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CN002
Syndromes lymphoprolifératifs
Pr. Pierre FEUGIERHématologueCHRU Nancy
Dr. Cyrille HulinPôle Hématologie
CHU Nancy
CN002 Printemps de l’oncogériatrie 2012
Hémato-Onco-Gériatrie
• À propos de trois pathologies :– Lymphome Malin Non Hodgkinien
• LMNH B Diffus à grandes cellules
– Myélome Multiple– Leucémie Lymphoïde Chronique
• Recherche clinique développée– Taux d’inclusion important (souvent >
15%)• Gold standard basé sur EBM
CN002 Printemps de l’oncogériatrie 2012
Mais…
• Patients inclus dans les essais :– Moyenne d’âge inférieure à celle
de la pathologie concernée– Peu ou pas de co-morbidités
• Extrapolation difficile chez les sujets âgés qui sont pourtant la population la plus importante en onco-hématologie
CN002 Printemps de l’oncogériatrie 2012
LNH B diffus à grandes cellules
• Le plus fréquent des LNH• 30% des patients ont plus de 70 ans• Maladie curable >50%
• Gold standard : immunochimiothérapie :
– CHOP+ Rituximab (Ac Mono anti CD20)– Montré il y a 10 ans chez « les sujets
âgés » : 60 à 80 ans et PS à 0,1 ou 2
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LNH 98-5
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LNH et Sujets Âgés > 80 ans
• Expérience monocentrique (tous les LNH)– Lyon Sud (C Thiéblemont- Ann Oncol 2008 )
• 205 patients (1989-2004) :– Diffus à grandes cellules dans 38% des cas (n=81)– Médiane d’âge : 83 ans– PS>2 au diagnostic : 41%
• Gravité des co-morbidités
• Polychimiothérapie avec anthracyclines : 42 (52%)– RC 20%
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Série monocentrique de tous les LNH référés(C Thiéblemont Ann Oncol 2008)
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Causes de décès
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LNH et Sujets Âgés
• Ne pas sous traiter les sujets âgés pour une pathologie qui est curable!
– Bilan d’extension incomplet– Sous dosage de la chimiothérapie (effet
dose++)• Mais ne pas «surtraiter» les patients trop
fragiles• Comment les distinguer ?
– Première approche « grossière » …mais efficace :
• Le Performans Status !
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Attenuated immunochemotherapy regimen (R-miniCHOP) in elderly patients older than 80 years with diffuse largeB-cell lymphoma: a multicentre, single-arm, phase 2 trial :
150 patients (80-95) PS au diagnostic à 0,1 ou 2Frédéric Peyrade,…Serge Bologna, …Hervé Tilly, Lancet Oncology 2011
CN002 Printemps de l’oncogériatrie 2012
En 2012, essai première ligne français
• Phase II• Evaluation de la tolérance et efficacité
de l’ofatumumab associé au mini-CHOP • Population cible:
– > 80 ans– DLBCL CD20+– PS0-4 MAIS PREPHASE pour faire la part
entre l’altération de l’état général lié au LMNH et les comorbidités
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Schéma de l’étude
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Prise en charge du sujet et très âgés
atteint de Myélome Multiple
• Cyrille Hulin• CHU Nancy France• Intergroupe
Francophone du Myélome (IFM)
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Etude sur l’incidence du MM à Malmö
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Allongement de la survie globale chez les patients atteints de Myélome Multiple
• Confirmation de l’impact sur la survie globale de la prescription des nouvelles molécules : SEER PROGRAM
• entre les périodes 1998-2003 et 2003-07– Les patients de plus de 70 ans
bénéficient eux aussi pour la première fois de cet allongement significatif de survie globale
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CYTOGENETIQUE et SUJETS AGES et TRES AGES
• IFM en cours d’exploitation, 1890 patients : • Pr Avet-Loiseau, Abstract ASH 2011
– Patients 66-74 ans : 1239 MO, 75-94 ans : 651 MO
• En comparaison avec patients < 65 ans : incidence t 4;14 significativement moindre chez patients âgés et très âgés,
• pas de différence pour del 17 et del 13• Impact négatif de t 4;14 et del 17 confirmé tant en survie
sans progression qu’en survie globale
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Traitement de première ligne du SA
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IFM 01/01 Schéma de l’étude Patients > 75 ans avec MM de novo
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MP vs MPT pts > 75 ans Survie Globale
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Tolérance et Imids
• MP Thalidomide:– Au-delà de 200 mg non acceptable– 100mg équivalent à 200mg en efficacité – Et si 50 mg ???– Réduction de posologie chez sujet très âgé :
réussite IFM 01/01, Échec Nordique• MP Lenalidomide:
– Mauvaise tolérance avec perte d’intensité dose et perte d’efficacité notamment chez sujet très âgé
– Intérêt majeur potentiel en entretien
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Tolérance et Bortezomib
• MP Bortezomib (MPV) :– Schéma Hebdomadaire consacré en
efficacité comparativement au schéma de référence VISTA par 2 études Espagnole et Italienne
– Tolérance meilleure notamment Neurologique ++++
– Meilleure compliance au long cours et place pour éventuel traitement continu…
– Posologie minimale pour patients fragiles ?– Intérêt en hebdomadaire de la forme SC ?
