Cinacalcet · 2020. 8. 6. · La ERC genera un enorme y cre-ciente costo económico. En EE.UU., el costo anual de un paciente oscila entre los 50,000 y los 70,000 dólares, según

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CinacalcetAvances en el control

del hiperparatiroidismo secundario a enfermedad renal crónica

Editor

Tommaso Bochiccio Riccardelli

Editor invitado

Gerardo Gamba Ayala

Autores

Francisco Aranda VerásteguiTommaso Bochiccio Riccardelli

Alejandro Chevaile RamosAlfredo Chew Wong

Gerardo Gamba AyalaBenjamín Gómez Navarro

Ramón Paniagua SierraConcepción Sánchez Martínez

Pedro Trinidad Ramos

Con el apoyo educacional de:

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Francisco Aranda VerásteguiServicio de Nefrología Hospital Central Dr. Ignacio Morones PrietoSan Luis Potosí, S.L.P.

Tommaso Bochiccio RiccardelliServicio de NefrologíaInstituto Mexicano de Trasplantes S.C.Cuernavaca, Mor.

Alejandro Chevaile RamosServicio de NefrologíaHospital Central Dr. Ignacio Morones PrietoSan Luis Potosí, S.L.P.

Alfredo Chew WongServicio de NefrologíaCentenario Hospital Miguel HidalgoAguascalientes, Ags.

Gerardo Gamba AyalaDepartamento de NefrologíaInstituto Nacional de Cardiología Ignacio ChávezUnidad de Fisiología MolecularInstituto de Investigaciones Biomédicas, UNAM e Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición Salvador ZubiránMéxico, D.F.

Benjamín Gómez NavarroServicio de NefrologíaCentro Médico Nacional de Occidente Instituto Mexicano del Seguro Social (IMSS)Guadalajara, Jal.

Ramón Paniagua SierraUnidad de Investigación Médica en Enfermedades NefrológicasUnidad Médica de Alta Especialidad (UMAE)Centro Médico Nacional Siglo XXIMéxico, D.F.

Concepción Sánchez MartínezServicio de Nefrología y Medicina InternaHospital Universitario Nuevo LeónMonterrey, N.L.

Pedro Trinidad RamosCentro Médico Nacional Siglo XXIHospital de EspecialidadesServicio de NefrologíaMéxico, D.F.

Abreviaturas

5/6 Nx nefrectomía 5/6AsRVD activador selectivo del

receptor de vitamina DAUC área bajo la curvaCa calcioCaR receptor sensor de calcioCAUSES Catálogo Universal de

Servicios de SaludCmáx concentración máximaCompetirc Comité Permanente de

Trabajo sobre Insuficiencia Renal Crónica

DMO densidad mineral ósea DOPPS Dialysis Outcomes and

Practice Patterns StudyDPAN diálisis peritoneal

automatizada nocturnaDPCA diálisis peritoneal

continua ambulatoriaECO equivalente de colágeno

óseoERC enfermedad renal

crónicaEVOLVE Evaluation of Cinacalcet

HCL therapy to lower cardiovascular events

FAO fosfatasa alcalina específica de los huesos

FG filtrado glomerular

Hb hemoglobinaHPTS hiperparatiroidismo

secundarioIP3 inositol trifosfatoiv. intravenosoKDIGO Kidney Disease: Improving

Global OutcomesKDOQI™ Kidney Disease Outcomes

Quality InitiativeMIBI metoxi-isobutil-isonitriloP fósforoPAN antibiótico aminonucleósido

de puromicinaPCNA antígeno nuclear de

proliferación celularPG población generalPTH hormona paratiroideaPTHi hormona paratiroidea

intactaRM resonancia magnéticaTARGET Treatment Strategies to

Achieve Recommended KDOQI™ Goals in ESRD Patients on CinacalceT

TC tomografía computarizadaTCEE tomografía computarizada

de emisión de electronesUSRDS United States Renal Data

System

Índice

Capítulo 1Panorama de la enfermedad renal crónica. Situación de la salud pública en México .................................................................. 1R. Paniagua Sierra

Capítulo 2Fisiopatología y prevalencia del hiperparatiroidismo secundario .................. 5P. Trinidad Ramos

Capítulo 3Diagnóstico. Importancia y dificultades ................................................................... 9B. Gómez Navarro

Capítulo 4Identificación molecular del receptor sensor de calcio. Inicio de una nueva era .................................................................................................. 17G. Gamba Ayala

Capítulo 5Farmacología clínica y mecanismo de acción ........................................................ 23F. Aranda Verástegui

Capítulo 6Eficacia clínica ................................................................................................................... 29A. Chevaile Ramos

Capítulo 7Seguridad y tolerabilidad ............................................................................................... 39C. Sánchez Martínez

Capítulo 8Manejo clínico .................................................................................................................... 41T. Bochiccio Riccardelli

Capítulo 9Casos clínicos: hemodiálisis y diálisis peritoneal ................................................... 45A. Chew Wong

Panorama de la enfermedad renal crónica. Situación de la salud pública en México

R. Paniagua SierraUnidad de Investigación Médica

en Enfermedades NefrológicasUnidad Médica de Alta Especialidad (UMAE)

Centro Médico Nacional Siglo XXIMéxico, D.F.

E-mail: [email protected]

Capítulo 1

La enfermedad renal crónica (ERC) constituye una alteración funcional o estructural en el riñón, presente du-rante un mínimo de tres meses, que puede conducir potencialmente a la pérdida progresiva de la función renal o al desarrollo de otras complicaciones sistémicas. Las anomalías analíticas in-cluyen fundamentalmente creatinina sérica elevada, disminución de la tasa de filtrado glomerular (FG) y proteinu-ria1-3. Las guías Kidney Disease Outco-mes Quality Initiative (KDOQI™) de la National Kidney Foundation3 clasifican la ERC en cinco estadios de severidad creciente. El estadio III es el más fre-cuente en la práctica clínica y corres-ponde a una tasa de FG de entre 30 y 59 ml/min/1.73 m2.

La ERC es un importante problema de salud pública a nivel mundial, y representa una verdadera «epidemia silenciosa». La mayor parte de pa-cientes son asintomáticos, motivo por el que el diagnóstico se obtiene de forma tardía y cuando la enferme-dad se asocia a un elevado riesgo de morbilidad y mortalidad por compli-caciones relacionadas. Se calcula que en Europa la tasa de supervivencia a los cinco años de los pacientes con ERC sometidos a diálisis es tan sólo del 47.5%4. Los análisis provenientes

del United States Renal Data System (USRDS) revelan que la tasa de morta-lidad por enfermedades cardiovascu-lares es entre 10 y 20 veces superior en los pacientes sometidos a diálisis que en la población general (PG), inde-pendientemente de la raza o el sexo (Fig. 1)5. Aunque parte de dicha mor-talidad es explicable mediante los factores de riesgo clásicos, como la diabetes, la hipertensión, la dislipide-mia, el tabaquismo y los factores con-génitos, la ERC avanzada por sí misma constituye un factor de riesgo inde-pendiente de todos los anteriores y mucho más poderoso.

Por otro lado, el número de pacientes con ERC incrementa año tras año, tanto en regiones desarrolladas como en regiones en vías de desarrollo, principalmente debido al incremento en la prevalencia de diabetes mellitus6. Actualmente se estima que en países como EE.UU., Canadá, Europa y Japón el 8-11% de la población adulta tiene ERC sin saberlo7. La incidencia global de ERC en EE.UU. es de 150 a 200 pa-cientes por millón de habitantes y la pre-valencia oscila entre 1,100 y 1,300 pa-cientes por millón8. En México, los datos de incidencia y prevalencia pre-sentan una considerable heterogenei-dad según los estudios, probablemente

2 Cinacalcet: Avances en el control del HPTS a ERC

debido a la ausencia de un registro estandarizado. Según la Fundación Mexicana del Riñón, en el año 2008, 8.3 millones de individuos padecían ERC leve (estadio II) en nuestro país, 102,000 presentaban ERC y 37,642 re-quirieron tratamiento renal sustitutivo con diálisis9. El Instituto Mexicano del Seguro Social (IMSS), el organismo res-ponsable del tratamiento de aproxi-madamente tres de cada cuatro pa-cientes con ERC, reporta una incidencia de 377 casos por millón de habitantes y una prevalencia de 1,14210. En cuan-to a la distribución por estadios, el es-tudio de Amato, et al., llevado a cabo en 2002 en población urbana de Méxi-co, encontró una prevalencia de esta-dio I del 62.5%; de estadio II, del 29%; de estadio III, del 8.1%; de estadio IV, del 0.3%, y únicamente el 0.1% de pacien-tes correspondía al estadio V11. En el año 2010, se calcula que el número de pacientes dializados ascendió a 71,000, y que una cifra similar de afectados

pudo no tener acceso a dicho trata-miento9. La modalidad de tratamiento renal sustitutivo más utilizada es la diá-lisis peritoneal continua ambulatoria (DPCA)9. Las principales etiologías cau-santes de ERC en México son similares a las de otras series publicadas: dia-betes mellitus (48.5%), hipertensión arterial (19%) y glomerulopatías cró-nicas (12.7%)12.

La ERC genera un enorme y cre-ciente costo económico. En EE.UU., el costo anual de un paciente oscila entre los 50,000 y los 70,000 dólares, según la modalidad de tratamiento renal sus-titutivo y las comorbilidades asociadas. El aumento en el costo se debe a diver-sos factores: por un lado, a la detección cada vez más precoz y, por otro, al cre-ciente envejecimiento de la población y, como ya se ha comentado, al marca-do aumento de la diabetes asociada a estilos de vida poco saludables. Hay pocos datos publicados del costo de la

025-34 35-44 45-54 55-64 65-74 75-84 >85

Edad (años)

Mor

talid

ad a

nual

por

enf

erm

edad

esca

rdio

vasc

ular

es (%

) 10

1

0.1

0.001

100Diálisis (hombres)Diálisis (mujeres)Diálisis (raza negra)Diálisis (raza caucásica)

PG (hombres)PG (mujeres)PG (raza negra)PG (raza caucásica)

Figura 1. Mortalidad por enfermedades cardiovasculares en pacientes sometidos a diálisis en comparación con la población general (PG) (adaptado de Block, et al.).

Panorama de la enfermedad renal crónica. Situación de la salud pública en México 3

ERC en México, aunque se sabe que constituye la enfermedad que genera mayor gasto sanitario. Las proyecciones llevadas a cabo por la Coordinación de Administración de Riesgos Instituciona-les dejan claro que, de continuar el in-cremento actual en el gasto, en el año 2050 no habrá recursos suficientes para asumirlo, puesto que podría al-canzar los 50,000 millones de pesos12,13. Entre las posibles medidas para conte-ner el gasto en el futuro se ha pro-puesto, por ejemplo, un mayor uso de estrategias económicas de detección temprana, como pueden ser las tiras reactivas para microalbúmina en ori-na14, ya que los costos de inversión son mínimos comparados con los gastos generados por las terapias sustitutivas de diálisis.

La cobertura de la ERC en México, según lo establecido en la reforma del artículo 4.o de la Constitución aproba-da en el año 200415, es universal para toda la población. La Comisión Nacio-nal de Protección Social en Salud asu-me dicha cobertura a través del Seguro Popular o del Seguro para la Nueva Generación, en cuyo catálogo de ser-vicios (Catálogo Universal de Servicios de Salud [CAUSES]) se incluyen la diáli-sis o el trasplante, los cuales son finan-ciados mediante los fondos de gastos catastróficos para problemas de alto costo asistencial. Para la prestación de estos servicios se contratan estableci-mientos acreditados por el Sistema Integral de Calidad, primordialmente los de las secretarías de salud de cada uno de los estados.

A pesar de que en los últimos años aumentan los estudios sobre la ERC en nuestro país, existen todavía pocas ini-ciativas para diseñar protocolos de atención dirigidos a frenar el deterioro

del daño renal16-19. El sistema de salud público mexicano está llevando a cabo diversos esfuerzos para mejorar la atención y detección precoz del en-fermo renal20. Por ejemplo, se ha crea-do el Comité Permanente de Trabajo sobre Insuficiencia Renal Crónica (Competirc). La Secretaría de Salud está llevando a cabo una campaña de detección masiva de microalbuminu-ria en poblaciones de riesgo median-te la tira reactiva Micral-Test II®. Por otro lado, el Diabet-IMSS, un progra-ma del IMSS, ofrece una guía de prác-tica clínica en atención primaria, con el objetivo de controlar adecuada-mente la glucemia, la dislipidemia, la albuminuria y la presión arterial en pacientes diabéticos, para evitar a lar-go plazo un aumento desmesurado en la prevalencia de ERC en este seg-mento de la población.

El gran reto para poder afrontar el aumento de la ERC en los próximos años será continuar con la mejora de las estrategias de diagnóstico y trata-miento precoz para frenar la progre-sión y reducir el riesgo en los indivi-duos afectados. Aunque el control de la proteinuria, la glucemia y la presión arterial es esencial en el tratamiento y en la prevención de daño cardiovascu-lar y renal progresivos, también es fun-damental el control de los factores de riesgo no tradicionales como la ane-mia o el hiperparatiroidismo secunda-rio (HPTS)21-25.

En los próximos capítulos aborda-remos con detalle esta última comor-bilidad, la cual constituye una de las complicaciones tradicionalmente más difíciles de controlar, y cuyo correcto abordaje puede modificar de forma importante el manejo de la población con daño renal en los próximos años.


