Clostridium difficile-assoziierte Diarrhö – ein zunehmendes klinisches Problem durch neue hochvirulente Stämme: Nachdruck mit freundlicher Genehmigung Deutscher Ärzte-Verlag GmbH,

Clostridium difficile AssociatedDiseases – an Emerging Problem

SummaryIntroduction: C. difficile-associateddiseases (CDAD) are an emerging pro-blem, especially in the management ofseverely ill and elder patients.Methods: References for this reviewwere identified by searches in Pubmeduntil January 2007. The authors partici-pated at various conferences on thistopic information of the abstracts werescreened.Results: A new highly virulent C. diffi-cile-strain detected in North Americaand Europe leads to increased co-ntagiosity, morbidity, and mortality ofthis disease. This nosocomial infectioncontributes to a substantial rise ofhealthcare costs. Therefore, it appears tobe appropriate to put forward recentadvances in diagnostic, prevention, andtherapy of CDAD. Molecular methodsare required for the detection of thehighly virulent C. difficile-strain but notgenerally available in Germany.Conclusion: Hygiene measures have tobe applied more strictly in these casesthan until recently to avoid spreading of

lead to a decreased incidence of CDAD.Metronidazol is the standard therapy ofCDAD and vancomycin is the alternativedrug. Newly developed drugs like toxin-binders are currently tested in clinicaltrials.

Keywords. Clostridium difficile-associateddiarrhea, Hypervirulent strains, Therapy,Prevention, Epidemiology.

124 Krh.-Hyg. + Inf.verh. 29 Heft 4 (2007): 12http://www.elsevier.de/khinf

ORIGINALIAThomas Schneider
Tim EckmannsRalf IgnatiusKlaus WeistOliver Liesenfeld
Clostridium difficile-assoziierteDiarrho – ein zunehmendesklinisches Problem durch neuehochvirulente Stamme

Nachdruck mit freundlicher Genehmigung Deut-scher Arzte-Verlag GmbH, Koln. Quelle: Th.Schneider et al., Clostridium difficile-assoziierteDiarrho – ein zunehmendes Problem durch neuehochvirulente Stamme. Deutsches Arzteblatt:104/22: 1588 – 1594 (2007). Deutscher Arzte-Verlag GmbH, Koln
the bacteria through the hospital units.
A more restrictive use of antibiotics will
Zusammenfassung.Einleitung: C. difficile-assoziierte Erkrankungen (CDAD) sind ein zunehmendesProblem, insbesondere bei der Versorgung schwer kranker und alter Patienten.Methoden: Die Literatur wurde hinsichtlich der Thematik in Pubmed bis 15.Januar 2007 berucksichtigt. Die Autoren haben außerdem an verschiedenenKongressen zum Thema teilgenommen und die
’’Abstrakt-Bande

’’

ausgewertet.Ergebnisse: Ein neuer hochvirulenter C. difficile-Stamm, der in Nordamerika undEuropa nachgewiesen wurde, hat die Ubertragbarkeit, Morbiditat und Letalitatdieser Infektion gesteigert. Diese nosokomiale Infektion verursacht erheblicheKosten im Gesundheitswesen. Es erscheint daher dringlich notwendig, dieneuen Entwicklungen in der Diagnostik, Pravention und Behandlung dieserErkrankung transparent zu machen. Der Nachweis des neuen hochvirulentenC. difficile-Stamms erfordert molekulare Nachweismethoden, die in Deutschlandnoch wenig etabliert sind.Schlussfolgerungen: Die hygienischen Maßnahmen mussen in diesen Fallenstrikter als bisher umgesetzt werden, um eine Ausbreitung der Erreger inKrankenhauseinheiten zu vermeiden. Der restriktivere Umgang mit Antibiotikareduziert die Inzidenz auf Krankenhausstationen. Die Standardbehandlung derCDAD ist Metronidazol und Vancomycin als Reserveantibiotikum. Neuere Sub-stanzen wie Toxinbinder befinden sich in multizentrischen klinischen Studien.

Schlusselworter. Clostridium difficile-assoziierte Diarrho, hochvirulente Stamme, Therapie,Pravention, Epidemiologie.