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Protocole IFM pour SA>80 ans
• Protocole IFM, phase II, MM de novo, patients de 80 ans et plus ou d’âge inférieur mais « fragiles » avec score Oncodage < 14/17
• Objectif primaire: Amélioration PFS• Bilan initial avec analyse cytogénétique et génomique• Suivi selon échelle CIRS-G, IADL, évolution
nutritionnelle• Schéma thérapeutique:
– 6 cycles d’induction toutes les 6 semaines:• Velcade SC 1.3 mg/m2 J1 J8 J15 J22• Cyclophosphamide per os 200 mg J1 J8 J15 J22• Prednisone 60 mg per os J1 J8 J15 J22
– Entretien : Velcade SC 1.3 mg/m2 1 fois /mois x 12
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Conclusions, Certitudes
• Les nouveaux agents ont bouleversé le traitement du sujet âgé atteint de MM
• MP-T et MP-V sont supérieurs au MP• MP-T et MP-V sont gérables chez le
sujet âgé• MPV hebdomadaire validé (efficacité
tolérance) • Schéma MP seul à réserver à des
situations de comorbidités sévères
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Conclusions, Questions
• L’avenir est-il à un traitement de première ligne sans alkylant ?? Réponse avec protocole FIRST
• Avenir : traitement de 1ère ligne continu ?– Début de réponse actuelle (MPV-VT, MPR-R) et réponse
en attente du protocole FIRST• Comment adapter les choix de traitement à la situation
clinique et au MM lui même ??– Début de réponse avec cytogénétique et évaluation
“gériatrique à développer”• Impact sur la survie pour les plus fragiles d’une prise
en charge conjointe Hématologique et Gériatrique ?• Association de traitements d’emblée ou déclinaison
des lignes une à une ?
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LLC et Sujets Agés
• Âge médian au diagnostic : 72 ans– 70% des patients ont > 65 ans et 30% > 75
ans• Incidence de la LLC :
– Population globale 3.9 /100000– Sujets de plus de 65 ans : 22.3/100000
• Essais principaux de première ligne :– Moyenne d’âge entre 58 et 66 ans !– Sélection de patients sans comorbidités
• Evolution plus lente que les LNH B diffus– Prendre le temps de l’évaluation plus fine ?
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Co-morbidités
• Rarement pris en compte dans les essais :– Critères habituels :
• PS/ECOG (état général, autonomie)• Espérance de vie > 6 mois• Bilans hépatique et rénal
– Plus récemment : CIRS• Extermann M, Balducci L JCO 1998• inclus dans les essais allemands
– Évaluation oncogériatrique : jamais
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Jeune/vieux ou mieux « fit/unfit »
• La question devient :– Le SA fit peut il recevoir FCR ?
• et si oui comment ?
– FCR (Fludarabine Cyclophosphamide Rituximab) est il faisable ?
– À doses/schéma adaptés :
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Les sujets âgés peuvent ils recevoir FCR?
