CIVD

CIVD - FISIOPATOLOGIA

•Síndrome patológica onde o excesso de formação de trombina é o grande responsável pela maioria das manifestações;

•TROMBINA: Catalisa a ativação e subseqüente consumo de certas proteínas coagulantes e a produção de trombo de fibrina; Induz a liberação de ativador do plasminogênio tecidual (tPA) endotelial, convertendo em plasmina na presença do monômero de fibrina;

CONSEQÜÊNCIA: fibrinólise secundária e a geração de produtos de degradação de fibrina (PDF);

•Vários mecanismos de disparo: Injúria endotelial, ativação monocitária, placenta prévia, lesão tecidual, administração de complexos protrombínicos, ativação direta da coagulação por venenos;

Lesão endotelial

Exposição ao fator tecidual (TF) Inicia “cascata”

Exposição ao colágenoAderência e agregação plaquetária


Fator tecidual (TF) – glicoproteína transmembrana de cadeia simples;

•Liga-se aos fatores VII e VIIa, e este complexo se torna um melhor substrato tanto para a autoativação como para ativação de outras proteases como IXa e Xa;

Célula endotelial(normalmente não expressa TF)

IL1 TNFα

Induz RNAm TF

biossíntese

TF

VIIa Complexo TF - VIIa

EstimulaNKβa

estimula


•Complexo TF ---- VIIa: estimula NKβa, que por sua vez estimula a transcrição do TNFα (feedback positivo);

•TNFα – sua secreção é seguida pela liberação de outras citocinas, como IL-1B e IL-6, que por sua vez estimulam a produção de proteínas de fase aguda como PCR e fibrinogênio;

•IL-1 e TNFα também estimulam a produção do inibidor do ativador do plasminogênio-1 (PAI-1) e diminuem a expressão de trombomodulina no endotélio, induzindo um estado pró-trombótico;

•Niemetz: Demonstrou que os monócitos apresentam atividade coagulante após exposição a endotoxinas, ativando fator X na presença do fator VII;

•Uma evidência do papel do TF na CIVD é a diminuição do consumo de fibrinogênio quando se usa um anticorpo contra TF ou fator VIIa, embora outras manifestações da doença, como hipotensão, não são evitados;


•O tratamento com inibidor da via patológica do TF recombinante (TFPI) resulta em importante decréscimo da intensidade da CIVD e sua mortalidade;

•Embora a ativação do fator VII não seja o gatilho da CIVD, ele contribui para as conseqüências patológicas como vasodilatação e hipotensão através da ativação do sistema calicreína-cinina;

•Na LMA-M3, as células malignas apresentam TF e as mesmas liberam tal fator após incubação com endotoxinas;

•Os monócitos circulantes de pacientes com carcinoma expressam mais TF em comparação com as pessoas saudáveis, e níveis plasmáticos elevados de TF são encontrados em pacientes com leucemia monocítica aguda;


•Tumores sólidos podem expressar moléculas pró-coagulantes, incluíndo TF, cisteína protease, pró-coagulante tumoral próprio com propriedade de ativação do fator X;

•Novas evidências reforçam a hipótese de que o TF – tanto em vesículas citoplasmáticas como expressado na superfície celular – é a maior causa de hipercoagulabilidade e CIVD em pacientes com tumores sólidos;

•O “veneno” de cobra é o exemplo de como substâncias coagulantes podem iniciar diretamente o quadro de consumo após penetrarem na circulação;


cobra Ação da peconhaEchis carinatus

Crotalus adamanteus

Crotalus horridus horridus

Crotalus atrox

Hidroliza protrombina em trombina

Agrega o fibrinogênio diretamente, sem ativação plaquetária

Proteína que agrega fibrinogênio e outra proteína que ativa plaquetas

Estimula a liberação do ativador do plasminogênio vascular (liberado pelo endotélio e musculos lisos) que ativa o plasminogênio, resultando em um estado fibrinolítico primário


•Injúria plaquetária e de eritrócitos podem acelerar o processo consuntivo devido à exposição dos fosfolípides ácidos no interior da membrana plasmática. No entanto, estudos em animais trombocitopênicos, mas não leucopênicos, mostram que estes podem desenvolver o processo de consumo endotoxina induzido, sugerindo que a injúria plaquetária é mais conseqüência do que causa do consumo; por outro lado, a neutropenia induzida por mostarda nitrogenada em animais inibe totalmente o processo de consumo;

