen estado de conciencia, obesidad extrema), c)

Inhalación de fracciones inspiradas de oxígeno bajas : pacientes que viven a gran

altitud.



81

VOLÚMENES PULMONARES:

La prueba más utilizada en clínica que mide la mecánica respiratoria es la

espirometría.

Dado que uno de los elementos fundamentales en el intercambio gaseoso es el

aire, es de gran importancia conocer los volúmenes pulmonares, cuyo papel es

mayor en el territorio diagnóstico. Las alteraciones en sus diversos componentes

pueden orientar a un diagnóstico etiológico, y además, son de gran utilidad para

valorar la gravedad y evolución de una enfermedad. El volumen de aire dentro del

aparato respiratorio puede medirse en diversas circunstancias, con una inspiración

máxima, durante la respiración normal, posterior a una espiración máxima. Al medir

el aire pulmonar en diferentes situaciones, puede dar hasta cierto punto una visión

dinámica.

El aire que contienen los pulmones después de una inspiración máxima se conoce

como Capacidad pulmonar total o TLC por su nombre en inglés; es la máxima

cantidad de aire que pueden contener. El aire que entra y sale durante una

respiración normal es el volumen corriente. (Vt). La cantidad máxima de aire

espirado después de haber permanecido respirando normalmente (en volumen

corriente) se le conoce como volumen de reserva espiratorio (ERV). La cantidad de

aire espirado después de una inspiración máxima se conoce como Capacidad Vital

Forzada (FVC). Dado que los pulmones tienden en todo momento a colapsarse y la

caja torácica tiene una tendencia constante a expandirse, es decir tienen fuerzas

contrapuestas, siempre habrá una cantidad de aire que permanezca dentro de los

pulmones (ya que la caja torácica impide que salga todo el aire), a este se le

denomina volumen residual (RV). La espirometría no permite conocer todo el aire

contenido en los pulmones, ya que sólo mide el aire que se espira, por tanto nunca

medirá el volumen residual. La espirometría mide fundamentalmente la capacidad

vital forzada, que es todo el aire que se puede espirar de manera forzada después

de una inspiración máxima (por tanto abarca la capacidad inspiratoria, volumen

corriente y volumen de reserva espiratorio). También proporciona el FEV1 o

volumen espiratorio forzado en el primer segundo, que en realidad es un flujo, ya

que mide la cantidad de aire que se exhala de manera forzada durante el primer

segundo; este volumen, al ser un flujo (que mide velocidad), es de gran utilidad en

la valoración de la vía aérea (asma, EPOC, bronquiectasias, etc). La única forma de

medir el volumen residual es mediante pletismografía o dilución de gases.



82

La aplicación clínica de estos volúmenes se ejemplifica a continuación. En la EPOC

(enfisema) al ocurrir hiperinflación pulmonar, la TLC y RV se encuentran

aumentados. El FEV1 se encuentra disminuido. En problemas restrictivos (xifosis,

problemas neuromusculares, obesidad, fibrosis pulmonar, engrosamiento pleural) la

TLC y todos los volúmenes pulmonares se encuentran disminuidos.La FVC y FEV1

también están disminuidos. La TLC es la que definitivamente logra diferenciar entre

un problema restrictivo u obstructivo.

Diferencia alveolo-arterial de oxígeno

D(A-a) O2= ((PB – PH2O) (0.21) – PaCO2/0.8)- PaO2

PB= presión barométrica, PH2O= presión de vapor de agua, 0.21= fracción

inspirada de O2, 0.8 = cociente respiratorio (varía).

Ventilación alveolar: VA= (Vt x FR ) x 1-Vd/Vt

VA= ventilación alveolar, Vt= volumen corriente, FR= frecuencia respiratoria, Vd=

volumen de espacio muerto.

Bibliografía.

1. West. Fisiología Respiratoria. Editorial Médica Panamericana 1997.

2. Ali-Summer-Levitsky. Pulmonary Pathophysiology. Ed. Lange. 2005



83

MOTILIDAD Y ABSORCIÓN DEL TUBO DIGESTIVO

Comprender el funcionamiento normal ayuda a adoptar un enfoque diagnóstico y

terapéutico frente a las anomalías funcionales.

La peristalsis tiene 2 objetivos básicos: 1) Favorece la digestión y la absorción. 2)

Evita la proliferación bacteriana, la colonización por parásitos y la agresión de

componentes nocivos de la dieta para lo cual cuenta con estructuras musculares,

nerviosas y endocrinas.

El sistema nervioso entérico (SNE) influye

en todos los procesos digestivos: motilidad,

transporte de iones asociado a la secreción

y la absorción y el flujo sanguíneo. Hay 2

redes principales o plexos nerviosos desde

el esófago hasta el ano: El plexo mientérico

o de Auerbach, localizado entre la lamina

muscular circular y la longitudinal, controla

la motilidad.

El plexo submucoso, o de Meissner, participa en la sensibilidad intraluminal y el

flujo sanguíneo. Hay 3 tipos de neuronas: Motoras, sensoriales e interneuronas.

El SNE libera neurotransmisores, el principal es la acetilcolina, estimula las

contracciones del músculo liso, incrementa la secreción intestinal, libera hormonas

y dilata los vasos sanguíneos. Las neuronas simpáticas liberan norepinefrina que

inhibe la acción de la acetilcolina.

El SNE coordina los llamados “reflejos” como el gastro-colónico que estimula la

evacuación del colon al distenderse el estómago y el reflejo entero-gástrico en el

cual la distensión y la irritación del intestino delgado, suprime la secreción y la

motilidad gástrica.

El tracto gastrointestinal es el órgano endocrino más grande, regula las secreciones

y la motilidad; las hormonas más estudiadas la gastrina y la secretina, se liberan a

la sangre pero otras son secretadas a la luz intestinal como la colecistoquinina que

estimula aferentes vagales de la mucosa duodenal.



84

DEGLUCIÓN Y PERISTALSIS ESOFÁGICA

En el esófago, el esfínter esofágico superior (EES) cricofaringeo, se identifica

fácilmente en su parte proximal, el esfínter esofágico inferior (EEI) en la parte distal

no es una estructura anatómica diferenciada pero se distingue funcionalmente del

músculo liso del esófago y del estómago. El tercio superior del esófago esta

conformado por músculo estriado, el tercio inferior por músculo liso y el tercio medio

esta compuesto de músculo liso y estriado.

El cricofaringeo mide 2 a 4 cm, mantiene una contracción estable, comprime la

unión faringoesofágica contra el cartílago cricoides y lo cierra. El tono disminuye

durante el sueño y en la anestesia general. Con la respiración cambia. Aumenta

con la maniobra de Valsalva, durante la acidificación del esófago y con la distensión

esofágica. La presión del EES no es mayor de 130 mm de Hg.

La deglución inicia en la orofaringe como un acto voluntario, todo lo que sucede

después es involuntario; la lengua se retrae y empuja hacia atrás el alimento, el

paladar blando se eleva y cierra la entrada a la nasofaringe, las contracciones

musculares inclinan la epiglotis, elevan y adelantan el hueso hioides.

La relajación del EES permite el paso del bolo alimenticio, esto desencadena una

contracción peristáltica que se propaga distalmente 2-3 cm/seg (ondas peristálticas

PRIMARIAS). La velocidad de la contracción y la presión intralumiunal disminuyen

en dirección caudal. La fuerza de contracción varía con la edad, el tamaño y la

temperatura del bolo y la presión intrabdominal. La contracción peristáltica produce

una presión entre 20 a 120 mm Hg. La presión del EEI disminuye 2 segundos

después de la deglución, dura 5 a 8 segundos, el bolo entra al estómago, luego

presenta una hipercontracción que aumenta la presión transitoriamente al doble de

lo normal. El centro medular de la deglución coordina: a) la inhibición del habla y la

respiración; b) el inicio y el mantenimiento de la fase orofaringea de la deglución por

el núcleo neural ambiguo en la orofaringe y el EES. c) la estimulación del núcleo

motor dorsal de la peristalsis dentro del cuerpo esofágico y la relajación del EEI. El

SNE también contribuye en este proceso.



85

En la peristalsis esofágica, la contracción de un segmento de músculo longitudinal

se continúa con la contracción de una banda de músculo circular, el esófago se

acorta hacia arriba, las primeras bandas musculares se relajan después de que se

contraen los segmentos distales. Las ondas peristálticas primarias terminan en el

EEI, no prosiguen al estomago. El tono del EEI disminuye con las grasas, por un

efecto inhibitorio de los quimiorreceptores de la mucosa duodenal. El tono del EEI

disminuye con el cigarro y el alcohol. Existe controversia sobre la influencia que

ejerce la gastrina (aumenta y disminuye el tono) y la colecistocinina (relaja) en el

EEI, el óxido nítrico contribuye en la relajación.

Las ondas peristálticas SECUNDARIAS, son ondas propulsoras que pueden

originarse en cualquier lugar del esófago, su función es remover detritus de comida

o substancias que han quedado dentro del esófago o que ha refluido del estómago.

Las ondas peristálticas TERCIARIAS se ven particularmente en ancianos, son

contracciones no peristálticas, espásticas y no coordinadas.

MOTILIDAD GÁSTRICA

En el estómago hay 2 zonas con diferente función: el tercio superior no tiene

peristalsis, puede distenderse mucho para acomodarse a la cantidad de alimento

ingerido, esta “relajación receptiva” permite que la presión gástrica casi no varíe.

Contracciones. El músculo proximal del estomago genera dos clases de

contracciones, las lentas y sostenidas que duran de 1 a 3 minutos, producen una

presión intraluminal de 50 cm de agua y otras contracciones fásicas más rápidas,

duran de 10 a 15 segundos y producen una presión de 5 a 15 cm de agua, estas

contracciones mezclan el alimento con la secreción gástrica e impulsan el bolo al

píloro, se presentan en forma independiente y alternan con momentos de

relajación. Debido a que la contracción viaja más rápido, el alimento llega antes al

píloro y sólo una pequeña cantidad es expelida al duodeno, el resto regresa al

estómago para volver a mezclarse y ser desmenuzado (retropulsión).

Vaciamiento. Se caracteriza por un fenómeno motor cíclico llamado “complejo

motor migratorio interdigestivo” Sólo la relajación receptiva limita la salida de los



86

líquidos por lo que salen en pocos minutos. El vaciamiento de sólidos depende de

la composición física y química; las partículas grandes se tardan más tiempo, la

grasa, el ácido y la osmolaridad al entrar al duodeno inducen la liberación de

colecistoquinina, secretina y péptido inhibidor gástrico y un reflejo neural local que

retardan el vaciamiento gástrico y evitan que el duodeno reciba más grasa de la

que pueda ser degradada mediante la lipólisis.

MOTILIDAD INTESTINAL: Hay diversos factores determinantes: Las células de

Cajal, los canales de receptores de numerosas moléculas en contacto con la pared

intestinal, los principales son los canales de sodio y los de calcio dependiente de

potasio. Las células enterocromafines del tracto gastrointestinal contienen 90% de

la serotonina (5HT) del cuerpo humano, un neurotransmisor fundamental que regula

la secreción, la motilidad y la sensibilidad, los receptores 5HT3 (y es posible que los

5HT7), aumentan la secreción y la motilidad y los 5HT4 las disminuyen.

Las células del músculo liso mantienen un potencial eléctrico que fluctúa

espontáneamente y se transmite a la sección adyacente, esto origina “ondas

lentas”, que ocurren 10 a 12 veces por minuto, (en el estómago y el colon es de 3 a

8 /min) aparece una segunda contracción llamada “potencial en espiga” que

ocasiona una contracción a lo largo del intestino de manera coordinada. La

motilidad del ciego y del ascendente es lenta y retrógrada, en el transverso, el

descendente y el sigmoides predomina la segmentación no propulsiva, derivada de

contracciones alternas de fibras de músculo circular esto produce la amasadura del

contenido intestinal cada vez más sólido al estar en contacto con la mucosa que

absorbe el sodio y el agua de la luz. Las “ráfagas de impulsos cortos”

desencadenan las contracciones individuales, las “ráfagas de impulsos largos” que

duran entre 15 segundos y varios minutos, desencadenan los movimientos masivos

de propulsión entre 2 y 4 veces al día para avanzar el contenido de un segmento a

otro. El sigmoides proximal muestra presiones contráctiles más elevadas y actúa

como esfínter para retrasar el paso hasta el recto hasta que se inicia un movimiento

masivo por lo general como consecuencia de una comida. Para la defecación, la

distensión del recto causa la relajación del esfínter anal interno, el contenido avanza

al canal anal donde varios tipos de terminaciones nerviosas sensoriales hacen

conciente la necesidad de evacuar, durante la defecación, el suelo pélvico se

contrae, el recto y el ano forman un embudo abierto, se relaja el esfínter anal



87

externo y se contrae el músculo circular rectal, la presión intrabdominal aumenta

por la contracción del diafragma y de la musculatura abdominal con la glotis

cerrada, esta combinación de fuerzas expele las heces del recto.

ABSORCIÓN

El transporte de agua y electrólitos a través del

epitelio intestinal es muy importante. Los órganos

digestivos del adulto humano secretan alrededor

de 5 a 7 litros de agua cada día, casi todo este

líquido y el ingerido se absorben en el intestino

delgado, el colon puede absorber casi 2.7 l/min. (5

a 15 veces la capacidad del intestino delgado) y

sólo se elimina 50 a 200 ml por las heces. El agua

atraviesa la barrera epitelial por la vía transcelular y la paracelular, se conoce poco

de los mecanismos moleculares para este transporte pero se acepta que: 1.

Responde a los gradientes osmóticos (iones y solutos activos) 2. Hay evidencias

recientes de que las membranas plasmáticas de las células epiteliales de órganos

específicos pueden expresar acuaporinas, estas proteínas de los canales de agua,

transportan grandes cantidades de agua en forma bidireccional.

La asimilación de nutrientes engloba procesos digestivos y absortivos. La digestión

de nutrientes requiere enzimas segregadas por las glándulas salivales, el

estómago, el páncreas y el ribete en cepillo del intestino delgado. Del intestino

delgado depende la absorción del 90 % de los productos generados por la digestión

y segregados de forma endógena; azúcares, oligopéptidos, aminoácidos, ácidos

grasos, monoglicéridos y otros micronutrientes (vitaminas, oligoelementos). La

asimilación se produce en 4 fases: 1. Hidrólisis en la luz intestinal, 2. Hidrólisis en el

ribete en cepillo de los enterocitos, 3. Transporte de la luz a los enterocitos y 4.

Procesamiento, transporte y segregación intracelular a la circulación portal o

linfática.

Los triglicéridos se transforman en gotas de

lípidos por la emulsión en el estómago, en el

duodeno se hidrolizan por el complejo lipasa-

colipasa pancreático, se libera ácidos grasos y



88

β-monoglicéridos, que se incorporan a las micelas de ácidos biliares y aumenta su

solubilidad 100 a 1000 veces. Los fosfolípidos, el colesterol y las vitaminas A, D, E y

K, también dependen de la solubilización micelar. Los ácidos grasos y los β-

monoglicéridos liberados por las micelas, se absorben por mecanismos pasivos o

por transportadores, en los enterocitos se esterifican a triglicéridos y se incorporan

a los quilomicrones. Varias apoproteinas sintetizadas por los enterocitos se

incorporan a la monocapa de fosfolípidos y controlan el comportamiento de los

quilomicrones, éstos se segregan por transporte vesicular (exocitosis) al intersticio

desde y son aclarados por el sistema linfático.

Sólo 10% de los ácidos biliares se absorbe en el intestino delgado proximal, el 90

% restante se absorbe en el ileon terminal por transporte activo dependiente de Na+

y se vierte a la circulación portal, el hígado los extrae para su resecreción a la bilis.

Hidratos de carbono. El almidón se hidroliza por las amilasas salivales y

pancreáticas para producir maltosa, maltotitrosa y dextrinas limitantes alfa. Estos

oligosacáridos además de la lactosa y la sacarosa se hidrolizan a monosacáridos

por oligosacaridazas del borde en cepillo, los monosacáridos se transportan a

través de la membrana basolateral por difusión pasiva y por transportadores. La

glucosa y la galactosa se absorben en los enterocitos por transporte activo, la

fructosa por difusión pasiva facilitada.

La absorción de las proteínas está mediada por la acción de las endopeptidasas

(tripsina, quimotripsina, elastasa) y exopeptidasas pancreáticas (carboxipeptidadsas

A y B). Estas proteasas se segregan como precursores inactivos, las

enteropeptidasas de los entericitos las activan, se producen péptidos que sufren

proteolisis por las carboxipeptidasas y se transforman en oligopeptidos y

aminoácidos libres, los oligopéptidos se hidrolisan en tripéptidos, dipéptidos y

aminoácidos, al menos 6 sistemas de transporte activo del borde en cepillo actúan

en su absorción.



89

Bibliografía:

Wood JD, Alpers DH, Andrews PLR. Fundamentals of Neurogastroenterology: Basic

Science. En: The Functional Gastrointestinal Disorders 2a Ed. Drossman DA editor

2000;31-90.

1. Levine J S, Singleton JW. Regulación y disfunción neuromusculares en

Motilidad del aparato digestivo. Digestive Disieases Self-Education Program

2ª Ed en español 2001; 3-13.

2. Chang EB, y cols. Asimilación de nutrientes y malabsorción en

Enfermedades diarreicas y po malabsorción. Digestive Disieases Self-

Education Program 2ª Ed en español 2001; 21-42.

3. Vergara EP, Martín IMT. Control de la motilidad gastrointestinal. Form

Confin Nutr Obes 2002;5(6):298-313.



90

FISIOLOGIA DE LA GLANDULA TIROIDES

Las hormonas tiroideas contienen 59 a 65% del oligoelemento, yodo. Las tironinas

yodadas se derivan de la yodación de anillos fenólicos de tirosina en la

tiroglobulina para formar monotirosina o diyodotirosina que se acoplan para

formar T3 o T4.

El yodo entra al cuerpo en el agua o en los alimentos en forma de yoduro o yodato,

este último se convierte en yoduro en el estomago. La glándula tiroides capta y

concentra el yodo, además de que sintetiza y almacena hormona tiroidea en

tiroglobulina, la cuál compensa la escasez de yodo.

La ingestión recomendada de yodo es de 150 ug/día, si es inferior a 50ug/día, la

glándula tiroidea es incapaz de mantener una secreción hormonal adecuada y se

presenta hipertrofia tiroidea (bocio) e hipertiroidismo.

La producción y almacenamiento de hormonas se lleva a cabo en los folículos, en

cuyo interior se encuentra un material denominado coloide, compuesto

fundamentalmente por la tiroglobulina producida por las células epiteliales que

limitan cada folículo.

SÍNTESIS Y SECRECION DE HORMONAS TIROIDEAS

La síntesis de T4 y T3 incluye seis pasos principales:

1) Captación de yodo.

2) Trasporte activo de yodo a través de la membrana basal hacia la célula

tiroidea

3) Oxidación de yodo y yodación de grupos tirosilo en la tiroglobulina.

4) Acoplamiento de moléculas de yodotirosina dentro de la tiroglobulina para

formar

T3 y T4.

5) Liberación de yodotironinas libres y yodotirosinas



91

6) Desyodación de yodotirosinas dentro de la célula tiroidea con

concentración y reu tilización del yodo liberado.

7) Desyodación intratiroidea de T4 a T3

La síntesis de hormonas tiroideas, incluye una glucoproteína única, la tiroglobulina

y una enzima esencial la peroxidasa., la cual es una glucoproteína unida a

membrana, que se sintetiza en el retículo endoplásmico rugoso, y es trasportada a

la superficie celular por medio de aparatos de golgi, en donde esta disponible para

su yodación y hormonogénesis en la tiroglobulina. La TSH estimula la biosíntesis

de peroxidasa tiroidea.

TRANSPORTE DE HORMONAS TIROIDEAS

El transporte y el reservorio de T3 y T4 en sangre depende de proteinas

trasportadoras fundamentalmente la “globulina fijadora de tiroxina (TBG), y otras

proteínas trasportadoras son la prealbúmina fijadora de tiroxina, y la albúmina.

99% de la T3 y T4 circulan en sangre en forma ligada (inactiva) y solo en una

proporción muy pequeña en su forma libre (activa).

La T4 se secreta aproximadamente 10 veces más rápido que la T3, pero esta

última es más potente, por lo tanto en hígado, riñón y otros orgános, la T4 por

monodesyodación se convierte en T3, al menos 3 enzimas catalizan estas

reacciones de monodesyodación:5´desyodasa tipo 1, 5´desyodasa tipo 2 y

5´desyodasa tipo 3

La vida media plasmática de la T3 es de 24 hrs, mientras que de la T4 es de 7 días.

La depuración de hormonas tiroideas ocurre principalmente en el hígado, mediante

un proceso de glucoconjugación, seguida de eliminación por la bilis, orina, saliva,

mucosa gástrica y leche materna, durante la lactancia.

RESPUESTAS TISULARES DE HORMONAS TIROIDEAS

En el metabolismo general y en dosis fisiológicas, las hormonas tiroideas

intervienen de la siguiente manera:



92

1) Favorecen la síntesis de proteínas y glucógeno.

2) Aumentan la absorción de carbohidratos y proteínas en el tubo digestivo.

3) Ejercen una acción lipolítica, al estimular el catabolismo del tejido graso.

4) Favorecen un aumento del aporte de oxigeno a los tejidos, incrementando

el volumen minuto cardiaco y la velocidad en reposo de la ventilación

pulmonar.

5) Favorecen el aumento de la masa de eritrocitos y, consecuentemente, la

capacidad de trasporte de oxigeno.

6) En el sistema nervioso, regulan la mielinización de las fibras y favorece el

crecimiento normal de las neuronas.

7) Regulan el crecimiento y desarrollo, la tensión arterial, la temperatura

corporal.

8) Participan durante el desarrollo fetal y en los primeros estadios de la

infancia.

9) Son imprescindibles para la maduración ósea y la maduración pulmonar.

Todas estas acciones permiten afirmar que las hormonas tiroideas participan en el

metabolismo regulando los procesos energéticos, sin embargo, dosis elevadas

producen una disipación de energía calórica formándose menor número de

moléculas de ATP.

REGULACIÓN

El control primario de la función tiroidea esta mediado por TSH (Hormona

estimulante de tiroides) secretada por la adenohipofisis en respuesta a TRH

(Hormona liberadora de tirotropina secretada por el hipotálamo.

Bibliografía .

Basic and Clinical Endocrinology. F. Greenspan –seventh edition. Mc Graw Hill.

Endocrinología clínica. Dorantes A, Sibaja C. Manual Moderno.



93

FARMACOS ANTIEPILEPTICOS

Se sabe que el 1% de la población mundial (50 millones de personas), padece

epilepsia y que solo el 80% son controlados adecuadamente, esto ha dado paso a

la investigación de nuevos fármacos, mas potentes, mas eficaces y con menos

efectos adversos.

FARMACOS ANTIEPILEPTICOS

Desde el descubrimiento de los primeros fármacos (Bromuro potásico en 1857, el

Fenobarbital en 1912, y la fenitoína en 1938), se vio la necesidad de encontrar

nuevos fármacos y preferiblemente de un fármaco que reúna las siguientes

características:

a) Igual o más eficaz que los ya existentes.

b) Mejor índice terapéutico (menos tóxico en relación al beneficio esperado).

c) Vida media de 12 a 24 horas (dos o tres tomas).

d) Sin interacciones medicamentosas o inducción de las enzimas hepáticas

e) Sin problemas de tolerancia farmacológica o de retirada del tratamiento.

Los fármacos tradicionalmente utilizados en el manejo de la epilepsia incluyen a:

Fenitoína (PHT)

Carbamazepina (CBZ)

Primidona (PRM)

Fenobarbital (PB)

Etosoximida (ETX)

Valproato (VPA)

Dentro de los nuevos fármacos aceptados por la FDA se encuentran:

Oxcarbazepina

Felbamato

Gabapentin

Lamotrigina

Vigabatrin



94

FENITOINA

MECANISMO DE ACCION

Reducen la frecuencia repetitiva del encendido de los potenciales de acción a

concentraciones plasmáticas terapéuticas, reduce la amplitud del potencial de

acción dependiente de sodio, aumentando su dependencia del voltaje y reduciendo

la velocidad de recuperación de los canales de Na inactivados, además se une a la

forma inactiva de los canales de sodio a concentraciones terapéuticas.

INDICACIONES

Crisis parciales simples, complejas y tónico-clónico generalizadas.

Dolor neuropático.