Einleitung

C. difficile-assoziierte Erkrankungen, vonder antibiotika-assoziierten Diarrho biszur pseudomembranosen Kolitis, stellen

schwerwiegende nosokomiale Problemedar, deren Kosten unter anderem durchintensivere Betreuung und verlangerteKrankenhausaufenthalte in Europa bis zu3 Milliarden h/Jahr betragen [13,15].

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In den letzten Jahren sind vor allem inNordamerika Ausbruche mit einem neuenhochvirulenten Stamm von C. difficilebeschrieben worden, bei denen eine umden Faktor 5-20 erhohte Inzidenz sowie

eine um den Faktor 3-5 erhohte Morbid-itat und Letalitat auffiel. Seit 2003 konnteder neue Stamm auch in England, Belgi-en, den Niederlanden, Frankreich undOsterreich isoliert werden. Fur Deutsch-land liegen bislang keine Hinweise fureine Einschleppung vor. Bei der Untersu-chung von ca. 900 Isolaten aus demZeitraum 2000–2006 wurden keine ent-sprechenden Stamme gefunden (RobertKoch-Institut, Epidemiologisches Bulletin36/2006, www.rki.de). Eine Einschlep-pung, falls noch nicht erfolgt, ist jedochwahrscheinlich. Im vorliegenden Artikelwerden notwendige Voraussetzungenund erforderliche Maßnahmen zurPravention, Diagnostik und Therapie derInfektion diskutiert.

Erreger

Die Geschichte der antibiotika-assoziier-ten Kolitis beginnt in den 70er Jahre, alsbesonders bei chirurgischen Patientenunter Clindamycin-Therapie antibiotika-assoziierte Kolitiden beschrieben wurden[25]. Als einer der wichtigsten Erreger derantibiotika-assoziierten Kolitis wurde1977 C. difficile erkannt [3].C. difficile ist ein obligat anaerobes,grampositives Stabchenbakterium mit derFahigkeit zur Sporenbildung. Hauptviru-lenzfaktoren von C. difficile finden sichauf einem 5 Gene umfassenden Patho-genitatslokus. Die Sequenzierung desGenoms ergab, dass sich ca. 11% derInformation auf mobilen Genabschnittenbefinden, wodurch genetische Verande-rungen hinsichtlich Pathogenitat undWirtsanpassung erleichtert werden konn-ten [23]. Ein Enterotoxin (Toxin A) und einZytotoxin (Toxin B) werden in ihrer Ex-pression durch einen positiven (TcdR) undeinen putativen negativen Regulator(TcdC) gesteuert. Bei den in der letztenZeit bei Ausbruchen von schwer verlau-fenden Infektionen mit C. difficile in Ka-nada, den USA, Großbritannien, Frank-reich, Belgien und den Niederlanden ge-fundenen Isolaten handelt es sich umErreger mit partiellen Deletionen im Genfur TcdC, der ein weiteres so genanntesbinares Toxin besitzt (Bezeichnung desneuen Stammes: Ribotyp 027, ToxinotypIII und PFGE NAP1) [4,7,17]. Als Ursacheder beobachteten erhohten Virulenz wirdeine in vitro nachgewiesene gesteigerteToxinproduktion als Folge der 18 bp De-letion in TcdC angenommen.