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Fisiopatología y prevalencia del hiperparatiroidismo secundario

El hiperparatiroidismo secundario (HPTS) es un trastorno metabólico complejo que se observa desde eta-pas tempranas de la enfermedad re-nal crónica (ERC) y afecta a la mayoría de los pacientes en tratamiento con diálisis crónica1,2. Se caracteriza por niveles continuamente elevados de hormona paratiroidea (PTH), así como por alteraciones del metabolis-mo mineral. Esta complicación meta-bólica importante progresa y se agrava a medida que la función renal declina3,4.

Para comprender la fisiopatología del HPTS debemos entender primero el funcionamiento normal del meta-bolismo mineral en un individuo sano. Existe un sistema homeostático com-plejo para mantener los niveles de cal-cio (Ca) sérico alrededor de los valores normales (variación de un 2%) (Fig. 1)5. Este sistema comprende las glándulas paratiroideas, las hormonas calciotró-picas (la PTH y la vitamina D [calcitriol]) y tejidos efectores en los que las hor-monas ejercerán su función (como el riñón, el hueso y el intestino). La PTH es la hormona calciotrópica más im-portante. La disminución de los nive-les séricos del Ca conlleva la secreción de PTH por parte de las glándulas pa-ratiroideas. La PTH actúa en el riñón

aumentando tanto la reabsorción tu-bular de Ca como la excreción urinaria del fósforo (P). La PTH induce la libera-ción de Ca y P del hueso (resorción ósea). La retención renal de Ca y la resorción ósea de Ca dan como resul-tado la normalización de los niveles de Ca sérico. La PTH también induce la activación de vitamina D a 1,25(OH)2 vitamina D3 (calcitriol) a nivel renal. Esta vitamina D activa favorece la ab-sorción intestinal de Ca y de este modo contribuye a la normalización de los niveles séricos del Ca.

La patogénesis del hiperparatiroi-dismo secundario es el resultado de una interrelación compleja de múlti-ples factores que incluyen la retención intra y extracelular de fosfatos, la sín-tesis disminuida de calcitriol, la resis-tencia esquelética a la acción calcé-mica de la PTH, y que en conjunto generan la hipocalcemia (Fig. 2)6-8. El HPTS se desarrolla cuando el organis-mo empieza a retener P a consecuen-cia del deterioro de la función renal4. Al disminuir la excreción de P, el nivel sérico de fosfato aumenta, y menos vitamina D se convierte en 1,25(OH)2D3, por lo que su nivel sérico disminuye. Por otro lado, se absorbe menos Ca a nivel intestinal, por lo que disminuye la concentración sérica de Ca. Niveles

P. Trinidad RamosCentro Médico Nacional Siglo XXI

Hospital de EspecialidadesServicio de Nefrología

México, D.F.E-mail: [email protected]

Capítulo 2


Glándulasparatiroideas

↑ PTH ↑ Vitamina D Normal Ca2+

↑ Reabsorción Ca2+↑ Excreción PO4

3–Riñón

Metabolismo mineral normal

Hueso Resorción

↓ Ca2+

↑ Ca2+

↑ Ca2+↑ PO4

3–

Figura 1. Procesos de homeostasis del Ca sérico en un individuo sano, con funcionamiento correcto del metabolismo mineral5.

↑ iPTH ↑ iPTH

↑ Ca++

↑ PO4

↓ Ca++

↑ PO4

↑ PO4

↓ Ca++

↓ Vit D

Enfermedad óseaOsteodistrofia renal – Osteítis fibrosa – Fracturas – Dolor óseo – Desmineralización

Insu�ciencia renal

Toxicidad sistémica – Cardíaca • ↑ morbilidad/mortalidad– Calcificación tejido blando

Hiperplasia glandular

Hiperparatiroidismo secundario (HPTS)

iPTH: hormona paratiroidea intacta

Figura 2. Alteraciones en el metabolismo mineral durante el desarrollo del HPTS (adaptado de Drüecke T, Salusky I. The Spectrum of Renal Osteodystrophy).

Fisiopatología y prevalencia del HPTS 7

bajos de Ca, niveles altos de P y nive-les bajos de 1,25(OH)2D3 conllevan un aumento crónico de los niveles de PTH8, debido a una mayor síntesis y secreción en las glándulas paratiroi-des. La persistencia de estos estímulos genera hiperplasia de las células para-tiroideas inicialmente difusa y en fase avanzada se transforma en hiperplasia nodular con disminución en la expre-sión de receptores tanto del Ca como del 1,25(OH)2D3

6,7. En las primeras fa-ses de la ERC los niveles de Ca y P se mantienen dentro de los valores nor-males, pero a costa del incremento de los niveles de PTH, lo cual hace que el riñón que aún funciona aumente la excreción de P y sostenga la síntesis de calcitriol, con lo que se tiende a co-rregir la hipocalcemia por aumento de la resorción ósea con la subsecuente liberación de Ca a la circulación y por el mantenimiento de la absorción intes-tinal de Ca. Paradójicamente, la habili-dad de la PTH para revertir esta situación

depende en gran medida de su efecto en el riñón, por lo que la ERC deteriora los efectos fisiológicos de las elevacio-nes de PTH.

En la ERC, la excreción de P dismi-nuye espectacularmente debido al daño renal y, por lo tanto, el P au-menta por arriba de los niveles nor-males (hiperfosfatemia). La hiperfos-fatemia provoca un mayor aumento de los niveles sanguíneos de PTH, lo cual produce una intensa resorción ósea que se traduce en hipercalce-mia e hiperfosfatemia. El desequili-brio de la PTH, el P, el Ca y el Ca x P en los pacientes en diálisis crónica se relaciona con consecuencias clínicas perjudiciales4, y puede asociarse con enfermedad ósea9 y toxicidad sisté-mica9,10.

La prevalencia de HPTS en pacientes con ERC es muy alta. La elevación en los niveles de PTH no tarda en observarse en el curso de la ERC, cuando la tasa

*En comparación con aclaramiento de creatinina = 50 ml/min

5.4

10.8PTH

Aclaramiento de creatinina (ml/min) Aclaramiento de creatinina (ml/min)

16.2

pg/

ml

21.6

A B

6

5

4

3

2

Ca

Pmg/

dl

100+

90-9

980

-89

70-7

960

-69

50-5

940

-49

30-3

920

-29

10-1

9

100+

90-9

980

-89

70-7

960

-69

50-5

940

-49

30-3

920

-29

10-1

9

*p < 0.05

Figura 3. Evolución de los niveles de PTH (A), Ca y P (B) con el deterioro de la función renal en pacientes con ERC4.


de filtración glomerular desciende por debajo de 70 ml/min (Fig. 3 A), y las elevaciones de Ca y P se manifiestan poco después (Fig. 3 B)4. Asimismo, hay una correlación directa entre la gravedad del HPTS y la función renal: el HPTS empeora a medida que la fun-ción glomerular se deteriora. En un grupo de 157 pacientes diagnostica-dos con ERC, se observaron aumentos progresivos en los niveles de PTH sé-rica con el deterioro de la función renal. La presencia de HPTS se hizo significativa a partir de una tasa de filtrado glomerular (FG) < 40 ml/min (p < 0.05 frente a TGF > 50 ml/min)4. Según algunos estudios, la prevalencia de PTH > 300 pg/ml en pacientes en hemodiálisis podría alcanzar entre el 30 y 40%. Las alteraciones del metabo-lismo mineral se manifiestan además con concentraciones elevadas de Ca x P sérico (> 55 mg2/dl2) en más de la mi-tad de los pacientes. Como se expon-drá con más detalle en el próximo capítulo, las concentraciones elevadas de PTH y Ca x P sérico se asocian a un

incremento del riesgo de mortalidad, lo que pone de manifiesto la necesidad de disponer de un tratamiento eficaz para el HPTS.

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Diagnóstico. Importancia y dificultades

La patogénesis de la enfermedad re-nal ósea u osteodistrofia renal es com-pleja y multifactorial. La presencia de tres componentes principales de esta entidad, como las anormalidades bio-químicas, las óseas y las calcificaciones vasculares, no permite hasta el mo-mento que exista una prueba o proce-dimiento diagnóstico único que sea lo suficientemente específico y predecible para evaluar de manera más precisa este padecimiento.

Aunque existe todavía una gran heterogeneidad en la práctica clínica, diversas guías han intentado definir recientemente los métodos diagnósti-cos más adecuados para el estudio y manejo del hiperparatiroidismo se-cundario (HPTS). Entre ellas se encuen-tran, por ejemplo, las guías de Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (KDOQI™) de la US National Kidney Foun-dation1, las guías internacionales Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO)2 o las recomendaciones de la Sociedad Española de Nefrología3.

Nos vamos a referir a continuación a los métodos diagnósticos más habitua-les y comunes a todas ellas. En primer lugar, las determinaciones bioquímicas de calcio (Ca), fósforo (P) y hormona paratiroidea (PTH) juegan un papel fun-damental en el diagnóstico del HPTS.

Las guías KDIGO recomiendan empezar a monitorizar estos valores al diagnos-ticarse la enfermedad renal crónica (ERC) en estadio III. Como se ha comen-tado en el capítulo anterior, la elevación en los niveles de PTH marca el inicio de las alteraciones en el metabolismo mi-neral. La PTH guarda una buena corre-lación con los datos histológicos, aun cuando existen ciertos debates al res-pecto. Por ello, se recomienda que los niveles de PTH se evalúen al menos cada 6-12 meses antes de la entrada en diálisis y cada 1-3 meses en pacientes en diálisis o en estadios terminales de ERC. Los niveles de PTH > 450 pg/ml son específicos de osteítis fibrosa o for-ma mixta, mientras que niveles de PTH < 120 pg/ml se asocian a la forma os-teomalacia. Dada la heterogeneidad de técnicas disponibles para la medición de la PTH, se recomienda tener siempre en cuenta cuál es la técnica utilizada por cada laboratorio, usar el suero de las muestras, porque en ellas la PTH se mantiene estable; el Ca también se pue-de medir en la misma muestra y los tu-bos se pueden llenar por lo menos al 50%, sin olvidar las posibles consecuen-cias de sobreestimación o infraestima-ción de los niveles con respecto a los métodos en los que se basan los obje-tivos de las guías (por ejemplo, la guía KDOQI™ se basa en el método Nichols).

B. Gómez NavarroServicio de Nefrología

Centro Médico Nacional de Occidente Instituto Mexicano del Seguro Social (IMSS)

Guadalajara, Jal.E-mail: [email protected]

Capítulo 3


¿Cuándo hay que realizar las medi-ciones de estos marcadores de la enfer-medad ósea renal? Al inicio del HPTS, los niveles de Ca y P tienen poca capa-cidad predictiva de la enfermedad ósea subyacente, y son frecuentemen-te normales en presencia de PTH ele-vada. Las guías parecen estar de acuer-do y recomiendan medir Ca y P, al menos cada 6-12 meses en el estadio III, cada 3-6 meses en el estadio IV y en el esta-dio V (incluye VD de ERC), mensual-mente. En cuanto a la PTH, se recomien-da sus mediciones para los estadios III, IV y V, un nivel basal y, según la pro-gresión de la enfermedad renal, cada 6 meses y cada 1-3 meses, respectiva-mente. Se aconseja la medición de ni-veles de 25-hidroxivitamina D (calcidiol) para prevenir y tratar la frecuente «in-suficiencia» (actualmente definida como niveles de calcidiol < 30 ng/ml) o «defi-ciencia» (< 15 ng/ml) de esta molécula. Por lo que respecta a la determinación de otros marcadores del remodelado óseo (como N-telopéptido, etc.), si bien son útiles en estudios de investigación, no proporcionan información adicio-nal en la práctica diaria que justifique su costo.

En cuanto a las técnicas diagnósti-cas específicas para detectar anorma-lidades óseas o vasculares, no se reco-mienda su uso generalizado, sino que deben utilizarse en función del perfil del paciente con HPTS. La densitometría ósea periódica sólo se recomienda tras el trasplante renal. Es razonable practicar una biopsia de hueso en los pacientes con ERC estadios III-VD en las siguien-tes condiciones: fracturas óseas no expli-cadas, dolor óseo persistente, hipercalce-mia de origen desconocido, hipofosfa-temia de origen desconocido, toxicidad por aluminio y tratamiento previo con

bisfosfonatos. No se recomienda la reali-zación rutinaria en los pacientes con ERC estadios III-VD con evidencia de HPTS, porque, en esta población, la densidad mineral ósea (DMO) no permite prede-cir los riesgos de fractura como lo hace en la población general y, al mismo tiempo, la DMO no permite diagnosti-car qué tipo de osteodistrofía renal tiene el paciente2. La histología ósea (biopsia ósea) se recomienda en caso de fractu-ras por estrés, sintomatología y/o ana-lítica no claras de enfermedad ósea.

Con respecto a las técnicas para el estudio de las calcificaciones vascula-res, existe un buen número de méto-dos diagnósticos no invasivos para cuantificar las calcificaciones vascula-res, como la tomografía computariza-da de emisión de electrones (TCEE). Otras técnicas de imagenología que pueden proporcionar información útil son: la radiología simple o ecocardio-grama; la ecografía carotidea, para las calcificaciones ateromatosas y la de-terminación del grosor íntima-media; la tomografía computarizada (TC) o resonancia magnética (RM), para vi-sualizar el árbol vascular; o la TC heli-coidal para valorar calcificaciones co-ronarias. Otras mediciones indirectas serían la velocidad onda pulso (caroti-deo-femoral), para evaluar la rigidez arterial, así como la presión pulso, que correlaciona con las calcificaciones vasculares y también pronósticas.