FARMACOCINÉTICA

La fenitoína se une en gran parte (alrededor del 90%) a las proteínas plasmáticas,

sobre todo la albúmina. Una fracción mayor permanece libre en el neonato, en los

pacientes con hipoalbuminemia y en los urémicos. La unión fraccionada en los

tejidos, incluso en el encéfalo, es aproximadamente la misma que en el plasma. De

este modo, su volumen aparente de distribución es de unos 0.6 a 0.7 litros por

kilogramo, pero sería unas 10 veces mayor si se calculase sobre la base de la

droga libre. La concentración en el líquido cefalorraquídeo es igual a la fracción

plasmática libre. Menos del 5% de la fenitoína se excreta intacto por la orina. El

resto se metaboliza principalmente por acción de las enzimas microsomales

hepáticas. El principal metabolito, el derivado parahidroxifenílico, es inactivo.

Representa del 60 al 70% de una única dosis de la droga y una fracción algo menor

durante la medicación crónica. Se excreta de forma inicial con la bilis y luego por la

orina, en gran parte como glucurónido.

RANGO TERAPÉUTICO

Niños de 4 a 7 mg-kg y adultos en general 5 mg-kg/día.

Impregnación: 15 a 20 mg-kg/dosis.

Administración intravenosa diluída en solución fisiológica a pasar a 50 mg/minuto.



95

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Puede presentarse hiperplasia gingival con la terapia a largo plazo, reacciones

alérgicas cutáneas, nistagmo, diplopía, ataxia, vértigo, disartria, confusión mental,

mareo, insomnio, nerviosismo, calambres y cefalea; así como náuseas, gastralgia,

anorexia, vómito y estreñimiento, también se han reportado erupciones, dermatitis

eritematosa e hirsutismo. Los efectos adversos serios como los cutáneos, en la

médula ósea y el hígado son probablemente manifestaciones de alergia a la droga.

Aunque raros, exigen el retiro de esta última.

Interacciones medicamentosas y de otro género: El metabolismo de la fenitoína

puede verse alterado por el de otros como: empleo simultáneo de barbitúricos que

pueden aumentar su velocidad de metabolización. Los anticoagulantes

cumarínicos, disulfiram, fenilbutazona, isoniacida y sulfafenazol pueden aumentar

las concentraciones séricas de la droga por inducir una baja metabolización. Los

antidepresivos tricíclicos pueden precipitar ataques epilépticos.

Alteraciones de pruebas de laboratorio: En raras ocasiones se han reportado:

trombocitopenia, leucopenia, granulocitopenia, agranulocitosis, pancitopenia y

anemia aplásica. A veces se observan elevaciones moderadas de las

concentraciones plasmáticas de las enzimas que se emplean para calcular la

función hepática; en vista de que estos cambios son pasajeros y pueden deberse

en parte a la inducción de la síntesis enzimática, no obliga a suspender la droga.

durante el embarazo deberá hacerse valorando los beneficios contra los posibles

riesgos, ya que ha sido reportada ampliamente su relación con efectos congénitos

del tubo neural de gravedad variable.

Reacciones secundarias y adversas: Puede presentarse hiperplasia gingival con la

terapia a largo plazo, reacciones alérgicas cutáneas, nistagmo, diplopía, ataxia,

vértigo, disartria, confusión mental, mareo, insomnio, nerviosismo, calambres y

cefalea; así como náuseas, gastralgia, anorexia, vómito y estreñimiento, también se

han reportado erupciones, dermatitis eritematosa e hirsutismo. Los efectos

adversos serios como los cutáneos, en la médula ósea y el hígado son

probablemente manifestaciones de alergia a la droga. Aunque raros, exigen el retiro

de esta última.



96

CARBAMAZEPINA

MECANISMO DE ACCION:

Reducen la frecuencia repetitiva del encendido de los potenciales de acción a

concentraciones plasm{aticas terapéuticas, reduce la amplitud del potencial de

acción dependiente de Na aumentando su dependencia del voltaje y reduciendo la

velocidad de recuperación de los canales de Na inactivados. Se une a la forma

inactiva de los canales de Na a concentraciones terapéuticas.

INDICACIONES:

Crisis parciales simples, crisis parciales complejas, crisis tónicoclónico-

generalizadas.

Dolor neuropático.

FARMACOCINÉTICA

Absorción: La carbamazepina se absorbe relativamente despacio desde los

comprimidos. Con los comprimidos convencionales se obtienen los picos medios de

concentración plasmática de la sustancia inalterada en el plazo de 12 horas,

después de una dosis oral única. Con la suspensión se alcanzan los picos medios

de la concentración plasmática en el plazo de 2 horas. La absorción de la

carbamazepina es casi completa. No hay ninguna diferencia clínicamente relevante

entre las formas de administración oral con respecto a la cantidad de sustancia

activa absorbida.

Después de una dosis oral única de 400 mg de carbamazepina (comprimidos), el

pico medio de la concentración de carbamazepina (CBZ) inalterada en el plasma es

de 4.5 mg/ml aproximadamente. Cuando las grageas de liberación prolongada se

administran separada y repetidamente, dan lugar a picos de concentración de la

sustancia activa en el plasma alrededor de un 25% menores que con los

comprimidos convencionales; tales picos se alcanzan dentro de 24 horas.

RANGO TERAPÉUTICO

10 a 30 mg /kg de peso en niños, en promedio de 600 a 1800 mg-kg/día en adultos.



97

EFECTOS INDESEABLES

Somnolencia, mareo, ataxia, visión borrosa, diplopia, disminución para la ejecución

de tareas finas, problemas de aprendizaje, vértigo, náusea, hiporexia,

estreñimiento, leucopenia, púrpura trombocitopénica, ictericia colestática y

hepatocelular, oliguria, hipertensión arterial, tromboflebitis, insuficiencia ventricular

izquierda, colapso vascular, dermatitis exfoliativa, lupus, reacciones dérmicas que

pueden llegar al síndrome de Stevens Jonson.

PRIMIDONA

INDICACIONES

Crisis parciales simples, complejas, secundariamente generalizadas, epilepsia

refractaria.

Temblor esencial.

FARMACOCINÉTICA

Aunque no se conoce precisamente cuál es el modo de acción de PRM, al igual que

ocurre con otros medicamentos anticonvulsivos, sus efectos sobre la membrana

neuronal, particularmente con respecto a la alteración de los flujos iónicos, es

probable que jueguen un papel fundamental. PRM, al igual que otros

anticonvulsivos, puede inducir la producción de enzimas hepáticas, y aunque no

hay suficiente evidencia para sugerir una relación causal, hay un riesgo teórico de

daño hepático. PRM puede también afectar el metabolismo de la vitamina D, lo cual

puede predisponer al desarrollo de enfermedad ósea. PRM se absorbe rápidamente

del tracto gastrointestinal, alcanzándose niveles plasmáticos máximos a las 3 horas

que siguen a la ingestión, aproximadamente. La primidona se distribuye bien por

todos los órganos y tejidos, atraviesa las barreras hematoencefálica y placentaria y

se excreta en la leche materna.

La farmacocinética de la primidona es compleja debido a su biotransformación en

dos metabolitos, el fenobarbital y la feniletilmalonamida, que poseen actividad

anticonvulsiva y propiedades farmacocinéticas complejas. La primidona tiene una

vida media plasmática de unas 10 horas, la que es considerablemente más corta

que la de sus principales metabolitos. La primidona y la feniletilmalonamida se



98

enlazan a las proteínas plasmáticas sólo hasta cierto punto, mientras que

aproximadamente la mitad del fenobarbital se enlaza. Alrededor del 40% del

medicamento se excreta inalterado en la orina.

Contraindicaciones: Los pacientes que muestran hipersensibilidad o reacciones

alérgicas a la primidona no deberán recibir este fármaco. No se administrará

primidona a pacientes con porfiria intermitente aguda.

RANGO TERAPÉUTICO

10 a 25 mg por kg de peso, en el adulto se usan de 750 a 1000 mg por día.

FENOBARBITAL

INDICACIONES

Crisis parciales simples, parciales secundariamente generalizadas, parciales

complejas, tónico-clónico generalizadas, mioclónicas.

FARMACODINAMIA

Absorción lenta (95 al 100%), se une a proteínas en el 48 al 54 %, su vida media es

de 72 a 144 horas, la ruta de eliminación es el metabolismo hepático y 25 % sin

cambios, es un inductor enzimático con acción sedante importante.

TOXICIDAD.

Rash, somnolencia, alteraciones de la conducta, en el feto causa depresión

respiratoria, defectos cardiacos.

RANGO TERAPÉUTICO

5 mg por Kg en niños y adultos.



99

VALPROATO

INDICACIONES

Es un anticonvulsivante que tiene acción prácticamente para todo tipo de crisis:

parciales simples y complejas, generalizadas (ausencias, mioclónicas, atónicas,

tonicoclónicas). También se ha utilizado en profilaxis de migraña y en enfermedad

bipolar.

MECANISMO DE ACCION

A nivel presináptico es un activador de GAD e inhibidor de GABA t, aumentando en

general GABA cerebral (principal neurotransmisor inhibidor del sistema nervioso),

también reduce la frecuencia repetitiva del encendido de los potenciales de acción

al igual que la PHT y CBZ e inhibe los canales de calcio tipo T.

FARMACOCINETICA

Tiene diversas propiedades farmacológicas que lo hacen diferente a otros

anticomiciales. Entre ellas presenta un efecto antianóxico a nivel periférico que se

opone a la inactivación del metabolismo muscular y a la apnea provocadas por la

convulsión. Es totalmente diferente a los otros medicamentos empleados en el

tratamiento de la epilepsia, comenzando por su estructura química que no tiene

ningún radical ureído, los responsables de la depresión del sistema nervioso

central. El ácido valproico es un ácido graso que se ve influido en su metabolismo

por varios factores como la edad, la dieta, la posología y la presencia de otros

medicamentos.

Es metabolizado casi por completo antes de su excreción, solamente del 1 al 3% de

la dosis administrada se encuentra inalterada en la orina. El valproato de magnesio

se absorbe rápidamente después de su administración oral. Su absorción lleva de

30 minutos a una hora tratándose de tableta o de solución, pero la gragea con capa

entérica se lleva más tiempo (2 - 8 horas) en absorberse. La biodisponibilidad de

valproato es cerca de 100%. Los niveles sanguíneos pico se obtienen en 1 a 2

horas, tratándose de tabletas normales y de 3 a 12 horas en las grageas con capa

entérica, después de su administración. Después de una dosis única los niveles

séricos máximos de valproato (expresados en mcg/ml) corresponden a 6 ó 7 veces

la dosis ingerida (expresada en mg/kg). En pacientes en los cuales se administró



100

valproato asociado a otros anticonvulsivantes, los niveles séricos máximos se

obtienen más rápidamente que en voluntarios sanos.

RANGO TERAPÉUTICO

30 a 60 mg por Kg de peso/día, en general en el adulto de 800 a 3000 mg-día.

OXCARBAZEPINA

MECANISMO DE ACCION

Es un análogo ceto de la carbamazepina, por lo que se considera un profármaco.

Se desconoce el mecanismo de acción exacto, pero se piensa que bloquea los

canales de sodio voltaje dependientes, además también bloquea canales de

potasio.

INDICACIONES

Crisis parciales.

Crisis tónico-cólonicas generalizadas.

Aunque las indicaciones son las mismas que la carbamazepina, su interes es

debido a que produce menos efectos en el SNC, dado que no es metabolizado a

su epóxido y además por la ausencia de inducción enzimática.

FARMACOCINETICA

Presenta una absorción rápida via oral.

Alcanza concentraciones máximas en 1 hrs.

Se une a proteínas en un 60% aprox.

Presenta una vida media de 14 a 26 horas en personas sanas, y de 8 horas en

pacientes tratados con otros fármacos.

Es metabolizada por la cetoreductosa y por la glucoronil transferasa.

RANGO TERAPEUTICO

Adultos: 600 a 1200 mg/día en monoterapia.

900 a 3000 mg/día en politerapia.

Niños: 10 mg/kg/día hasta llegar a 30 mg/kg/día.

EFECTOS INDESEABLES.

Estos se presentan de un 10 a 46% y los principales son:Somnolencia ,

Ataxia,Mareo ,Nistagmo,Cefalea, Rash, Diplopia.



101

FELBAMATO

MECANISMO DE ACCION

Se piensa que actúa bloqueando los canales de sodio voltaje dependientes.

También se ha observado que desplaza a glicina de su receptor, dado que glicina

aumenta la neurotransmisión excitatoria en el receptor de glutamato

INDICACIONES

Crisis parciales.

Lennox-Gastaut.

Crisis generalizadas.

Ausencias.

Mioclonias.

FARMACOCINETICA

Vida media de 15 A 20 hrs.

Eliminación renal y hepática, por hidroxilación y glucoronidación.

Interacciones:

Aumenta DFH, FB Y DPA. Disminuye CMZ pero aumenta su epóxido.

Los niveles de Felbamato bajan usando CBZ, DFH Y DPA.

RANGO TERAPEUTICO

Adultos: 2400 a 4600 mg/día.

Niños: 40 a 60 mg/kg/día.

EFECTOS ADVERSOS

Relacionados a dosis: anorexia, pérdida de peso, cefalea, insomnio.

Iatrogénicos: Anemia aplástica y falla hepática (hepatitis)

GABAPENTINA

MECANISMO DE ACCION

Es un análogo del neurotransmisor GABA, sin embargo este agente no posee un

efecto mimético directo, por lo que se piensa que tenga un efecto sobre la síntesis y

la liberación del GABA.



102

También se ha sugerido una acción sobre los canales de sodio voltaje

dependientes.

INDICACIONES

Crisis parciales refractarias con o sin generalización secundaria.

Crisis tónico-clónicas.

FARMACOCINETICA

La vida media es de 5 A 7 horas.

Absorción oral adecuada con concentraciones máximas en 3 hrs.

Su absorción no es interferida por los alimentos.

No se une a proteínas plasmáticas.

No es metabolizada.

RANGO TERAPEUTICO

Adultos: 900 a 4800 mg/día.

Niños: 15 a 30 mg/kg/día.

Tres tomas al día.

EFECTOS ADVERSOS

Relacionados a la dosis: mareo, ataxia, somnolencia, aumento de peso.

Iatrogénica: rash.

Puede disminuir la líbido y producir impotencia.

TODOS LOS ANTIEPILEPTICOS SON POTENCIALMENTE TERATOGENICOS.

LAMOTRIGINA

MECANISMO DE ACCION

Inhibición de la liberación neuronal de glutamato y aspartato.

Bloqueo de los canales de sodio.

A concentraciones mas elevadas bloquea los canales de calcio, estabilizando las

membranas neuronales.



103

INDICACIONES

Crisis primarias generalizadas.

Crisis parciales.

Crisis de ausencia.

Sx. Lennox-Gastaut.

Crisis tónicas y atónicas.

FARMACOCINETICA

Absorción oral del 98%.

Se une en un 55% a proteínas.

Su eliminación es hepática

( N-Glucoronidación ).

Su vida media es de 26 hrs.

Interacciones: Su vida media es aumentada por DPA, y es acortada por CMZ, DFH,

FB y Primidona.

RANGO TERAPEUTICO

Adulto: si se da con DPA 25 mg/día por dos semanas, 50 mg/día por dos semanas

hasta 150 mg/dos veces al día.

Si se añade a CMZ, DFH, PMD, FB iniciar 50 mg/dos veces al día y aumentarlo

hasta 100 a 200 mg/dos veces al día.

RANGO TERAPEUTICO

Niños: Si se agrega a DPA 0.5 mg/kg/día hasta llegar a 1 a 5 mg/kg/día.

Si se agrega a CMZ, DFH, FB, PMD iniciar con 2 mg/kg/día hasta llegar a 5 a 15

mg/kg/día.

EFECTOS SECUNDARIOS

Relacionado dosis: diplopia, mareos, somnolencia, ataxia e insomnio.

Iatrogénico: rash ( esto se evita si se inicia con bajas dosis).



104

VIGABATRIN

MECANISMO DE ACCION

Inhibe irreversiblemente la Gama-aminobutírico transaminasa, enzima responsable

del metabolismo de GABA.

INDICACIONES

Crisis parciales complejas.

Crisis parciales refractarias.

Espasmos infantiles.

FARMACOCINETICA

Se absorbe rápidamente vía oral.

Presenta concentraciones máximas en 2 hrs.

Su vida media es de 5 a 8 horas en jóvenes y de 12 a 13 horas en ancianos.

Se une muy poco a proteínas plasmáticas.

Eliminación renal, en forma de fármaco no modificado.

RANGO TERAPEUTICO

Adultos: Iniciar con 1g/día hasta llegar a 2 a 4 g/día.

Niños: Iniciar con 40 mg/kg/día hasta llegar a 80 a 100mg/kg/día

EFECTOS SECUNDARIOS

Se ha observado neurotoxicidad dada por la microvacuolización en la substancia

blanca.

Aumento en las crisis en pacientes con crisis mioclónicas.

Cefalea, mareos, nerviosismo y depresión.

Disminuye en un 20% las concentraciones de DFH, sin embargo no es necesario

aumentar su dosis.

OTROS FARMACOS ANTIEPILEPTICOS

Además de estos, se han reconocido otros fármacos que aun se encuentran en

investigación para reconocer tanto su mecanismo de acción, como sus propiedades

antiepilépticas.



105

Fosfenitoina Ralitoline

Eterobarbo Levetiracetam

Tiagabine Piracetam

Zonisamide Tiagabina

Estiripental Zonisamida

Remacemida Losigamone

FOSFENITOINA

Se considera que es un profármaco de la fenitoina, por lo tanto presenta el mismo

mecanismo de acción, (regulando el transporte de sodio en la membrana).

Este fármaco se ha desarrollado para administración intravenosa en el status

epiléptico.

Las concentraciones plasmáticas alcanzaron el 90% de sus valores máximos a las

12 min.

No presenta los efectos secundarios, como dolor e irritación, así como colapso

vascular.

TOPIRAMATO

Nuevo fármaco.

Se ha utilizado para todo tipo de crisis.

Dosis de 200 a 400 mg/kg/dia en el adulto.

Sus efectos indeseables son: deterioro cognitivo (ocasional), pérdida de peso.

Es un excelente fármaco para crisis refractarias.

Su alto costo limita su uso, aunque sus efectos sobre el control de crisis viene hacer

una gran ventaja para su uso.

CONCLUSIONES

La cirugía solo es indicada para epilepsias localizadas sintomáticas o en

refractarias a tratamiento médico (hasta un 20% de pacientes sin un control

adecuado)

La terapia médica continúa siendo el tratamiento estándar para la gran mayoría de

pacientes con epilepsia.



106

Como resultado de un mejor conocimiento de las bases moleculares de la epilepsia

se han producido grandes avances en el desarrollo de nuevos fármacos, los cuales

nos ofrecen la posibilidad de una mejor calidad de vida para estos pacientes.

Esperamos que en un futuro se pueda contar con ese fármaco ideal para el control

total de la epilepsia.

Bibliografía.

Compendio de epilepsia, programa prioritario de epilepsia de la secretaria de salud.

Registro capacitación y actualización en epilepsia. CD Interactivo, 2000.



107

PSICOFARMACOS

ANTIDEPRESIVOS

Son un grupo de fármacos, divididos en tres generaciones: la primera constituida

por los tricíclicos como la Imipramina, la Amitriptilina, la Clorimipramina, etc., así

como los primeros IMAOs. La segunda generación: los tetracíclicos como la

Maprotilina y la Mianserina. Finalmente la tercera generación la conforman una

serie de medicamentos bloqueadores selectivos de la recaptura de serotonina como

la Paroxetina, Citalopram, Fluoxetina, Fluvoxamina, Sertralina, Escitalopram,

Sertralina, y un inhibidor selectivo de recaptura de noradrenalina: la reboxetina

(Edronax®). Posteriormente se ha presentado un grupo de medicamentos no

selectivos o “duales” refiriéndose con esto a la acción sobre dos neurotransmisores,

la venlafaxina (Efexor®): un antidepresivo que bloquea recaptura de serotonina y

norepinefrina; la mirtazapina (Remeron®), inhibidor de recaptura de serotonina y

noradrenalina, con efecto sedante; y el bupropión (Wellbutrin®): inhibidor de

recaptura de noradrenalina y dopamina

Excepto IMAOs, los demás bloquean la recaptura de neurotransmisores y su efecto

antidepresivo es por este mecanismo, a nivel de sistema límbico. Todos ellos están

indicados en diversas patologías, por ejemplo los tricíclicos como la amitriptilina,

principalmente, tienen efecto en el dolor neuropático; la imipramina está indicada

como primera elección en el trastorno de pánico, los de tercera generación en el

trastorno obsesivo compulsivo. Tanto la amitriptilina como la fluoxetina y otros

inhibidores selectivos de recaptura de serotonina en el trastorno por déficit de

atención, tanto con hiperactividad como sin él.

Los antidepresivos no influyen de manera relevante en el sueño, a excepción de

uno en cada generación que producen sedación, por lo que no se recomienda su

dosis diurna: la amitriptilina, la mianserina y la mirtazapina (de la 1°, 2° y 3°

generación respectivamente)

El único IMAO en el mercado en nuestro país es la moclobemida (Aurorex®), un

IMAO selectivo para MAO “A”.



108

Generalidades de farmacocinética.

En términos generales, los antidepresivos se absorben preferentemente por vía

oral. Su uso clínico por vía parenteral no ofrece ventajas. Sus concentraciones

máximas se encuentran alrededor de las 2 a 10 horas, variando para cada

generación de estos fármacos. Para la mayoría de ellos no se altera la absorción

con alimentos ni antiácidos, todos se unen a proteínas. Se metabolizan en hígado y

se eliminan por orina principalmente. Salvo los tricíclicos que aumentan la

frecuencia cardiaca, los demás prácticamente no la alteran. Sobre todo los

tricíclicos disminuyen el umbral de descarga en epilepsia. Se eliminan también por

la leche, por lo que su uso, en general implica un bloqueo de la lactancia. Es

posible usarlos durante el embarazo, no se les conocen efectos teratogénicos, pero

el uso en ese periodo debe evaluarse frente. a los riesgos de toda depresión, desde

el descuido de la madre a su propia persona, hasta el suicidio. La fluoxetina es el

indicado en estas situaciones

Interacción de drogas.

Los antidepresivos tricíclicos y los de 3º generación no se combinan con los

IMAOs por riesgo de efectos de hipertensión arterial. Los de 1ª y 2ª generación no

se combinan con anticoagulantes.

Efectos secundarios

Son principalmente anticolinérgicos, incluyendo a los de tercera generación.

Secundariamente (en cuanto a frecuencia) son antihistamínicos y antiadrenérgicos.

No son farmacológicamente adictivos.

Al retirar los medicamentos antidepresivos, pueden presentarse nausea,

irritabilidad, vértigo y algunas veces recaídas depresivas si suspenden

bruscamente, por lo que siempre se hace un descenso pausado.

Indicadores clínicos de buena respuesta a antidepresivos

Insomnio terminal, pérdida de peso, antecedentes familiares de depresión con

buena respuesta a antidepresivos, predominio matutino de los síntomas

principalmente y ritmicidad en la presentación de los síntomas (ciclo menstrual, por



109

ejemplo). Aún cuando los síntomas de la depresión posparto y en el climaterio

están inducido por los niveles de hormonas, éstas o tienen acción antidepresiva,

por lo que en esas circunstancias es insuficiente la restitución hormonal. La mayor

parte de los antidepresivos de la tercera generación no se ha demostrado que

tengan más índice de malformaciones que en mujeres embarazadas no expuestas

a estos fármacos, sin embargo se trata de evitar su uso en el primer trimestre del

embarazo y solo evaluando riesgos de no uso vs. el propio de la depresión, se

decide su prescripción. Aún cuando los estrógenos modifican al receptor

postsináptico, su efecto antidepresivo es muy pobre, por lo que en depresiones en

climaterio la terapia hormonal sustitutiva es totalmente insuficiente.

Otros fármacos con acción sobre el estado de ánimo:

Hay fármacos con acción estabilizadora del estado de ánimo, el primero utilizado

fue el carbonato de litio, luego se han usado la carbamacepina y los valproatos,

principalmente. La acción de estos fármacos, además de estabilizar el estado de

ánimo, aumenta en alguna proporción la capacidad de efecto primario de los

antidepresivos, ayudan al control de impulsos, previenen recaídas depresivas y

disminuyen la ansiedad, sobre todo si ésta se debe a depresión. Normalmente no

hay litio registrable en sangre pero a dosis de 900 mgr. al día, suele mantenerse en

litemia de 0.8 mEq/lt. El rango terapéutico de litemia es de0.8 a 1.2 mEq/lt. La

carbamacepina se usa en dosis de 900 a 1,200 mg al día aunque su efecto sedante

frecuentemente obliga a cambiar de medicación. Finalmente los valproatos son bien

tolerados y no requieren el monitoreo como con el litio ni presentan la sedación de

la carbamacepina. También el topiramato tiene un buen efecto estabilizador del

ánimo, sobre todo en el trastorno bipolar.