Epidemiologie

Bei Krankenhausaufnahme sind 3–7% derPatienten Trager von C. difficile. Abhangigvon Risikofaktoren wie Dauer des Kran-kenhausaufenthaltes, Alter des Patienten,Schwere der Grunderkrankung und Anti-biotikaeinnahme steigt diese Zahl auf16–35% [4,7,17,19]. Wahrend die Mehr-zahl der bei Aufnahme positiven Patien-ten asymptomatisch bleibt, entwickeln15–71% derer, die im KrankenhausC. difficile erwerben, eine symptomati-sche C. difficile-assoziierte Diarrho(CDAD) [19]. C. difficile kann von min-destens 20–30% aller Patienten mit an-tibiotika-assoziierter Diarrho, von50–70% der Patienten mit antibiotika-assoziierter Kolitis und von uber 90% derPatienten mit pseudomembranoser Kolitisisoliert werden [4,7].Die Letalitat C. difficile-assoziierter Infek-tionen betragt 1–2%, steigt jedoch auf6–30% im Fall von pseudomembranoserKolitis [4,22]. Es wird geschatzt, dassCDAD-Patienten bis zu drei Wochenlanger im Krankenhaus bleiben als Pati-enten, die keine CDAD erwerben [15].Das Management von CDAD-Fallen in derKlinik umfasst teure Hygienemaßnahmenwie Isolierung der Patienten, Dekontami-nation von Krankenzimmern bis hin zurSchließung ganzer Stationen bei Aus-bruchen. Momentan belaufen sich diedurch C. difficile verursachten Kosten imGesundheitswesen auf ca. 3 Milliarden hpro Jahr in Europa und etwa 1,1 Milliarde$ in den USA [13,15]. Aufgrund der zu-nehmenden Anzahl alterer Menschen, in-tensiveren Behandlungsmethoden undder neuen aggressiveren bakteriellenStamme muss mit einer weiteren Steige-rung dieser Kosten gerechnet werden.In den letzten Jahren berichteten ver-schiedene Landern uber einen starkenAnstieg der CDAD-Fallzahlen. In den USAhaben sich die Patientenzahlen mit derEntlassungsdiagnose

’’CDAD

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im Zeit-raum von 1996 bis 2003 von 31/100.000auf 61/100.000 nahezu verdoppelt [18].Dieses ist zum Teil auf die zunehmendeVerbreitung eines neuen, hochvirulentenC. difficile-Stamms zuruckzufuhren[14,18]. Die amerikanischen Gesundheit-sbehorden haben jedoch auch von einerZunahme ambulant erworbener CDAD-Falle berichtet [6].Fur Deutschland sind nur wenige Datenzur Inzidenz oder Pravalenz von Infektio-nen mit C. difficile vorhanden. Einekurzlich durchgefuhrte Untersuchung er-gab, dass 12% der Stuhlproben hospita-

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lisierter Patienten mit antibiotika-assozi-ierter Diarrho C. difficile enthielten [11].Wir fanden in einer weiteren gerade ab-geschlossenen Pilotstudie in hamatologi-schen Hochrisikopatienten C. difficile in11,2% der Stuhlproben. Bislang konnteder hochvirulente C. difficile-Stamm inDeutschland nicht nachgewiesen werden(siehe oben).Kasten 1 (Power Point Datei)

Klinik

Typischerweise manifestiert sich dieCDAD als akute wassrige Diarrho mitkrampfartigen Unterbauchschmerzen,erhohter Temperatur, einer Leukozytoseim Blut und Leukozyten im Stuhl. Dieabdominellen Beschwerden treten meist 5bis 10 Tage nach Beginn der Antibiotika-therapie auf, selten bereits am zweitenTag oder erst mehrere Monate nach derenAbschluss. Die Assoziation der nosok-omiale erworbenen CDAD mit Antibioti-katherapie ist gut belegt [4,7]. Im Ge-gensatz hierzu fehlt eine Antibiotikaana-mnese bei einem erheblichen Prozentsatzvon Patienten mit ambulant erworbenerCDAD [7]. Die selten beschriebene CDADnach Chemotherapie konnte auf eine an-tibiotische Wirkung der eingesetzten Zy-tostatika oder auf die zytotoxische Wir-kung mit der damit verbundenen Reduk-tion der lokalen Immunantwortzuruckzufuhren sein. Das klinische Spek-trum der CDAD reicht von einer leichtenDiarrho ohne entzundliche Schadigungder Mukosa uber eine Kolitis unter-schiedlicher Auspragung mit fakultativer(in 10–20% der Falle) Bildung der cha-rakteristischen Pseudomembranen (Ab-bildung 1) mit den typischen histologi-schen Veranderungen (Abbildung 2 Hi-stologie) bis hin zur fulminanten Kolitis.Eine segmentale entzundliche Wandver-dickung kann mittels CT in der Halfte derFalle mit CDAD nachgewiesen werden [1].Am haufigsten sind das Rektum und dasSigma betroffen (Abbildung 3). Die CT-Untersuchung korreliert nicht mit denklinischen Parametern und kann nichtvorhersagen, ob eine chirurgische Inter-vention notwendig sein wird [1].Die Durchfalle sind breiig bis wassrig,seltener auch blutig. Je nach Schweregradkann es zur Dehydratation, Elektrolytent-gleisung oder Hypoproteinamie kommen.Gefurchtete Komplikationen mit signifi-kanter Letalitat sind das toxische Mega-

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Abb. 1. Endoskopische Bilder aus dem Sigma von zwei CDAD-Patienten. Deutlich sind die ty-pischen Pseudomembranen, die unterschiedlich groß sein konnen (Abbildung a und b), zu sehen.