EFECTo dEl hiPERPARATiRoidiSMo SECuNdARio EN lA EVoluCióN ClíNiCA dE PACiENTES CoN ENFERMEdAd RENAl CRóNiCA

Existen numerosos estudios sobre la relación entre los desequilibrios de los

Diagnóstico. Importancia y dificultades 11

niveles de PTH, P, Ca y Ca x P y la mor-bimortalidad en los pacientes con HPTS. En los pacientes sometidos a diálisis, los niveles elevados de PTH se relacionan con un mayor riesgo de mortalidad. Un amplio análisis realiza-do por Block, et al., en 40,538 pacien-tes sometidos a hemodiálisis, detectó un aumento del riesgo relativo de mortalidad entre los pacientes que te-nían niveles de PTH por encima de 600 pg/ml (Fig. 1 A)4. Esta relación fue independiente de edad, sexo, raza o presencia de diabetes. Así mismo, se ha demostrado que existe clara relación entre niveles elevados de PTH y morta-lidad por enfermedades cardiovascula-res en pacientes sometidos a hemo-diálisis5. El riesgo relativo de sufrir un episodio cardiovascular fatal es mayor en los pacientes con niveles de PTH superiores a 476 pg/ml5. Así mismo, el análisis realizado por Block, et al. de-mostró que los niveles elevados de Ca sérico (> 10 mg/dl) se relacionan tam-bién con un aumento del riesgo relati-vo de mortalidad (Fig. 1 B)4. Este ha-llazgo fue independiente de que se presentaran niveles elevados de P y de PTH, así como de la edad, la raza, el género, la presencia de diabetes o la duración de la hemodiálisis4. Datos comparables, procedentes del estudio Dialysis Outcomes and Practice Pat-terns Study (DOPPS), apoyan la obser-vación de que el riesgo de mortalidad por enfermedades cardiovasculares aumenta con el incremento de las con-centraciones de Ca sérico6. En cuanto a la relación entre el P y la mortalidad por enfermedades cardiovasculares o por cualquier causa4, los niveles por encima de 5.0 mg/dl se correlacionan con marcados incrementos del riesgo relativo de mortalidad (Fig. 1 C)4. En el estudio DOPPS7, los niveles de P por

encima de 5.9 pg/ml elevan de mane-ra creciente y significativa el riesgo relativo de mortalidad por enfermeda-des cardiovasculares7. También se ha observado aumento en el riesgo rela-tivo de mortalidad de manera crecien-te cuando los valores de Ca x P supe-ran los niveles de 50-55 mg/dl4. Un estudio prospectivo realizado en Es-paña indicó que el riesgo de mortali-dad por enfermedades cardiovascula-res casi se triplicaba en los pacientes con niveles de Ca x P > 52 mg/dl7. Además, en los enfermos en hemodiá-lisis, los índices de supervivencia a los seis años disminuyeron de aproxima-damente el 85 al 67% en los casos en que los niveles de Ca x P se encontra-ban por encima del umbral recomen-dado (p = 0.03)5.

A partir de estos datos, se elabora-ron las guías KDOQI™ y KDIGO1,2, las cuales proponen niveles objetivo para PTH, Ca, P y Ca x P séricos para los pacientes con enfermedad renal cróni-ca (ERC) en estadios III-V. En la tabla 1 se muestran los objetivos para los pa-cientes con ERC en estadio V y someti-dos a diálisis.

El hecho de alcanzar los objetivos de PTH, P, Ca y Ca x P definidos por las guías KDOQI™ puede relacionarse con importantes beneficios clínicos y una disminución del riesgo de mortalidad. Port, et al.8 mostraron que en el 49% de los pacientes evaluados sometidos a diálisis, los niveles de P se encontra-ban por encima del objetivo definido por las guías KDOQI™. Los autores cal-cularon que si el 100% de los pacientes podían alcanzar los objetivos estable-cidos para el P (< 5.5 mg/dl), sólo en EE.UU., durante un periodo de cinco años, 34,000 pacientes verían aumen-tada su esperanza de vida9. Además,


1.4

1.2

1.0

0.8

0150

Grupo de referencian = 40,538

*Estadísticamente significativo

*

Rie

sgo

rela

tivo

de

mor

talid

ad

150-300

Cuartil de PTH sérica, pg/ml

300-600 600

1.6

1.8

1.4

0.8

1.0

1.2

0.0< 8.0 8.0-8.5 8.5-9.0

Concentración ajustada de Ca sérico, mg/dl

9.0-9.5 9.5-10.0 10.0-10.5 10.0-11.0 > 11.0


Rie

sgo

rela

tivo

de

mor

talid

ad( I

C 9

5%)

1.6

1.8

1.4

0.8

1.0

1.2

0.03 3-4 4-5 5-6 6-7 7-8 8-9 9

Concentración de fósforo, mg/dl


Rie

sgo

rela

tivo

de

mor

talid

ad

Figura 1. Riesgo relativo de mortalidad según los niveles de PTH (A), Ca (B) y P (C) (adaptado de Block, et al.4).

A

B

C


en un estudio realizado por Chertow, et al., las concentraciones de Ca, P y Ca x P por encima de los objetivos fijados por las guías KDOQI™ se relacionan con una progresión más importante de la calcificación vascular9. En pacien-tes con niveles de P no controlados (p > 5.5 mg/dl) que seguían un trata-miento de 52 semanas con quelantes de P con Ca, se observó una progresión notablemente mayor de la calcificación coronaria y aórtica, cuantificada me-diante el uso de una tomografía con haz de electrones9. Un análisis realiza-do por Block, et al. en 35,570 pacientes reveló que los pacientes con ERC que tenían niveles tanto de la PTH como de Ca x P fuera de los rangos objetivo es-tablecidos por las guías KDOQI™ tenían un riesgo de mortalidad 49% superior durante los siguientes seis meses en comparación con los pacientes que habían alcanzado ambos objetivos10. El riesgo de mortalidad era inferior si los pacientes habían alcanzado al me-nos uno de los objetivos de las guías KDOQI™ (en comparación con los que no habían alcanzado ninguno). Por lo anterior, es importante conocer a tra-vés del tiempo si nuestros enfermos renales estén o no en diálisis se en-cuentran en los niveles ideales de Ca, P y PTH, para poder proporcionar las medidas terapéuticas que requieren.

Se ha demostrado que el seguimien-to de los objetivos de las guías KDOQI™ tiene efectos también sobre el riesgo de fracturas. En un estudio realizado en EE.UU., el riesgo de fracturas de cade-ra, vértebras y pelvis era considerable-mente mayor en los pacientes con un nivel de PTH y de Ca sérico fuera del rango objetivo de las guías KDOQI™. El aumento del riesgo de fracturas en los pacientes con niveles de PTH ≥ 800 pg/ml era del 94%, en compara-ción con aquellos pacientes cuyos ni-veles de PTH se encontraban dentro de rango objetivo establecido por las guías KDOQI™: 150-300 pg/ml. Ade-más, los niveles de Ca ≥ 10.2 mg/dl se relacionaron con un incremento del 79% del riesgo de fracturas, en compa-ración con los pacientes cuyos niveles se encontraban dentro del rango de las guías KDOQI™ de 8.4-9.5 mg/dl11.

diFiCulTAdES EN El CoNTRol dEl hiPERPARATiRoidiSMo SECuNdARio

El nivel en que los pacientes alcan-zan los objetivos de las guías KDOQI™ o se mantienen dentro de los mismos, mediante las opciones terapéuticas habituales, constituye un útil indica-dor de su respectiva eficacia terapéu-tica. Un análisis de la base de datos del estudio DOPPS, que incluyó alrededor de 6,000 pacientes sometidos a he-modiálisis procedentes de Europa, EE.UU. y Japón, reveló que sólo el 27% alcanzan el objetivo que las guías KDOQI™ establecen para la PTH; el 44%, para el P; el 51%, para el Ca, y el 62%, para el Ca x P12. De estos pacientes, sólo el 8% alcanzan los cuatro objetivos que esta-blecen las guías KDOQI™. Un estudio que utilizó la base de datos de Gambro mostró datos similares (Fig. 2)13. Los

Tabla 1. Objetivos de las guías KDOQI™ sobre el metabolismo óseo para ERC en fase V2,15

Objetivos según las guías KDOQI™ 2003

PTH 150-300 pg/ml

P 3.5-5.5 mg/dl

Ca 8.4-9.5 mg/dl

Ca x P < 55 mg/dl


datos procedentes de los pacientes europeos sometidos a diálisis mues-tran la dificultad para alcanzar varios de los objetivos establecidos por las guías KDOQI™ al mismo tiempo. En un estudio realizado en España sobre 7,512 pacientes con ERC, sólo el 13% alcanzan tanto el objetivo referente al Ca x P, como el referente a la PTH14.

Es importante señalar que los datos indican que los objetivos establecidos por las guías KDOQI™ no son únicamen-te difíciles de alcanzar, sino también difíciles de mantener12. De este 8% de pacientes que alcanzaron los cuatro objetivos de las guías KDOQI™ con tra-tamientos convencionales incluidos en el estudio DOPPS con una supervi-vencia de al menos 12 meses, sólo el 17% se mantenían dentro de los niveles objetivo cuando eran sometidos de nue-vo a evaluación seis meses después12. Lo

anterior puede deberse a la falta de un monitoreo homogéneo y secuencial de los indicadores de las anormalida-des bioquímicas y óseas de estos en-fermos, así como al estadio en que se encuentra el paciente, ya que es muy factible que en los enfermos en esta-dio I, II o III los marcadores estén más estables con respecto a los estadios IV y V, y más aún los que se encuentran en tratamiento sustitutivo de la fun-ción renal y con las diferencias de estar en diálisis peritoneal versus hemodiáli-sis; otra explicación sería la falta de un tratamiento adecuado o la no adhe-rencia constante al mismo.

Por lo tanto, los marcadores de la en-fermedad ósea mineral de origen renal no solamente tienen un objetivo diag-nóstico, sino también de pronóstico, de seguimiento, de mantenimiento y de evaluación de la respuesta terapéutica.

32

n = 35,831

PTH0

10

20

30

40

Paci

ente

s qu

e al

canz

an e

l obj

etiv

o (%

)

50

60

70

P Ca Ca x P 4parámetros

16

46

32

57

39

60

48

11

3

Situación inicial A los seis meses

Figura 2. Porcentaje de pacientes que alcanzan los objetivos de las guías KDOQI™ con las terapias habituales (base de datos de Gambro) (adaptado de Walters, et al.13)


BiBlioGRAFíA 1. K/DOQI clinical practice guidelines for bone metabo-

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Identificación molecular del receptor sensor de calcio. Inicio de una nueva era

G. Gamba AyalaDepartamento de Nefrología,

Instituto Nacional de Cardiología Ignacio ChávezUnidad de Fisiología Molecular

Instituto de Investigaciones Biomédicas, UNAM e Instituto Nacional de Ciencias Médicas

y Nutrición Salvador ZubiránMéxico, D.F.


Capítulo 4

El receptor sensor de calcio (CaR), situado en la superficie de las células principales de la glándula paratiroides, es el principal regulador de la secreción de la hormona paratiroidea (PTH). Este receptor se activa cuando se une al cal-cio (Ca) extracelular. Cuando el receptor está inactivo (no unido al Ca), las vesí-culas cargadas de PTH en las células paratiroideas se desplazan a la mem-brana celular y liberan la PTH a la circu-lación (Fig. 1). La clonación del CaR, en 1993, representó el inicio de una nueva era en la comprensión de la homeosta-sis del Ca y, lo que es más importante, la fisiopatología del hiperparatiroidis-mo secundario (HPTS)1. La identifica-ción molecular de este componente clave permitió iniciar nuevas vías de investigación en el desarrollo de fár-macos contra el HPTS1-5.

El CaR juega un papel fundamental en la homeostasis del Ca del organis-mo, como se expondrá a continuación. Los sistemas homeostáticos controlan rigurosamente las concentraciones de Ca extracelular. En condiciones norma-les, el Ca sérico experimenta oscilacio-nes no superiores al 2% respecto a las concentraciones normales6,7. La ho-meostasis del Ca se obtiene a través de interacciones entre las hormonas calciotrópicas y sus tejidos efectores

como los riñones, el intestino y los hue-sos. Un aspecto fundamental de este sistema es el eje Ca-PTH, en el que los niveles de Ca extracelular son el princi-pal determinante de la síntesis y secre-ción de la PTH. De forma similar, la PTH es un regulador clave de los niveles de Ca sérico. Las principales funciones de la PTH son liberar Ca y fósforo (P) de los huesos, reducir la excreción renal de Ca, incrementar la excreción urina-ria de P y estimular la producción de la forma activa de la vitamina D (1,25(OH)2D3 [calcitriol]) en los riño-nes, hormona que a su vez promueve la absorción intestinal de calcio.

La relación sigmoidal inversa entre los niveles de PTH sérica y Ca extrace-lular ilustra la sensibilidad del meca-nismo de control homeostático: varia-ciones mínimas en la concentración de Ca en suero, dentro de límites fisioló-gicos, pueden provocar, a su vez, gran-des cambios en los niveles de PTH. A pesar de que el CaR puede encontrar-se en múltiples tejidos, su capacidad para ejercer un control directo de los niveles de Ca sérico depende de que esté presente en las células principales de la glándula paratiroidea.