110

ANSIOLITICOS

Introducción.

La ansiedad, es una experiencia humana que varía desde ser una respuesta

normal e incluso indispensable para el ímpetu del desarrollo individual, como puede

ser el síndrome que exprese una enfermedad somática o de la personalidad.

Corresponde al médico evaluar, si los datos de ansiedad son los habituales en la

promoción que el individuo tiene para su desarrollo como inquietudes, retos, metas

y, en general el desarrollo de su personal proyecto de vida, o bien son síntomas

que han aparecido sea por razones de circunstancias externas, por fallas de la

personalidad con o sin “disparador” de un evento en el medio ambiente o por

alguna patología somática.

Ansiolíticos.

La mayor parte de los ansiolíticos en uso son benzodiacepínicos (BDZ). Estos

fármacos tienen cuatro efectos clínicos básicos: ansiolítico, anticonvulsivo,

miorelajante, y sedante. Cada BDZ tiene uno de estos efectos que predominan

sobre otros. Si de lo que se trata es de disminuir la respuesta ansiosa de la

persona, el encontrar datos de somnolencia diurna, es un indicador de sobredosis

para el caso. Si de lo que se trata es de inducir el sueño, hemos de cuidar de

respetar los ciclos normales del sueño - vigilia.

Por las características farmacológicas de las BDZ, éstas disminuyen el sueño MOR,

por lo que debe vigilarse también que el dormir del paciente sea reparador y no

restringirnos solamente a buscar que tenga un determinado número de horas de

dormir.

Generalidades de farmacocinética e interacción de drogas.

Las BDZ se absorben muy rápidamente por vía oral, de hecho la mayor parte de

ellas se inactivan en un 50% por vía IM y el otro 50% se absorben mucho mas

lentamente que por vía oral. Por vía IV se suministran diluidas y lentamente por

riesgo de paro respiratorio. Su absorción disminuye con los antiácidos, lo que debe

recordarse por la frecuencia con que se prescriben juntos. La excreción es por vía

urinaria y secundariamente por la leche en un bajo porcentaje. No se les han



111

demostrado efectos teratogénicos y no están contraindicados en el embarazo, pero

ha de evaluarse el beneficio de su uso en esa condición. En el caso de estar siendo

usadas en el periodo del parto, el pediatra debe estar prevenido de este

tratamiento.

En los niños es común encontrar efectos aparentemente paradójicos y ocasionar

mayor inquietud, por lo que es preferible no utilizarlos, sobre todo en niños con

disfunción cerebral mínima, trastornos por atención dispersa e hiperactivos.

Son medicamentos de efecto central, especialmente en sistema límbico. Sus

efectos son sobre sistemas GABA, son substancias GABA-miméticas. Se potencian

con alcohol y otros depresores del SNC.

Tienen capacidad adictiva y ésta se encuentra en relación con su vida media (VM),

entre más corta ésta, más posibilidad de producir adicción química. No todos los

pacientes harán adicción a BDZ, pero es imposible predecir cuándo ocurrirá o no.

Solo sabemos que es más probable en personas que ya han hecho adicción a otra

substancia. Esto no contraindica su uso en esas personas, pero si debe hacernos

tomar ciertas precauciones como restringir el tiempo de uso.

Efectos secundarios y contraindicaciones

Los efectos secundarios más frecuentes son los neurotóxicos: somnolencia, vértigo,

nistagmus, disartria, ataxia y parestesias.

Las contraindicaciones básicas: miastenia gravis y depresiones del SNC.

Predictores de buena respuesta a BDZ

Ausencia de depresión, bajo nivel de problemas interpersonales, buena respuesta

a BDZ en ocasiones previas, buena respuesta en la primera semana de Tx y

ausencia de trastornos serios de la personalidad.

Medicamentos no BDZ con acción hipnótica o ansiolítica

Una de las primeras substancias no benzodiacepínicas con efecto ansiolítico fue la

Buspirona, su mecanismo de acción es más parecido al de un antidepresivo y su

acción ansiolítica, en realidad es pobre. Su vía de administración es oral, no tiene



112

efecto sedante y no se le conocen propiedades adictivas. Su dosis es de 5 a 15

mgr. al día. El inicio de acción es posterior a una semana luego de la ingesta de la

primera dosis.

El Zopiclone (Imovane) es una ciclopirrolona, sustancia no benzodiacepínica, tiene

acción sobre el complejo GABA, a diferencia de la buspirona, su efecto es hipnótico

y se alcanza generalmente a 7.5 mg en dosis única.

El Zolpidem (Stilnox®) es una imidazopiridina que tiene efecto hipnótico, al parecer

con menos efectos secundarios que el zopiclone, se administra a dosis de 10 mg en

dosis única antes de iniciar el dormir. Tiene efecto sobre el complejo GABA,

específicamente en la zona omega. Su indicación es, sobre todo en insomnio

situacional, por ej: en viajes transcontinentales con la consecuente alteración de

horarios.

Finalmente el Zalepión (Sonata )es otro hipnótico no benzodiacepínico que, igual

que el anterior, se une al receptor GABA en la subunidad alfa del complejo. Sus

indicaciones, dosis y manejo son semejantes al Zolpidem.

ANTIPISCÓTICOS

Los neurolépticos o antipsicóticos son medicamentos que actúan

fundamentalmente en sistemas dopaminérgicos centrales en acción de tipo

antagonista.

Se dividen en neuroléticos típicos y atípicos. Los primeros son las fenotiacinas con

sus tres grupos básicos:

a) Alifáticos (cloropromazina, levoprozacina y acepromacina).

b) Piperazínicos (fluoperazina, fluofenazina, perfenacina, tioproperazina y

trifluoperazina).

c) Piperidínicos (propericiazina, pipotiazina y tioridazina).

d) Otros: (tiotixenos y sulpiride).

Otro grupo son las butirofenonas: Haloperidol, penfluoridol y pimozide.

Finalmente está el grupo de neurolépticos atípicos que son:

a) Risperidona (una pirimidina).



113

b) Clozapina (una dibenzodiacepina).

c) Flupentixol (un tioxanteno).

d) Quetiapina .

e) Olanzapina (una tienobenxodiacepina).

f) Ziprasidona.

g) Zuclopentixol (un tioxanteno con pobres efectos secundarios).

h) Amisulprida.

i) Aripiprazol

La nomenclatura de típicos y atípicos se debe fundamentalmente en que los

primeros (que también fueron los primeros en salir al mercado), se consideraban

como potentes contra los síntomas psicóticos en la medida que sus efectos

secundarios eran muy evidentes (efectos extrapiramidales)). Los atípicos, además

que algunos provienen de otras familias químicas, sus pobres efectos parkinsónicos

contrastan con sus eficaces efectos primarios como neurolépticos. Se ha promovido

la idea que actúan de manera eficaz contra los síntomas secundarios de la

esquizofrenia pero realmente no es tal, solo que al no presentar tantos efectos

secundarios, no agravan estos síntomas. Otra característica de los atípicos es su

pobre o nula estimulación de prolactina que sí tienen los típicos. No agravan los

síntomas negativos, algunos investigadores suponen que loa atenúan.

Los efectos secundarios típicos de los neurolépticos son: parkinsonismo, sedación,

acatisia, distonías, astenia y anorexia, visión borrosa, galactorrea, amenorrea,

hipotensión, fotosensibilidad, agranulocitosis, reacciones dermatológicas y

síndrome neuroléptico maligno (rigidez muscular, hipertermia, transtornos de la

conciencia, disfunción autonómica).

Los mecanismos de acción de los neurolépticos atípicos son más específicos, sobre

todo en el bloqueo a receptores D2 y 5HT2, excepción del aripiprazol que es un

agonista parcial de estos receptores.

En general los neurolépticos se unen a calmodulina, inhiben fosforilación de

proteínas e impiden activación de enzimas responsables de la síntesis de

neurotransmisores.



114

La acción antialucinatoria que también tienen los neurolépticos, se debe

importantemente al bloqueo de receptores de serotonina tipo 2 en corteza cerebral.

Los sistemas mesocortical y nigroestiado son los más involucrados en los estados

psicóticos en general. La potencia anti D2 de estos fármacos inhiben la emesis,

aumentan la prolactina y producen síntomas parkinsónicos, sobre todo ocurre todo

ésto en los típicos.

Casi todos los neurolépticos sea cual sea el tipo al que pertenezcan, se absorben

bien por vía oral, pero hay presentaciones parenterales, sobre todo los que tienen

acción sedante y que están indicados en estados de agitación psicomotriz.

En trastornos orgánico cerebrales, aunque en principio en la mayoría no hay

estados psicóticos, solo hay confusión y deorientación, está indicada dosis baja de

neurolépticos del tipo risperidona.. El haloperidol y trifluoperazina producen muchos

efectos secundarios que agravan el cuadro orgánico cerebral.



115

FARMACOLOGIA DE ANTIBIOTICOS

EL objetivo principal de la terapia antibiótica es erradicar gérmenes en el sitio de la

infección por lo que un régimen antimicrobiano apropiado debe ser elegido para

alcanzar el efecto máximo y la mínima toxicidad.

Para elegir el agente antimicrobiano adecuado intervienen muchos factores:

-El agente causal.

-Susceptibilidad a los antimicrobianos.

-Sitio de infección.

-Penetración del antimicrobiano al sitio de infección.

-Factores locales. ej: pH, 0xígeno, inoculo bacteriano.

-Factores del huésped: edad, estado inmune, enfermedades subyacentes, otros

medicamentos. etc.

Una vez que el régimen antimicrobiano ha sido elegido, deben utilizarse los

principios de farmacocinética y farmacodinamia para determinar el esquema de

dosificación optimo.

Farmacocinetica - Se refiere a la disposición de la droga en el cuerpo.

Incluye los conceptos de: absorción, biodisponibilidad, distribución, unión a

proteínas , metabolismo y eliminación de la droga.

Absorción.- Se asume que posterior a la administración intravenosa la absorción

es rápida y completa; en contraste la administración oral o intramuscular es

comparativamente mas lenta. El resultado es un retraso (1-2 hrs) y una disminución

en el pico máximo.Por otro lado, el metabolismo de la droga antes de alcanzar la

circulación sistémica puede también contribuir a una disminución en los niveles

séricos, esto es, la biodisponibilidad (cantidad de droga activa que alcanza la

circulación sistémica) es menor en las preparaciones orales que las preparaciones

intravenosas.

La mayoría de los antibióticos administrados por vía oral no alcanzan

concentraciones suficientes para ser efectivas en infecciones graves, sin embargo

algunos como: fluoroquinolonas, rifampicina, metronidazol, fluconazol, doxiciclina,

cloranfenicol y sulfa-trimetoprim, tienen excelente biodisponibilidad por vía oral, por

lo que en pacientes apropiados, pueden ser una alternativa mas atractiva que la

administración intravenosa,(menor riesgo, menor costo). Este abordaje puede ser



116

inapropiado en algunos pacientes en los que pudiera estar comprometida la

absorción. ej: diarrea y vómito, íleo metabólico, síndrome de intestino corto,

isquemia intestinal.

Por otro lado, siempre hay que tener en cuenta interacciones que pueden ocurrir en

el tracto gastrointestinal y tener como resultado disminución en la absorción como

son: cambios en el pH, presencia o no de alimentos, utilización de otros

medicamentos (antiácidos, preparaciones con hierro, etc).

Distribucion.- Existen varios factores que afectan la distribución de la droga en el

cuerpo: liposolubilidad, unión a proteínas plasmáticas unión a proteínas tisulares,

pK de la droga y tamaño molecular.

El termino volumen de distribución (vd) se refiere a "el tamaño de un

compartimiento necesario para contener la cantidad total de droga en el cuerpo si

esta estuviera presente a la misma concentración encontrada en el plasma". Las

drogas que se distribuyen principalmente en el liquido extracelular tienen un

pequeño vd. (ej. aminoglucosidos). En contraste, los medicamentos que se

distribuyen ampliamente dentro de los tejidos tiene un alto vd. (ej. azitromicina).

Una importante aplicación del conocimiento del vd. es determinar la dosis de carga

metabolismo y eliminación.- La eliminación de la mayoría de los antimicrobianos es

por vía renal (filtración glomerular, secreción tubular o ambas), e incluye a : b-

lactámicos, aminoglucosidos y vancomicina; por lo que la dosis debe de ajustarse

en caso de disfunción renal; por otro lado existen otros medicamentos que son

eliminados primariamente por vías no renales como el hígado (ej: macrólidos,

clindamicina, cloranfenicol, ) o vías biliares (ej. mezlocilina, piperacilina).

Independientemente de la ruta de eliminación, la "tasa" de eliminación de la droga

es frecuentemente descrita como "vida media" .y esta es definida como "la cantidad

de tiempo necesaria para disminuir el nivel sérico de un punto dado a la mitad.

El conocer la vida media de una droga tiene aplicaciones importantes, como el

determinar cuando se alcanza el equilibrio (la cantidad de droga administrada es

igual a la cantidad de droga eliminada en un intervalo de tiempo)y de esta manera

tener bases adecuadas para su dosificación.



117

Farmacodinamia.

Interacción entre la concentración de la droga en el sitio de la infección sobre el

tiempo y el efecto antimicrobiano.

Aunque la concentración minima inhibitoria (cmi) y concentración minima

bactericida (cmb) han probado gran utilidad, se han reconocido algunas

limitaciones. Recientes estudios farmacodinámicos han mostrado que otras

variables pueden utilizarse otras variables en conjunción con cmi y cmb para

determinar optimas dosis optimas de antimicrobianos.

Actividad bactericida dependiente de concentración

Algunos antimicrobianos muestran mayor actividad, conforme alcanzan mayor

concentración sobre cmi. En estos agentes las variables que muestran asociación

con eficacia son: el pico máximo de concentración y el área bajo la curva en

comparación con cmi (abc:cmi) entre estos se encuentran los aminoglucosidos y

las fluoroquinolonas.

Actividad bactericida independiente de concentración-

En contraste, los b-lactamicos y glicopéptidos, muestran actividad independiente de

concentración, es decir, la muerte bacteriana es dependiente del tiempo y la

eficacia aumenta cuando la duración de la concentració de la droga arriba de cmi

es maximizada.

Bibliografía

Pharm le. Mayo Clinic Proc. 1998.73: 1114-1122.

Levison Me. Infect Dis Clin North Am . 1995.3: 483-495.



118

MEDICAMENTOS ANTINEOPLASICOS

ANTECEDENTES:

El manejo con quimioterapia representa el tratamiento primario cuando existen

neoplasias diseminadas, sin embargo y gracias a estudios recientes en donde se

involucra a un gran número de centros de atención de pacientes oncológicos se

sabe que el papel de la quimioterapia es importante también en etapas tempranas

de la enfermedad neoplásica. De esta forma surgen los conceptos de quimioterapia

adyuvante la cual se indica en algunos tumores después del manejo quirúrgico y en

donde no hay evidencia de enfermedad. En esta modalidad el objetivo es eliminar

la enfermedad micrometastásica no detectada.

Otro concepto reciente es de la quimioterapia neoadyuvante. Aquí se utiliza la

administración de drogas previo al manejo quirúrgico de algunos tumores. La

ventaja es que los pacientes que responden se pueden beneficiar de un manejo

local más conservador.

De tal forma el papel de la quimioterapia en la actualidad aun está en evolución y

aparte del papel paliativo en enfermedades diseminadas, tiene un papel curativo en

otro buen número de neoplasias ya sea sola o en conjunto con cirugía y/o

radioterapia.

Para que la quimioterapia sea efectiva requiere de múltiples ciclos de aplicación, y

el intervalo de tiempo entre la aplicación de los ciclos está dada por la recuperación

de los tejidos normales a los efectos tóxicos de las drogas, principalmente a la

médula ósea. Existen así mismo criterios definidos para conocer las respuestas que

se obtienen con el uso de quimioterapia y de esta manera el clínico sabe si el uso

de la misma está produciendo o no beneficio para el enfermo.

HISTORIA:

La era moderna del tratamiento con quimioterapia para el cáncer comenzó después

de la observación en la segunda guerra mundial que la exposición al gas mostaza

ocasionaba hipoplasia de ganglios linfáticos y médula ósea. Derivado de esto,



119

Gilman fue uno de los pioneros al usar mostaza nitrogenada para manejar linfomas

en Yale en 1940. El mismo año, Farben en Harvard produjo remisiones en leucemia

usando aminopterina. En 1955 se obtuvo la primera curación con quimioterapia en

un tumor sólido, el coriocarcinoma gestacional. En 1960 se desarrollaron esquemas

con múltiples drogas y se obtuvieron curaciones en la enfermedad de Hodgkin y

leucemias agudas.

CITOCINETICA:

La característica primordial de la transformación maligna es el crecimiento celular

no controlado, estas células al igual que las normales se multiplican por división

celular a través del ciclo celular. Este esta marcado por dos eventos principales.

La fase S es donde ocurre la replicación del ADN y la fase M en donde se produce

la división celular dando lugar a la formación de dos células hijas. Entre estas fases

existen dos más denominadas G1 y G2, y una tercera fase G0 en donde se

encuentran células que han cesado su proliferación.

La fracción de crecimiento de un tumor es el porcentaje de células que están

proliferando en el ciclo celular. Muchos agentes de quimioterapia, como los

antimetabolitos y agentes alkilantes son activos en estas células proliferantes y se

les denomina ciclos-activos. Aun mas, algunos agentes ciclo-activos son citotóxicos

en una fase particular del ciclo celular y se les llama fase específicos, como la

vincristina en la fase M y citarabina en fase S por ejemplo en la contrapartida

algunas otras drogas como los glococorticoides ejercen su acción sobre cualquier

fase del ciclo celular incluso G1 y G2 y se les denomina no dependientes del ciclo

celular.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA

De todos los medicamentos utilizados en Medicina, la oncología prescribe y

administra las drogas con el índice terapéutico más estrecho, de tal manera que

entender la variabilidad en toxicidad y respuesta es de primordial importancia.

La farmacocinética la podemos entender como la relación que hay entre la

concentración plasmática de una droga y tiempo. Tiene que ver con metabolismo y

excreción y en términos prácticos es “ lo que el cuerpo hace a la droga”. El estudio

de la farmacocinética consiste clásicamente en el estudio de 4 aspectos de una



120

droga; absorción, distribución, metabolismo y excreción. Desde el punto de vista de

importancia clínica lo que más interesa al Oncólogo Médico es la depuración de una

droga, su vida media, metabolitos activos y la vía de eliminación.

Por otra parte la farmacodinamia evalúa la relación entre la concentración

plasmática de una droga y el efecto, esto es “lo que la droga hace al cuerpo”. Esta

relación está determinada por varios factores incluyendo distribución de la droga en

los tejidos, movimientos transmembrana, activación intracelular, interacción con

blancos celulares, cinética celular y capacidad de las células de reparar el daño

inducido por drogas. Los datos farmacodinámicos se analizan habitualmente

mediante curvas de dosis-respuesta y sus resultados ayudan a determinar si la

dosis de una droga deberá modificarse en pacientes con función anormal de algún

órgano, además de optimizar la respuesta antitumoral y por consiguiente la

posibilidad de sobrevida.

Casi todas las drogas de quimioterapia tienen una relación entre dosis y respuesta.

Además de la dosis la respuesta también depende del tiempo de exposición de un

tumor a dicha droga. El incremento en la dosis y en el tiempo de exposición es

posible solo dentro de ciertos límites ya que las células normales son también

susceptibles a los efectos citotóxicos de las drogas y es esta toxicidad a tejidos

normales lo que limita la aplicación de un fármaco.

A pesar de esto la dosis de curva respuesta siempre favorece hacia un mayor

efecto sobre las células neoplásicas, a esta diferencia se le llama índice terapéutico

y mientras más estrecho sea habrá más limitación en la utilidad de una droga por

sus efectos sobre tejidos normales muy proliferativos como médula ósea y mucosa

gastrointestinal.

El hecho de que la quimioterapia sea capaz de erradicar células tumorales sin

causar toxicidad letal, depende de la selectividad de las drogas, esto explicado a su

vez por las diferencias en citocinética y vías metabólicas entre ambas poblaciones

celulares.

QUIMIOTERAPIA DEL CANCER:

Su uso debe estar limitado únicamente por médicos experimentados en el manejo

de efectos adversos.

Antimetabolitos: Producen citotoxicidad sirviendo como falsos substratos en vías

metabólicas y subsecuentemente interfiriendo con los procesos vitales celulares.



121

Son drogas activas y predominantemente fase específicas. Muchas drogas son

análogos de nucleótidos, inhibiendo la síntesis de ácidos nucleicos y otras inhiben

enzimas involucradas en biosíntesis de nucleótidos.

Antifolatos: Metotrexate es el mas conocido, inhibe la enzima hidrofolato

reductasa e inhibe síntesis de purinas y timidilato. Su toxicidad es a nivel de

mucosa, médula ósea, hígado así como riñón a dosis altas. Es activo en Ca de

mama, leucemia, linfoma y osteosarcoma.

Análogos de pirimidina: 5-Fluorouracilo. Inhibe a timidilato sintetasa necesaria

para la síntesis de ADN. Es tóxico a médula ósea y mucosas. Puede

ocasionar daño al miocardio y neurológico. Es efectivo en tumores de tubo

digestivo, Ca de mama, Ca de cabeza y cuello. Citarabina: Inhibe la replicación

del ADN al actuar como terminador de cadena. Es tóxico a médula ósea,

sistema gastrointestinal y neurológico. Tiene uso en linfoma no Hodgkin,

leucemia linfoblástica aguda y leucemia granulocítica crónica.

Análogos de Purinas: Las más conocidas son 6-mercaptopurina y 6-tioguanina

son análogos de tiopurina inhibiendo síntesis de purinas. Son tóxicas a médula

ósea, sistema gastrointestinal y pueden ocasionar cuadro de ictericia

colestásica. Uso en leucemias agudas. Fludarabina: Inhibe la síntesis de

ADN. Sus efectos adversos son la neurotoxicidad, mielosupresión e

inmunosupresión. Se usa básicamente en leucemia linfocítica crónica.

Alcaloides derivados de plantas: Actualmente comprenden tres grupos, alcaloides

de la vinca, taxanes y epipodofilotoxinas.

Alcaloides de la vinca: Vincristina y vinblastina. Son activos en la fase M del

ciclo celular, se unen a tubulina e inhiben el ensamblaje de microtúbulos. La

principal complicación de la vincristina es la neurotoxicidad y se usa en linfoma,

enfermedad de Hodgkin y tumores del SNC. El principal efecto tóxico de

vinblastina es a médula ósea y mucosas, es activa en tumores testiculares,

linfomas y Ca de mama. Vinorelbine es el producto mas reciente de esta familia,

es más lipofílico que vincristina y vinblastina por lo cual puede conseguir una

concentración mayor en algunos tejidos. Su uso principal se orienta a Ca de

mama y pulmón células no pequeñas.



122

Paclitaxel y docetaxel: Son miembro de los taxanes los cuales estabilizan

microtúbulos y evitan el desensamblaje de los mismos. Ocasionan reacciones

de hipersensibilidad, mielotoxicidad, neuropatía, bradicardia y bloqueo A-V.

Uso principal en Ca de mama y de ovario.

Epipodofilotoxinas: representadas por etopósido y tenipósido, se unen a

tubulina pero su efecto citotóxico es mediado por interacción con la enzima

topoisomerasa II, ocasionando fragmentación del ADN y muerte celular.

Producen mieolotoxicidad, fiebre e hipotensión. La indicación de etopósido es

Ca de pulmón, testículo y ovario. El uso principal del Tenipósido es en

leucemias agudas de la infancia.

Antibióticos Antitumorales:

Antraciclinas: Es el grupo más importante de los antibióticos antitumorales. Son

drogas cicloactivas pero no fases específicas. Este grupo comprende a la

Doxorrubicina, Daunorrubicina, Idarrubicina y Epirrubicina. Todas producen

citotoxicidad por interacción con topoisomerasa II y producción de rupturas en

ADN. Producen mielotoxicidad, cardiotoxicidad y trastornos gastrointestinales.