Abb. 2. Typisches histologisches Bild einerpseudomembranosen Kolitis mit Schleimhaut-erosion, explosionsartiger Kryptendestruktionund einem vulkanartigen Granulozyten-Fibrin-exsudat auf der Oberflache (Hamatoxylin undEosin, x100).(Die Abbildung wurde freundlicherweise vonDr. C. Loddenkemper, Pathologie, Charite, Ber-lin, zur Verfugung gestellt.).

Abb. 3. CT-Bild vom Sigma eines 85-jahrigenPat. mit CDAD und deutlich verdickter Darm-wand.

kolon und die haufig zur Sepsis fuhrendeDarmperforation. Eine besondere Mani-festation bietet die mit geringer bismanchmal sogar fehlender Diarrho ein-hergehende rechtsseitige Kolitis mitrechtsseitigem Unterbauchschmerz undlokaler Abwehrspannung. Obwohl C. dif-ficile als haufigste Ursache der erreger-bedingten antibiotika-assoziierten Kolitisidentifiziert wurde, sollte betont werden,dass in der Mehrheit der Falle die anti-biotika-assoziierte Diarrho nicht in-fektioser Genese, sondern durch Storun-gen der bakteriellen Flora bedingt ist.Kasten 2 (Power Point Datei)


Diagnostik

Bei Verdacht auf eine CDAD kann dieEndoskopie mit dem Nachweis der typi-schen Pseudomembranen (Abbildung 4)rasch zur Diagnosesicherung fuhren. Inden meisten Fallen ist jedoch eine wei-terfuhrende mikrobiologische Diagnostiknotwendig. Diese beruht auf dem Nach-weis der Toxine sowie u. U. des Erregers(bzw. seiner Antigene) aus einer frischgewonnenen Stuhlprobe. Der Toxinnach-weis erfolgt meist mittels ELISA. Da auchInfektionen mit Toxin A-negativen/ToxinB-positiven Isolaten vorkommen, sollteder verwendete ELISA den Nachweisbeider C. difficile-Toxine (A und B) um-fassen. Sensitivitat (38–94%) und Spezi-fitat (92–98%) der Untersuchung werdenvom verwendeten Produkt, der Patien-tenpopulation, Transportzeiten der Stuhl-proben (moglicher Abbau des Toxinswahrend des Transports) und den jewei-

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ligen C. difficile-Isolaten beeinflusst. Par-allel hierzu sollte die Anlage einer Stuhl-kultur erfolgen. Bei negativem Ergebnissollten bis zu zwei weitere, an unter-schiedlichen Tagen abgenommene Stuhl-proben untersucht werden, im positivenFall ist eine weitere Stuhluntersuchungnicht indiziert. Der Toxinnachweis gelingtauch mittels Zytotoxizitatstest, der mitsehr hoher Sensitivitat (94–100%) undSpezifitat (99%) Toxin B nachweist. DasErgebnis liegt jedoch erst nach 1 bis 3Tagen vor und setzt Zellkultureinrichtun-gen voraus.Die kulturelle Anzucht von C. difficile ge-lingt auf Selektivnahrmedien und benotigtin der Regel eine ca. 48-stundige anae-robe Bebrutung. Da der kulturelle Nach-weis alleine nicht die Unterscheidungzwischen toxin- und nicht-toxin-tragen-den C. difficile-Stammen erlaubt, mussein Toxintest aus der Kultur erfolgen. Dieweitere Bedeutung der zusatzlichen Kul-tur liegt neben der deutlichen Verbesse-rung der Sensitivitat vor allem in derSensibilitatstestung und bietet dieMoglichkeit zur weiteren Charakterisie-rung mittels Serotypisierung und/odermolekularen Untersuchungsmethoden(PCR, Ribotyping). Nur diese Methodenerlauben die Identifikation des neuenhochvirulenten C. difficile-Stamms.Eine Identifikation des Erregers im Stuhlgelingt innerhalb von 60 Minuten mittelsELISA durch Nachweis des Enzyms Glut-amat-Dehydrogenase (GDH). Dank seinesnegativen Vorhersagewertes von etwa99% eignet sich der GDH-Test zum Aus-schluss von C. difficile im Stuhl.Kasten 3 (Power Point Datei)