En el año 1993, Brown, et al. clo-naron y caracterizaron el CaR a partir de glándulas paratiroides bovinas8,


descubriendo que forma parte de una superfamilia de receptores transmem-brana acoplados a la proteína G.

En aquella época había evidencias circunstanciales que sugerían la posibi-lidad de que la relación sigmoidal in-versa entre el Ca extracelular y la secre-ción de PTH se debiera a la estimulación de un receptor de membrana del tipo de los que son acoplados a proteínas G. Por un lado, se había observado que en células de paratiroides el Ca extracelu-lar producía activación de la fosfolipasa C, con la consecuente hidrólisis de fos-fatidilinositol y producción de inositol trifosfato (IP3), mensajero intracelular que promueve la liberación de Ca de las cisternas del retículo endoplásmico liso9. Este mismo efecto se observó con la utilización de cationes trivalentes como el gadolineo y policationes como la neomicina10.

Con los datos anteriores Brown, en-docrinólogo del Brigham and Women’s Hospital, propuso la idea de que el Ca podría tener un receptor de membrana acoplado a proteínas G y se acercó al laboratorio de S.C. Hebert, en el mismo hospital, en el cual yo realizaba una es-tancia posdoctoral y habíamos logrado

la clonación de varias proteínas de mem-brana ocupadas del transporte de iones en el asa ascendente de Henle y el tú-bulo contorneado distal. Para esto, ha-bíamos desarrollado una metodología para identificación molecular de ARN mensajeros basada en la función de la proteína, es decir, clonación por expre-sión funcional. Esta metodología utiliza los ovocitos de una rana sudafricana llamada Xenopus laevis, que tienen la particularidad de poder ser fácilmente inyectados con ARNm extraño y pro-cesarlo, no sólo para la síntesis de la proteína, sino incluyendo las modifi-caciones postraduccionales necesarias para su función, lo que en proteínas de membrana suele ser de gran importan-cia. Esta metodología resultó ser suma-mente útil para la identificación mole-cular de proteínas de membrana, por lo que resultó del interés de Brown.

Nos dimos a la tarea de expresar funcionalmente el supuesto sensor/receptor de Ca mediante la microin-yección de los ovocitos con ARN men-sajero extraído de glándulas paratiroi-des de bovino. La detección del sensor la realizamos mediante la medición de la apertura de un canal de cloro,

Dominio extracelular

Región transmembranal

Dominio intracelular

Vesícula que contiene la PTH

Receptor sensible al calcio (CaR)

Receptor de vitamina D

Núcleo

Figura 1. La regulación del Ca y el CaR23 (adaptado de Goodman, Kidney Int. 2001;59:1187-201).

Identificación molecular del receptor sensor de calcio. Inicio de una nueva era 19

como consecuencia de la interacción del supuesto sensor con gadolinio, un catión trivalente que estimularía al sensor, según los estudios discutidos previamente. Las observaciones ini-ciales mostraron que, en efecto, la mi-croinyección de ovocitos de Xenopus con ARNm de paratiroides inducía la expresión de una proteína en la mem-brana que, al ser estimulada con gado-linio, producía la apertura de un canal endógeno de cloro. Con este ensayo funcionando, generamos una genote-ca de ADNc a partir del ARNm de pa-ratiroides de bovino, y el análisis cui-dadoso de miles de colonias resultantes nos llevó finalmente a la identificación de un solo ADN complementario cuyo ARN era capaz de reproducir lo obser-vado con el ARN mensajero total8. De esta forma, habíamos clonado el ADN que codifica para el CaR y con esto,

iniciamos una nueva era en el entendi-miento la fisiología y fisiopatología del metabolismo mineral. El Ca pasó a ser, de segundo, a primer mensajero.

La secuenciación del ADN comple-mentario reveló un marco de lectura abierto de 3,255 pares de bases que codifican para una proteína de 1,085 aminoácidos con tres dominios estruc-turales: un dominio extracelular de unión de ligandos de 612 aminoácidos, una sección transmembranosa hidro-fóbica de 250 aminoácidos, con los clá-sicos siete dominios transmembrana característicos de los receptores aco-plados a proteínas G, y una cola termi-nal C citosólica de aproximadamente 250 aminoácidos (Fig. 2)7. El trabajo de clonación reveló que el CaR se expresa en la glándulas paratiroides, en el riñón y en múltiples tejidos más.

SPNH2

HOOC

Cisteína

Conservado

Acídico

Lugar de la proteincinasa C

HS

Figura 2. El receptor sensor de calcio6 (adaptado de Brown, Rev. Endocrine Metab. Disord. 2000;1:307-15).


La activación del CaR mediante los iones de Ca extracelular desencadena la cascada de la proteincinasa C acti-vada por mitógeno, tanto a través de la fosfolipasa C acoplada a una proteí-na G como a través de un miembro de la familia Src proteincinasa11,12. El cami-no conduce finalmente a la activación de la fosfolipasa A2 y a la generación de ácido araquidónico11. La activación del CaR mediante elevados niveles de Ca ionizado inhibe, por lo tanto, la secre-ción de PTH12-14. Contrariamente, la ac-tivación del CaR se reduce con niveles bajos de Ca sérico ionizado, con lo cual aumenta la secreción de PTH14.

Estudios en humanos han mostrado que, en la enfermedad renal crónica (ERC), disminuye la expresión del CaR en las glándulas paratiroideas15,16, lo que podría explicar, al menos en parte, la baja sensibilidad de la glándula a la acción del Ca. En otro estudio se en-contró que la baja expresión del CaR es más acentuada en las zonas nodu-lares características del HPTS severo autónomo17.

Gracias a la identificación molecu-lar del sensor de Ca fue posible la ge-neración de medicamentos calcimi-méticos. Estos fármacos son agentes que actúan directamente sobre el CaR18,19. Existen dos tipos de calcimi-méticos, que se identifican como tipo I y tipo II. Los agentes que estimulan el CaR mediante la interacción con su do-minio extracelular se denominan calci-miméticos de tipo I. Algunos ejemplos de calcimiméticos de este tipo son los iones divalentes, como el Ca y el mag-nesio, y los iones trivalentes, como el aluminio hidratado. Por otra parte, existen agentes calcimiméticos que interactúan con la zona transmembra-na del CaR, provocando un cambio

conformacional y, por lo tanto, aumen-tando la sensibilidad del receptor al Ca. Estos moduladores alostéricos del CaR se denominan calcimiméticos de tipo II. El lugar de unión de los calcimi-méticos de tipo II es diferente al del Ca. Los calcimiméticos de tipo II trabajan conjuntamente con el Ca extracelular, cuya presencia es necesaria para acti-var el CaR1,18,20.

En la actualidad, los calcimiméticos de tipo II son los que han sido objeto de más trabajos de investigación, inclu-yendo investigaciones clínicas sobre sus aplicaciones en el tratamiento del HPTS. Cinacalcet fue el primer agente calcimimético de tipo II aprobado para uso clínico. Como se verá en el próxi-mo capítulo, cinacalcet se une al CaR, aumentando su sensibilidad al Ca ex-tracelular, a fin de ejercer un control directo de la secreción de PTH21,22.

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Farmacología clínica y mecanismo de acción

F. Aranda VerásteguiHospital Central Dr. Ignacio Morones Prieto

San Luis Potosí, S.L.P.E-mail: [email protected]

Capítulo 5

Cinacalcet es un agonista alostérico del receptor sensor de Ca (CaR) de las células principales de las glándulas pa-ratiroideas. Cinacalcet contiene un centro quiral, y el enantiómero R es la sustancia activa. El nombre químico de cinacalcet es N-[1-(R)-(1-naftilo) etilo]-3-[3-(trifluorometilo) fenilo]-1-clorhi-drato de aminopropano1.

Cinacalcet actúa directamente sobre el CaR situado en la superficie de las células principales de las glán-dulas paratiroides a fin de controlar la secreción de la hormona paratiroidea (PTH) y disminuir los niveles séricos de la PTH2-5. Cinacalcet se une a la porción transmembranal del CaR, provocando así un cambio conforma-cional del receptor. La modulación alostérica del CaR por parte de ci-nacalcet aumenta la sensibilidad del CaR a ser activado por el calcio (Ca) extracelular, lo que a su vez aumenta la inhibición de la emisión de la PTH por el Ca2-6. La reducción de los nive-les de PTH en circulación por parte de cinacalcet va acompañada de dis-minuciones en el fósforo (P) y el Ca séricos7-9.

En estudios preclínicos in vitro, la ac-tividad de cinacalcet se evaluó median-te el uso de varias líneas celulares que expresaban CaR de origen humano,

bovino o procedente de ratas. Se de-terminó que cinacalcet aumentaba el Ca citoplasmático e inhibía la secre-ción de la PTH procedente de las célu-las paratiroideas. Únicamente en los roedores se encontró que cinacalcet aumentaba la emisión de calcitonina procedente de las células tiroideas1 (Fig. 1). Se observó un patrón dosis res-puesta comparable entre varias espe-cies para los diferentes tipos de CaR. Tal como era de esperar para un modula-dor alostérico, se observó que cinacal-cet produce una desviación hacia la izquierda en la curva de respuesta rela-tiva a la concentración de Ca cuando se ajustaban el Ca y cinacalcet3. Además, se encontró que el enantiómero S de cinacalcet era al menos 75 veces me-nos potente que el enantiómero R en cada uno de los modelos in vitro3,5. Asi-mismo, los principales metabolitos de cinacalcet presentaban poca o ninguna actividad farmacológica al ser evalua-dos in vitro1.

La actividad de la nueva molécula también fue testada en modelos pre-clínicos in vivo. En ratas normales con los riñones intactos, la administración oral de cinacalcet (1, 3, 10 o 30 mg/kg) produjo disminuciones –dependientes de la dosis– de los niveles de PTH y de Ca séricos. Para reproducir las principales


características del hiperparatiroidis-mo secundario (HPTS), se utilizaron ratas a las que se les había practicado una nefrectomía 5/6 (5/6 Nx) para evaluar la acción de cinacalcet. El tra-tamiento produjo reducciones simila-res, dependientes de la dosis, de los niveles de PTH y de Ca séricos1. Las reducciones de los niveles de PTH y Ca sérico en las ratas 5/6 Nx se acom-pañaron de una reducción de la hiper-plasia de la glándula paratiroides, cuantificada en forma de reducción notable de la proliferación de las célu-las paratiroideas y del peso de la glán-dula paratiroides. Además, cinacalcet produjo una disminución en el núme-ro de células de la glándula paratiroi-des positivas al antígeno nuclear de

proliferación celular (PCNA). La reduc-ción de las células positivas al PCNA demostró las posibilidades que ofre-cía cinacalcet para evitar la aparición de hiperparatiroidismo. En las ratas con riñones intactos, cinacalcet no tuvo efectos sobre ninguno de estos parámetros1,10.

La actividad de cinacalcet se estu-dió en otro modelo de enfermedad renal crónica (ERC) en roedores, en el que la disfunción renal se provoca me-diante el antibiótico aminonucleósido de puromicina (PAN). La administra-ción oral de cinacalcet (10 mg/kg) en animales tratados con PAN produjo una reducción de los niveles de PTH y Ca en suero1,11.

Célula principal de la glándula

paratiroidea

Receptor sensible al calcio

Cinacalcet

Calcio extracelular

Vesícula de PTH

Figura 1.

Farmacología clínica y mecanismo de acción 25

EFECToS EN El METABoliSMo óSEo

Los niveles elevados de PTH en la circulación, tal como ocurre en el caso de HPTS, tienen un efecto negativo para el metabolismo óseo y pueden provocar osteítis fibrosa quística, una afección clínica que implica mayor riesgo de fracturas debido al alto índi-ce de renovación ósea. Los posibles efectos directos e indirectos de ci-nacalcet en el metabolismo óseo se investigaron en estudios preclínicos. En un estudio en el que se empleaba una dosis de cinacalcet de 15 mg/kg, se demostró notable mejoría de la os-teítis fibrosa quística. En las ratas 5/6 Nx tratadas con cinacalcet, en compara-ción con las tratadas con placebo, se registró una importante disminución del grado de fibrosis de la tibia y de la fibrosis cortical de la misma, así como importante aumento de la densidad mineral en la cortical del hueso femoral y de la fortaleza ósea cortical1.

Estos resultados indican que el man-tenimiento de los niveles oscilantes de

PTH frente a niveles constantes puede ser importante clínicamente. La dosis de cinacalcet utilizada en este estudio provocaba reducciones intermitentes en los niveles de PTH, lo cual, fisiológi-camente, resultó ser más importante que una reducción continua de PTH (tal como se advirtió en un estudio an-terior en el que se utilizaban dosis más elevadas de cinacalcet, cuyos efectos para los huesos eran menos favora-bles) o que el uso de otros agentes reductores de PTH, como la vitamina D (Fig. 2)1.