Se usan principalmente en Ca de mama, vejiga, pulmón, estómago, linfomas,

enfermedad de Hodgkin y leucemias agudas.

Bleomicina: Afecta al ADN al agregar radicales libres. Actúa durante G2-M.

Produce poco efecto mielosupresor y la toxicidad mas importante es a nivel

pulmonar y puede ocasionar alteraciones dérmicas. Uso principal en linfomas,

enfermedad de Hodgkin y Ca de testículo.

Mitomicina C: Afecta DNA. Produce mielosupresión tardía (4-6 sem.) es activa

en tumores gastrointestinales.

Dactinomicina: Se une al ADN e inhibe la síntesis de ARN. Ocasiona

mielosupresión y toxicidad gastrointestinal. Uso en rabdomiosarcoma, sarcoma

de Ewing y Ca trofoblástico gestacional.

Agentes Alquilantes: Inhiben síntesis de ADN. La mayoría son ciclo activos no fase

específicos. Tienen una amplia utilización en una gran diversidad de neoplasias.

Una de sus complicaciones más importantes a largo plazo es la posibilidad de

efectos deletéreos sobre espermatogénesis y oogénesis y el desarrollo de



123

leucemioas secundarias. La toxicidad limitante de dosis más común es

mielosupresión y la mayoría son bastante emetogénicas.

Mecloretamina: (Mostaza nitrogenada). Uso exclusivo en enfermedad de

Hodgkin.

Ciclofosfamida: Ampliamente usada en tumores de mama, pulmón, ovario,

sarcomas y linfomas. Su uso puede complicarse por el desarrollo de cistitis

hemorrágica. Tiene efecto inmunosupresor importante.

Ifosfamida: Análogo cercano a la ciclofosfamida. Es menos mielosupresor pero

más urotóxico. Se usa en Ca de testículo, linfomas y sarcomas.

Melfalán. Uso principal en mieloma múltiple y Ca de ovario.

Clorambucil: Relacionado a mecloretamina. Se usa en leucemia linfocítica

crónica y en linfomas indolentes.

Busulfán: Es usado en enfermedades mieloproliferativas. Rara vez se asocia a

fibrosis pulmonar.

Nitrosoureas: (Carmustina y Lomustina). Se caracteriza por alta solubilidad en

lípidos y excelente penetración al SNC. Se usa en tumores del SNC, linfomas y

enfermedad de Hodgkin.

Derivados del platino: (Cisplatino y Carboplatino). El cisplatino es nefrotóxico y

es necesaria su administración con manitol y adecuada hidratación. Es

emetogénico y produce neuropatía sensorial. Tiene uso en Ca de testículo,

ovario, vejiga y cabeza y cuello. El carboplatino es un análogo de cisplatino,

menos nefrotóxico y emetogénico per mas mielosupresor. Espectro de

actividad similar al cisplatino.

Otros Agentes:

Dacarbazina: Ocasiona daño al ADN. Es emetogénico y produce moderada

mielosupresión. Se usa en melanoma, enfermedad de Hodgkin y sarcomas.

Procarbazina: Uso en linfomas y enfermedad de Hodgkin. Produce

mielotoxicidad, náusea y alteraciones neurológicas.

Asparaginasa: es una enzima bacteriana, produce toxicidad gastrointestinal,

reacciones alérgicas, alteraciones en la coagulación y hepatoxicidad. Se usa en

leucemias agudas.



124

NUEVOS AGENTES.

Antifolatos: En los 1990s se desarrollaron varios antifolatos nuevos en un intento

de evitar algunos de los mecanismos conocidos de resistencia al methotrexate. El

trimetrexate es un antifolato mas soluble en lípidos y tiene algunas ventajas en

transporte celular. Inhibe dehidrofolato reductasa y su principal actividad es en

tumores de cabeza y cuello y Ca de pulmón células no pequeñas. El raltitrexed es

un inhibidor potente y específico de timidilato sintetasa depletando precursores

nucleótidos para la síntesis y reparación de ADN. Su actividad principal está

enfocada en Ca de colon y recto, mama y páncreas.

5-Fluoropirimidinas: Capecitabine es una prodroga de 5-fluorouracilo (5-FU) que

se administra vía oral y que se diseñó para generar una activación selectiva de 5-

FU en el tejido tumoral principalmente, de tal manera que la concentración de 5-

FU dentro del tumor es bastante mayor que la del plasma. Su principal efecto está

dado en Ca de colon-recto, mama y estómago. Gemcitabine es un análogo

difluorinado de deoxicitidina que requiere activación intracelular para su efecto

citotóxico, que resulta de bloquear células en la interfase G1-S. Muestra actividad

en Ca de páncreas, pulmón y vejiga.

Agentes interactivos con topoisomerasas: Hace más de 20 años se demostró la

actividad antitumoral de 20(S).camptotecina aislado de una planta alcaloide, pero

hasta recientemente se aprobaron 2 análogos de camptotecina para uso clínico.

El irinotecan que es activo en Ca colo-rectal y el topotecan activo en Ca de

pulmón. Su principal blanco es la topoisomerasa I, esta interacción con esta

enzima ocasiona que mecanismos reparadores de rompimientos en cadenas

únicas de ADN no se lleven a cabo, lo cual ocasiona fenómeno de apoptosis.

QUIMIOTERAPIA DE COMBINACION:

La mayoría de los cánceres se tratan con diversas combinaciones de agentes.

Existen algunos principios al diseñar dichas combinaciones para poder tener un

mejor resultado; cada agente por separado deberá mostrar actividad contra la

neoplasia que se está tratando, cada agente deberá tener un diferente mecanismo

de acción, no deberá existir resistencia cruzada entre las drogas y el perfil de

toxicidad deberá ser diferente.



125

RESISTENCIA TUMORAL A DROGAS:

La resistencia de las células tumorales a los agentes de quimioterapia es un

problema importante en la oncología y actualmente es considerado como el

principal obstáculo para producir curaciones al usar drogas citotóxicas. Este tipo de

resistencia es de dos formas: de novo donde desde el inicio las células tumorales

no responden a las drogas y adquirida en donde los tumores inicialmente sensibles

desarrollan resistencia al continuarse el manejo. La aparición de células resistentes

depende principalmente de dos factores: del tamaño de la población celular y de la

frecuencia de mutación de las mismas células.

Existen mecanismos que explican resistencia a agentes determinados como son:

defecto en transporte de la droga, enzimas activadoras disminuidas, enzimas

inactivadoras de drogas incrementadas y alteración en vías metabólicas. Sin

embargo en la actualidad se estudia más sobre resistencia a múltiples drogas.

Estas células muestran una disminución en la acumulación intracelular de los

citotóxicos. Se sabe que esto es mediado por la glicoproteina P que actúa como

una bomba de flujo dependiente de energía. Actualmente se investigan agentes

que revierten la acción de esta bomba, como son Verapamil, Quinina y

Ciclosporina A.

COMPLICACIONES:

Mieolosupresión: Es la complicación mas importante de la quimioterapia y con

frecuencia el factor limitante de dosis. Se manifiesta como leucopenia,

trombocitopenia y anemia. El efecto máximo es entre el día 10-14 de la

aplicación de los citotóxivos y la recuperación ocurre el día 21. La leucopenia y

particularmente Neutropenia incremente el riesgo de complicaciones

infecciosas. Cualquier paciente con neutropenia (<1000/ml) y fiebre requiere

pronta evaluación y uso de antibióticos de amplio espectro. La trombocitopenia

también ocurre pero menos frecuentemente es el factor limitante de dosis.

Existe incremento en el tiempo de sangrado cuando las plaquetas bajan a

menos de 100 000/ml. Pero la mayoría de los pacientes están sin síntomas

cuando mantienen más de 50,000/ml. El riesgo de una complicación

hemorrágica grave se incrementa cuando las plaquetas disminuyen debajo de



126

20,000/ml. Generalmente existe algún grado de anemia pero habitualmente no

se requiere de transfusiones.

Nausea y vómito: son complicaciones importantes y frecuentes de la

quimioterapia y aunque anteriormente eran muy severos actualmente se ha

hecho progreso significativo en prevenir y tratar estas complicaciones. La

prevención del vómito debe ser un objetivo primario y rutinariamente deberán

prescribirse medicamentos antieméticos. Dado que la potencialidad

emetogénica varía de acuerdo a la quimioterapia utilizada, así mismo deberá

variar el esquema antiemético a utilizar.

Existen diversos agentes como fenotiazinas, metoclopramida pero los antagonistas

de serotonina (Ondansetrón, granisetrón, tropisetrón,etc.) son los mas recientes y

mas potentes agentes para el control de estas complicaciones.

Estomatitis: La inflamación de la mucosa oral es un efecto importante ya que

las ulceraciones dolorosas que son producidas resultan en una pobre ingesta

oral que coadyuva al desarrollo de deshidratación y desnutrición. No existe

forma de prevenirla y solamente se recomienda una meticulosa higiene oral y el

uso de anestésicos tópicos.

Alopecia: es uno de los efectos más preocupantes para algunos pacientes,

ocasionado por el efecto citotóxico directo sobre el folículo piloso. Inicia en una

o dos semanas después de la administración del citotóxico. Al terminar la

quimioterapia el pelo retorna a sus características habituales.

OTROS MANEJOS

Existe, aparte de la quimioterapia, otros agentes que se utilizan en el tratamiento

sistémico del cáncer como es: La terapia endócrina en donde diversas hormonas

funcionan como agonistas o antagonistas de funciones intracelulares en tumores

dependientes de hormona para su crecimiento (como ejemplo, antiandrógenos en

Ca de próstata o antiestrógenos en Ca de mama). La terapia biológica en donde le

objetivo es alterar la respuesta inmunológica del huésped hacia el cáncer mas que

ocasionar citotoxicidad directa, entre sus agentes se encuentran anticuerpos

monoclonales y citocinas como Interferón e Interleucinas (ejemplo: Interferón- , en

el melanoma, IL-2 en Ca renal).



127

Bibliografia:

Pharmacology of cancer chemotherapy. Chap.19. En Cancer Principles and

Practice of Oncology. 6th edition. De Vita VT, Hellman S, Rosenberg SA(editors)

Lippincott-Williams and Wilkins,2001.

WeissGR. Quimioterapia.En Oncología Clínica.Weiss GR editor.Manual

Moderno.1997.

Ray Page. Principles of chemotherapy. En Cancer management: A Multidisciplinary

Aprroach. 5th edition. PRR Melville,NY.2001.

Saini N. Goldspiel BR. Anticancer agents. En Bethesda Handbook of Clinical

Oncology. Lippincott-Williams and Wilkins. 2001



128

VIROLOGIA

Los agentes virales constituyen de los patógenos mas frecuentes para el hombre.

Dentro de este grupo de agentes infecciosos se incluyen agentes “conocidos”

desde hace mucho tiempo (como la viruela y la poliomielitis), así como agentes de

“nueva” aparición (como el virus de la inmunodeficiencia humana y el coronavirus

causante del Síndrome Respiratorio Agudo Severo). En esta presentación se

revisarán los conceptos básicos de virología para el médico.

GENERALIDADES

Los virus son agentes infecciosos de pequeño tamaño (su tamaño varía de 20 a

300 nanómetros de diámetro). A diferencia de las bacterias, contienen un solo tipo

de material genético (RNA o DNA). El material genético se encuentra rodeado de

una estructura proteica (cápside) y pueden o no tener envoltura (la cual obtienen de

la membrana de las células que infectan). Infectan células en cuyo interior se

reproducen.

CLASIFICACIÓN

Los virus se pueden clasificar de acuerdo a diferentes características: de acuerdo a

su tamaño, de acuerdo a la simetría de su cápside (icosahédricos o espirales), de

acuerdo a la presencia o ausencia de envoltura, de acuerdo al material genético

que contienen (que tipo de material genético y del número de cadenas), de acuerdo

a sus propiedades bioquímicas (constante de sedimentación, estabilidad al pH,

etc.), de acuerdo a identificación serológica (reacción cruzada entre diferentes

agentes virales) o de acuerdo a los efectos patológicos que ocasionan (virus líticos,

virus que inducen transformación, etc.)

MÉTODOS DIAGNÓSTICOS EN VIROLOGÍA

Existen diversos métodos para la identificación de los agentes virales. De acuerdo

a la infección de que se trate, alguno de estos métodos es más apropiado que otro

para determinar la causa de una infección.



129

Cultivo viral.

El cultivo viral es de utilidad para la identificación de agentes virales de diversas

clases. Tiene la ventaja de que se obtienen virus vivos, los cuales pueden

reproducirse y caracterizarse. Tiene la desventaja de que requiere que se cuente

con cultivos celulares de diversas líneas (células epiteliales, fibroblastos, y células

animales) para poder aislar diferentes tipos de virus. La velocidad de crecimiento

es variable, y puede ser desde muy rápido (tan rápido como 24 horas en el caso del

Herpes simple), hasta muy lento (hasta 3 o 4 semanas en el caso del

citomegalovirus). Otra de las ventajas de la identificación de virus mediante cultivo

celular es que, dado que se pueden aislar diferentes virus en un mismo sistema de

cultivo, no es necesario conocer con precisión al agente que se busca para poder

aislarlo.

Detección de antígenos.

Existen múltiples pruebas de diagnóstico viral que se basan en la detección de

antígenos o enzimas específicas. Estas pruebas suelen basarse en

inmunofluorescencia, inmunoensayos, entre otras técnicas. En general tienen la

ventaja de dar resultados rápidos (algunas de ellas pueden dar resultados en

menos de una hora). La sensibilidad y especificidad de estas pruebas es variable.

Ejemplos de estas pruebas incluye la detección de antígenos virales en secreciones

respiratorias. Una desventaja es que cada ensayo es específico para identificar un

virus en particular.

Serología.

La serología se basa en la detección de anticuerpos específicos contra agentes

infecciosos. Puede hacerse el diagnóstico de una infección aguda mediante la

detección de anticuerpos IgM específicos, o mediante la demostración de

seroconversión (identificación de anticuerpos IgG en un paciente previamente

seronegativo) contra un agente específico. La serología es de utilidad para el

diagnóstico de múltiples infecciones. Por ejemplo, en el adulto el diagnóstico de

infección por el VIH se basa en la detección de anticuerpos. El diagnóstico

específico de un paciente con hepatitis aguda se suele basar en la detección de

anticuerpos específicos (contra hepatitis A, hepatitis B, etc.)



130

Biología molecular.

La detección de agentes infecciosos mediante técnicas de biología molecular es un

avance muy importante en virología. Puede detectarse la presencia de

prácticamente cualquier agente infeccioso mediante estas técnicas. Las limitaciones

de estas técnicas incluye la falta de disponibilidad de forma generalizada en el

laboratorio clínico. Hay que tomar en cuenta que es necesario tener información

específica sobre como interpretar las pruebas de biología molecular con que se

pueda contar en un momento dado. Existen situaciones clínicas en que la

detección de agentes virales mediante técnicas de biología molecular es parte de la

práctica clínica diaria en los sitios en que se encuentran disponibles. Ejemplos de

esto son los siguientes: determinación de carga viral de VIH en pacientes con SIDA;

detección de ácidos nucleicos para el diagnóstico de encefalitis herpética;

monitorización de la reactivación del citomegalovirus en pacientes después de un

transplante de médula ósea.

REPLICACIÓN VIRAL

La replicación viral puede “dividirse” en varias fases para su estudio. La primera

fase consiste en la adhesión del virus a la célula blanco. Los diferentes agentes

infecciosos cuentan con diferentes “receptores” en la superficie celular que le

permiten el invadir a una clase específica de células. La penetración es el paso de

internalización de las moléculas virales al interior de la célula infectada. El

desnudamiento es el proceso mediante el cual los ácidos nucleicos se separan de

la cápside. Después de esta fase se produce la transcripción de ácidos nucleicos y

síntesis de proteínas virales. Por último se produce el ensamblaje de la cápside

viral y la unión de las copias de ácidos nucleicos virales con las cápsides para

formar viriones completos. Los viriones son liberados por diversos mecanismos

(algunos ejemplos de estos mecanismos son: la lisis de las células infectadas, el

paso a las células adyacentes mediante la formación de sincicios, la liberación a

través de la membrana celular de tal forma que los viriones adquieren su envoltura).



131

AGENTES VIRALES DE “RECIENTE” IDENTIFICACIÓN

El metapneumovirus humano es un virus respiratorio de reciente descripción.

Identificado por primera vez por investigadores holandeses, se ha encontrado como

agente causal de infecciones respiratorias a nivel mundial. Las manifestaciones

clínicas son muy similares a las del virus sincicial respiratorio. Puede presentarse

como infección de vías aéreas superiores, exacerbaciones de asma y bronquiolitis.

Parece contribuir a aproximadamente 5 a 10 % de las infecciones respiratorias de

vías inferiores en pacientes pediátricos. Los métodos de diagnóstico actuales se

basan en detección del agente mediante técnicas de biología molecular. No existe

tratamiento específico recomendado, por lo que el manejo es de sostén.

El Síndrome Respiratorio Agudo Severo (SARS) es una entidad clínica de

descripción reciente. Esta infección es causada por un coronavirus (coronavirus

asociado al SARS). Los primeros casos reportados ocurrieron en China en

Noviembre del 2002. Posteriormente, en Febrero del 2003 la infección se extendió a

Hong Kong, y de ahí a otros países del resto del mundo, incluyendo Canadá,

Alemania, Estados Unidos, Australia, el sureste asiático, entre otros. Las

manifestaciones clínicas son aquellas de infección respiratoria, sin embargo lo más

característico es la evolución a dificultad respiratoria con celeridad, y la mortalidad

elevada. A diferencia de otras infecciones respiratorias tiende a afectar a los adultos

con mayor gravedad que a los niños, en quienes la infección suele ser leve. Los

pacientes con peor pronóstico son los ancianos y aquellos con enfermedades

subyacentes. La otra característica distintiva de este agente es la frecuente

propagación entre el personal de salud cuando no se toman las medidas de

aislamiento adecuadas. En cuanto al tratamiento se han empleado diversos

agentes, incluyendo ribavirina, interferones y esteroides, pero la efectividad de ellos

no ha sido bien definida. El tratamiento es primordialmente de sostén, aunado al

uso empírico de antibióticos en tanto se determina o excluye la presencia de

infección bacteriana. Es de gran importancia el contar con las medidas de

aislamiento de los pacientes para evitar la transmisión intrahospitalaria.

Influenza aviar. La aparición de casos humanos de influenza aviar en los últimos

años ha puesto de relevancia la posibilidad de aparición de una nueva pandemia de



132

influenza. El virus de la influenza es un Ortomyxovirus que causa epidemias de

infecciones respiratorias anualmente en el humano. Las cepas de influenza se

clasifican de acuerdo a los determinantes antigénicos de su superficie

(neuraminidasa y hemaglutinina). Se considera que existen tres tipos de infecciones

causadas por el virus de la influenza: influenza estacional, influenza aviar e

influenza pandémica.

1) La influenza estacional es causada por virus que cuentan con capacidad

“natural” de infectar al humano y que son responsables de epidemias

anuales (las cepas de influenza tipo A circulantes en los últimos años

expresan los determinantes antigénicos H3N2 y H1N1).

2) La influenza aviar es propia de las aves y afecta a aves de corral y silvestres

(pueden existir cepas de influenza aviar con cualquiera de los diferentes

tipos de hemaglutinina (H1–H16) y neuraminidasa (N1-N9); ocasionalmente

el hombre puede sufrir de infección por cepas de influenza aviar.

Actualmente se ha puesto mucha atención a la presencia de infecciones por

influenza aviar H5N1 que se ha transmitido a algunos humanos en los que

llama la atención la alta tasa de mortalidad (cercana al 50%). Estas cepas

no se transmiten fácilmente entre humanos, dado que su “blanco” natural

son las aves.

3) La influenza pandémica es la manifestación de la adaptación de alguna

“nueva” cepa de influenza infectante para el humano (por ejemplo alguna

cepa de influenza aviar, como podría ser cepas de influenza aviar H5N1)

que presente alta mortalidad y fácil transmisibilidad entre humanos.

Actualmente se vigila estrechamente a nivel mundial para identificar, si llegara a

ocurrir, la aparición de alguna cepa de influenza pandémica.

Bibliografía

Propiedades generales de los virus. En: Brooks GF, Batel JS, Morse SA, editores.

Microbiologia médica de Jawetz, Melnick y Adelberg 17ª. edición. El Manual

Moderno, México, DF, 2002.



133

MICOBACTERIAS

Son bacterias de crecimiento lento, aeróbicas, con una composición de pared

celular propia. Tienen forma de bacilos delgados ligeramente curvos y miden de

0.2-0.4 µm de diámetro y 2-10 µm de longitud. Algunas especies son saprofitas. Los

patógenos humanos más significativos son Mycobacterium tuberculosis,

Mycobacterium avium-intracellulare y Mycobacterium leprae. Característicamente

sobreviven después de la ingestión por macrófagos y se comportan como

organismos facultativos intracelulares. La célula infectada expresa el complejo

mayor de histocompatibilidad asociado a péptidos bacterianos que disparan la

respuesta de células T. Las células CD4+ y TH1 activadas liberan grandes

cantidades de interferón gamma el cual activa los macrófagos infectados. Los

macrófagos activados, a su vez, destruyen las micobacterias intracelulares. La

activación de inmunidad mediada por células es responsable de la formación de las

lesiones granulomatosas características de la mayoría de las infecciones por

micobacterias.

Los organismos pertenecientes al género Mycobacterium no poseen una membrana

externa verdadera. La envoltura celular está compuesta de tres macromoléculas

unidas covalentemente entre sí (peptidoglicanos, arabinogalactan y ácidos

micólicos) y un lipopolisacárido, lipoarabinomanan, el cual se piensa está anclado a

la membrana plasmática. El ácido micólico es el mayor constituyente de la

envoltura celular y constituye más del 50% del peso seco, por lo cual esta

estructura define el género, les confiere hidrofobicidad e impermeabilidad a ciertos

colorantes. Los glicolípidos se adhieren a la membrana externa a través de una

conexión con la capa de ácido micólico y las proteínas se encuentran incluidas en el

complejo de la pared celular.

Los componentes de la pared celular les confieren sus propiedades de tinción. Se

tiñen como positivas con la tinción de Gram. El ácido N-glicolil-murámico (ácido

micólico) le confiere la capacidad de resistir la decoloración con alcohol ácido

después que ha sido teñido con ciertos colorantes, conduciendo al término de

bacilos ácido alcohol resistente (BAAR). La tinción de Ziehl-Neelsen o Kinyoun son



134

las técnicas ácido-resistentes más comúnmente empleadas en todo el mundo como

método diagnóstico. Sin embargo, un espécimen debe contener al menos 104

unidades formadoras de colonias (UFC)/mL para obtener un frotis positivo. La

microscopía de los especimenes teñidos con fluorocromos secos, como auramina,

proveen de un método más fácil, más eficiente y por lo tanto más sensible. La

observación microscópica de las micobacterias no distingue M.tuberculosis de otras

micobacterias no tuberculosas, por lo cual, de requerirse diferenciación, se debe

recurrir al cultivo.

Crecen más rápido en medios líquidos que en sólidos. El aislamiento de M.

tuberculosis frecuentemente ocurre entre 4 y 25 días en caldo; en medio sólido el

promedio es de 2 a 4 semanas, pero puede ser tan largo como 8 semanas. Se

pueden usar caldos especiales conteniendo precursores marcados con 14C para

detectar micobacterias en crecimiento, las cuales metabolizan los nutrientes

marcados y liberan 14CO2. Los medios sólidos basados en huevo (por ejemplo el

medio de Löwenstein Jensen) permiten el crecimiento adecuado de la mayoría de

las micobacterias. En el medio transparente con base en agar (v.gr. el medio

Midlebrook) la detección de colonias de micobacterias diminutas es más rápida que

en el medio Löwenstein.

Cada grupo tiene una serie de pruebas bioquímicas claves que ayudan a identificar

la especie. Estas pruebas se realizan sólo después que se han aislado y

desarrollado las colonias lo cual puede tomar de 3 a 21 días para completarlas.

Otras técnicas usadas para su identificación es el análisis cromatográfico, la

hibridación de ácidos nucleicos y la reacción en cadena de la polimerasa, sin

embargo no se encuentran disponibles para la mayoría de los centros.