•Já com os eritrócitos, uma hemólise imunomediada é associada com importante hipofibrinogenemia e sangramento, embora acredite-se que tal consumo se deva mais ao complexo antígeno anticorpo formado do que a própria hemólise. Isso é demonstrado em processos hemolíticos não imunomediados (fava beans), que falham em produzir consumo;


•A ativação do sistema complemento pode modificar o processo consuntivo;

•A queda de C3 seguida da queda de C4, evidencia a ativação da via clássica;

•Em pacientes com malária demonstra-se que a queda de C3 confere piora da trombocitopenia;

•Em coelhos: complexo antígeno----Ac ativação via clássica CIVD C3•MAS O CONSUMO DE C3 E C4 NÃO É NECESSÁRIO PARA INDUZIR CIVD! *

•Queda da fibronectina da CIVD: - ligação com a fibrina**


PAPEL DA TROMBINA: processos consuntivos refletem as múltiplas ações da trombina:

substrato Ação da trombinaFibrinogênio

Protrombina (fator II)

Fatores V e VIII

Fator XIII

Cliva fibrinopeptídeos, iniciando assim a formação da fibrina e reduzindo a concentração plasmática de fibrinogênio

Ativação em trombina – feedback positivo

Aumenta a atividade coagulante mas leva a um composto instável com subseqüente redução na atividade

Converte o zimogênio em enzima ativa na presença de cálcio, levando a uma eventual depleção de mecanismo não elucidado


substrato Ação da trombinaPlaquetas

Inibidor fibrinolítico trombina ativável – TAFI

Receptor da protease ativada

Inicia alteração no formato e na agregação, levando a redução de plaquetas circulantes; libera os grânulos densos alfa e lisossomal, resultando em deficiência do pool plaquetário adquirida; contribui para atividade coagulante das plaquetas, incluíndo o fator plaquetário 3

Ativa TAFI em TAFIa, que cliva os sítios de ligação do plasminogênio na fibrina, aumentando assim a resistência dos coágulos à fibrinólise plasmina induzida

Liga e cliva, iniciando a sinalização transmembrana, induz a produção de citocinas e o processo inflamatório


PAPEL DOS INIBIDORES DA COAGULAÇÃO E FIBRINÓLISE

•A falência dos mecanismos inibitórios naturais (anticoagulantes) – plasmina, proteínas C e S e antitrombina (AT) – predispõe ou agrava os estados de hipercoagulabilidade, permitindo a plena expressão da atividade da trombina. Sendo assim, quantidades adequadas desses agentes são fundamentais para modular a atividade pró-coagulante;

NEUTRALIZAÇÃO DA TROMBINA – 2 sítios inibitórios:

1. AT + cofator II heparina (a heparina otimiza as taxas de neutralização)

Neutralização lenta por formação de imunocomplexos

Neutraliza IXa e Xa Inativa trombina

2. Sistema inibidor relacionado à proteína C(depende de reações orientadas de superfície – endotélio)

Prot C ativada (APC) pelo complexo trombomodulina-trombina

Prot S - cofator

Facilita inativação Va e VIIIa


•Os dois processos explicam o motivo da queda variável de proteína C e AT na CIVD;

•A deficiência de proteína C pode estar associada com consumo intravascular e necrose de pele associados à terapia com varfarina ou ainda com purpura fulminans no neonato;

•A necrose de pele associada ao uso de varfarina também tem sido relatada em pacientes com deficiência de proteína S ou AT;

•A eficácia do inibidor do fator tecicual (TFPI) na prevenção da CIVD tem sido comprovada experimentalmente (coelhos);


PAPEL DA PLASMINA (ANTAGONIZAR EFEITO DA TROMBINA):

•A plasmina é uma enzima proteolítica potente capaz de digerir fibrina e fibrinogênio, bem como outras proteínas da coagulação, incluindo os fatores Va e VIIIa;

trombina

tPA

plasminogênio plasmina

Degrada fibrina em produtos solúveis (PDF)

Inibem polimerização da fibrina e degradam V e VIII

•Assim, a plasmina tende a minimizar os efeitos obstrutivos do consumo na microcirculação, bem como proteger contra trombose macrovascular


trombina plasmina

trombose sangramento

clínica


Assim:

fibrinogênio

PDF

Degrada V e VIII

Inibe polimerização da fibrina

Ação da plasmina

•Se níveis plasmáticos baixos de fibrina, fator V e VIII, a clínica predominante é sangramento, sacou!

•Se alta atividade do PAI-1, ocorre inibição da fibrinólise e a clínica predominante é trombose – ex processos inflamatórios.


VALEU!

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