• Oui probablement si :– Très fit!
• Absence de comorbidités• Fonction rénale correcte• Prophylaxie hématotoxicité• Doses et nombre de cycles adaptés
– Mais inclure dans les essais pour le confirmer :
• En France, essai multicentrique en cours
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Et les autres…la majorité
• Que faire ?– Très peu de données, hétérogénéité ++
• Risque de «surtraiter»,…ou de sous traiter• Evaluation oncogériatrique ? mais alors :
– Malades trop nombreux• Qui adresser ? Outils de sélection ?• Qu’attend-on de cette évaluation ?
– Choix du traitement????????» Dialogue oncologue/gériatre
indispensable– Soins de support ? Accompagnement tout
au long du traitement ?
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Hétérogénéité de la population âgée
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Prendre en compte aussi…
• Le type de pathologie– LLC : on a souvent le temps– Lymphomes agressifs, myélome….leucémie
aiguë : souvent impossible• L’évolution des thérapeutiques :
– Peu ou pas de chimiothérapies nouvelles– Mais explosions des thérapies dites ciblées
:• Moins de toxicité (mais plus coûteux….)• Utilisables chez une population plus large
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Premières tentatives
– PS mais aussi…le CIRS (cf essais du groupe allemand)
• Permet de séparer la population en trois• si < 6, go go• 6 ou plus : évaluation :
– Si peuvent recevoir de la chimiothérapie, alors le faire à doses adaptées (slow go)
– Sinon soins de support (no go)
• Première étape mais :• « slow go » est la population la plus grande
– Encore très hétérogène– Évaluation gériatrique ?
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EVALUATION ONCOGERIATRIQUE
• COMORBIDITES
• AUTONOMIE
• Insister particulièrement sur :– FONCTION RENALE ?
• Problèmes fréquents• Difficultés d’appréciation (Cockroft, MDRD,
…)
– ANEMIE ?• Conséquences importantes chez le sujet âgé
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Impact de l’anémie chez le sujet âgé
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Si on veut être complet!!!!!Evaluation Gérontologique Standardisée
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En pratique, pour la LLC :
• les plus nombreux : « slow go » des allemands– Place de la collaboration oncogériatrique– Chloraminophène garde encore sa place– Essais cliniques en cours basés essentiellement
sur :• Nombre de comorbidités (CIRS)• PS• Fonction rénale
– Privilégie chimiothérapie peu toxique et thérapies ciblées
• En attendant la collaboration oncogériatrique quotidienne…
CN002 Printemps de l’oncogériatrie 2012
Mais on ne peut pas adresser tous les SA en gériatrie…
• Question 1 :– Existe-t-il des outils de dépistage
permettant de dire qui doit on envoyer en consultation ?
• Échelle G8 (P Soubeyran : Ann Oncol 2012) ?
– Prend en compte des paramètres de morbidité et d’autonomie
– À valider dans les différentes pathologies
• Question 2 :– Comment l’oncogériatre nous aide dans la
décision thérapeutique ?
CN002 Printemps de l’oncogériatrie 2012
Dans un monde idéal : Evaluer d’abord, traiter ensuite
• Groupe 1 (autonome, sans comorbidité sévère): Même traitement que patients plus jeunes
• (50% des 70 – 75-ans et 25% des 80 – 85 ans)
• Groupe 2 Vulnerable (1 comorbidité significative et/ou dépendant IADL): Intervention gériatrique puis traitement standard adapté
• Groupe 3 Fragile (polypathologie, syndrome gériatrique, perte d’autonomie …): Intervention gériatrique puis traitement adapté ou palliatif
• Groupe 3 bis: “trop malade” : le pronostic vital n’est pas dominé par la LLC
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Évaluer pour proposer quoi ?
• Go/go :– Prise en charge similaire au sujet jeune– Probablement avec des précautions particulières
• Prophylaxie primaire, surveillance des toxicités, …
• Slow go :– Traitement adapté
• Diminution des doses• Thérapies ciblées moins toxiques qu’une
chimiothérapie…
– Suivi gériatrique/accompagnement• CAPADOGE ?
• No go : le problème est extra hématologique