Therapie

Allgemeine Maßnahmen

Die erste und wichtigste Maßnahme nachDiagnosestellung einer CDAD ist das Ab-setzen von Antibiotika, soweit die klini-sche Situation des Patienten dies zulasst.Eine supportive Therapie zielt auf Nor-malisierung des Wasser- und Elektrolyt-haushalts. Motilitatshemmer wie z.B.Loperamid (Imodium) sind kontraindiziert.Asymptomatische Keimtrager oder Er-krankte mit milder Symptomatik bedurfenkeiner spezifischen Therapie. Indikationenzur antibiotischen Therapie sind Hinweisefur das Vorliegen einer Kolitis (Fieber,Leukozytose, gegebenenfalls endoskop-ischer Befund), schwere Diarrho, persi-

• Klinisch: Krämpfe, Bauchschmerzen, (grünlich-wässriger) Durchfall• Laborchemisch: Fieber, Leukozytose• >2 Tage stationär• Antibiose vor bis zu 2 Monaten

Vorgehen bei Patienten mit Verdacht auf CDAD

Mikrobiologie Endoskopie*

* Endoskopie sollte bei schwerer Erkrankung oder unklarer Diagnose durchgeführt werden** Kultur verbessert die Sensitivität des Toxintests und ermöglicht die Typisierung sowie die Sensibilitätstestung*** C. perfringens und S. aureus kommen als weitere Ursachen einer AAD in Betracht**** wenn Absetzten der Antibiose nicht ausreichend

• Makroskopisch: erhabene gelbliche Knoten (2 bis 10 mm) und/oder Pseudomembranen • Histologisch: sog. „Vulkan-Läsionen“, epitheliale Nekrosen, Ödem, Fibrin, Mukus, leukozytäre Infiltrate in der Lamina propria

Ja:Pseudomembranöse Kolitis

NeinJa:CDAD

• Absetzen der Antibiose• Antimikrobielle Therapie****• Hygienische Maßnahmen(Patient u. Umgebung)• Information des Personals

• Nachweis der C. difficile-Toxine A/B im Stuhl plus Kultur (mit Toxinnachweis)**

Nein:• Untersuchung von 2weiteren Stuhlproben • andere Ätiologie*** • siehe DD im rechten Kästchen

DD:• andere intestinale Infektionen• Arzneimittelnebenwirkungen• Ischämische Kolitis• CED

Abb. 4. Algorithmus der Diagnostik. Abkurzungen: CDAD ¼ Clostridium difficile assoziierte Diarrho; AAD ¼ Antibiotika-assoziierte Diarrho;DD ¼ Differentialdiagnosen; CED ¼ chronisch entzundliche Darmerkrankung (z.B. Colitis ulcerosa und Morbus Crohn).

Tabelle 1. Therapie der CDAD

CDAD 1. Rezidiv 41. Rezidiv sehr schwere Falle (Darmperfo-ration, Peritonitis, toxischesMegakilon)

Metronidazol oral (i.v.)(4� 250 mg oder 3� 500 mg)fur 10 Tage)

Metronidazol oral (i.v.)(4� 250 mg oder 3� 500 mg)fur 10 Tage)

Metronidazol oder Vancomycinoral 14–21 Tage+Sachromycesboulardii

Metronidazo ev. i.v.+Van-comycin uber Ernahrungssonde

bei Unvertraglichkeit, Graviditat,Stillen oder Kindern:

bei Unvertraglichkeit, Graviditat,Stillen oder Kindern:

totale Kolektomie erwagen

Vancomycin oral (4� 125 mg)fur 10 Tage�

Vancomycin oral (4� 125 mg)�

�Vancomycin ist intravenos bei CDAD unwirksam

stierende Diarrho nach Absetzen desauslosenden Antibiotikums oder die Not-wendigkeit einer fortgesetzten Antibioti-katherapie.