FARMACoCiNéTiCA

Después de la administración oral de cinacalcet, la concentración plasmá-tica máxima de cinacalcet se alcanza aproximadamente a las 2-6 h. Basán-dose en estudios comparativos, la bio-disponibilidad absoluta de cinacalcet en sujetos en ayunas se estimó en el 20-25%. La administración de cinacal-cet con alimentos aumenta la biodis-ponibilidad de cinacalcet en 50-80%. Los incrementos de la concentración

1

0

300

600Vitamina D

Calcimimético

2 3

Días

PTH

en

plas

ma

(pg/

ml)

4 5

Figura 2. Comparación entre las disminuciones intermitentes y continuas de los niveles de PTH en plasma14 (adaptado de Nemeth, et al. Trends Endocrinol Metab. 1999;10:66-71).


plasmática de cinacalcet son similares, independientemente del contenido graso de la comida. Tras su absorción, las concentraciones de cinacalcet dis-minuyen según un patrón bifásico, con una vida media inicial de unas 6 h y una vida media final de 30-40 h. Se alcan-zan concentraciones en estado de equi-librio del fármaco al cabo de 7 días con una acumulación mínima. El área bajo la curva (AUC) y la concentración máxi-ma (Cmáx) de cinacalcet aumentan de forma aproximadamente lineal en el in-tervalo de dosis de 30 a 180 mg 1/día. A dosis superiores a 200 mg, se produce saturación de la absorción, probable-mente debido a baja solubilidad. La farmacocinética de cinacalcet no expe-rimenta cambios con el tiempo. El volu-men de distribución es alto (aproxima-damente 1,000 l), lo que indica una distribución extensa. Cinacalcet se une a las proteínas plasmáticas en aproxi-madamente un 97% y su distribución en los eritrocitos es mínima1.

Con respecto a la eliminación, ci-nacalcet se metaboliza rápida y ex-tensivamente en el hígado mediante la acción de varias enzimas, funda-mentalmente CYP3A4 y CYP1A2. Los metabolitos de cinacalcet son bioló-gicamente inactivos y se liberan a la circulación. La vía principal de elimina-ción en voluntarios sanos la constitu-yen los riñones. Después de la admi-nistración de una dosis radiomarcada de 75 mg a voluntarios sanos, cinacal-cet fue metabolizado rápida e intensa-mente mediante oxidación seguida de conjugación. La excreción renal de los metabolitos constituyó la principal vía de eliminación de la radiactividad. Aproximadamente el 80% de la dosis se recuperó en la orina y el 15%, en las heces1.

Tras los ensayos de múltiples dosis en pacientes con HPTS, se calculó que las concentraciones plasmáticas máxi-mas de cinacalcet alcanzadas con la dosis más elevada estudiada para el tra-tamiento del carcinoma paratiroideo (90 mg, 4/día) eran dos veces superiores a las que se habían observado con una dosificación diaria de 180 mg en una sola toma. Tras 4-5 días de tratamiento con una dosis de cinacalcet tomada 2/día, se alcanza una fase estable con una acumulación doble en comparación con la toma de una dosis única1. Cabe destacar que se observó gran variabi-lidad en el comportamiento farmaco-cinético entre los pacientes (> 50%), lo que corrobora la necesidad de ajustar la dosis de forma individualizada1.

La presencia de insuficiencia renal o diálisis no afecta a la concentración sé-rica de cinacalcet comparado con vo-luntarios sanos12. Por el contrario, una disfunción hepática de moderada a grave influye en la farmacocinética de cinacalcet. En comparación con pacien-tes que tienen una función hepática normal, el AUC media de cinacalcet es aproximadamente dos veces más alta en los pacientes con insuficiencia hepá-tica moderada (Child-Pugh clase B) y aproximadamente cuatro veces más alta en los pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh clase C)13. Además, la vida media de cinacalcet se alarga un 33 y un 70% en pacientes con insuficiencia hepática moderada y gra-ve, respectivamente. La unión de ci-nacalcet a proteínas no se ve afectada12. Puesto que la dosificación es valorada para cada paciente partiendo de pará-metros de seguridad y eficacia, no es necesario ningún ajuste adicional de do-sis en el caso de pacientes con disfun-ción hepática. Sin embargo, cinacalcet

Farmacología clínica y mecanismo de acción 27

debe usarse con precaución en pacien-tes con disfunción hepática moderada o grave, y debe realizarse un minucioso seguimiento del tratamiento durante el periodo de dosis y del tratamiento continuado con cinacalcet1,12.

El aclaramiento de cinacalcet pue-de ser menor en las mujeres que en los hombres, lo cual puede ser debido a diferencias de género conocidas en la expresión de CYP1A2, aunque no es necesario ningún ajuste de dosis adi-cional en función del sexo, ya que las dosis se valoran para cada individuo1,12. En los fumadores, el aclaramiento de cinacalcet es más alto que en los no fumadores, probablemente debido a una inducción del metabolismo en el que actúa CYP1A2. Así pues, si un pa-ciente empieza a fumar o deja de fu-mar, los niveles de cinacalcet en plas-ma pueden cambiar, lo cual exigirá un ajuste de la dosis12.

FARMACodiNáMiCA

Cinacalcet actúa rápidamente tras la administración oral, haciendo bajar los niveles de PTH a los 30-60 minutos. Aproximadamente a las 2-6 horas de la administración, los niveles de PTH se encuentran en su punto más bajo, lo cual coincide con el momento en el que se alcanza la Cmáx de cinacalcet. En siete días se alcanzan los niveles esta-bles del fármaco. Un estudio realizado con voluntarios sanos para comparar los efectos sobre los niveles de PTH de varias dosificaciones de cinacalcet, comparado con placebo, confirmó que cinacalcet reduce los niveles en sangre de PTH intacta de manera dosis de-pendiente (Fig. 3)12.

En pacientes con HPTS, al incremen-tar las dosis únicas de cinacalcet, las concentraciones de PTH y Ca séricos descendieron en función de la dosis

20

0

–20

–40

–60

40

–80

201612Horas tras la toma de la dosis

Cam

bio

en la

PT

H e

n pl

asm

a(p

rom

edio

± S

E) (

%)

840 24

■

■■

■

■

■

■

■

■

Placebo (n = 12)cinacalcet

25 mg (n = 6)50 mg (n = 6)75 mg (n = 6)100 mg (n = 6)

Figura 3. Cinacalcet reduce, rápidamente y en función de la dosis, los niveles de PTH en los pacientes con ERC15 (adaptado de Goodman, et al. J Am Soc Nephrol. 2002;13:1017-24).


administrada: con dosis de 25, 50, 75 y 100 mg se registraron reducciones res-pecto a la PTH inicial del 45, el 50, el 55 y el 70%, respectivamente. Los niveles de PTH en suero permanecieron por de-bajo de su valor inicial durante 24 h. En la fase de multidosis, 24 h después de la toma de las últimas dosis de 25 y 50 mg, los niveles de PTH se encontraban 21 y 39% por debajo de los niveles iniciales. Los niveles de Ca sérico también habían disminuido a las 24 h de administrar la última dosis1. Cuando se aumentó la do-sis de cinacalcet hasta los 75 mg en pa-cientes con HPTS, se observaron impor-tantes descensos dosis dependientes de los niveles de PTH1.

En las 12 h siguientes a la adminis-tración, los efectos se disipan y los ni-veles de PTH aumentan de nuevo, tan-to en los grupos que habían recibido una dosis diaria como en los que ha-bían recibido dos. Además, la adminis-tración de varias dosis de cinacalcet (una dosis diaria de 50, 75 o 100 mg, o dos dosis diarias de 30, 40 o 50 mg) redujo los niveles de Ca sérico al rango normal de forma continuada durante todo el periodo de tratamiento1.

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Eficacia clínica

A. Chevaile RamosServicio de Nefrología

Hospital Central Dr. Ignacio Morones PrietoSan Luis Potosí, S.L.P.


Capítulo 6

La eficacia y seguridad clínicas de cinacalcet fueron ampliamente eva-luadas durante el programa de desarro-llo clínico de la molécula, que incluyó 47 estudios entre 1997 y 2003, con la participación de 2,523 pacientes1.

ESTudioS dE FASE ii dE BúSquEdA dE doSiS

La relación dosis respuesta de ci-nacalcet se investigó en cuatro estudios de fase II aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo y realizados durante 8-12 semanas en pacientes sometidos a hemodiálisis con hiperpa-ratiroidismo secundario (HPTS) no controlado y en tratamiento con una terapia estándar (hormona paratiroi-dea [PTH] ≥ 300 pg/ml). En dos de es-tos estudios, el periodo de ajuste fue seguido de una fase de mantenimien-to de seis semanas2-4.

La población del estudio incluía 147 pacientes en tratamiento con tera-pia estándar y cinacalcet y 146 pacien-tes en tratamiento con terapia están-dar y placebo. La terapia estándar incluía vitamina D y quelantes de fós-foro (P), prescritos. A los pacientes se les administraba una dosis diaria pres-crita de cinacalcet, ajustada entre 20 y 180 mg. La dosis máxima en cada

estudio variaba entre 50, 100 y 180 mg. Durante el ajuste de dosis, las reduc-ciones de PTH eran dosis dependien-tes y variaban entre el 26 y el 47% en relación con los valores basales. Las reducciones de PTH se mantuvieron a lo largo de la fase de mantenimiento.

El tratamiento con cinacalcet pro-dujo también descensos en los niveles de P (del 5 al 14%) y calcio (Ca) séricos (del 5 al 7%)2.

ESTudioS dE FASE ii EN PACiENTES CoN ENFERMEdAd RENAl CRóNiCA E hiPERPARATiRoidiSMo SECuNdARio No SoMETidoS A diáliSiS

Se realizaron dos estudios de fase II, aleatorizados, doble ciego y controla-dos con placebo, en pacientes con en-fermedad renal crónica (ERC) e HPTS no sometidos a diálisis para determinar la eficacia del tratamiento con cinacalcet. La información procedente de estos estudios a corto plazo demostró que las reducciones de PTH en los pacien-tes con ERC no sometidos a diálisis eran comparables a las que se habían observado en pacientes con ERC que sí estaban sometidos a diálisis. Sin em-bargo, no se han establecido del todo


la eficacia, la seguridad, las dosis ópti-mas y los objetivos del tratamiento en el caso de pacientes con insuficiencia renal en prediálisis1.

ESTudioS PiVoTAlES dE FASE iii EN PACiENTES CoN ENFERMEdAd RENAl CRóNiCA E hiPERPARATiRoidiSMo SECuNdARio EN diáliSiS

Se llevaron a cabo tres estudios de fase III, aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo, en 1,136 pa-cientes de EE.UU., Europa, Canadá y Australia. Se incluyeron pacientes con ERC y HPTS que habían empezado a recibir tratamiento de diálisis o hacía tiempo que lo recibían (1-359 meses), incluyendo tanto hemodiálisis como diálisis peritoneal. Además, los pacien-tes tenían niveles no controlados de PTH (> 300 pg/ml) a pesar de seguir una terapia estándar para el tratamien-to del HPTS (es decir, vitamina D y que-lantes de P)2. A los pacientes no con-trolados con tratamiento estándar (incluyendo vitamina D y quelantes de P) se les sometió a un tratamiento con cinacalcet más terapia estándar o pla-cebo más terapia estándar. Todos los pacientes empezaron a tomar una do-sis diaria por vía oral de 30 mg, la cual podía evaluarse cada tres o cuatro se-manas si la PTH era > 200 pg/ml, hasta llegar a una dosis diaria máxima de 180 mg5,6.

Todos los estudios de fase III se rea-lizaron en dos fases7,8: una fase de ajuste de dosis (12 o 16 semanas) y una fase de evaluación de la eficacia (10 o 14 semanas), en la que, si era necesario, también podían evaluarse las dosis. Partiendo de una dosis ini-cial diaria de 30 mg, el tratamiento con

cinacalcet podía ajustarse de forma se-cuencial a 60, 90, 120 y 180 mg admi-nistrados 1/día. Se permitía que se siguiera administrando el tratamiento estándar prescrito a los pacientes (vita-mina D y/o quelantes de P). Los pacien-tes incluidos en los estudios represen-taban a la población europea objetiva que padecía ERC y estaba sometida a diálisis, en cuanto a las características demográficas, valores de laboratorio iniciales y uso de vitamina D y quelan-tes de P2. No se observaron diferencias clínicamente relevantes en las caracte-rísticas de referencia o el uso de medi-caciones concomitantes entre ambos grupos. Cabe destacar que en la situa-ción inicial más del 20% de los pacientes sufrían HPTS grave (PTH > 800 pg/ml)2.

El análisis conjunto de resultados de los tres estudios de fase III reveló que el 56% de los pacientes tratados con cinacalcet y el 10% de los pacien-tes del grupo control alcanzaron el ni-vel medio objetivo de PTH predefinido (< 300 pg/ml) (p < 0.001)6. En cada uno de los tres estudios de fase III, una pro-porción considerablemente mayor de pacientes del grupo de cinacalcet alcanzó el nivel objetivo de PTH en comparación con el grupo placebo (p < 0.001). Cinacalcet redujo notable y simultáneamente los cuatro pará-metros de medición del HPTS (PTH, P, Ca y Ca x P)9 en comparación con el grupo control tratado únicamente con terapia estándar (Fig. 1). Los pa-cientes tratados con cinacalcet expe-rimentaron una reducción del 50% en la PTH en comparación con los valores basales. En cambio, los pacientes que formaban parte del grupo control con tratamiento estándar experimentaron un aumento del 4.1%. Además, se ob-servaron mayores reducciones en el P,

Eficacia clínica 31

el Ca y el Ca x P con cinacalcet que con el tratamiento estándar. Las cua-tro comparaciones fueron estadísti-camente significativas (p < 0.0001)9.