Ante una infección, debe intentarse aislar y cultivar las micobacterias,

particularmente cuando el paciente está gravemente enfermo o cuando el

diagnóstico es incierto. Además, es la única forma de determinar la susceptibilidad

antimicrobiana. La elección del espécimen a cultivar está determinada por la

historia y la presentación clínica del paciente. Debido a que los líquidos corporales

pueden contener pocos organismos por mililitro, el envío de grandes cantidades de

líquidos incrementa las probabilidades de recuperar las micobacterias. La sangre y

las heces de pacientes con SIDA y otros pacientes inmunocomprometidos



135

generalmente contienen altas concentraciones de organismos. El número de

muestras a enviar es también importante. Una muestra de expectoración por día,

aspirado gástrico u orina debería enviarse por 3 a 5 días. Las muestras tomadas

por la mañana son mejores debido a la acumulación de los organismos durante la

noche.

Mycobacterium tuberculosis

La tuberculosis se define como una enfermedad causada por miembros del

complejo M.tuberculosis que incluye el bacilo tuberculoso M.tuberculosis y además

M.bovis, M.africanum y M.microti. Son bacilos ácido-alcohol resistentes, delgados,

de crecimiento lento, fastidiosos (requieren suplementos especiales para su

crecimiento), aeróbicos microaerofílicos y crecen mejor a 37 ºC, aunque puede

crecer en fuentes con carbono simple y nitrógeno inorgánico. Su tiempo de

generación es aproximadamente 20 a 24 horas (a diferencia de 20 minutos para

otros organismos como E.coli).

Se han definido algunos factores de virulencia de M. tuberculosis

1. Factor de acordonamiento. Es una glucolípido derivado del ácido micólico

presente en la superficie externa. Este glucolípido inhibe la migración de

leucocitos polimorfonucleares (PMN) y favorece la formación de granulomas.

Cuando se libera intracelularmente, parece dañar la membrana mitocondrial.

Este factor es la causa de que los bacilos crezcan en cultivo en forma de

serpentina o cordones. La observación de este tipo de crecimiento usualmente

es indicativa de patogenicidad. Además, es inmunogénico y puede inducir

inmunidad protectora en animales.

2. Sulfátidos; glicolípidos localizados en la superficie de las micobacterias. Inhiben

los fagolisosomas que permiten a la bacteria sobrevivir intracitoplásmicamente

después que han sido ingeridos por macrófagos.

3. Resistencia antibacteriana: Los mecanismos moleculares de resistencia

parecen involucrar mutaciones en los blancos bacterianos de los fármacos. En

el caso de la isoniacida el efecto antimicobacteriano ocurre debido al bloqueo

de la síntesis de ácido micólico, el cual es mediado por la unión del fármaco al

receptor proteico inhA. Recientemente se ha demostrado que las mutaciones en



136

la proteína InhA correlacionan directamente con resistencia a isoniacida. Por el

contrario, la resistencia a rifampicina está asociada con una mutación del gen

que codifica para la subunidad B de la RNA polimerasa.

4. Proteína mcep (mycobacterium cell entry protein) que le permite la entrada a la

célula, le confiere resistencia a la fagocitosis y le permite sobrevivir hasta por 24

horas en el interior del macrófago humano.

5. Otros posible factores incluyen factor sigma (sigA) y la proteína erp (encoded

and exported repetitive protein). Cuando este último es eliminado, la

micobacteria se multiplica pobremente en el cultivo de macrófagos celulares, y

cuando se reintroduce el organismo se multiplica normalmente.

PATOGENESIS Y ENFERMEDAD CLÍNICA

La inhalación y el depósito en los pulmones de bacilos tuberculosos conducen a

uno de los cuatro posibles resultados:

1. Depuración inmediata del organismo

2. Infección crónica o latente

3. Enfermedad rápidamente progresiva (o enfermedad primaria)

4. Enfermedad activa muchos años después de la infección (reactivación de la

enfermedad)

Solo 5 a 10% de los pacientes que se infectan (sin problemas médicos

subyacentes) desarrollan la enfermedad activa en su vida, pero el riesgo se

incrementa marcadamente en pacientes inmunocomprometidos. Estos resultados

se determinan por la interrelación de factores atribuibles tanto al organismo como al

huésped. El bacilo tuberculoso establece infección en los pulmones después de que

son transportados por pequeñas gotas (5 a 10 µm) con capacidad de alcanzar los

espacios alveolares. Si la defensa innata del huésped falla en la eliminación de esta

infección, los bacilos proliferan dentro de los macrófagos alveolares y

posteriormente produce la muerte de la célula. Los macrófagos infectados producen

citosina y quimosinas que atraen otras células fagocíticas, incluyendo monocitos,

otros macrófagos alveolares y neutrófilos, los cuales eventualmente forman un

nódulo de estructura granulomatosa llamada tubérculo. Si no se controla la



137

replicación bacteriana, el tubérculo crece y el bacilo ingresa en el sistema de

drenaje linfático local. Esto conduce a linfadenopatía, una manifestación

característica de la tuberculosis primaria. La lesión producida por la expansión del

tubérculo en el parénquima pulmonar y ganglios linfáticos afectados se le llama

complejo de Ghon.

El bacilo continúa su proliferación hasta que se desarrolla la inmunidad mediada por

células efectiva, usualmente dos a seis semanas después de la infección. La falla

del huésped para montar una inmunidad mediada por células efectiva y de

reparación tisular conduce a la destrucción progresiva del pulmón. Los productos

bacterianos, el factor de necrosis tumoral (TNF)-alfa, las moléculas antimicrobianas

efectoras de macrófagos como los intermediarios reactivos de oxígeno y de

nitrógeno, así como el contenido de células citotóxicas (enzimas y perforinas)

pueden contribuir al desarrollo de necrosis caseosa, que caracteriza una lesión

tuberculosa.

Si el crecimiento bacteriano continúa sin ser controlado, el bacilo puede

diseminarse por vía hematógena para producir la tuberculosis diseminada. La

tuberculosis miliar se describe como una enfermedad diseminada con lesiones que

semejan los granos de mijo y es más frecuente en niños, ancianos e

inmunocomprometidos. Esta forma de la enfermedad está asociada con índices

altos de mortalidad. Los bacilos pueden también diseminarse mecánicamente por

erosión de la lesión caseosa en las vías aéreas. Este es el punto en el cual el

huésped puede infectar a otros. Si no se trata, el 80% de las personas morirán.

Otros desarrollarán enfermedad crónica, la cual se caracteriza por episodios

repetidos de recuperación por cambios fibróticos alrededor de las lesiones y el

tejido dañado. La recuperación por la erradicación espontánea completa del bacilo

es rara.

En la infección primaria, M. tuberculosis usualmente involucra los campos

pulmonares medios e inferiores, y el foco usualmente es único. Al desarrollarse la

inmunidad mediada por células en la mayoría de los individuos sanos, se controla la

infección y el paciente permanecerá asintomático. El complejo primario puede

calcificase y hacerse visibles en la radiografía de tórax. También puede ocurrir

crecimiento de los ganglios linfáticos del mediastino. En esta condición, los bacilos



138

mueren lentamente, aunque algunos pueden permanecer viables hasta por 20

años. Diversos factores influyen en el desarrollo de la infección por M. tuberculosis,

particularmente los estados de nutrición y la competencia del sistema inmune. Los

pacientes tienen el mayor riesgo de desarrollar la enfermedad durante el primer año

posterior a la exposición.

Se puede desarrollar tuberculosis activa por progresión de la infección primaria o

por una reactivación de una infección inmóvil. La progresión de una infección

primaria ocurre si M. tuberculosis no es controlado en el sitio de la infección

primaria, y los bacilos fagocitados se difunden a través de los vasos linfáticos y el

torrente sanguíneo. En esta forma, cualquier órgano o sistema puede infectarse.

Las lesiones son más comunes en el ápex pulmonar, pero otras áreas del cuerpo

con tensión alta de oxígeno como riñones, hueso, médula ósea, ganglios linfáticos,

cerebro, meninges e intestinos son con frecuencia el sitio de reactivación. Se

desarrollan lesiones granulomatosas microscópicas, usualmente 2-6 semanas

posteriores a la infección, las cuales tienen un área central donde predominan

células epitelioides (macrófagos modificados) y células gigantes, rodeadas por un

infiltrado linfocitario. En los pulmones, las lesiones granulomatosas pueden llegar a

ser necróticas y formar cavidades por erosión el bronquio y pequeños vasos

sanguíneos.

La reactivación de la tuberculosis resulta cuando la bacteria persistente en un

huésped de forma súbita prolifera. La inmunosupresión está claramente asociada

con la reactivación de la tuberculosis, pero no es claro qué factores específicos del

huésped mantienen la infección en estado latente por muchos años y qué dispara la

infección latente para llegar a ser manifiesta. Las condiciones inmunosupresoras

asociadas a la reactivación de la tuberculosis incluyen:

Desnutrición

Infección por VIH y SIDA

Enfermedad renal en estadio final

Diabetes mellitus

Linfoma y otras neoplasias

Uso de esteroides

Disminución de la inmunidad celular asociada en la senectud



139

Contrario a la enfermedad primaria, el proceso de reactivación de la tuberculosis

tiende a ser localizado, hay poca afección de los ganglios linfáticos regionales y

menos lesión caseosa. La lesión típicamente ocurre en los ápices pulmonares y la

enfermedad diseminada es inusual, a menos que el huésped se encuentre

inmunosuprimido gravemente. La reactivación de una infección latente, ocurre 20

años o más después de una infección primaria. Esta es la forma más comúnmente

diagnosticada de la enfermedad en los países del occidente. Los hombres por

arriba de los 50 años son los más afectados. Los síntomas y signos incluyen: tos,

hemoptisis, fiebre vespertina, sudoraciones nocturnas, pérdida de peso y malestar,

los cuales son más evidentes en los casos de reactivación de tuberculosis.

La transmisión de la tuberculosis se facilita por su capacidad de diseminación por

aerosoles en partículas menores a 5 micras. La incidencia en los países

desarrollados ha disminuido dramáticamente, pero es una enfermedad muy

prevalente en países subdesarrollados. Además de los inmunocomprometidos, las

personas con mayor susceptibilidad son aquellos quienes están en contacto

estrecho con pacientes con tuberculosis pulmonar, lo cual incluye trabajadores de la

salud.

El diagnóstico se sospecha fuertemente cuando a los síntomas y signos clínicos se

suman una cavidad típica o lesiones calcificadas por medios radiológicos, pero la

confirmación requiere la evidencia bacteriológica de M. tuberculosis. Si se

encuentran BAAR en una expectoración o en un líquido normalmente estéril, se

identifica Mycobacterium como la causa de la enfermedad, pero la identificación de

la especie requiere cultivo. Además, debido al incremento en la prevalencia de

cepas multi-resistentes (definidas como aquellas resistentes a isoniacida y

rifampicina), es esencial tener pruebas de sensibilidad micobacteriana del aislado.

La resistencia a antituberculosos puede ser primaria (se encuentra presente antes

del inicio de la terapia) o secundaria que indica la emergencia de resistencia por

una prescripción o ingesta inadecuada de fármacos antituberculosos. Durante la

década de los 1970’s la resistencia primaria al menos a un fármaco se observó en

menos del 3% de los casos en los EUA. En 1997, aproximadamente el 8% de los

aislados de M.tuberculosis fueron resistentes a isoniacida (INH), y el 1.3% de los



140

mismo fueron resistentes a isoniacida y rifampicina (RMP). Estos porcentajes de

resistencia no son uniformes en ningún país, e incluso hay variaciones regionales y

requieren esfuerzos vigorosos para revertirla por parte de los médicos y del

personal de salud. Los aislamientos históricos que sugieren resistencia secundaria

a fármacos incluyen tratamiento antituberculoso previo o profilaxis, infección

adquirida en regiones donde la resistencia es prevalente (Asia, América Latina y

África) y contacto con un caso resistente a fármacos. En un estudio realizado al

sureste de California mostró resistencia en el 71% de los pacientes con tuberculosis

quienes había sido tratados previamente y tenían enfermedad cavitada. Otros

grupos de riesgo para adquisición o desarrollo de infección fármaco-resistente son:

indigentes, usuarios de drogas y SIDA. La resistencia llega a ser hasta del 42% en

indigentes, asociado a la no adherencia al tratamiento. En otros lugares la

resistencia a INH estuvo presente en el 33% de los aislados en un mes, y la multi-

resistencia del 19%. La resistencia a quinolonas también se ha demostrado. Los

estudios de 4 fármacos, 6 meses de tratamientos demostraron que la resistencia

inicial a INH o estreptomicina (STM) no alteraron los resultados, pero los resultados

fueron muy pobres (>50% de falta de conversión o recaída) cuando la resistencia

inicial a RMP estaba presente. Por lo anterior, 6 o 9 meses de tratamiento está

contraindicada en caso de resistencia a rifampicina.

En nuestro país, el tratamiento de tuberculosis requiere la administración

simultánea de cuatro fármacos para todas las formas no tratadas previamente. El

tratamiento debe ser de 6 a 12 meses, dependiendo de la severidad de la

enfermedad. Los esquemas de tratamiento acortado estrictamente supervisado se

han implementado con la finalidad de disminuir la resistencia y la mejor estrategia

para controlar la enfermedad. Los pacientes con reinfección o sospecha de

resistencia, deben ser referidos a especialistas.

Las medidas de control y prevención incluyen la administración de bacilo Calmete-

Guérin (BCG), una cepa atenuada derivada de M. bovis, con el intento de disminuir

principalmente la incidencia de tuberculosis meníngea y miliar, por lo cual se

debería administrar a todos los niños. En adultos, se sugiere la prueba de escrutinio

con el derivado proteico purificado (PPD) intradérmico. El resultado se lee 48 a 72

horas después. La aparición de una reacción eritematosa indurada que mida al

menos 10 mm se considera como una prueba con resultado positivo. Un resultado



141

positivo no es sinónimo de tuberculosis, sólo significa que el paciente ha estado

expuesto previamente a la micobacteria. La vacunación con BCG en la infancia

puede ser la causa de un resultado positivo, pero generalmente desaparece cinco

años después de administrarse. Una reacción falsa positiva puede ocurrir como

resultado de una reacción cruzada con otras micobacterias. Las reacciones falsas

negativas ocurren en situaciones asociadas con anergia o inmunosupresión. Si un

individuo joven con PPD negativo convierte a positivo, deberá ser tratado con

isoniacida por 9 meses en función de erradicar M. tuberculosis. En individuos

ancianos quienes tienen PPD positivo sin evidencia de conversión reciente, el

tratamiento no está indicado porque pueden haber sido PPD positivo durante

muchos años, además que el riesgo de hepatotoxicidad por isoniacida se

incrementa en este grupo.

Micobacterias no tuberculosis

Diversas especies de Mycobacterium diferentes a M. tuberculosis pueden infectar a

humanos. Con la excepción de M. leprae el cual se clasifica por separado, son

denominadas genéricamente micobacterias diferentes a tuberculosis, micobacterias

atípicas o micobacterias no tuberculosas (MNT).Estas son adquiridos usualmente

por inhalación o inoculación dérmica. En los últimos años se ha incrementado la

detección de MNT, en parte explicado a la mejoría en las técnicas de identificación

y debido a que son más prevalentes. En algunos lugares se estima que las MNT

causan aproximadamente el 10% de todas las infecciones por micobacterias, pero

en algunas áreas la relación es tan alta como el 50%. M. avium- intracellulare es la

MNT más comúnmente aislada. La presentación clínica de las MNT es variable,

unas puede causar una enfermedad similar a tuberculosis, otras infecciones se

localizan predominantemente en la piel y tejidos blandos. El diagnóstico requiere la

identificación del organismo y su diferenciación por pruebas bioquímicas.

M. kansasii puede causar enfermedad pulmonar así como una infección en la piel y

nódulos linfáticos subcutáneos. Se han identificado reservorios en animales

domésticos y salvajes, pero no de forma contundente; se estima que la fuente de

transmisión es por medio de agua y lácteos. La enfermedad tiende a progresar

lentamente y es susceptible a los fármacos antimicobacterianos usuales.



142

Complejo M.avium-intracellulare incluye diversos organismos que no son distintos

serológicamente. Se ha encontrado en pájaros y en otros mamíferos como

reservorios, y la fuente de transmisión es por vías respiratorias al inhalar excretas o

secreciones aerosolizados. Estos organismos causan infecciones oportunistas en

pacientes inmunocomprometidos. Los pulmones se afectan primariamente, pero la

infección puede diseminarse a otros órganos. Los organismos del complejo M.

avium-intracellulare son altamente resistentes a fármacos antituberculosos, por lo

que el tratamiento efectivo incluye la combinación de fármacos no usados

habitualmente contra tuberculosis como claritromicina.

M. scrofulaceum es la causa más común de linfadenitis granulomatosa cervical en

niños. Se ha encontrado en suelos húmedos y no ha sido establecido el mecanismo

de adquisición de la enfermedad, la cual se caracteriza por crecimiento de ganglios

linfáticos los cuales pueden ulcerarse y formar fístulas de drenaje. Puede causar

también enfermedad pulmonar, produciendo un síndrome de enfermedad que

recuerda la tuberculosis pulmonar. El tratamiento usualmente requiere excisión

quirúrgica de los ganglios infectados. M. scrofulaceum generalmente es resistente a

fármacos antituberculosos.

Complejo M.fortuitum. Es un grupo de micobacterias de vida libre, de crecimiento

rápido y raramente causan enfermedad en humanos. La forma más común de la

enfermedad son abscesos en el sitio de inyección entre usuarios de drogas. La

infección también ha sido asociada con implante de dispositivos tales como válvulas

cardíacas y prótesis de mamas; la forma pulmonar ocurre ocasionalmente.

M. marinum crece a temperaturas más bajas que otras micobacterias

(aproximadamente 30 °C) y está presente tanto en agua salada como fresca. El

reservorio son peces y la fuente de transmisión puede ser por heridas, agua

contaminada y con objetos sumergidos. La enfermedad se caracteriza por

ulceraciones nodulares de la piel en el sitio de trauma. La infección puede

diseminarse al hígado a través de la circulación linfática. M. marinum es

susceptible a tetraciclinas, trimetoprim-sulfametoxazol y a los fármacos

antituberculosos usuales. Cuando la infección se limita a la piel, la debridación

quirúrgica es efectiva.



143

Bibliografía

Diario oficial de la federación, martes 31 de octubre de 2000. Modificación a la

Norma Oficial Mexicana NOM-006-SSA2-1993 para la prevención y control de la

tuberculosis en la atención primaria a la salud

Sotavento Riley W. Microbiology and pathogenesis of tuberculosis. In: UpToDate

2003 8.2; 26 Octubre 2002.(800) 998-6374 • (781) 237-4788

Haas DW. Mycobacterium tuberculosis. In: Mandell, Douglas and Benett’s

Principles and practice of infectious diseases. Churchill Livingstone, Phyladelphia,

2000. Chapter 240.

Horsburgh CR, Felman S, Ridzon R. Practice guidelines for the treatment of

tuberculosis. Guidelines from the Infectious Diseases Society of America. Clin

Infect Dis 2000;31:633-9

Tufarielo JM,, Chan J, Flynn J. Latent tuberculosis: mechanisms of host and

bacillus that contribute to persistent infection. Lancet Inf Dis 2003;3:578-90



144

CLASIFICACIÓN DE LAS BACTERIAS EN BASE A LA

TINCIÓN DE GRAM Y SU IMPORTANCIA CLÍNICA

La microbiología es la base para determinar la etiología de las enfermedades

infecciosas.El uso de diferentes técnicas de detección o identificación de

microorganismos se encamina a lograr un diagnóstico definitivo (etiológico) de la

enfermedad que presenta el paciente. Por ejemplo, un paciente con fiebre, cefalea

y rigidez de nuca presenta un cuadro clínico de meningitis. El diagnóstico clínico de

la enfermedad de este paciente será “Meningitis”. El análisis de líquido

cefalorraquídeo, si mostrara presencia de 2000 leucocitos con predominio (90%) de

polimorfonucleares nos aclararía el diagnóstico como una “Meningitis purulenta o

bacteriana”. Solamente hasta que contamos con los resultados de la tinción de

Gram (cocos Gram positivos) y cultivo (aislamiento de Streptococcus pneumoniae)

podemos determinar un diagnóstico definitivo: “Meningitis bacteriana por

Streptococcus penumoniae”. En esta presentación se revisará, la clasificación de

las bacterias en base a la tinción de Gram y su importancia clínica.

TINCIÓN DE GRAM

La tinción de Gram es de las técnicas más utilizadas en Microbiología. Se resume

a continuación la técnica para efectuarla:

1) Prepara frotis y fijar con calor.

2) Cubrir con cristal violeta.

3) Lavar con agua.

4) Cubrir con lugol durante 1 minuto.

5) Lavar con agua.

6) Decolorar utilizando combinación de acetona-alcohol.

7) Lavar con agua.

8) Cubrir durante 10-30 segundos con safranina.

9) Lavar con agua y dejar secar.

La coloración morada indica la presencia de organismos Gram positivos, mientras

que la coloración roja indica organismos Gram negativos).



145

CLASIFICACIÓN DE LAS BACTERIAS EN BASE A SU MORFOLOGÍA Y

TINCIÓN DE GRAM

Para fines prácticos las bacterias se pueden clasificar de acuerdo a su morfología

(cocos, bacilos), la forma en que se agrupas (cocos en cadenas: estreptococos;

cocos en racimos: estafilococos) y la coloración que adquieren con la tinción de

Gram (Gram positivas y Gram negativas). La identificación preliminar del agente

etiológico de una infección se basa en 1) los resultados de la tinción de Gram

efectuada directamente en la muestra enviada al laboratorio y 2) los resultados de

la tinción de Gram en las bacterias aisladas en cultivo. La identificación definitiva

del organismo se confirma de acuerdo con otras características, tales como el

medio de cultivo en que crecieron las bacterias, las condiciones de incubación

(cultivo aerobio o anaerobio), y los resultados de diversas pruebas bioquímicas o

moleculares.

PRINCIPALES AGENTES BACTERIANOS Y SUS CARACTERÍSTICAS EN

TINCIÓN DE GRAM, DE ACUERDO AL SITIO DE INFECCIÓN

INFECCIONES RESPIRATORIAS

Faringitis

Agente principal: Streptococcus pyogenes

Método de diagnóstico: Cultivo de exudado faríngeo

Características en la tinción de Gram: Estreptococos Gram- positivos.

Otitis Media y Sinusitis Aguda

Agentes principals: Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella

catarralis

Métodos de diagnóstico (para casos de difícil manejo con sospecha de organismo

resistente): cultivo de líquido obtenido mediante timpanocentesis o aspiración de

senos paranasales (tinción de Gram, cultivo y antibiograma).

Características en la tinción de Gram:

Streptococcus pneumoniae, diplococos (estreptococos) Gram positivos.

Haemophilus influenzae, coco-bacilos Gram negativos.

Moraxella catarralis cocos Gram negativos.



146

Epiglotitis

Agente principal: Haemophilus influenzae tipo b.

Método de diagnóstico: Cultivo bacteriano de hisopado directo de epiglotis

(mediante visualización directa al momento de intubación endotraqueal del

paciente).

Características en la tinción de Gram: coco-bacilos Gram negativos.

Neumonia

Agente principal: varía de acuerdo a la edad, presentación clínica (aguda, crónica),

estado inmune del paciente, época del año. (Múltiples agentes, además de las

bacterias pueden producirla como virus, Micoplasmas, Chlamydias, etc.).

Principales bacterias: Neumococo, Staphylococcus aureus, Haemophilus

influenzae, algunos bacilos Gram negativos (Klebsiella pneumoniae).

Método de diagnóstico: Tinción de Gram y cultivo de expectoración (en adultos)

Cultivo de derrame pleural.

Cultivo de secreciones obtenidas durante broncoscopia.



Haemophilus influenzae, coco-bacilos Gram negativos.

Staphylococcus aureus, cocos Gram positivos (se observan en racimos).

Klebsiella pneumoniae, bacilos Gram negativos.

INFECCIONES GASTROINTESTINALES

Agentes bacterianos: Escherichia coli (enterotoxigénica, enteroadherente,

enterohemorrágica, enteroinvasiva), Shigella, Salmonella, Campylobacter, Yersinia.

Múltiples otros agentes (por ejemplo agentes virales como rotavirus, virus Norwalk,

adenovirus o agentes parasitarios, Giardia lamblia, Entamoeba histolytica) pueden

causar infecciones intestinales.

Métodos de diagnóstico: citología de moco fecal, coprocultivo.

La citología de moco fecal no se hace con la intención de observar a las bacterias

(sino la presencia de leucocitos). Para lograr el aislamiento de las diversas

bacterias de interés se requiere de medios de cultivo selectivos.



147

Las características de las bacterias participantes en infecciones intestinales cuando

se observan con la tinción de Gram son la de bacilos Gram negativos.