Antibiotikatherapie

Trotz der Haufigkeit der Erkrankung unddem erheblichen soziookonomischenStellenwert der Erkrankung gibt es relativwenige Therapiestudien. In einer aktuel-len Meta-Analyse fand sich kein Unter-schied im klinischen Ansprechen auf Me-

tronidazol, Bacitracin, Fusidinsaure oderVancomycin (Evidenzlevel I-II) [5]. Bezu-glich der Elimination der Clostridien ausdem Stuhl zeigte sich in einer kleinenStudie eine leichte Uberlegenheit furTeicoplanin [4].Um die Verbreitung Vancomycin-resisten-ter Enterokokken nicht zu begunstigenund auch aus Kostengrunden (Tagesthe-rapiekosten fur Metronidazol ca. 2,50 furVancomycin ca. 75 Euro) ist seit Mitte der1990er-Jahre Metronidazol als Standard-therapie der CDAD etabliert [8] (Tabelle1). Bei Ansprechen auf die Therapie

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kommt es in den meisten Fallen zur ra-schen Entfieberung und zum Sistieren derDiarrho nach 4-5 Tagen. Verlaufsuntersu-chungen auf Clostridien oder deren Toxinim Stuhl haben in der Regel keinen Ein-fluss auf die Therapiedauer. Sollte eineorale Therapie nicht moglich sein, kannMetronidazol (nicht aber Vancomycin)auch intravenos appliziert werden. Fur dieTherapie schwer kranker (Sub-)Ileus-Pati-enten wird auf der Basis von Experten-meinung die Kombinationstherapie vonVancomycin (bis 4� 500 mg) per Ma-gensonde und intravenos appliziertem


Tabelle 2. Uberblick zu den hygienischen Maßnahmen bei toxinbildenden C. difficile in Anlehnung an die Empfehlungen des Robert Koch-Institutzu Hygienemaßnahmen bei Patienten mit Durchfallen aufgrund von toxinbildenden C. difficile

Isolierungs- und Praventionsmaßnahmen

Raumliche Unterbringung Einzelunterbringung in einem Zimmer mit eigener Nasszelle ist unbedingt anzustreben beiPatienten mit schwerer Symptomatik oder Inkontinenz;Kohortenisolierung bei gleichem Erregertyp ist moglich

Barrieremaßnahmen Schulung des Personals durchfuhrenSchutzkittel und Einweghandschuhe vor engem Patientenkontakt und Kontakt zu erreger-haltigem Material anlegenSorgfaltige Handehygiene (insbesondere Handewaschen) nach direktem Patientenkontaktdurchfuhren

Desinfektion und Reinigung von Flachen Tagliche Scheuerwischdesinfektion der patientennahen (Hautkontakt-) Flachen durchfuhrenBei Bedarf sind die Flachen auszudehnen

Aufbereitung von Medizinprodukten Medizinprodukte wie z. B. Stethoskop, Thermometer patientenbezogen verwendenGebrauchte Medizinprodukte im geschlossenen Behalter transportierenZur Aufbereitung moglichst thermische Desinfektionsverfahren anwendenGeschirr in geschlossenen Behaltnissen zur Spulmaschine transportierenWasche mit desinfizierendem Waschverfahren reinigenFur Betten und Matratzen wischdesinfizierbare Uberzuge verwenden

Schlussdesinfektion Desinfektion aller Flachen

Abfallentsorgung Entsprechend gewohnlichem Krankenhausabfall

Metronidazol empfohlen (Evidenzlevel 5)[4]. Aktuelle Beobachtungsstudien ausNordamerika deuten auf eine Haufungschwerer Verlaufe unter Metronidazol-therapie hin [9,21]. Da diese Daten re-trospektiv erhoben wurden, der Einsatzvon Metronidazol oder Vancomycin somitnicht randomisiert erfolgte und es zudemim Beobachtungszeitraum zu einer CDAD-Epidemie durch einen neuen, virulenterenStamm gekommen war, ist die Aussage-kraft dieser Studien nicht ausreichend, umderzeit zu einer Anderung der obigenEmpfehlungen zu fuhren.