Además, con cinacalcet, en compa-ración con el grupo control sometido únicamente a tratamiento estándar, un número considerablemente mayor de pacientes alcanzó los cuatro objetivos que las guías Kidney Disease Outcomes

Quality Initiative (KDOQI™) establecen para el HPTS (Fig. 2)6. Con el tratamien-to con cinacalcet, el 56% de los pacien-tes alcanzaron el objetivo de las guías KDOQI™ referente a la PTH (≤ 300 pg/ml) en comparación con el 10% de los pa-cientes que recibieron tratamiento es-tándar (p < 0.001). Además, un porcen-taje mayor de pacientes tratados con cinacalcet alcanzó los objetivos de las guías KDOQI™ referentes al P, el Ca y el

1,000

900

800

700

600

500

400

300

200

100

0Semana

Cinacalcet n = 663Control n = 471

547

PTH

pg/

ml

410473366

BL 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26

7.5

7.0

6.5

6.0

5.5

5.0

4.5

4.0

3.5

3.0Semana


547

Fósf

oro

séri

co, m

g/d

l

409466363

BL 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26

75

70

65

60

55

50

45

40

35Semana


545C

a x

P m

g2 /d

l2408

463363

BL 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26

11.5

10.5

10.0

9.5

9.0

8.5

8.0Semana


555

Ca

séri

co, m

g/d

l

412471368

BL 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26

Cinacalcet Control

Figura 1. Evolución de los niveles medios de PTH, P, Ca y Ca x P en los pacientes tratados con cinacalcet más terapia estándar o con placebo más terapia estándar (adaptado de Moe, et al.6).


Ca x P (p < 0.001)6. El porcentaje de pacientes que alcanzó ambos objetivos de las guías KDOQI™ (el referente a la PTH y al Ca x P) fue casi siete veces ma-yor con cinacalcet que únicamente con la terapia estándar6. La combinación de los objetivos de PTH (≤ 300 pg/ml) y de Ca x P (< 55 mg2/dl2) fue alcanzada por el 41% de los pacientes tratados con cinacalcet. En cambio, sólo la al-canzaron el 6% de los pacientes que recibieron terapia estándar (p < 0.001). El número relativo de pacientes trata-dos con cinacalcet que alcanzó el ob-jetivo combinado creció de forma con-tinua a lo largo de los estudios6. En términos generales, durante el perio-do de tratamiento de 26 semanas, más pacientes tratados con cinacalcet, en comparación con los sometidos única-mente a terapia estándar, alcanzaron y mantuvieron los cuatro parámetros es-tablecidos para el HPTS (PTH, P, Ca y Ca x P)6. Además, aproximadamente el 90% de los pacientes tratados con

cinacalcet que alcanzaron el objetivo referente a la PTH experimentaron una reducción del Ca x P6.

Un análisis adicional de los datos agrupados procedentes de los estu-dios de fase III reveló que cinacalcet es eficaz en un amplio grupo de pacien-tes con HPTS, independientemente de las características demográficas, la gra-vedad basal de la enfermedad, el nivel de Ca x P basal, el uso concomitante de vitamina D, el tipo de quelantes de P prescrito o la modalidad de diálisis. La proporción de pacientes que alcanzó el objetivo principal (PTH ≤ 250 pg/ml) se analizó según la edad (< 65, ≥ 65 años), el sexo, la raza (blanca, negra, otras) y la región geográfica (EE.UU., Unión Eu-ropea, Canadá, Australia). Para cada uno de los subgrupos, se demostró que una mayor proporción de los pa-cientes del grupo tratado con cinacal-cet, en comparación con el grupo control, alcanzó el objetivo principal

10%

56%

33%

46%

24%

49%

36%

65%

PTHp < 0.001

Paci

ente

s qu

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canz

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guía

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(%)

60

50

40

30

20

10

70

0P

p < 0.001

Terapia estándar + placebo (n = 410)Cinacalcet + terapia estándar (n = 548)

Cap < 0.001

Ca x Pp < 0.001

Figura 2. Porcentaje de pacientes que alcanzan los objetivos de las guías KDOQI™: comparación entre cinacalcet y terapia estándar (adaptado de Moe, et al.6).


del estudio (PTH ≤ 250 pg/ml), así como una reducción ≥ 30% de la PTH (p < 0.001). De forma similar, dentro de cada subgrupo demográfico, se ob-servó una mayor reducción porcentual en el P, el Ca y el Ca x P en el grupo tratado con cinacalcet que en el grupo tratado con placebo (p < 0.001). La magnitud del efecto del tratamiento era comparable en los distintos subgru-pos, lo cual indicaba que la eficacia de cinacalcet se mantenía constante inde-pendientemente de las características demográficas basales10.

Se demostró que la eficacia de ci-nacalcet para disminuir la PTH y el Ca x P se mantenía constante independiente-mente de la gravedad de la enfermedad, definida a partir de los niveles basales de PTH (leve: 300-500 pg/ml, moderada: 501-800 pg/ml y grave: > 800 pg/ml). Una proporción similar de pacientes de los distintos subgrupos según la

gravedad de la enfermedad registró una reducción de la PTH ≥ 30%, así como una reducción de los niveles de Ca x P (Fig. 3)11.

En la clasificación de los subgru-pos a partir de los niveles de Ca x P antes del tratamiento (≤ 70 mg2/dl2 vs > 70 mg2/dl2), la proporción de pa-cientes que presentó una reducción de la HPT ≥ 30% con cinacalcet fue simi-lar11. Así pues, cinacalcet es eficaz en el caso de niveles elevados de Ca x P antes del tratamiento, en el que la vi-tamina D está contraindicada11. En las pruebas de fase III, al 34% de los pa-cientes no se les administraba vitami-na D al inicio del estudio. Cinacalcet disminuía los niveles de PTH y Ca x P independientemente de si se admi-nistraban esteroles de vitamina D o no. Estos resultados apoyan el uso de cinacalcet como terapia de primera línea en el tratamiento del HPTS12. Se

14%

79%

14%

83%

8%

64%

300-500 pg/mlLeve

501-800 pg/mlModerada

> 800 pg/mlModeradaPa

cien

tes

con

una

red

ucci

ón n

de

la P

TH

≥ 3

0%d

uran

te u

n pe

ríod

o d

e 6

mes

es (%

)

605040302010

708090

100

0

Terapia estándar + placebo (n = 471)Cinacalcet + terapia estándar (n = 665)

Figura 3. Cinacalcet reduce la PTH de forma eficaz independientemente de la gravedad de la enfermedad (adaptado de Quarles, et al.11).


observaron importantes reducciones de PTH y Ca x P en el grupo tratado con cinacalcet, independientemente de los cambios simultáneos que se realizaran en la terapia a base de vita-mina D13. Es importante destacar que la reducción del Ca x P era mayor cuan-do la dosis de vitamina D activa dismi-nuía, no cuando se aumentaba13. La capacidad de cinacalcet para reducir la PTH, así como el Ca x P sérico, no dependía del tipo de quelantes de P que se utilizaran (quelantes con Ca o Sevelamer)12. Cinacalcet redujo los niveles de PTH y Ca x P en pacientes sometidos a diálisis peritoneal en una proporción similar a los sometidos a hemodiálisis14.

ESTudio dE ExTENSióN: TRATAMiENTo PRoloNGAdo CoN CiNACAlCET

Se realizó un estudio de extensión abierto para evaluar la eficacia y segu-ridad a largo plazo de cinacalcet en el tratamiento del HPTS en pacientes con ERC sometidos a diálisis. El estudio in-cluía pacientes (n = 59) tratados con cinacalcet durante 100 semanas. Tras dicho periodo, el 59% de los pacientes que formaron parte del estudio exten-dido tenían una PTH ≤ 300 pg/ml. Asi-mismo, el 66% de los pacientes tratados con cinacalcet habían experimentado una reducción ≥ 30% de los niveles de PTH con respecto al basal (en compa-ración con el 52 y el 57% de los pacien-tes, respectivamente, tras 52 semanas de tratamiento)15.

El seguimiento de pacientes que continuaron recibiendo tratamiento con cinacalcet demostró que las reduc-ciones de PTH se mantenían durante un periodo prolongado de tres años

(Fig. 4)15. Cinacalcet controló la PTH de estos pacientes, sin disminuir apa-rentemente su eficacia, durante los tres años de ampliación del periodo del estudio15. Por lo tanto, los datos del estudio de extensión demostraron que el uso prolongado de cinacalcet no disminuye su eficacia. Las reduc-ciones de PTH conseguidas con ci-nacalcet se mantienen a lo largo del periodo de estudio sin que por ello se incrementen las concentraciones de P, Ca o Ca x P.

EFECTo dE CiNACAlCET EN loS MARCAdoRES BioquíMiCoS dE FoRMACióN y RESoRCióN óSEA

Durante los ensayos llevados a cabo en pacientes con ERC sometidos a diá-lisis que sufrían HPTS no controlado, se analizó el efecto del tratamiento con cinacalcet sobre los indicadores bio-químicos de formación ósea (fosfatasa alcalina específica de los huesos [FAO]) y de resorción ósea (N-telopéptido sé-rico). Las concentraciones medias de FAO disminuyeron entre el 32 y el 35% en el grupo tratado con cinacalcet, pero no presentaron cambios signifi-cativos en el grupo placebo2. El por-centaje de individuos con cinacalcet que experimentó una reducción de las concentraciones de FAO hasta si-tuarlas dentro del rango normal (3.7-20.9 ng/ml) aumentó desde el 26% de individuos al inicio hasta el 47% al final del año de duración del estudio; la proporción de individuos (31%) del grupo tratado con placebo con con-centraciones de FAO dentro del rango normal no varió entre el inicio y el final del estudio9. Por lo que respecta a la media de N-telopéptido sérico, anor-malmente elevada en la visita basal


(400 y 325 nmol de equivalentes de colágeno óseo [ECO] en el grupo trata-do con cinacalcet y en el tratado con placebo, respectivamente), presentó una reducción estadísticamente signi-ficativa al final del estudio en el grupo con cinacalcet (hasta 230 nmol de ECO, reducción del 44%). Por el contrario, en el grupo placebo, el nivel de N-te-lopéptido continuó aumentando has-ta 440 nmol de ECO (aumento del 25%)9. Estos resultados indican que el tratamiento con cinacalcet se asocia con una normalización en los marca-dores bioquímicos de formación y re-sorción óseas.

EFECTo SoBRE lAS FRACTuRAS y PARATiRoidECToMíAS

El análisis conjunto de los datos de seguridad de los cinco ensayos clí-nicos con diseño similar (aleatoriza-dos, doble ciego y controlados con placebo), en pacientes con HPTS no controlado (PTH > 300 pg/ml) con te-rapia estándar y sometidos a diálisis, demostró que cinacalcet reduce de forma significativa el riesgo de parati-roidectomía y fracturas en esta pobla-ción (Tabla 1). El citado análisis incluyó datos de 1,184 pacientes (697 tratados con cinacalcet y 487 tratados con

200

154Semanas

Doble ciego Abierto

Promedio (SE)

PTH

(pg/

ml)

13010660746254484032241680

800

700

600

500

400

300

900

Terapia estándar + placebo Cinacalcet + terapia estándar (n = 38)

Figura 4. Niveles de PTH durante un periodo prolongado de tres años con cinacalcet (adaptado de Moe, et al.15).


placebo), seguidos seis meses (tres estudios) o un año (dos estudios)16.