INFECCIONES DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL

Meningitis aguda bacteriana (considerar la posibilidad de meningitis o encefalitis

viral como diagnóstico diferencial).

Principales agentes bacterianos: Streptococcus pneumoniae, Haemophilus

influenzae tipo b, Neisseria meningitidis, Listeria monocitogenes.

Métodos de diagnóstico (meningitis bacteriana): Tinción de Gram y cultivo de

líquido cefalorraquídeo. Métodos diagnósticos complementarios en meningitis

bacteriana: Detección de bacterias mediante co-aglutinación en líquido

cefalorraquídeo.



Haemophilus influenzae, tipo B; coco-bacilos Gram negativos.

Neisseria meningitidis, cocos Gram negativos.

Listeria monocitogenes, bacilos Gram-positivos.

INFECCIONES DE PIEL Y TEJIDOS BLANDOS

Principales agentes: Streptococcus pyogenes, Staphylococcus aureus.

Método de diagnóstico: Tinción de Gram y cultivo de secreciones o aspirados.


Staphylococcus aureus, cocos Gram positivos (se observan en racimos).

Streptococcus pyogenes Estreptococos Gram- positivos.

INFECCIONES URINARIAS

Principal agente: Escherichia coli, otros bacilos Gram negativos.

Método de diagnóstico: Urocultivo.

Características en la tinción de Gram: Bacilos Gram negativos.



148

INFECCIÓN DE HUESOS Y ARTICULACIONES

Osteomielitis.

Principal agente: Staphylococcus aureus, cocos Gram positivos.

Otros organismos incluyen a bacilos Gram negativos.

Artritis séptica.

Principal agente: Staphylococcus aureus, cocos Gram positivos.

Neisseria gonorrhoeae, cocos Gram negativos.

Otros agentes: estreptococos, bacilos Gram negativos.

Es importante hacer notar que no todos los agentes infecciosos que deben de

considerarse para cada tipo de infección se han mencionado, como tampoco todos

los métodos diagnósticos específicos disponibles.

Bibliografía

1. Principios del diagnóstico microbiológico en medicina. En: Brooks GF, Batel

JS, Morse SA, editores. Microbiologia médica de Jawetz, Melnick y Adelberg

17ª. edición. El Manual Moderno, México, DF, 2002.



149

HONGOS PATOGENOS PARA EL HOMBRE

Micosis superficiales o dermatofitosis: causadas por hongos que afectan tejidos

queratinizados y tienen como característica poseer enzimas queratinofílicas que

atacan la queratina de la piel por eso se llaman dermatofitos, comprende 3 géneros:

Trichophyton, Microsporum y Epidermophyton. La diferenciación de género y

especie se basa en la morfología macroscópica y microscópica del hongo en cultivo

así como de sus requerimientos nutritivos. Se transmiten por contacto directo y la

fuente son el hombre, animales, toallas, balnearios, albercas, peines. Afectan a piel,

cabellos y uñas y las lesiones pueden ser eritematosas, escamosas, pruriginosas,

vesiculares, hiperqueratosicas que pueden ser crónicas por ausencia de tratamiento

o por reinfecciones. El tratamiento es con fungistaticos como terbinafina y derivados

azoles (miconazol, itraconazol, ketoconazol) y queratolíticos o la asociación de

ambos.

Micosis subcutáneas

Esporotricosis micosis crónica benigna causada por el hongo dimorfico Sporothrix

schenkii afecta principalmente extremidades inferiores y superiores, junto con

micetoma son las micosis subcutáneas mas frecuentes en México, prevalece en

campesinos, cultivadores de plantas de ornato, vendedores de zacates; la vía de

entrada es por trauma cutáneo con espinas, objetos vegetales o mordeduras de

animales. La esporotricosis linfangítica es la más común en México, la lesión

primaria es una pápula distal en la extremidad afectada que se convierte en un

nódulo indoloro, con necrosis y piel eritematosa apareciendo nuevas lesiones que

siguen el trayecto linfático. Existe la lesión fija en cara que puede ser ulcerosa,

verrucosa, acneiforme y eritematoescamosa.

El tratamiento es con yoduro de potasio por 3 meses. Las formas diseminada y

pulmonar por inhalación (raras) se tratan con Anfotericina B.

Micetoma (Pie de Madura): sindrome inflamatorio cronico que cursa con aumento

de volumen, deformación de la región, lesiones nodulares, fistulizadas que drenan

material purulento conteniendo las formas parasitarias o “granos”, causada por

actinomicetos aerobios y hongos verdaderos, prevalece en campesinos, leñadores,



150

cargadores de caña. En las piernas (70%) sobre todo el pie, la espalda y nuca

(15%). Nocardia brasiliensis causa 87% de los micetomas en México seguido de

Actinomadura madurae 10.2%. Madurella grisea y Madurella mycetomatis son los

hongos verdaderos causantes de micetoma. Tratamiento combinado con DDS,

trimetroprim sulfametoxazol, amikacina, rifampicina, quinolonas y tetraciclinas.

Micosis sistémicas: causadas por hongos dimórficos que entran por vía

respiratoria originando cuadros pulmonares que van de leves a graves con

imágenes e infiltrados en la radiografía de tórax que pueden ser indistinguibles

entre sí, con tuberculosis pulmonar o con masas tumorales y que a partir de pulmón

se diseminan a otros órganos como hígado, bazo, ganglios linfáticos y órganos del

sistema reticuloendotelial en el caso de Histoplasma capsulatum, o una forma

pulmonar grave, cutánea y ósea para Coccidiodes immitis, o afección severa de

piel huesos y cara para Blastomyces dermatitides y Paracoccidiodes brasiliensis.

Por la vía de entrada común y las características clínicas similares el diagnostico se

hace en base a la epidemiología y a la morfología del hongo en muestras clínicas y

cultivo. El tratamiento es con anfotericina B y en formas no graves itraconazol o

ketoconazol. El estado inmune del paciente influye determinantemente para la

gravedad y extensión del padecimiento.

Micosis por hongos oportunistas: micosis producidas por hongos saprofitos o

que viven como comensales del huésped y que en condiciones normales no

producen enfermedad. Candida albicans es el oportunista por excelencia, coloniza

todo el tracto digestivo y la diseminación es endógena produce una amplia gama de

cuadros clínicos que van desde superficiales como candidiasis oral o “algodoncillo”,

candidiasis del pañal, oniquias, paroniquias e infecciones del tracto urinario, hasta

afección de órganos profundos en el curso de una candidemia con granulomas en

riñón, hígado, afección ocular, cerebral y una endocarditis con grandes

vegetaciones que es fatal. Es la primera infección por levaduras en pacientes con

SIDA. El diagnostico se hace por cultivo y el tratamiento en las formas superficiales

es con nistatina y derivados azoles tópicos para las formas superficiales y con

anfotericina B para las formas superficiales, pero ninguna forma clínica curara si no

se corrigen los factores que determinan su oportunismo.



151

Criptococo neoformans levadura capsulada que entra por vía pulmonar y se

disemina con predilección por el SNC causando una meningitis subaguda o cronica,

es la segunda infección por levaduras en pacientes con SIDA. Igual que

Histoplasma capsulatum las aves de corral y aves canoras pueden ser reservorio

de la forma infectante. El diagnostico es clínico, se debe diferenciar de una

tuberculosis meníngea y microbiologico con cultivo y la observación del LCR con

tinta china que muestra las levaduras con una cápsula gruesa. El tratamiento es

con anfotericina B intravenosa e intratecal asociado a 5-fluorocitocina continuando

con fluconazol por tiempo prolongado.

Zigomicosis: causada por los géneros Mucor, Absidia, Rhizopus, Syncephalastrum,

Cunninghamella. Se encuentran en el suelo, estiércol, frutas y verduras en

descomposición, entran por la mucosa nasal, oral o conjuntival del huésped

inmunocomprometido sobre todo neutropénicos, diabéticos, sujetos sometidos a

quimioterapia y corticosteroides prolongados, o con hipogamaglobulinemia. Las

formas clínicas son rinocerebral (lesión necrótica negra en mucosa nasal que

evoluciona en 3-10 días causando la muerte), pulmonar, digestiva, cutánea y

diseminada El diagnostico se hace por observación de hifas no septadas en las

muestras clinicas y el tratamiento es combinado con Anfotericina B y fluconazol

además de la suspensión de los medicamentos condicionantes de la

inmunosupresión.

Pneumocystis carinii considerado hongo a partir de 1988, toma importancia con la

aparición del SIDA por la producción una neumonía intersticial que evoluciona

rápidamente con cianosis, dolor torácico, taquipnea y perdida de peso. El

diagnostico se hace por observación de los quistes que contienen ocho trofozoítos

en el aspirado traqueal o lavado bronquioalveolar. El tratamiento es con

trimetroprim-sulfametoxazol y pentamidina inhalada.

Bibliografía:

Principles and Practice of Infectious Diseases Gerald L. Mandell, John E. Bennet,

Raphael Dolin. Elsevier Churchill-Livingstone Editorial. Sixth Edition. 2005

Tratado de Micología Médica. John W. Rippon. Interamericana Mc. Graw-Hill

Edición 2000.

Micología Médica Basica. A. Bonifaz, Mendez Editores. 2002



152

PARASITOS PATOGENOS CAUSANTES DE

ENFERMEDAD

PROTOZOOSIS INTESTINALES

AMIBIASIS: Entamoeba histolytica. La prevalencia global en nuestro país es del

27%. Son infectivos los quistes maduros. Ocasiona colitis aguda o crónica. En las

formas graves se presenta disentería. En las heces líquidas se buscan trofozoítos y

en las heces formadas, quistes. En asintomáticos se indica iodoquinol y en los

sintomáticos, metronidazol.

GIARDIASIS: Giardia lamblia. La frecuencia en México es del 0.7 al 66%. Los quistes

(forma infectante) ingeridos habitan en duodeno y yeyuno. El curso clínico es variable. G.

lamblia se busca en CPS seriado, en aspirados duodenales (por sondeo o cápsula de Beal)

o en material de sigmoidoscopia. El tratamiento de elección es con metronidazol.

CRIPTOSPORIDIOSIS: Cryptosporidium parvum. Son infectantes los ooquistes. Se

relaciona con brotes en guarderías, enfermedad nosocomial y diarrea del viajero. En niños

inmunocompetentes (IC), ocasiona gastroenteritis leve autolimitada. En SIDA hay diarrea

profusa y prolongada. Los ooquistes en las heces o en material de sigmoidoscopia, se tiñen

con Ziehl-Neelsen o de Kinyoun. En IC no se da tratamiento porque casi siempre es

autolimitada. En SIDA no hay tratamiento eficaz.

CYCLOSPORIASIS: Cyclospora cayetanensis. La prevalencia en México es de 11.4%. Son

infectantes los ooquistes esporulados. Los síntomas son inespecíficos. En las heces se

buscan ooquistes no esporulados. Se confirma con tinción ácido-resistente,

autofluorescencia e inducción de esporulación. Se trata con trimetoprim sulfametoxazol.

MICROSPORIDIASIS: Son parásitos intracelulares obligados. Son patógenos emergentes

en pacientes con SIDA (no en IC). Las esporas unicelulares son infectivas. Enterocytozoon

bieneusi es el más común y se asocia con diarrea crónica, fiebre y pérdida de peso.

Encephalocitozoon intestinalis ocasiona infecciones intestinales. E. hellum produce

queratoconjuntivitis. E. cuniculi con sinusitis e infecciones del SNC. Septata intestinalis con

infecciones intestinales. Las biopsias pueden ser de cualquier parte del cuerpo y se tiñen

con PAS, tricrómica (de heces), etc. La elección es tratarla con albendazol, aunque no

siempre es efectivo.



153

BLASTOCISTOSIS: Blastocystis hominis. Se encuentra en un alto porcentaje de

asintomáticos y su papel patógeno es controversial. Puede causar diarrea, dolor abdominal,

náusea, fiebre, y vómito. La terapia con metronidazol está indicada cuando son abundantes,

y el paciente es sintomático.

HELMINTIASIS INTESTINALES

ASCARIASIS: Ascaris lumbricoides. Es la más frecuente de las helmintiasis intestinales. Es

un geohelminto. Los síntomas respiratorios y alérgicos pueden pasar desapercibidos, o bien

presentar el Síndrome de Löeffler. Los huevos fértiles son infectivos. La elección es el

albendazol.

ENTEROBIASIS: Enterobius vermicularis. Se transmite de persona a persona, al ingerir

huevos embrionados. El gusano adulto vive en colon. Las infecciones leves casi no

producen sintomatología. Hay prurito anal intenso, el rascado condiciona irritación e

infección bacteriana secundaria. Los huevos se localizan en la piel perianal con la técnica

de Graham. Elección: Pamoato de pirantel.

TRICHIURIASIS: Trichuris trichiura. Los huevos embrionados son infectantes

(geohelminto). Las infecciones moderadas son comunes y los síntomas son vagos: Dolor

tipo cólico, diarrea ocasional, nerviosismo, anorexia, etc. Puede haber prolapso rectal.

Generalmente, es de difícil tratamiento. Se emplea el mebendazol y puede requerirse repetir

el tratamiento para erradicarlo.

HIMENOLEPIASIS: Hymenolepis nana. Puede transmitirse de persona a persona. Los

huevos que contienen la oncosfera o embrión hexacanto son infecciosos. La mayoría son

asintomáticos (más los adultos). Aún en parasitosis masivas los síntomas son inespecíficos:

Anemia y eosinofilia leve. En CPS se ven los huevos. Raramente se ven proglótidos o

gusanos adultos. Se trata con praziquantel.

TENIASIS INTESTINAL: T. solium y T. saginata. La T. solium ocurre al ingerir cisticercos

en la carne de cerdo y T. saginata en la carne bovina. T. saginata es más frecuente y no

conduce a cisticercosis. Hay pocos o nada de síntomas digestivos; son inespecíficos o de

poca gravedad. Se busca la excreción de proglótidos (diferentes) o huevos en las heces que

en ambas especies son idénticos. La teniasis intestinal (ambas especies) se trata con

praziquantel o niclosamida.

ESTRONGILOIDOSIS: Strongyloides stercoralis. Las larvas filariformes (LF) son

infectantes. Hay dermatitis pruriginosa (en pies), Síndrome de Löeffler, duodenitis,



154

irritabilidad, pérdida de peso, etc. En SIDA es grave por hiperinfección. Las larvas

rabditoides (LR) se detectan en heces y material duodenal. El CPS generalmente es

negativo. La eosinofilia es importante. Se trata con albendazol.

UNCINARIASIS: Ancylostoma duodenale y Necator americanus. En México, la única

especie identificada es Necator. Las LF son infectantes. Hay dermatitis pruriginosa,

Síndrome de Löeffler; dolor epigástrico, distensión abdominal y anemia progresiva. Los

huevos en heces son idénticos en ambos géneros. Los gusanos adultos y las LR casi nunca

se observan. La eosinofilia se relaciona con la fase intestinal. La terapia es con albendazol.

PROTOZOOSIS TISULARES

TOXOPLASMOSIS: Toxoplasma gondii. Los ooquistes o los quistes tisulares (con

bradizoítos) en la carne son infectantes. En adultos son asintomáticas o benignas. Variantes

clínicas: 1) ganglionar, 2) generalizada y 3) crónica. Toxoplasmosis congénita: En el 1°

trimestre del embarazo presentan las variantes clínicas, asintomáticos o aborto. Puede

haber prematurez, meningoencefalitis, calcificaciones cerebrales, sordera, retraso mental,

microcefalia, etc. En el 2° ó 3° trimestre del embarazo, el daño neurológico es menos grave.

El diagnóstico es por detección de anticuerpos anti-toxoplasma. En la fase aguda se usa

pirimetamina con sulfadiacina. En embarazo, la espiramicina.

TRYPANOSOMIASIS AMERICANA (ENFERMEDAD DE CHAGAS): Trypanosoma cruzi.

Es una zoonosis transmitida por la “Chinche besucona”. En el hombre es una infección

sanguínea (con tripomastigotes- forma infectante) y tisular (pseudoquistes con amastigotes-

forma de multiplicación). Tiene periodos: Agudo, latente y crónico. El más común es el

crónico con los “megas” característicos. Se busca en frotis sanguíneos y se apoya con la

serología. La droga de elección es el nifurtimox.

HELMINTIASIS TISULARES

CISTICERCOSIS: Taenia solium. Por la ingestión de huevos en alimentos. La teniasis

intestinal puede conducir a cisticercosis por autoinfección interna. Puede ser aguda o

crónica, conformada por varios Síndromes: Hipertensión intracraneal, convulsivo, psicótico,

meníngeo, de pares craneales o el medular. En los cisticercos extirpados se busca el

metacéstodo. Hay eosinofilia y se usan reacciones serológicas de apoyo. Se administra

praziquantel o albendazol.

TRIQUINOSIS: Trichinella spiralis. La forma infectante es la larva enquistada (de cuarta

muda) en la carne de cerdo. Es una zoonosis. En infecciones moderadas es asintomático o



155

semeja resfriado común; en más severas, la fiebre es persistente con alteraciones

gastrointestinales y eosinofilia. Se sospecha ante un brote epidémico. El diagnóstico es en

biopsias musculares. En fase intestinal se prefiere la piperazina, y en la fase de estado el

albendazol.

Bibliografía.

1.- Brooks, G.F., Butel, J.S., Morse S.A. Microbiología médica de Jawetz, Melnick y

Adelberg. 17ª Edición. Editorial El Manual Moderno. Capítulo 46. 2002.

2.- García Lynne Shore. Diagnostic Medical Parasitology, 4th ed. (ed) American

Society for Microbiology, Washington, D.C. Capítulos 2- 4, 10, y 13. 2001.

3.- Tay, Z.J., Velasco C.O., Lara A.R. y Gutiérrez Q.M. Parasitología Médica. 7ª

Edición. Editorial Méndez Editores, S.A.C.V. Capítulos 5, 7-8, 15, 19-21. 2002.



156

INOTRÓPICOS Y VASOPRESORES

Las propiedades del corazón como el inotropismo o capacidad contráctil y el

cronotropismo ó capacidad de generar impulsos a la frecuencia necesaria para el

buen funcionamiento de éste órgano, pueden ser modificadas con el uso de

inotropicos y cronotrópicos positivos. El mecanismo contráctil normal del corazón

requiere de la integridad de la membrana celular y de la adecuada estimulación

eléctrica, que comienzan una serie de reacciones e interacciones de los receptores

de membrana con los sistemas enzimáticos intracelulares, que finalmente

determinan la liberación de cálcio del retículo sarcoplásmico en el citoplasma y

éste a su vez activa tanto a las proteínas contráctiles (Inotropia) como a los

sistemas de recaptura del cálcio al retículo sarcoplásmico, mecanismo

energéticamente activo y responsable de la fase de relajación (Lusitropia).

Los medicamentos incluidos en éste contexto son utilizados con la finalidad de

estimular la capacidad contráctil del mocardio (inotrópicos) así como modificar las

resistencias vasculares periféricas (vasopresores), en situaciones en las que la

falla de bomba ya sea primaria o secundaria a otras alteraciones sistémicas ó

alteraciones de la circulación periférica, determinan una disminución en el gasto

cardiaco, con la consecuente hipoperfusión tisular. Los estados de choque a

excepción del hipovolémico se benefician del uso de inotrópicos y vasopresores.

Estos fármacos se han clasificado tomando en consideración su mecanismo de

acción, lo que permite utilizarlos de la forma más adecuada en las diferentes

situaciones clínicas.

CLASIFICACION DE LOS INOTROPICOS POR SU MECANISMO DE ACCION

CLASE 1: Agentes que incrementan el AMPc intracelular

Agentes B adrenérgicos (Dobutamina, Dopamina, Dopexamina)

Inhibidores de la fosfodiesterasa (Amrinona, Milrinona, Vesnarinona).

CLASE 2: Agentes que modifican las bombas y canales iónicos membranales

Digital



157

CLASE 3: Agentes que modifican al càlcio intracelular

-Liberación de calcio por el retículo sarcoplásmico

-Incremento de la sensibilidad de las proteínas

contráctiles al calico (Levosimendan)

CLASE 4: Drogas con múltiples mecanismos de acción

-Pimobendan

-Vesnarinone

Cada uno de ellos tiene características farmacológicas particulares que determinan

su forma de uso, vía de administración y efectos secundarios y colaterales que

deberán tomarse en cuenta cuando se decida utilizarlos. En el caso de los agentes

que incrementan el AMPc intracelular es posible utilizar combinaciones entre ellos

como por ejemplo dopamina y noradrenalina, dopamina y dobutamina y en algunos

casos dopamina, dobutamina y noradrenalina. La razón es la farmacodinamia

diferente de cada uno en el sentido de estimular en mayor o menor grado diferentes

receptores centrales y periféricos por lo que sus efectos pueden combinarse para

obtener un adecuado balance entre la fuerza contráctil y las resistencias vasculares

periféricas. Hasta ahora, el único medicamento inotrópico utilizado por vía oral es la

digital, ya que aunque se ha intentado con otros compuestos, su absorción y

efectos colaterales y secundarios indeseables han limitado su uso. La digital es el

único fármaco con capacidad inotrópica que no aumenta la frecuencia cardiaca a

dosis terapéuticas debido a su efecto parasimpaticomimético. Se le cuestionó su

efecto benéfico en pacientes con insuficiencia cardiaca crónica, sin embargo

diversos ensayos controlados demostraron su efectividad en la mejoría de los

síntomas y calidad de vida de los pacientes con éste síndrome, no así en la

sobreviva de los mismos.

En algunos casos se ha utilizado a la Ibopamina, medicamento beta adrenérgico

por vía oral con resultados adecuados en pacientes que están en espera de

trasplante cardiaco ( no aprobado aún por la FDA).



158

En los últimos años, se han utilizado más los inotrópicos que modifican la

sensibilidad al cálcio como el levosimendan, indicado en casos de insuficiencia

cardiaca congestiva.

Tiene un mecanismo de acción dual. Por una parte, mejora la contractilidad

miocárdica al incrementar la sensibilidad de los miofilamentos al calcio, al unirse a

la troponina C durante la sístole. De esta manera se estabilizan los cambios en la

conformación de la tropomiosina y se aumenta el entrecruzamiento de la actina y la

miosina. El segundo mecanismo de acción es sobre los canales de potasio

dependientes de ATP en la circulación periférica lo que produce vasodilatación con

disminución de la postcarga. Levosimendan ha sido estudiado en varios ensayos

clínicos (Estudio LIDO y Russlan) de pacientes con insuficiencia cardiaca crónica

descompensada y disfunción ventricular postinfarto del miocardio con buenos

resultados al mejorarse la función hemodinámica y disminuyendose la mortalidad a

corto y largo plazo. La seguridad de Levosimendan es adecuada par su uso

intravenoso. Los eventos secundarios mas frecuentes son la cefalea y la

hipotensión.

Generalmente los inotrópicos y vasopresores se utilizaban solo en las unidades de

terapia intensiva, sin embargo, actualmente se ha planteado que pueden utilizarse

en las llamadas clínicas de insuficiencia cardiaca y aún en el domicilio del paciente,

particularmente en casos de insuficiencia cardíaca avanzada muy sintomatica y en

los que estan en espera de trasplante. La controversia se tiene en relación a que la

mortalidad parece ser más alta en los casos tratados pero la calidad de vida que se

le ofrece a los pacientes es mayor.

Dósis de Inotrópicos comunes.

Dopamina: Frasco ampula de 200 mgs. Diluir 1 o 2 ámpulas en 250 cc de solución

glucosada 5% (800 mcgs/cc ó 1600 mcgs/cc). La dosis de 1 a 3 mcgs/Kg/min

estimula receptores dopaminérgicos (aumento del flujo sanguíneo renal y

mesentérico), de 4 a 10 mcgs/Kg/min se estimulan receptores B y con dosis

mayores se estimulan receptores alfa y beta con predominio de los primeros.



159

Como efectos secundarios se refieren nausea, cefalea, vómito, taquicardia, dolor

anginoso, arritmia, hipertensión y vasoconstricción. La extravasación puede

provocar necrosis tisular isquémica.

Dobutamina: frasco ampula de 250 mgs. Diluir una o dos ampulas en 250 cc de

solución glucosada 5% (1000 mcgs/cc ó 2000 mcgs/cc). Estimula directamente los

receptores Beta. Dosis de 2.5 a 10 mcgs/Kg/min, titulado hasta obtener el efecto

deseado. Ejemplo: Paciente de 80 Kgs de peso con dosis seleccionada de 5

mcgs/Kg/min ¿Cuántos cc por hora deben de programarse en la bomba de infusión,

si la solución fue preparada con 2 ámpulas de dobutamina en 250 de solución

glucosada?