Behandlung von Rezidiven

Ein erhebliches Problem in der Therapieder CDAD ist das signifikante Risiko zumklinischen Rezidiv. Es tritt in ca. 20% dermit Metronidazol oder Vancomycin be-handelten Patienten meist innerhalb von3-21 Tagen auf und wird in knapp derHalfte der Falle durch einen differentenStamm verursacht [4]. Risikofaktoren furein Rezidiv sind erneute Antibiotika-Ex-position, Alter 4 65 Jahre, schwereGrunderkrankung, Hypoalbuminamie,langerer Krankenhausaufenthalt, Aufent-halt auf Intensivstationen sowie nochnicht naher charakterisierte bakterielleFaktoren. Da die Therapie des ersten Re-zidivs die gleiche Erfolgswahrscheinlich-keit besitzt wie die Therapie der Erstma-nifestation, erfolgt die erste Re-Therapie


erneut mit Metronidazol. Beim zweitenRezidiv wurde eine intermittierende aus-schleichende Vancomycin-Therapie uber 7Wochen empfohlen (Evidenzlevel V) [24].In einer randomisierten Studie konnte daszusatzlich zu einer antibiotischen Therapieverabreichte Probiotikum Saccharomycesboulardii bei rezidivierender CDAD (nichtaber bei Erstmanifestation) das Risikoweiterer Rezidive senken (Evidenzlevel I)[20] (Tabelle 1).

Nicht-antibiotische Therapieansatze

Die geschilderten zunehmenden Problemebei der Antibiotikatherapie machen dieEntwicklung neuer Substanzen zur Be-handlung der CDAD dringend notwendig.Ein monoklonaler Antikorper gegen dasToxin A von C. difficile wird gerade ineiner Phase II Studie getestet [2]. Zurzeitlauft außerdem eine internationale, mul-tizentrische Studie zur Wirksamkeit einesToxinbinders (Tolevamer) im Vergleich zuMetronidazol und Vancomycin. In einerersten klinischen Studie bei Patienten mitleichter bis mittelschwerer CDAD zeigteTolevamer eine vergleichbare Wirksamkeitwie oral verabreichtes Vancomycin (Evi-denzlevel I) [16]. Tendenziell kam es unterVancomycin zu einem schnelleren An-sprechen, hingegen wurde unter Toleva-mer eine geringere Rezidivrate beobach-tet [16]. Die im Moment laufendengroßen Studien mussen zeigen, ob sich

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dieses Ergebnis bestatigen lasst, und obdie Tendenz zur Hypokaliamie bei Tole-vamer klinisch relevant wird.

Chirurgische Therapie

CDAD kann in seltenen Fallen zur Darm-perforation, Peritonitis und toxischemMegakolon fuhren. Diese Verlaufe sindmit einer erhohten Letalitat assoziiert, undein chirurgisches Vorgehen muss in sol-chen Fallen erwogen werden. In einerkleinen retrospektiven Untersuchung wardie totale Kolektomie anderen Resek-tionsverfahren uberlegen. Es starben 11%(1/9) in der totalen Kolektomie- und alle inder Hemikolektemie-Gruppe (4/4) [12].

Pravention/Hygienische MaßnahmenDie Ubertragung erfolgt fakal-oral, uberdie Umwelt und uber die Hande des Per-sonals, von einem kolonisierten oder in-fizierten Patienten ausgehend [19]. DiePravention beruht auf drei Stufen: (1) ra-tionale Antibiotikatherapie [10], (2) Kon-taktisolierung der betroffenen Patientensowie (3) Reinigung der Umgebung.Hygienische Maßnahmen, die in ersterLinie aus einer Kontaktisolierung derCDAD- Patienten bestehen, sind auf derWebseite des Robert Koch-Instituts(www.rki.de) einzusehen (s. Tabelle 2). Zuden Hygienemaßnahmen gehoren dasAnlegen von Schutzhandschuhen und/oder eines Schutzkittels bei invasivem