ESTudioS dE FASE iiib EN PACiENTES CoN hiPERPARATiRoidiSMo SECuNdARio EN diáliSiS

Diversos estudios de fase IIIb con-firmaron que cinacalcet consigue que un mayor número de pacientes alcan-cen simultáneamente los niveles de PTH, Ca, P y producto Ca x P, a la vez que permite reducir la dosis concomi-tante de vitamina D de forma signifi-cativa. En el estudio Treatment Strate-gies to Achieve Recommended KDOQI™ Goals in ESRD Patients on CinacalceT (TARGET), en el que se incluyeron pa-cientes en hemodiálisis con HPTS no controlado con las terapias tradiciona-les, niveles basales de hormona parati-roidea intacta (PTHi) de 300-800 pg/ml y Ca corregido ≥ 8.4 mg/dl a los que se administró cinacalcet, se observó

que a las 16 semanas de estudio el 54% de los pacientes tratados con ci-nacalcet consiguió simultáneamente niveles objetivo de PTHi y Ca x P a pesar de haber reducido la dosis de vitamina D en más de un 50% (21.0 vs 10.2 µg/semana)17. En el estudio OPTIMA, que incluyó pacientes en he-modiálisis con HPTS y niveles basales de PTHi de 300-800 pg/ml y Ca corre-gido ≥ 8.4 mg/dl, se observó que a las 23 semanas de estudio el 59% de los pacientes tratados con cinacalcet al-canzó simultáneamente los niveles ob-jetivo de PTHi y Ca x P a pesar de haber reducido la dosis de vitamina D, mien-tras que únicamente lo consiguió el 16% de los pacientes tratados con tera-pia tradicional. Adicionalmente, se ob-servó que aquellos pacientes con HPTS leve obtuvieron un mayor éxito tera-péutico a la vez que requirieron meno-res dosis de cinacalcet respecto a los pacientes con HPTS grave18. En el estu-dio CONTROL se incluyeron pacientes con PTH controlada (150-300 pg/ml)

Tabla 1. Incidencia de consecuencias relacionadas con el HPTS en pacientes tratados con cinacalcet o con placebo

Consecuencia Tasa de riesgo (IC 95%,

placebo como grupo de

referencia)

Cinacalcet* Placebo* Valor de P (para la tasa

de riesgo)

Paratiroidectomía 0.07 (0.01-0.55) 0.3 4.1 0.009

Fractura 0.46 (0.22-0.95) 3.2 6.9 0.04

Hospitalización por cualquier causa

0.97 (0.76-1.14) 67 71 0.74

Hospitalización por enfermedad cardiovascular

0.77 (0.54-1.12) 15.0 19.7 0.17

Mortalidad 0.81 (0.45-1.45) 5.2 7.4 0.47

Adaptado de Cunningham, et al.16

*Casos por 100 pacientes-año


pero con niveles de Ca x P fuera de target tratados con análogos de vitami-na D a los que se administró cinacalcet. Se observó que cinacalcet mantiene los niveles de PTH en target y a su vez consigue que un mayor porcentaje de pacientes alcance niveles de Ca x P en target (21% en el periodo basal vs 72% en la fase de evaluación) con una re-ducción de dosis de vitamina D cerca-na al 50% (de 14.1 a 6.9 µg/semana). El 21% de los pacientes abandonó el trata-miento con análogos de vitamina D19. El estudio ACHIEVE, que incluyó pacien-tes con HPTS sometidos a hemodiálisis con niveles de PTH > 300 pg/dl y nive-les de Ca corregido ≥ 8.4 mg/dl en tra-tamiento previo con vitamina D que fueron asignados de manera aleatoria para recibir cinacalcet más dosis bajas de vitamina D o tratamiento con vita-mina D (paricalcitol o doxercalciferol), puso en evidencia que tras 33 sema-nas de seguimiento el tratamiento con cinacalcet más dosis bajas de vitamina D consiguió que un mayor porcentaje de pacientes presentara una reducción en los niveles de PTHi ≥ 30% (68 vs 36%), a la vez que permitió que un porcentaje significativamente mayor de pacientes alcanzara los objetivos de tratamiento respecto al grupo tratado únicamente con vitamina D20.

En resumen, los resultados de to-dos estos estudios demuestran que cinacalcet reduce eficaz y simultánea-mente los niveles de PTH y las concen-traciones séricas de P, Ca y Ca x P en la ERC. Asimismo, hace posible que más pacientes con HPTS sometidos a diálisis alcancen y mantengan los cuatro pará-metros objetivo de las guías KDOQI™ (en comparación con los pacientes tra-tados únicamente con terapia están-dar), y mejora los resultados clínicos.

Sin embargo, se requieren más datos en el futuro acerca del efecto de ci-nacalcet sobre la estructura y dinámica del hueso, las calcificaciones vasculares y la mortalidad en pacientes con ERC. Se están llevando a cabo diversos estu-dios en la actualidad, como BONAFIDE, ADVANCE y EVOLVE, para poder res-ponder en breve a estas cuestiones21.

BiBlioGRAFíA 1. Cinacalcet (Mimpara®) información para prescribir;

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Seguridad y tolerabilidad

Cinacalcet es generalmente bien tolerado. Los datos de seguridad pre-sentados a partir de estudios controla-dos incluyen 656 pacientes tratados con terapia tradicional más cinacalcet y 470 pacientes tratados con terapia tradicional más placebo durante un máximo de seis meses. Las reacciones adversas comunicadas con mayor fre-cuencia fueron náuseas (que se presen-taron en el 31% de los pacientes tratados con cinacalcet y en el 19% de los pacien-tes del grupo control) y vómitos (que se presentaron en el 27% de los pacien-tes tratados con cinacalcet y en el 15% de los pacientes del grupo control). La náusea y el vómito fueron tolerados y se presentaron de carácter transito-rio en la mayoría de los pacientes; el tratamiento se interrumpió por efec-to de la náusea (1% placebo; 5% ci-nacalcet) y por vómito (< 1% placebo; 4% cinacalcet)1.

Durante la monitorización de segu-ridad poscomercialización, se han no-tificado casos aislados e idiosincrásicos de hipotensión y/o empeoramiento de la insuficiencia cardíaca en pacientes con la función cardíaca deteriorada; si bien no se ha encontrado una rela-ción directa con cinacalcet, la dismi-nución en los niveles de calcio (Ca) sérico podría estar involucrada en este

efecto. Estos efectos pueden estar me-diados por disminuciones de los nive-les de Ca sérico. Los datos procedentes de los ensayos clínicos han mostrado que la hipotensión se presentó en un 7% de los pacientes en tratamiento con cinacalcet y en un 12% de los pacientes tratados con placebo, y que la insufi-ciencia cardíaca ocurrió en un 2% de los pacientes que recibieron cinacalcet o placebo1.

No debe iniciarse el tratamiento con cinacalcet en pacientes con una concentración sérica de Ca (corregida por la albúmina) por debajo del límite inferior del intervalo de normalidad. Puesto que cinacalcet reduce el Ca sé-rico, los pacientes deben someterse a una monitorización estrecha para de-tectar la aparición de hipocalcemia (medir Ca a la semana de iniciar trata-miento). En pacientes con enfermedad renal crónica (ERC) en diálisis a los que se administró cinacalcet los valores de Ca sérico fueron inferiores a 7.5 mg/dl en el 4% de los pacientes. En caso de producirse hipocalcemia, pueden utilizarse quelantes del fósforo (P) que contengan Ca, análogos de vita-mina D. Si persiste la hipocalcemia, habrá que reducir la dosis o interrum-pir la administración de cinacalcet. Las manifestaciones de hipocalcemia

C. Sánchez MartínezServicio de Nefrología y Medicina Interna

Hospital Universitario Nuevo LeónMonterrey, N.L.


Capítulo 7


incluyen: parestesias, mialgias, calam-bres, tetania y convulsiones1.

Cinacalcet no está indicado en pa-cientes con ERC no sometidos a diálisis. Los ensayos clínicos han demostrado que en este grupo de pacientes el tra-tamiento con cinacalcet presenta un riesgo mayor de hipocalcemia (niveles de Ca sérico < 8.4 mg/dl) comparado con los pacientes en diálisis; esto pue-de deberse a concentraciones de Ca basales inferiores y/o la presencia de función renal residual1.

Puede desarrollarse enfermedad ósea adinámica si los niveles de hor-mona paratiroidea (PTH) están cróni-camente suprimidos por debajo de aproximadamente 1.5 veces el límite su-perior de la normalidad al determinarse con el método de la hormona parati-roidea intacta (PTHi) (150-300 pg/ml de PTHi). Si los niveles de PTH disminu-yen por debajo del intervalo recomen-dado en pacientes tratados con cinacal-cet, debe reducirse la dosis de cinacalcet,

de análogos de vitamina D o de ambos, o interrumpirse el tratamiento1.

Aunque los niveles de testosterona muchas veces están por debajo del in-tervalo de normalidad en pacientes con ERC, en un ensayo clínico en pa-cientes con diálisis se observó que los niveles de testosterona libre disminu-yeron una mediana del 31.3% en los pacientes tratados con cinacalcet y un 16.3% en los pacientes tratados con placebo después de seis meses de tratamiento1. No se observó ninguna reducción adicional en las concentra-ciones de testosterona libre y total en los pacientes tratados con cinacalcet en la fase de extensión abierta de este ensayo, durante un periodo de tres años. Se desconoce la importancia clí-nica de estas reducciones de la testos-terona sérica.

BiBlioGRAFíA


Manejo clínico

T. Bochiccio RiccardelliServicio de Nefrología

Instituto Mexicano de Trasplantes S.C.Cuernavaca, Mor.


Capítulo 8

Los objetivos del tratamiento del hiperparatiroidismo secundario (HPTS) son, a corto plazo, corregir o prevenir la hiperfosfatemia, normalizar los nive-les de calcio (Ca) sérico y mantener la hormona paratiroidea (PTH) en el in-tervalo objetivo (Tabla 1)1,2, y, a largo plazo, prevenir la hiperplasia de las glándulas paratiroideas, mantener el recambio óseo normal y reducir la morbimortalidad cardiovascular.

En estadios iniciales de enfermedad renal crónica (ERC), la hiperfosfatemia se puede manejar únicamente con dieta baja en fósforo (P), restringiendo los lácteos, las legumbres y las proteí-nas. A medida que disminuye la tasa de filtrado glomerular (FG), la dieta suele ser insuficiente y se requiere la administración de quelantes de P. La normalización de los niveles de Ca se puede alcanzar mediante el uso de quelantes de P que contienen sales de Ca, siempre que el producto Ca x P se mantenga normal (< 55 mg2/dl2). A medida que avanza la ERC los niveles de Ca se normalizan o incluso se ele-van, y en este momento las sales de Ca deben retirarse, ya que aumentan el producto Ca x P y con ello las calcifica-ciones vasculares.

En fases más avanzadas de ERC o en pacientes dializados, cuando los

niveles de Ca suelen estar elevados, se recomienda el uso de calcimiméticos. En la figura 1 se representa el algoritmo de tratamiento aconsejado en la actua-lidad en función de los niveles de PTH3. La dosis de cinacalcet se puede incre-mentar gradualmente desde una dosis inicial de 30 mg/día hasta 180 mg/día, con incrementos de 30 mg por visita, siempre que el nivel de PTH perma-nezca > 300 pg/ml, y a menos que el Ca sérico corregido por albúmina sea < 8.0 mg/dl o aparezcan efectos adver-sos. En caso de que los niveles de PTH se reduzcan en exceso (< 150 pg/ml en dos visitas consecutivas), debe reducirse la dosis al nivel inmediatamente inferior (o bien, en pacientes que estén reci-biendo análogos de la vitamina D, redu-cir previamente dichos suplementos a la mínima dosis posible: calcitriol por vía intravenosa [iv.], 0.5 µg 3/semana;

Tabla 1. Objetivos de las guías KDOQI™ sobre el metabolismo óseo para ERC en fase V1,2

Objetivos según las guías KDOQI™ 2003

PTH 150-300 pg/ml

P 3.5-5.5 mg/dl

Ca 8.4-9.5 mg/dl

Ca x P < 55 mg2/dl2


Figura 1. Algoritmo de tratamiento del HPTS en función de los niveles de PTH, Ca y P (adaptado de Messa P, et al.3).

iPTH > 300 pg/ml

Iniciar tratamiento cinacalcet

iPTH< 150 pg/ml

Ca y Pcontrolados

Ca o Pelevado

Ca y Pcontrolados

Ca o Pelevado

Reducir Vit D*

Cuando esté indicada una reducción de dosis de vitamina D (vit D), se debe llevar a cabo en etapas sucesivas con reducciones aproximadas del 50% en cada paso, hasta alcanzar dosis mínimas (calcitriol por vía iv: 0.5 μg 3/semana; alfacalcidol iv: 1 μg 3/semana; paricalcitol iv.: 2 μg 3/semana; calcitriol oral: 0,25 μg 3/semana; alfacalcidol oral: 0,25 μg/día). *Si un paciente no está recibiendo vitamina D, se debe reducir la dosis de cinacalcet.

iPTH = 150–300 pg/ml iPTH > 300 pg/mla pesar de dosis

máxima de cinacalcet

Si iPTH se mantiene > 300 pg/mlajustar dosis cinacalcet

Mantener Reducir dosis de vit D

Aumentar oiniciar Vit D

Ajustarquelantes P

alfacalcidol iv., 1 µg 3/semana; parical-citol iv., 2 µg 3/semana; calcitriol oral, 0.25 µg 3/semana; alfacalcidol oral, 0.25 µg/día). Después del inicio de ci-nacalcet, la dosis de cualquier vitami-na D prescrita al paciente puede ser optimizada de acuerdo con el algorit-mo de tratamiento para lograr los ob-jetivos de PTH, Ca y P. Si el paciente mantiene niveles de PTH > 300 pg/ml a pesar de alcanzar la dosis máxima de cinacalcet o si presenta hipocalcemia que no se resuelve con la ingesta de Ca oral, se debe incrementar (o añadir,

según sea el caso) la dosis de análogos de vitamina D.

Es importante remarcar que a me-dida que progresa la enfermedad renal crónica (ERC) se requieren niveles más altos de PTH en forma compensadora para lograr mantener normal el recam-bio óseo, debido a que existe disminu-ción en la sensibilidad a la PTH. Por ello, si se normalizan los valores de PTH únicamente con suplementos de Ca y vitamina D se puede originar una enfermedad ósea adinámica, la cual

Manejo clínico 43

genera calcificaciones extraesqueléticas. Según indican los estudios Treatment Strategies to Achieve Recommended KDOQITM Goals in ESRD Patients on CinalcalceT (TARGET)4, Open-Label, Randomized Study Using Cinacalcet to Improve Achievement of KDOQI™ Targets in Patients with End-Stage Renal Disease (OPTIMA)3 y Optimizing the Treatment of Secondary Hyperparathyroidism: A Comparison of Sensipar and Low Dose Vitamin D vs Escalating Doses of Vita-min D Alone (ACHIEVE)5, la asociación de cinacalcet junto con metabolitos de la vitamina D o activadores selectivos del receptor de vitamina D (AsRVD) ac-túa de forma aditiva y/o sinergística en el control del HPTS y puede presentar otros efectos beneficiosos (por ejem-plo, la disminución de las calcificacio-nes vasculares). Se ha observado que el uso de calcimiméticos disminuye las necesidades de metabolitos de vitamina D o AsRVD y viceversa. Adicionalmente, los resultados del estudio OPTIMA, con mayor éxito terapéutico y menores dosis de cinacalcet en aquellos pacientes con HPTS leve con respecto a los pa-cientes con HPTS grave, sugieren que el inicio correcto de cinacalcet es muy importante para alcanzar los objetivos terapéuticos3.