80 Kgs x 5 mcgs/Kg/min = 400 mcgs/min

para una hora multiplicar 400 x 60min = 24000 mcgs

Dividir el total entre los microgramos por cc contenidos en la dilución escogida, en

éste caso 2 ampulas en 250 cc.

24000 mcgs/ 2000 mcgs/cc = 12 cc/hora.

Como efectos secundarios se refieren nausea, cefalea, dolor anginoso,

palpitaciones, disnea y temblor. Contraindicado en estenosis subaóartica

hipertrófica idiopática. Debe restablecerse el volumen sanguíneo antes de

comenzar su aplicación.

Norepinefrina: Ampula de 4 mgs (1 mg x cc). Diluir en 100 cc con sol. glucosada

5% (40 mcgs por cc) Dosis de 2 mcgs por minuto

Digital.- Impregnación oral: 0.25 mgs cada 8 hs durante 48 hs (1.5 mgs) con

mantenimiento de 0.125 a 0.25 mgs cada 24 hs. Por vía intravenosa aplicar 0.5 mgs

y después 0.250 cada 8 hs durante 3 a 4 dosis (1.25 a 1.5 mgs) Mantenimiento con

0.25 mgs cada 24 hs.

Levosimendan. Se requiere dosis de impregnación e infusión por 24 a 48 hs. En

algunos estudios se ha utuilizado 24 mcg/kg/min por 10 minutos, seguido de 0,1 a

0.4 mcg/kg/min por 24 hs



160

Bibliografía.

1. Al-Hesayen, A, Azevedo, ER, Newton, GE, Parker, JD. The effects of dobutamine on cardiac sympathetic activity in patients with congestive heart failure. J Am Coll Cardiol 2002; 39:1269

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duration intravenous milrinone in patients hospitalized for advanced heart failure and the usefulness of uptitration of oral angiotensin-converting enzyme inhibitors. Am J Cardiol 1999; 84:894

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mediated vasodilation after short-term administration of dobutamine in patients with severe congestive heart failure. Circulation 1999; 99:60

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8. Kivikko, M, Lehtonen, L, Colucci, WS. Sustained hemodynamic effects of

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161

FUNCIÓN RENAL Y HOMEOSTASIS.

INTERPRETACION DEL EXÁMEN GENERAL DE

ORINA

Los riñones son órganos encargados de mantener la homeostasis de los líquidos

corporales, de los solutos y de los electrolitos séricos. Mantienen los niveles de

calcio y fósforo en rangos normales condicionando un metabolismo óseo y mineral

adecuado. En los riñones se producen hormonas como el 1, 25

dhihidroxicolecalciferol el cual contribuye a mantener el balance mineral, se produce

la renina hormona que regulariza la presión arterial, la eritropoyetina hormona que

favorece la producción de eritrocitos por la médula ósea contribuyendo así a

mantener los niveles de hemoglobina y hematocrito en rangos normales.

Dentro de las funciones más conocidas son las de excreción de solutos tóxicos

como la urea y creatinina. Regulariza los niveles de potasio y se encarga de

mantener el estado ácido base del organismo, favoreciendo la recuperación de

bicarbonato y la excreción de protones por diferentes mecanismos bien conocidos.

Los riñones tienen la función de mantener en equilibrio los líquidos corporales y

gracias a su función los riñones son capaces de conservar la mayor parte de líquido

al concentrar la orina o bien en situaciones de exceso de líquido favorecen la

eliminación del agua a través de la dilución urinaria. Mecanismos realizados por el

asa ascendente de Henle y sus diferentes elementos, el mecanismo multiplicador

de contracorriente y la hormona antidiurética.

El resultado final de todas estas funciones son la homeostasis de los líquidos,

electrolitos, estado ácido-base y solutos corporales (equilibrio), dicha homeostasis

se consigue principalmente utilizando al balance como su principio (ingresos igual a

egresos)

Existen otras funciones hormonales de los riñones, hormonas que se producen en

órganos distantes y tienen sus acciones dentro del riñón (péptido auricular

natriurético).

Las pruebas utilizadas en la clínica para la evaluación de la función renal son

variadas, en la práctica las mas sencillas son la citología hemática, la química



162

sanguínea, los niveles séricos de electrolitos (Na, K, Cl, Ca, P, CO2T), el EGO y

pruebas discretamente más especializadas que evalúan de una manera indirecta la

tasa de filtración glomerular como la depuración de creatinina en orina de 24 horas.

La proteinuria en orina de 24 horas es otra prueba que evalúa la presencia de daño

renal pero obviamente no evalúa la función.

Una de las pruebas más importantes en la evaluación del paciente con enfermedad

renal o de las vías urinarias es el examen general de orina (EGO o A de O).

El EGO para su estudio lo podemos dividir gruesamente en el análisis fisicoquímico,

el cual evalúa de forma cualitativa la orina, sirve para demostrar o inferir

alteraciones en la concentración o dilución urinaria, la presencia de proteínas o

pigmentos o bien evidenciar la presencia de disfunción tubular.

El análisis del sedimento urinario evalúa la presencia de elementos celulares

anormales que nos hacen sospechar la presencia de enfermedades del parénquima

renal o de las vías urinarias (es la biopsia de los pobres). Una interpretación

correcta del sedimento urinario nos puede orientar en entidades particulares.

Dentro del análisis fisicoquímico tenemos que considerar las siguientes

aseveraciones: La densidad urinaria que nos evalúa la capacidad para concentrar o

diluir la orina y nos puede orientar la patologías túbulo intersticiales. La DU es el

reflejo de la osmolalidad urinaria. El pH urinario nos refleja la capacidad para

acidificar o alcalinizar la orina, nos sirve para inferir entidades como la ATR,

disfunciones tubulares o para guiar tratamientos en los cuales nos es indispensable

la alcalinización de la orina. La glucosuria debe ser negativa, su positividad nos

habla de hiperglucemia o bien en situaciones raras de tubulopatías proximales. Los

nitritos deben ser negativos, su positividad nos hace sospechar infección. Las

bilirrubinas son positivas en casos de hepatopatías o hemólisis en los cuales existe

hiperbilirrubinemias. La sangre es positiva cuando existe hemoglobinuria o bien

eritrocituria. (hemoglobinuria no equivale a sangre en orina). Podemos tener el

reporte en algunos EGO de leucocitos positivos, sin embargo su presencia debe de

corroborarse en el análisis del sedimento. Las proteinas se nos reportan en el

análisis fisicoquímico del EGO. Se pueden reportar en cruces o bien en mg/dL

siendo ésta forma la más adecuada ya que podemos tener una idea más exacta de

la cantidad de proteinuria en 1 litro de orina e inferir lo que sucedería en 24 horas.

Las proteínas que nos reportan en el EGO por regla general es albúmina ya que el



163

reactivo es muy específico para dicha proteína. La presencia de proteinuria en el

EGO por lo tanto nos hace sospechar albuminuria y por lo tanto su positividad nos

orienta a enfermedades glomerulares. Siempre que se nos reporte proteinuria en el

EGO debemos corroborar su cantidad en orina de 24 horas y buscar otros datos

que nos hagan sospechar que dicha proteinuria está acompañada o no de

síndrome nefrótico.

El análisis del sedimento urinario nos puede orientar a múltiples patologías que

afectar a los riñones y sus diferentes estructuras o bien a las vías urinarias.

La presencia de eritrocitos es anormal cuando es mayor a 3-5/c (mayor de

2000/mL). El origen de éstos puede ser la vía urinaria, los glomérulos o túbulos y la

forma de diferenciar el origen del sangrado es evaluando la morfología, los

eritrocitos dismórficos en ausencia de orinas diluidas sugiere daño glomerulo

tuhular y los eritrocitos normales en su morfología sugieren origen extraglomerular

(vía urinaria).

Los leucocitos son anormales cuando son mayores de 3-5/c (mayor de 1500/mL).

Su positividad se asocia a inflamación inducida por infección o bien otras

enfermedades inflamatorias como el LEG, vasculitis, glomeurlonefritis

estreptococcicas u otras inflamatorias, o bien la presencia de infecciónes no

bacterianas como la TB.

Los cilindros anormales con los eritrocitarios, leucocitarios, granulosos y céreos,

pueden ser normales los cilindros hialinos.

Los cristales pueden presentarse en algunas situaciones en particular oxalato de

calcio en la hipercalciuria, litiasis, hipocitraturia, hiperparatiroidismo o bien en

situaciones de mayor gravedad como la intoxicación por etilenglicol. Existen otros

cristales como los de fosfato de calcio, los de ácido úrico que se presentan en

entidades particulares.

Otras anormalidades del sedimento urinario son la presencia de bacterias, hongos,

parásitos, espermatozoides u otros elementos.



164

INTERCAMBIO DE AGUA Y ELECTROLITOS

TRASTORNOS DEL AGUA Y ELECTROLITOS

Por estar estrechamente relacionados, los mecanismos reguladores que participan

en la homeostasis del agua corporal y de los electrolitos, así como los trastornos

que se originan con la alteración de dichos mecanismos y buscando hacer más

entendibles los temas, trataremos ambos en éste resumen.

1.- Composición de líquidos corporales.

El agua corporal total constituye el 60% del peso en el paciente adulto, esta

proporción varía de acuerdo a la cantidad de grasa corporal; de tal modo que en la

mujer constituye el 50 – 55%. Se distribuye en los diversos espacios de acuerdo a

lo siguiente:

2/3 partes en el espacio o compartimiento intracelular.

1/3 parte en el espacio extracelular de la cuál ¼ parte es agua intravascular y ¾

partes son intersticiales.

Liquido transcelular (tercer espacio 1%)

Agua corporal PCT(%)

Adulto masculino

PCT(%)

Adulto femenino

PCT(%)

Infante

Normal 60 50 70

Delgado 70 60 80

Obeso 50 42 60

1.1 Ingesta.

La ingesta varía día a día y no hay una cantidad que se considere normal, depende

de factores ambientales (calor, frío) culturales, acceso al agua y mecanismos de la



165

sed. La cantidad de agua que puede ser ingerida dependerá de la habilidad renal

para concentrar o diluir la orina.

La presión osmótica de los líquidos corporales varia entre 275 -290 mOsm/L. y la

regulación de la homeostasis del agua, en el ser humano depende de varios

factores principalmente la ingesta que está regulada por el mecanismo de la sed, la

excreción por el riñón, la cuál a su vez está regulada por la arginina vasopresina

(HAD) la cual responde a estímulos como aumento de la osmolaridad o disminución

del volumen circulante efectivo

1.2 Pérdidas:

Las pérdidas insensibles en el organismo de agua, ocurren a través de la piel y del

la respiración. Se calculan en 0.4 – 0.5 ml/Kg./hora lo que equivale entre 650 – 850

ml por día en un sujeto de 70 Kg. aproximadamente.

1.3 Osmolaridad:

Existen diferencias entre la composición del líquido intra y el extracelular, lo cual

esta dado por la composición de los líquidos.

Los principales electrólitos intracelulares son: potasio, magnesio, proteínas y fosfato

orgánico (ATP, fosfolípidos, creatin-fosfato) y los extracelulares: sodio, cloro y

bicarbonato.

La presión osmótica de los líquidos corporales varia entre 275 -290 mOsm/L.

Podemos calcular la osmolaridad plasmática con la siguiente fórmula:

Osmolaridad plasmática (mOsm/l)= 2[Na] + glucosa/ 18 + Nitrógeno uréico/2.8



166

La osmolaridad plasmática no es influida grandemente por la glucosa o la urea a

menos que los niveles de éstos sobrepasen en forma importante las cifras

normales, produciéndose entonces movimiento de agua hacia el interior de la

célula, afectando de ése modo la osmolaridad plasmática.

2. Desórdenes del metabolismo del agua.

La alteración en el agua corporal total, no se produce sola, ya que alterando la

cantidad de agua se altera la composición de los líquidos corporales. Siendo el

sodio el principal determinante de la osmolaridad, los trastornos de éste ión

conllevan alteraciones en el volumen de agua corporal total, bien sea en el sentido

de deshidratación que origina hipernatremia y la expansión de volumen que causa

hiponatremia.

Hiponatremia e hipoosmolaridad generalmente son sinónimos, pero con dos

excepciones: pseudohiponatremia e hiperglucemia.

2.1 Deshidratación:

Se entiende como la pérdida o disminución del agua corporal total, que puede

acompañarse de disminución en el sodio, pero describe sólo depleción de volumen.

Las pérdidas de sodio van casi siempre acompañadas de depleción de volumen. La

hipovolemia puede detectarse midiendo cuidadosamente los cambios en presión

ortostática y en frecuencia cardiaca. La elevación de BUN también correlaciona con

la disminución de volumen.

Algunos pacientes no presentan evidencia clínica de hiponatremia, tal vez por

retención de agua y hay que recurrir a la determinación de electrólitos urinarios y

verificar si el riñón es o no responsable de la hiponatremia. De tal modo que los

trastornos hipo-osmolares pueden deberse a:

Pérdidas renales( diuréticos, nefritis perdedora de sal, diuresis osmótica)

Pérdidas extrarenales( gastrointestinales, cutáneas)



167

2.2 Hipoosmolaridad con volumen de agua normal:

El ejemplo más característico es la Secreción inapropiada de hormona antidiurética,

que consiste en osmolaridad del líquido extracelular disminuida, inapropiada

concentración urinaria, normovolemia clínica, excreción aumentada urinaria de

sodio, excluir otras causas de hiponatremia. Puede ser causada por múltiples

factores:

Tumores

Alteraciones en sistema nervioso central

Inducido por drogas

Enfermedades pulmonares.

2.3 Hipoosmolaridad con hipervolemia:

Se detecta edema y/o ascitis, indicando exceso de sodio y la hipervolemia sugiere

retención de sodio por niveles elevados de arginina vasopresina (AVP) y

disminución de la entrega distal del filtrado glomerular.

La hiponatremia ocurre en estados avanzados de la alteración que dio origen a la

retención de líquidos, como sucede en la insuficiencia cardiaca, cirrosis hepática,

síndrome nefrótico cuyos diagnósticos no son habitualmente difíciles.

Trastornos electrolíticos.

Alteraciones del sodio: hiponatremia e hipernatremia

Alteraciones del potasio: hipokalemia e hiperkalemia

Alteraciones del calcio y del fósforo(Se tratan en el capitulo de

Endocrinología)

Alteraciones ácido – base ( Se tratan en un resumen por separado)

3. Trastornos del sodio.

3.1 Hiponatremia:

Se considera con Na menor de 135 mEq/L

La hiponatremia severa aguda causa elevada morbilidad y mortalidad.



168

La hiponatremia moderada o leve progresa a formas más graves si no es tratada

adecuadamente.

La corrección rápida de hiponatremia crónica causa daño neurológico y muerte.

La hiponatremia se puede asociar con tonicidad baja, normal o alta.

La tonicidad se refiere a la contribución de solutos, p Ej. Na y glucosa, que no se

mueven libremente a través de membranas celulares ya que inducen movimientos

transcelulares de agua

Hiponatremias no hipotónicas:

1. Hiponatremia hipertónica :movimiento de agua de las células al LEC

(hiperglucemia)

2. Hiponatremia isotónica: retención de volumen en LEC de líquidos sin sodio.

3. Pseudohiponatremia: paraproteinemia o hipertrigliceridemia aumentan fase

sólida del plasma. menor concentración lt agua plasmática.

Hiponatremia hipotónica (dilucional)

1. Sodio (Na ) disminuido

2. Sodio (Na ) normal

3. Sodio (Na) alto

3.2 Manifestaciones clínicas de hiponatremia

Disfunción del SNC en relación al grado de hiponatremia:

cefalea, náusea, vómito, calambres, somnolencia, desorientación.

Hiponatremia severa y de brusca aparición:

convulsiones, coma, daño cerebral, herniación del tallo cerebral y muerte.

Hiponatremia hipotónica causa edema cerebral por entrada de agua al

cerebro.

3.3 Manejo de la hiponatremia

Valorar riesgo – beneficio del tratamiento vs. Hipotonicidad u hipoosmolaridad.

La severidad de los síntomas determina la velocidad de la corrección.



169

Verificar el estado del volumen de LEC

HIPOVOLEMIA – NORMOVOLEMIA - HIPERVOLEMIA

Diferenciar entre aguda y crónica.

Aguda: elevar Na 2 mEq/L/Hora

Crónica >48 H corrección lenta

Hiponatremia + orina concentrada = salino hipertónico

Hiponatremia + orina diluida con pocos síntomas = requieren sólo restricción de

líquidos.

La corrección rápida de la hiponatremia origina desmielinización pontina, no

exceder 12 mEq/L/día

3. 4. Hipernatremia

Se define como una cifra sérica >145 mEq/L.

Sodio (Na) funcionalmente es un soluto impermeable origina movimientos de agua

a través de membranas celulares.

Las complicaciones más serias se derivan del manejo más que del trastorno en sí.

Frecuente en pacientes hospitalizados, de causa iatrogénica

3.5 Fisiopatología

Pérdida neta de agua

Ganancia de sodio hipertónico.

Hipernatremia sostenida se debe a defectos en los mecanismos de la SED o

dificultad para ingerir agua.(pacientes seniles)

3.6 Clasificación

Déficit puro de agua

1. Diabetes insípida

2. Pérdidas renales

3. Pérdidas intestinales

4. Pérdidas cutáneas



170

Ganancia de sodio hipertónico

1. Ingestión sal

2. Nacl hipertónico

3. NaHCO3

4. Alimentación parenteral

Defectos en la sed

1. Hipodipsia primaria: trauma, craneofaringioma metástasis, enf.

Granulomatosa, lesiones vasculares.

2. Hipodipsia geriátrica

Hipodipsia secundaria

1. Enf. Cerebrovascular

2. Demencia

3. Delirium

4. Alt. mentales

3.7 Manifestaciones clínicas

Disfunción del SNC en relación ala velocidad de instalación de la alteración

Muy común en niños: hiperpnea, debilidad muscular, insomnio, letargo, coma.

Ancianos con pocos síntomas, hasta los 160 mEq/L. Sed intensa.

Nivel de alerta correlaciona con la cifra de sodio.

Ruptura ventricular, hemorragia cerebral, daño permanente pueden ocurrir

3.8 Tratamiento

El tratamiento es AGUA.

Reemplazar con soluciones libres de solutos. Calcular el déficit de agua.

Déficit H2O = ACT X [(Na real/140) – 1]

En situaciones agudas la restitución es rápida. No pasar de una reducción de 1-

2 mEq/L/Hora hasta mejoría de los Sxs.

El resto del déficit pasar en 24 – 48 h



171

4. Trastornos del potasio

4.1 Hiperkalemia

Se considera con cifras mayores de 5.5 mEq/L

Relativamente asintomática, potencial mente cardiotóxica.

Las cifras de K dependen del balance entre los compartimentos intra y extracelular.

K intracelular 150 mEq/L

K extracelular 3.5 – 5.5 mEq/L

Dieta contiene aproximadamente 100 mEq por día

Riñón excreta 90% de la ingesta diaria

Balance interno de K:

Insulina, catecolaminas, Aldosterona,

ácido-base

Balance externo de K:

Flujo renal distal de Na, Mineralocorticoides, dieta, aniones no absorbibles.

Para que se produzca hiperkalemia deberán de combinarse 2 ó más factores:

excreción renal reducida, combinado con ingestión excesiva o salida de potasio de

las células.

La ingesta excesiva sólo es importante si es muy rápida o si se asocia con déficit

renal.

4.2 Cuadro clínico de la hiperkalemia.

1. Alteraciones en la excitabilidad de la membrana, cardiotoxicidad y

alteraciones neuromusculares

2. Severidad de las manifestaciones dependen de las cifras de potasio.

3. Síntomas tempranos poco relevantes.

4. Pérdida de la fuerza muscular y arreflexia.

5. Alteraciones cardíacas.

Alteraciones en el electrocardiograma:

1. Ondas t altas y acuminadas.

2. Ensanchamiento complejo QRS

3. Alargamiento del intervalo PR

4. Extrasístoles ventriculares



172

5. Taquicardia ventricular

6. Paro cardíaco en asistolia

4.3 Manejo de la hiperkalemia

1. Depende de la presencia de alteraciones cardíacas o neuromusculares.

2. Inmediato: gluconato de calcio.(10– 30 ml)

3. Relativamente rápido: glucosa al 50%, insulina rápida 5-10 U IV.,

Bicarbonato de sodio(50-150 mEq), salbutamol nebulizado.

4. Definitivo: función renal normal = diurético de asa. Sol. Salina, resinas

intercambio. F. Renal alterada = hemodiálisis.

4.4 Hipokalemia

Se considera a cifras < 3.5 mEq/L

La causa más común es la pérdida renal o gastrointestinal.

Rara vez ingesta inadecuada o distribución alterada de potasio.

1.- Pérdida renal: excreción > 20 mEq/L en presencia de hipokalemia.

Diuréticos causa más común.

Disfunción tubular renal.

Recuperación cetoacidosis diabética.

Exceso hormonas adrenocorticoides

Síndrome de Bartter

2.- Pérdidas gastrointestinales:

Diarrea crónica o severa

Abuso laxantes

Vómito prolongado

3.- Redistribución al interior de la célula.

Alcalosis metabólica

Insulina

Agonistas beta adrenérgicos

Parálisis periódica hipokalémica



173

4.5 Cuadro clínico de la hipokalemia

síntomas ocurren con cifras < 2.5 mEq/L

Debilidad muscular proximal es el síntoma más común. Arreflexia.

Puede haber necrosis muscular en casos severos.

Hipo motilidad gastro intestinal, íleo paralítico.

Daño tubular renal en hipokalemia crónica

Arritmia cardíaca en casos severos.

4.6 Manejo de la hipokalemia

Cambios en el EKG:

1. Ondas T y segmento S-T deprimidos

2. Aparición de ondas u

3. Ensanchamiento del complejo QRS

4. Arritmias, focos ectópicos ventriculares y fibrilación.

Manejo: potasio IV en casos urgentes no pasar de 10 mEq/hora.

Bibliografía.

Hipernatremia. NEJM. Vol. 342: 1493-1499. May 18, 2000. No. 20.

Hiponatremia. NEJM. Vol. 342: 1581-1589. May 25,2000. No. 21

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Acid Base fluids and electrolytes made ridiculously simple. Richard A Preston.

Medmaster Inc.Sixth printing.2002



174



175



176

DIURETICOS

1.- Introducción.

Los diuréticos son medicamentos útiles para el tratamiento de situaciones clínicas

que originan exceso de volumen, alteración en la composición de líquidos

corporales o ambas. Son medicamentos que incrementan la tasa de flujo urinario y

la excreción de sodio del organismo.

El sodio es el principal determinante del volumen de agua fuera de las células.

Grandes cantidades de sodio son filtradas a través del riñón, provenientes del

torrente sanguíneo y deben ser reabsorbidas para regresarlas al organismo. Este

proceso sucede en múltiples partes de la nefrona. Los diuréticos actúan en

diferentes partes de esa nefrona, lo que les confiere diferentes características.

Un diurético entonces ocasiona disminución del volumen de líquido extracelular y

disminución en la reabsorción de sodio. La acumulación de líquido sucede cuando

aumenta la ingestión de sodio en la dieta con la consecuente retención renal, esta

retención puede ser adaptativa a una disminución del volumen sanguíneo como en

la insuficiencia cardiaca o un mecanismo patológico a nivel renal como sucede en la

insuficiencia renal.

Cuando un diurético es administrado por vía oral, la magnitud de la respuesta

natriurética es determinada por la potencia del medicamento, la biodisponibilidad, la

dosis, la cantidad que llega al riñón, la que entra al túbulo y el estado fisiológico del

individuo.

Indicaciones para el uso de diuréticos:

o hipertensión arterial,

o insuficiencia cardíaca,

o insuficiencia renal aguda y crónica,

o síndrome nefrótico

o cirrosis.

Algunas otras indicaciones en ausencia de edema son:

o urolitiasis,

o hipertensión arterial,



177

o hiponatremia,

o hipercalcemia.

2.- Bases fisiológicas de los diuréticos.

Normalmente la excreción renal de sodio es aproximadamente el 1% de la carga

filtrada y es la diferencia entre el sodio filtrado y el reabsorbido por los túbulos

renales. Los diuréticos actúan fundamentalmente en éstos últimos. La reabsorción

activa del sodio en las células del epitelio tubular renal, se lleva a cabo a través de

la Na-K ATPasa, proteína transportadora que se encuentra en la membrana

basolateral de las células epiteliales tubulares. Usa la energía derivada de la

hidrólisis del ATP para extraer Na de la célula hacia el torrente sanguíneo e

introducir K dentro de la célula.