Patientenkontakt oder zu erwartendemKontakt mit Sekreten oder Exkreten furalle symptomatischen Patienten. WelchePatienten in Einzelzimmern untergebrachtwerden mussen, hangt von der Com-pliance der Patienten, der Schwere derSymptomatik und dem Risiko der Mitpa-tienten ab. Patienten in der Onkologiemussen im Einzelzimmer isoliert werden.Die Hande sollen nach jeder Tatigkeit beibetroffenen Patienten zur mechanischenEntfernung der Erreger gewaschen wer-den, anschließend erfolgt eine hygieni-sche Handedesinfektion mit einem alko-holischen Standardpraparat; dies gilt auchstets nach Ablegen der Schutzhandschu-he, da C. difficile Sporen gegen alkoholi-sche Desinfektionsmittel resistent sind.Aufgrund der Sporen-Resistenz ge-genuber ublichen Flachendesinfektions-mitteln ist bei der Scheuer-Wischdesin-fektion von potentiell kontaminiertenFlachen die mechanische Reinigungwichtiger als die Desinfektion-smaßnahme. Der praventive Aspekt desEinsatzes von sporoziden Flachendesin-fektionsmitteln ist nicht belegt. Diezusatzlichen Isolierungs- undPraventionsmaßnahmen sollen bis 48 hnach Sistieren der Enteritissymptomatikdurchgefuhrt werden. Bei Ausbruchen istdie Einhaltung der Isolierungs- und derPraventionsmaßnahmen unter Hinzuzie-hung des Krankenhaushygienikers ggf.auch der zusatzliche Einsatz von sporozi-den Flachendesinfektionsmitteln (Peres-sigsaure, Na-Hypochlorid) von besondererBedeutung. Jede Haufung C. difficile-as-soziierter Erkrankungen in Kran-kenhausern und Altenheimen ist von denVerantwortlichen bei Verdacht auf einenepidemiologischen Zusammenhang alsnosokomialer Ausbruch an das zustandigeGesundheitsamt meldepflichtig.

Fazit fur die Praxis

Die CDAD ist eine zunehmende klinischeHerausforderung. Insbesondere der neuaufgetretene hochvirulente C. difficile-Stamm fuhrt zu einer hoheren Morbiditatund Letalitat. Diese uberwiegend nosok-omiale Infektion betrifft insbesondereschwerkranke, altere Patienten. Die Be-handlung sollte moglichst mit Metro-nidazol oral durchgefuhrt werden. DieTherapiedauer sollte alleine von der Kli-nik, nicht aber von den mikrobiologischenTestverfahren abhangig gemacht werden.Bei schwerstkranken Patienten mit

Darmperforation, Peritonitis oder toxi-schem Megakolon ist eine totale Kolek-tomie zu erwagen. Durch eine fruhzeitigeDiagnosestellung, Einleitung hygienischerMaßnahmen bis hin zur Isolierung vonCDAD-Patienten kann eine Ausbreitungim Krankenhaus verhindert werden.

Danksagung

Die Autoren danken Prof. Dr. MartinMielke vom Robert Koch-Institut und Prof.Dr. Manfred Kist vom Institut fur Mikro-biologie und Hygiene in Freiburg fur diekritische Durchsicht des Manuskriptessowie Anregungen zur Verbesserungen.T.S. wird zurzeit als Leiter der KlinischenForschergruppe 104: Immunpathogeneseund Interventionsstrategien bei mukosa-len Infektionen zur Halfte von der DFGund zur anderen Halfte von der FreienUniversitat Berlin finanziert.

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Korrespondenzadresse

Prof. Dr. med. Dr. rer. nat. ThomasSchneiderMedizinische Klinik I (Gastroenterologie,Infektiologie und Rheumatologie),Charite-Universitatsmedizin Berlin,Campus Benjamin Franklin,Hindenburgdamm 27,12203 BerlinTel.: (30) 8445 2286Fax: (30) 8445 4481E-mail: [email protected]

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Clostridium difficile-assoziierte Diarrhö – ein zunehmendes klinisches Problem durch neue hochvirulente Stämme: Nachdruck mit freundlicher Genehmigung Deutscher Ärzte-Verlag GmbH,