Se recomienda que los niveles de 25(OH)vitamina D se mantengan por encima de 30 ng/ml, siempre que el producto Ca x P lo permita, ya que la administración de vitamina D no solo aumenta la absorción intestinal de Ca, sino también la de P, lo que obliga a un monitoreo estricto del Ca y P sérico. Tradicionalmente se ha utilizado el calci-triol. Hoy se dispone de nuevos análo-gos de la vitamina D, como el paricalcitol y el doxercalciferol, que producen ade-cuado control de la PTH sin grandes

cambios en los niveles de Ca y P séri-co6,7. Sin embargo, no se dispone de grandes estudios comparativos direc-tos con calcitriol; tampoco se han eva-luado los efectos de estos nuevos aná-logos de la vitamina D en lo que respecta a calcificaciones vasculares y respuesta esquelética a largo plazo.

Si las medidas anteriormente men-cionadas son ineficaces para controlar la PTH, se debe recurrir a la paratiroi-dectomía. En la actualidad, esta inter-vención se reserva para los siguientes casos: hiperparatiroidismo grave con hipercalcemia resistente a las alterna-tivas médicas (calcimiméticos); pa-cientes con calcifilaxis y PTH superior a 500 pg/ml, quizá en casos de compli-caciones, como ruptura tendinosa, do-lor óseo intenso o anemia refractaria. Se recomienda la realización de estu-dios previos de localización, como gammagrafía-metoxi-isobutil-isonitri-lo (MIBI) y ecografía cervical. En cuanto a la técnica, existen controversias en-tre la paratiroidectomía total, subtotal o total con autotrasplante. Actualmen-te, la más utilizada es la subtotal. Con cualquier técnica se puede presentar recidiva del HPTS, y en tal caso el ma-nejo no difiere del aconsejado al inicio de la ERC.

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Casos clínicos: hemodiálisis y diálisis peritoneal

A. Chew WongServicio de Nefrología

Centenario Hospital Miguel HidalgoAguascalientes, Ags.


Capítulo 9

CASo ClíNiCo 1: hEModiáliSiS

Paciente masculino de 63 años de edad, quien padece enfermedad re-nal crónica (ERC) en etapa V secunda-ria a diabetes mellitus de tipo 2 (DM 2) de 15 años de evolución, por lo que recibe tratamiento sustitutivo con tres sesiones de hemodiálisis por se-mana desde hace 12 meses, a través de fístula arteriovenosa cefalicohu-meral en miembro torácico izquierdo. El kt/v de su hemodiálisis es 1.3; he-moglobina (Hb): 11.5 g/dl; Hb gluco-silada: 6.5; calcio (Ca): 10.5 mg/dl; fósforo (P): 5.7 mg/dl; albúmina sérica: 3 g/dl; Ca corregido: 11.3 mg/dl; Ca x P: 64.4 mg2/dl2, y hormona paratiroidea intacta (PTHi): 798 ng/dl. El paciente recibe actualmente 4,000 UI SC de eritropoyetina después de cada he-modiálisis, 100 mg intravenosos (iv.) de hierro cada semana, 20 UI SC de insulina glargina antes del desayuno, 1 g/día de Ca y 800 mg de Sevelamer con cada alimento (2,400 mg/día). Se establece el diagnóstico de hiperpa-ratiroidismo secundario (HPTS), por lo que se prescriben 30 mg/día de cinacalcet.

El seguimiento del paciente se des-cribe en las figuras 1-4.

Análisis

En este paciente se observó una respuesta inicial a 30 mg de cinacalcet debido a que disminuyó la PTHi de 798 a 520 pg/ml en cuatro semanas; sin embargo, su valor era mayor al nivel recomendado por las guías Kidney Di-sease Outcomes Quality Initiative (KDOQI™) de la National Kidney Foundation sobre enfermedad y metabolismo óseo de la ERC, que es de 150 a 300 pg/ml1; por lo anterior se incrementa la dosis de cinacalcet a 60 mg/día de acuerdo a diversos protocolos de estudio con este calcimimético2-4. Ocho semanas después de cinacalcet 60 mg/día se logró el objetivo al obtener una PTHi de 298 pg/ml, la cual se mantuvo den-tro del rango recomendado por las guías KDOQI™ en los 10 meses de segui-miento, dato que concuerda con estu-dios bajo tratamiento con cinacalcet sin terapia adyuvante con análogos de vitamina D2,3. Es importante señalar que en este paciente, además del con-trol de la PTHi, se logró un control de Ca, P y producto Ca x P de acuerdo a lo sugerido por las guías KDOQI™; es-tos resultados se han observado en aproximadamente la mitad de los pa-cientes con HPTS incluidos en diver-sos estudios tratados con cinacalcet4-8.


798800

900 Cinacalcet 30 mg/díapg/ml

650

520500

600

700Cinacalcet 60 mg/día

365

298 282 275 285200

300

400

100

0

0.5 1 2 4 6 9 12Basal

Seguimiento (meses)

iPTH

11.311

10.5

Ca corregido

10.1

9.28.9

8.89.1

0.5 1 2 4 6 9 12Basal

Seguimiento (meses)

11.5

11

10.5

10

9.5

9

8.5

8

7.5

7

6.5

mg/dl

Figura 1.

Figura 2.

Casos clínicos: hemodiálisis y diálisis peritoneal 47

P

6

6.5

P

5.5

5.14.9 4.9

4.64.8

4.9

5.75

5

5.5

4

4.5

3

3.5

0.5 1 2 4 6 9 12Basal

Seguimiento (meses)

mg/dl

64.460.5

60

70

53.549.4

45 44.540

50

20

30

0

10

mg2/dl2Ca x P

0.5 1 2 4 6 9 12Basal

Seguimiento (meses)

40.4 42.7

Figura 3.

Figura 4.


Es importante señalar que el porcenta-je de pacientes en los que se obtienen los valores meta de Ca, P y producto Ca x P es directamente proporcional al porcentaje de pacientes en los que se logra un valor meta de PTHi. Este pa-ciente no presentó hipocalcemia, lo cual es un efecto colateral posterior a la terapia con cinacalcet, por lo que es importante tomar un nivel de Ca sérico a la semana del inicio del tratamiento con cinacalcet y/o incremento de su dosis2, posteriormente una medición en forma mensual. Tampoco se obser-varon efectos adversos al medicamento en este paciente, entre los que desta-can los gastrointestinales (náuseas, vómitos y diarrea) por ser los más fre-cuentes; otros menos comunes son: mialgias, mareo, hipertensión y astenia, entre otros4-8. Existe evidencia científi-ca, principalmente de estudios obser-vacionales que apoyan el empleo de cinacalcet como fármaco de primera línea en el tratamiento del HPTS debido a que disminuye el riesgo de fracturas óseas, mejora la calidad de vida y se ha asociado con disminución en las hos-pitalizaciones secundarias a eventos cardiovasculares, así como con una reducción en la mortalidad cardio-vascular9-11.

CASo ClíNiCo 2: diáliSiS PERiToNEAl

Paciente femenino de 28 años de edad, quien padece ERC en etapa V de etiología no precisada, por lo que recibe tratamiento sustitutivo con diá-lisis peritoneal automatizada nocturna (DPAN) desde hace dos meses; se le prescribieron cinco cambios de 2 l de solución glucosada al 1.5%, con tiem-po en cavidad abdominal de 2 h y ca-vidad húmeda durante el día (2 l de

solución glucosada al 1.5%). La depu-ración de creatinina semanal de su DPAN es de 70 l/semana y con una fun-ción renal residual de 7 ml/min; Ca: 10.9 mg/dl; P: 5.8 mg/dl; albúmina sé-rica: 3.2 g/dl; Ca corregido: 11.5 mg/dl; Ca x P: 66.7 mg2/dl2, e PTHi: 985 pg/ml. La paciente recibe actualmente 4,000 UI SC de eritropoyetina tres veces por se-mana, 1 g/día de Ca, 800 mg de Seve-lamer con cada alimento (2,400 mg/día) y 600 mg/día de sulfato ferroso. Se es-tablece el diagnóstico de HPTS, por lo que se prescriben 30 mg/día de cinacal-cet y 10 mg/día de paricalcitol oral.

El seguimiento del paciente se des-cribe en las figuras 5-8.

Análisis

En este caso se observó una res-puesta subóptima a 30 mg de cinacal-cet debido a que la paciente presenta-ba una PTHi de 985 pg/ml sumamente elevada, lo que define un hiperparatiroi-dismo grave (PTHi > 800 pg/ml). Por lo anterior, se incrementó la dosis de ci-nacalcet de 30 mg cada dos semanas hasta 90 mg/día en el primer mes de iniciar tratamiento con cinacalcet, y como medida adyuvante para la hiper-fosfatemia fue aumentada la dosis de Sevelamer a 1,600 mg con cada alimento (4,800 mg/día)2-4. Se ha reportado que los pacientes con hiperparatiroidismo grave disminuyen la PTHi ≤ 300 pg/ml con cinacalcet sólo en un 22%3, aun-que existen estudios en los que ci-nacalcet con dosis bajas de análogos de vitamina D y quelantes de P obtie-ne un porcentaje mayor de pacientes en los que se cumplen los objetivos de las guías KDOQI™ en los niveles de PTHi, Ca, P y producto Ca x P, pero es impor-tante señalar que estos estudios se han realizado en pacientes con hormona


iPTH985

8721,000

800

Cinacalcet 60 mg/día



651

420

262 257

600


205 172

400

200

0120

0.5 1 2 4 6 9 12 18Basal

Seguimiento (meses)

pg/ml

11.511.2

10.710.5

9.2

11

11.5

9.5

9

10

10.5

8

8.5

9.5

9

8

8.5

7.5

6.5

7

0.5 1 2 4 6 9 12 18Basal

Seguimiento (meses)

Ca corregidomg/dl

Figura 5.

Figura 6.


5.8 5.96.1

5.75.6 5.6

6

6.5mg/dl

← Sevelamer 4,800 mg/día

↑ Sevelamer 2,400 mg/día

5.2

4.7 4.65

5.5

4

4.5

3

3.5

0.5 1 2 4 6 9 12 18Basal

Seguimiento (meses)

P

66.7 66 65.259.8

60

70

51.544.6

44.2

47.9 4540

50

20

30

0

10

0.5 1 2 4 6 9 12 18Basal

Seguimiento (meses)

mg2/dl2

Ca x P

Figura 7.

Figura 8.


paratiroidea (PTH) ≥ 300 y ≤ 800 pg/ml4-8; sin embargo, una decisión clínica lógi-ca es que este esquema terapéutico puede ser aplicado a los pacientes con hiperparatiroidismo grave.

En el seguimiento de la paciente, observamos una disminución de la PTHi a 205 pg/ml al cuarto mes de ini-ciar el tratamiento, pero al sexto mes presentó una PTHi de 120 pg/ml e hi-pocalcemia de 8 mg/dl asintomática, ambos valores por debajo de los linea-mientos sugeridos. Debido a lo ante-rior, se disminuyó la dosis de cinacalcet a 60 mg/día, de acuerdo al algoritmo de tratamiento con cinacalcet sugerido por Cunningham2 y vigilando estrecha-mente que descendiera más el nivel de Ca sérico. Posterior a esta medida la pa-ciente evolucionó satisfactoriamente hasta el seguimiento actual de 18 me-ses, manteniendo todos sus parámetros bioquímicos en los niveles de reco-mendación de las guías KDOQI™. Es importante mencionar que la hipocal-cemia < 7.5 mg/dl secundaria al uso de cinacalcet se ha reportado en el 5% de los casos, la cual se corrige la mayoría de las veces con el ajuste de la dosis de ci-nacalcet y ocasionalmente con modifi-caciones en la dosis de análogos de vitamina D (cuando fueron empleados) y quelantes de P con Ca12. También se debe señalar que los episodios de hipo-calcemia son, en su gran mayoría, asin-tomáticos y, en términos generales, los eventos adversos asociados a hipocal-cemia como parestesias, mialgias, ca-lambres, tetania y convulsiones no pre-sentaron una mayor frecuencia en comparación con el grupo tratado con placebo, a excepción de las parestesias; la hipocalcemia como causa de suspen-sión de la terapia con cinacalcet es muy poco frecuente.

La asociación entre una menor mortalidad cardiovascular y el uso de calciomiméticos se ha reportado re-cientemente en estudio que incluyó 19,186 pacientes11, aunque este fue un reporte retrospectivo, por lo que el grupo nefrológico internacional está en espera de los resultados del estudio Evaluation of Cinacalcet HCL therapy to lower cardiovascular events (EVOLVE), el cual es un estudio prospectivo, mul-ticéntrico y controlado con placebo.

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Cinacalcet · 2020. 8. 6. · La ERC genera un enorme y cre-ciente costo económico. En EE.UU., el costo anual de un paciente oscila entre los 50,000 y los 70,000 dólares, según