3.- Clasificación.-

La clasificación de los diuréticos se basa en:

1. mecanismo de acción.

2. sitio de acción en el glomérulo.

3. efectos sobre la excreción de potasio.

4.- Sitio de acción

Sitio de acción de los diuréticos

Diuréticos

proximales

Inhibidores

Anhidrasa

carbónica

Acetazolamida

Diuréticos de asa

Inhib.Na-K-2cl

Bumetanida

Torasemida

Ac. Etacrínico

Furosemida

Tubo contorneado distal

Inhibidores Na-cl

Hidroclorotiazida

Clortalidona

Metolazona

Indapamida

Tubo colector

Bloqueadores canales Na+

amilorida

triamterene

Antagonistas aldosterona

espironolactona



178

5.-Diuréticos

INHIBIDORES DE LA ANHIDRASA CARBONICA

Existen tres compuestos que tienen este efecto: Acetazolamida, diclorfenamida y

metazolamida.

Son derivados de la sulfonamida. Rara vez pueden hacer reacción alérgica cruzada

con sulfas.

Mecanismos de acción: La células endoteliales de los túbulos proximales están

dotadas de anhidrasa carbónica. Esta enzima existe en muchos lugares del

organismo y se encarga de la reacción reversible de combinar dióxido de carbono

(producto final de la respiración) y agua para formar un protón y bicarbonato.

En la nefrona se localiza en las membranas luminal y basolateral, así como en el

citoplasma. Los inhibidores de anhidrasa carbónica anulan el efecto de ésta

enzima, lo cual da como resultado supresión casi completa de la resorción de

bicarbonato. Lo cual origina a nivel renal la excreción de aproximadamente 35% de

la carga filtrada de este ión. En otro tejidos, que cuentan con la enzima anhidrasa

carbónica, principalmente en el humor acuoso del ojo, producen estos inhibidores

disminución en la producción de líquido y por consiguiente de la presión intraocular,

lo cual es muy útil para el tratamiento del glaucoma.

Efectos indeseables: Pueden causar depresión de la médula ósea toxicidad

cutánea y reacciones alérgicas en pacientes hipersensibles.

Indicaciones: Rara vez se usan por su actividad diurética. Su uso principal es en la

disminución en la producción de humor acuoso, en el glaucoma. Enfermedad de las

montañas y alcalosis metabólica.

DIURETICOS OSMOTICOS

Este tipo de sustancias o moléculas no interfieren con ningún mecanismo de

transporte en la célula epitelial renal, pero actúan como partículas osmóticas dentro

de la luz tubular.



179

Son diuréticos que se filtran libremente en el glomérulo, sufren reabsorción limitada

por los túbulos y son inertes desde el punto de vista farmacológico. Habitualmente

son de uso intra hospitalario. Tienen la capacidad de movilizar líquido extracelular

dentro del torrente circulatorio.

Los disponibles en la actualidad son: glicerina, isosorbide, manitol y urea.

Mecanismo de acción: Actúan en el túbulo proximal y en el asa de Henle, la cuál es

el sitio primario de acción. Actúan por un efecto osmótico tubular y disminuyendo la

tonicidad medular. Estos diuréticos aumentan la eliminación de Na, K, Mg, Cl,

HCO3 y fosfato.

Están contraindicados en personas con insuficiencia cardíaca, pacientes con

anuria, en hemorragia intracraneal activa.

Indicaciones: Prevenir IRA en cirugías con circulación extra corpórea, rabdomiólisis,

en duda su utilidad en la nefropatía inducida por material de contraste radiológico

DIURETICOS DE ASA

Aproximadamente el 25% de la carga filtrada de sodio es reabsorbida en el asa de

Henle, dónde es manejada a través de una bomba llamada Na-K ATP asa. Esta

bomba se encuentra en la membrana celular y remueve sodio, potasio y cloro de la

orina filtrada hacia el torrente sanguíneo. Estos diuréticos inhiben esta bomba

causando incremento en la eliminación de sodio.

Los inhibidores del transporte compartido Na-K-2Cl tienen en común, bloquear el

transportador, en la rama ascendente gruesa del asa de Henle, por lo que se

denominan diuréticos de asa.

Los correspondientes a éste grupo son: furosemida, bumetanida, ácido etacrínico y

torasemida.

Mecanismo de acción:

Actúan de manera primaria en la rama gruesa ascendente del asa de Henle,

algunos de ellos como la furosemida pueden tener algún efecto en el túbulo

proximal. A ésta clase de diuréticos se las ha llamado inhibidores del sistema Na-

K- 2Cl ya que se unen a éste sistema y bloquean su función, lo que origina un paro



180

virtual del transporte de sal en este sitio de la nefrona. También inhiben la resorción

de calcio y magnesio y originan incremento en la excreción de potasio.

Los diuréticos de asa causan un gran incremento en la excreción de sodio y cloro

hasta un 25% de la carga filtrada. Además incrementan la capacitancia venosa

sistémica y por consiguiente disminuyen la presión de llenado del ventrículo

izquierdo.

Las aplicaciones terapéuticas, serían tratamiento de los estados clínicos que

conducen a la retención de líquido, como edema agudo de pulmón, insuficiencia

cardíaca congestivo venosa, síndrome nefrótico, ascitis, insuficiencia renal aguda.

Las grandes pérdidas de orina, relacionadas con el uso de estos diuréticos, pueden

ser asociados con deshidratación, disminución de la presión sanguínea, confusión

mental, debilidad, calambres, cefalea, calambres, adormecimiento de manos y pies,

náusea y vómito.

DIURETICOS TIAZIDICOS Y PARECIDOS

Son inhibidores del transporte de Na – Cl y son sulfonamidas y como originalmente

eran derivados de la benzotiadizina, se les conoce como tiazidas.

Mecanismo y sitio de acción:

En la actualidad se acepta que el sitio primario de la acción son los túbulos

contorneados distales, los túbulos proximales son un sitio de acción secundario.

Estos agentes inhiben al simportador (transportador)de Na – Cl quizá al competir

por el sitio de unión al cloro.

Las tiazidas aumentan la excreción de sodio – cloro pero de manera moderada,

sólo 5% como máximo de la carga filtrada de sodio.

Pueden causar incremento en las pérdidas de potasio y magnesio, disminuir la

excreción de calcio en orina, lo cual ha sido aprovechado para el tratamiento de la

hipercalciuria.

Indicaciones:Su aplicación terapéutica principal es en el edema de origen cardíaco,

renal, y/o hepático.

Son ineficaces con filtraciones glomerulares menores de 30 á 40 ml.



181

Sus reacciones secundarias son: calambres, alteraciones del ritmo cardíaco por la

hiperkalemia, confusión mental, fatiga, mareo, calambres, cefalea, parestesias en

manos y pies.

Pueden causar hiperglucemia en diabéticos, Disminución en la eliminación de ácido

úrico por el riñón y precipitar un ataque de gota. Alergia cruzada con sulfonamidas.

Las siguientes sustancias pertenecen a éste grupo:

o bendroflumetiazida

o benzotiazida

o clorotiazida

o hidroclorotiazida

o hidroflumetiazida

o metilclotiazida

o politiazida

o clortalidona

o indapamida

o metolazona

o quinetazona

DIURETICOS AHORRADORES DE POTASIO.

Existen dos clases de diuréticos ahorradores de potasio, aquellos que bloquean los

canales de sodio y los inhibidores de aldosterona.

El triamtereno y la amilorida, pertenecen al primer grupo, son los únicos fármacos

de éste tipo que están en uso clínico. Causan incrementos pequeños en la

eliminación de sodio y cloro y tienen efectos anticaliuréticos.

Ambos fármacos son bases orgánicas y se transportan mediante el mecanismo

secretor de bases orgánicas en los túbulos proximales.

Mecanismo de acción:

La amilorida se ha estudiado más pero el mecanismo es similar al triamtereno.

Bloquean los canales de sodio en la membrana luminal de las células principales

en la porción final de los tubúlos distales y en los conductos colectores. Puesto que

la parte final de los tubúlos renales tienen capacidad limitada para reabsorber



182

solutos, solo se produce por efecto de estos agentes una excreción de alrededor

2% de la carga filtrada.

Su principal utilidad reside en la combinación con otros diuréticos. Rara vez se

utilizan como monoterapia.

ESPIRONOLACTONA. Es un inhibidor de aldosterona.

Inhibe de modo competitivo la unión de aldosterona a receptores de

mineralocorticoides. La aldosterona una hormona mineralocorticoide secretada por

la glándula suprarrenal, en respuesta a concentraciones altas de renina o de

potasio, estimula la reabsorción de sodio y la excreción de potasio, a lo largo del

túbulo colector e incrementa la magnitud del voltaje transepitelial. Cuando se inhibe

la aldosterona se origina modesta natriuresis y retención de potasio.

El efecto depende las concentraciones endógenas de aldosterona.

Generalmente se administra en combinación con otros fármacos, tiazidas o

diuréticos de asa, en el tratamiento del edema y la hipertensión.

6.- COMPLICACIONES DEL USO DE DIURÉTICOS

Las complicaciones más comunes de los diuréticos, derivan de la alteración en la

composición de líquidos corporales y de la excreción o pérdida de electrólitos en

cantidades importantes lo que genera desequilibrio y síntomas.

Las más comunes son:

1. Depleción de volumen

2. Hiponatremia

3. Hipokalemia

4. Resistencia a los diuréticos.

Otras menos comunes incluyen reacciones de tipo alérgico, ototoxicidad por

hipoacusia, litiasis renal, ginecomastia.



183

7.- CAUSAS DE RESISTENCIA A LOS DIURÉTICOS:

1.- Falta de apego a la restricción de líquidos.

2.- Edema intestinal, como en la insuficiencia cardiaca.

3.- Hipoalbuminemia

4.- Hipoperfusión renal.

5.- Antagonismo con otros medicamentos, Ej. AINEs

6.- Depleción de volumen intravascular.

8.- Esquema del sitio de acción:



184

Bibliografia:

Goodman & Gilman. Bases farmacológicas de la terapéutica.novena edición.México. McGraw- Hill.1997.Cáp. 29. Diuréticos. Pp735-765

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Robert W Schrier. Manual of Nephrology.Fifth edition.Lippincot Williams 2000.Chap. 1.pp 1 – 20.



185

ANALGÉSICOS Y ANTI-INFLAMATORIOS NO

ESTEROIDES (AINE)

son utilizados diariamente por más de 40 millones de personas en el mundo entero.

Los AINE son recetados diariamente al 1% de la población en general

aproximadamente, y su uso representa un mercado de más de 27 mil millones de

dólares. El papel terapéutico que los AINE puedan cumplir varía de acuerdo a la

indicación y la afección a tratar. Una acción analgésica con el uso de los AINE,

generalmente, se obtiene empleando un tercio o la mitad de la dosis que se

considera anti-inflamatoria. El empleo de los AINE puede asociarse con efectos

colaterales indeseables como es el desarrollo de úlcera gástrica, a veces con

perforación y hemorragia masiva, insuficiencia renal, alteraciones electrolíticas,

trastornos del sistema nervioso central y coagulopatías. Estos efectos adversos han

sido primariamente atribuidos a la inhibición de la enzima ciclo-oxigenasa 1 (COX 1)

responsable en gran parte de mantener la función y el balance fisiológico de tejidos

tales como la integridad de la mucosa gástrica e intestinal, la manutención del flujo

renal, y la función normal de coagulación de las plaquetas. En los últimos años,

avances en el campo de la investigación de las prostaglandinas han revelado que

existen tres isoenzimas de la ciclo-oxigenasa: la ciclo-oxigenasa 1 o COX-1, la

ciclo-oxigenasa 2 o COX-2 y la ciclo-oxigenasa 3 o COX-3.Existen actualmente

varias clases químicas de AINE incluyendo los derivados del oxicam, del ácido

carboxílico, de los pirazoles, y del naftilalkalone.

La mayoría de los AINE son ácidos débiles, con la excepción del nabumetone que

no es acídico. La naturaleza acídica de los AINE favorece su distribución y

penetración dentro de tejidos inflamados incluyendo la membrana sinovial.

Lastimosamente, la naturaleza acídica de los AINE favorece también su

acumulación en concentraciones más bien elevadas en la mucosa gástrica donde

pueden ocasionar daño tisular llevando a la formación de ulceras y complicaciones.

Los derivados salicílicos no acetilados, inhiben en forma mínima a la serie E de las

prostaglandinas; por lo tanto, estos son considerados menos tóxicos, si bien no tan

efectivos. Similarmente, el nabumetone es un producto considerado pro-droga; es

metabolizado en el hígado a su metabolito activo, el 6-metoxi-2 ácido naftilacético o

6-MNA. Como resultado, el nabumetone puede ejercer acción anti-inflamatoria



186

mediante su conversión hepática al 6-MNA, minimizando de esta forma un daño

directo a la mucosa gastrointestinal.

Desde un punto de vista clínico, la substitución de un AINE por otro o que

pertenezca a una familia o clase química diferente puede resultar útil en aquellos

pacientes que hayan demostrado una falta de respuesta terapéutica o intolerancia

al medicamento por efectos colaterales indeseables. Otras consideraciones

importantes en nuestra selección de un AINE incluyen los siguientes factores:

toxicidad, medicaciones concomitantes, factores individuales de riesgo como, por

ejemplo, edad avanzada, diabetes, costo del medicamento, y detalles relacionados

a una adherencia del paciente al tratamiento recetado. La selección de uno en

particular para un paciente determinado generalmente se basa más en los factores

individuales arriba mencionados y la experiencia del clínico tratante antes que en

razones puramente científicas.

Los efectos colaterales observados con el uso de los AINE pueden clasificarse en

reacciones debidas a la inhibición de las prostaglandinas y aquellas consideradas

idiosincrásicas. Las reacciones idiosincrásicas son generalmente impredecibles e

incluyen: urticaria, fotosensibilidad, daño hepatocelular, nefritis intersticial, síndrome

nefrótico, y meningitis asépticas. La mayoría de estas reacciones idiosincrásicas

son reversibles al interrumpirse la administración del AINE. Las reacciones

adversas y predecibles observadas con el uso de los AINE son aquellas resultantes

de la inhibición de las prostaglandinas, por ejemplo, la formación de úlceras

gástricas por inhibición de las prostaglandinas E cuya función normal es la de

preservar la integridad de la mucosa gastrointestinal. La supresión de la formación

de la prostaglandina E por el uso de los AINE puede también desencadenar

disturbios renales con alteración de sales y electrólitos, insuficiencia renal aguda, y

alteración de la función plaquetaria normal con hemorragia.

Específicamente, los AINE pueden aumentar la acción de anticoagulantes como la

warfarina sódica; en forma similar, los AINE pueden potenciar la acción de anti-

convulsivantes como así también de los agentes hipoglicemiantes al desplazar su

unión de proteínas séricas disminuyendo al mismo tiempo su eliminación hepática.

También, pueden inhibir la excreción renal de drogas tales como la digoxina, litio, y

metotrexate; consecuentemente, la toxicidad de estos puede aumentar. Además,



187

los AINE pueden interferir con la acción anti-hipertensiva de medicamentos como

los inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina al suprimir la dilatación

renal arteriolar y al aumentar la retención de sodio y agua, ambos mecanismos

dependientes de la acción de las prostaglandinas E.

COMPLICACIONES GASTROINTESTINALES CON EL USO DE LOS AINE

Teniendo en cuenta la magnitud del uso, la presencia en el mercado, y su

mecanismo inhibido de las prostaglandinas, no es sorprendente de que los efectos

colaterales indeseables de los AINE sean frecuentes.

Como se expresó anteriormente, los AINE inducen daño en la mucosa

gastrointestinal al inhibir la síntesis de prostaglandinas. Fisiológicamente, las

prostaglandinas de la serie E naturalmente producidas en la mucosa

gastrointestinal, acarrean una serie de funciones deseables para el organismo

como ser la supresión de la producción de ácido, aumento de la secreción de

bicarbonato, aumento de la producción de mucus, y preservación del flujo

sanguíneo gástrico. Consecuentemente, la interrupción de estas funciones

normales con el uso crónico de AINE puede inducir daño en la mucosa. Esto ha

llevado a buscar alternativas que disminuyan esta toxicidad.

COMPLICACIONES RENALES CON EL USO DE LOS AINE

Dentro del riñón, las prostaglandinas, especialmente la E2 y la I2, son sintetizadas

en diferentes regiones del nefron, y sus efectos fisiológicos se limitan,

principalmente, a las áreas próximas subyacentes. Al estimularse la producción

intrarenal de prostaglandinas, los siguientes efectos ocurren: dilatación de los vasos

sanguíneos renales, reducción de la reabsorción de sales y agua, y un aumento de

la liberación de renina. En la presencia de volemia normal, la producción de estas

prostaglandinas es mínima, jugando éstas un papel más bien insignificante en la

regulación minuto a minuto de la función renal. Sin embargo, en la situación clínica

cuando rige una disminución efectiva del flujo renal, el papel que juegan las

prostaglandinas renales se vuelve crítico. El flujo sanguíneo intrarenal disminuye,

con disminución de la filtración glomerular, aumento de la reabsorción de agua y



188

sales, culminando con una liberación aumentada de renina. El resultado final es la

preservación de la función renal a un nivel casi normal a pesar de la

vasoconstricción sistémica existente. Esto acarrea una serie de efectos indeseables

como ser vasoconstrición renal intensa con estados de antinatruresis, antidiuresis, e

hiporeninemia. Del total de casos de insuficiencia renal aguda inducida por

fármacos, un 15% es debido al uso de AINE. En pacientes hospitalizados, los AINE

fueron comparables a los aminoglucósidos por su potencial de causar insuficiencia

renal aguda.

Desde un punto de vista práctico, pacientes con una creatinina sérica elevada,

personas entradas en edad, aquellos recibiendo diuréticos y/o agentes inhibidores

de la enzima convertidora de la angiotensina, y pacientes con hipovolemia de

cualquier tipo representan indudablemente pacientes con factores considerables de

riesgo para desarrollar insuficiencia renal con el uso de AINE. Estos pacientes no

deberían ser recetados con un AINE.

Finalmente, además de insuficiencia renal aguda, existen casos raros

idiosincrásicos de nefritis intersticial, necrosis papilar renal, y síndrome nefrótico

con el uso de AINE. Factores de riesgo para el desarrollo de necrosis papilar renal

con el uso de AINE incluyen diabetes, infección urinaria, y pacientes con anemia de

células falciformes.

COMPLICACIONES HEPÁTICAS CON EL USO DE LOS AINE

Casi todos los AINE han sido asociados con daño hepático que puede variar de

leve a grave. Estos trastornos hepáticos son generalmente reversibles, y se

caracterizan por la presencia de una elevación sérica de las enzimas hepáticas.

Complicaciones hepáticas con una incidencia de hasta un 15% han sido descritas

en pacientes recibiendo AINE pero esta cifra es probablemente elevada; la

toxicidad hepática de los AINE ha sido enfatizada particularmente con el uso del

diclofenaco. De todos los AINE, el riesgo parece ser menor con el ibuprofeno y el

ketoprofeno. Ocasionalmente, los AINE pueden desencadenar disfunción grave del

hígado con prolongación del tiempo de la protrombina y elevación sérica de la

bilirrubina. Factores de riesgo de toxicidad hepática por parte de los AINE incluyen:

edad avanzada, disfunción renal, el uso de numerosas drogas simultáneamente,



189

dosis elevadas, duración prolongada de tratamiento, así como también los

diagnósticos de artritis reumatoide juvenil y de lupus eritematoso generalizado.

COMPLICACIONES DE LOS AINE EN EL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL

Una variedad de trastornos neuropsiquiátricos han sido descritos con el uso de los

AINE. Estos incluyen cefaleas, mareos, psicosis especialmente con la indometacina

y demás AINES derivados del ácido acético, depresión y confusión mental y

trastornos con alteración de la memoria y de la capacidad de concentración mental,

sobre todo en el anciano.

Ciertamente, la intoxicación por derivados salicílicos, puede precipitar una serie de

trastornos metabólicos y del sistema nervioso central incluyendo el síndrome

denominado de pseudo-sepsis. En el anciano, es importante el recalcar que una

dosis baja y relativamente inocua de salicilato puede llevar a complicaciones

mayores si el paciente no comprende bien las instrucciones del médico, comienza a

ingerir por equivocación dosis mayores de las recetadas, o añade a su régimen

terapéutico otros compuestos salicílicos como por ejemplo la aspirina común,

frecuentemente recetada a estos pacientes para prevención de trastornos

cardiovasculares.



190

INSULINA

Sabemos que la insulina es el tratamiento de elección en el diabético tipo 1, en el

que la capacidad funcional del páncreas no existe. También es de elección en la

diabetes gestacional o en la diabetes y embarazo. Se utiliza en algunos diabéticos

tipo 2, en los que la reserva de insulina se ha disminuido considerablemente. En

algunos casos se usa en combinación con hipoglucemiantes orales.

En la actualidad se dispone de un buen número de presentaciones de insulina

humana, de tal manera que el control del diabético es más fácil y mejor.

Puede decirse que existen las insulinas tradicionales como la NPH o de acción

intermedia y la simple, regular o de acción rápida que se siguen utilizando con gran

frecuencia en el control del paciente con diabetes.

Sin embargo, mediante los trabajos de ingenieria génetica se ha logrado la

producción de un grupo de insulinas que podemos llamar modernas, y que

prácticamente han venido a revolucionar el control de la diabetes.

El cambio esencial radica en las modificaciones que se han hecho sobre la

estructura original de la molécula de insulina. Estos cambios que consisten

básicamente en transposición de aminoácidos, ha permitido que la farmacocinética

de las nuevas moléculas de insulina sea diferente, pero mejor a las insulinas

tradicionales.

Las insulinas de acción corta como lispro, aspart y glulisina inician su acción

inmediatamente después de que se aplican, con un efecto máximo de 1 a 2 horas y

duración de acción de 3 a 5 horas, de tal manera que pueden usarse en

administración preprandial, y evitan la hipoglucemia en el posprandio dado su

tiempo de acción.

En contraste, la insulina regular, cristalina o simple tiene un periodo de acción

máxima entre dos y cuatro horas, con duración de acción de 8 horas. Desde luego

que es un medicamento muy útil para el paciente que sigue las indicaciones de la

alimentación correctamente.



191

La insulina NPH o tradicional inicia su efecto a las 4 horas después de administrada

y alcanza su acción entre 6 y 12 horas, con duración de acción hasta 18 horas. Es

una de las insulinas que se utiliza con frecuencia, solo que por su farmacocinética

deberá instruirse al paciente respecto al equilibrio entre aplicación e ingesta de

alimentos.

Hace aproximadamente 3 a 4 años, que se empezó a usar en México la insulina

glargina o Lantus, una forma de insulina ultralenta que puede administrarse en una

sola dosis, con duración de acción de 18 a 30 horas. La ventaja de usar esta

insulina es que mantiene un mejor control de la glucemia durante la noche, y la

posibilidad de hipglucemia nocturna es mínima.

La dosis que se administra a cada individuo depende principalmente de la edad y el

peso. De acuerdo al consenso de la Asociación Americana de Diabetes se

recomienda lo siguiente: lactantes y preescolares 0.1 a 0.4 U/Kg de peso ideal, 5 a

14 años 0.5 a 0.8 U/Kg de peso ideal, pubertad 0.9 a 1.5 U/Kg de peso ideal,

embarazo 0.1 a 0.7 U/Kg de peso ideal por día.

En el diabético tipo 2, que mantiene hiperglucemia y que además presenta pérdida

de peso significativa, a pesar de que su alimentación, ejercicio y uso de

hipoglucemiantes es correcto, habrá que considerar la posibilidad de usar insulina.

Tomando en consideración que NO EXISTA factor agregado como causa del

descontrol.

En el diabético tipo 2 descontrolado, de larga evolución, con probabilidad de que su

reserva pancréatica se ha agotado, y que durante una época mostró un control

adecuado, deberá considerarse el uso de insulina.

La insulina inhalada, a pesar de que se le contemplaron un gran número de

ventajas, se retiró del mercado porque los resultados no fueron como se esperaba.

El principal riesgo de utilizar insulina es olvidar que requiere de educación al

paciente respecto a la posibilidad de que presente hipoglucemia dependiendo de la

alimentación, actividad, y factores agregados como estrés o infección.



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