CoagulopatCoagulopatíías adquiridas de origen inmune.as adquiridas de origen inmune.DiagnDiagnóóstico y actitudes terapstico y actitudes terapééuticasuticas

Mª Fernanda López FernándezUnidad de Hemostasia y Trombosis

Servicio de Hematología y HemoterapiaC. H. U. A Coruña

XXXIV Reunión de la AGHH

12-13 de Marzo 2010.

Vigo

CoagulopatCoagulopatíías adquiridas de origen inmune.as adquiridas de origen inmune.

Las coagulopatías adquiridas de etiología inmune son debidas a

autoanticuerpos que se desarrollan de forma espontánea en:

� Sujetos sin deficiencias previas de factores de la coagulación

� No expuestos previamente a antígenos externos.

Los autoanticuerpos neutralizan la función de un factor de la coagulación específico.

DiDiáátesis hemorrtesis hemorráágica gravegica grave

Coagulación sanguínea: modelo celular

VPlaquetaPlaqueta

Va

FVW

FVIII/FVW

VIIIaXI

XIaCélulas -FTCélulas -FT

FT XaVIIa

TFPI

VIIa

FT

Xa

X

IIaVa

Xa

II

IIaIIa

VIIa

IXa

Plaqueta activadaVIIIaVIIIaVaVa XIa

FT

IX

X

Xa

Va

II

Iniciación

Propagación

Aceleración

Autoanticuerpos

Hemofilia A adquiridaHemofilia A adquiridaEVW adquiridaEVW adquirida

Hemofilia adquirida

HEMOFILIA CONGHEMOFILIA CONGÉÉNITANITA

� Hereditaria�Mutación en el gen � Clínica: hemartrosis�Manifiesta infancia� Alo anticuerpos

HEMOFILIA ADQUIRIDAHEMOFILIA ADQUIRIDA

� No diátesis hemorrágica previa� No Mutación� Clínica: cutáneo-mucosas, �gastrointestinales. H. musculares� Asociada a otros procesos� Auto anticuerpos

Hemofilia: DHemofilia: Dééficit FVIIIficit FVIII

- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -

90 kDa 80 kDa- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -

A1 A2 B A3 C1 C2 COOHNH2

12332

A1

2303-2332FVW,PL

2181-2243FVW,PL

Trombina

FXa

1649-1689FVW

2248-22851811-1818FXa

2009-2018PC

349-372FXa

484-508FIXa

558-565FIXa

Cadena pesada Cadena ligera

Dominios y lugares de activación del FVIII

Hemofilia CongHemofilia Congéénitanita Hemofilia AdquiridaHemofilia Adquirida

Afectación

= epítopesMás de un epítope:

(A2+C2): 85%

Un solo epítope: 60%

(C2: 67%)>(A2: 33%)

Franchini et al. AJH. 2005

Autoanticuerpos

Policlonales: IgG4 > IgG1

IgA, IgM: CM y SLP

ProteasaProteasa

EGF1EGF1

A3

C1

PlaquetasC2

A1 A2

Gla

EGF2EGF2FIX aFVIII a

FXaFXaFXFX

Endotelio

FVWFVW

FVIIIHepatocito

FVWFVWFVIII

x

Autoanticuerpo

x

Tipos de inactivación del FVIII por el anticuerpo

Tiempo (minutos) Tiempo (minutos)

No linealNeutralización incompleta

FVIII residual

LinealNeutralización completa

Saturación

Log FVIII residual %

Log FVIII residual %

Hemofilia HereditariaHemofilia Adquirida

MedioambientalesMedioambientales

Alteración SistemaInmune

Predisposición genética

Franchini et al. AJH. 2005

Pavlova et al. Haemophilia .2008

Hemofilia Adquirida: EtiopatogeniaPolimorfismos: -318 C/T, +49 A/G y CT60 A/G del gen CTLA-4

+49 A/G: (OR 2,17, 95% IC 1,36-3,48)

Ausencia de mecanismos reguladores de las funciones del linfocito Tdependientes del CTLA-4

% de pacientes por grupos de edad% de pacientes por grupos de edad

Incidencia: • 1.5 casos/millón/año

Infra diagnosticada:� Asintomáticos � Cuadro clínico fulminante: sin tiempo para el diagnóstico� Desconocimiento de la enfermedad� Técnicas de laboratorio complejas

Hemofilia adquirida: incidencia

% de pacientes por grupos de edad% de pacientes por grupos de edad

Similar incidencia por sexo salvo en pacientes jóvenes• Inhibidores post-parto

Hemofilia adquirida: incidencia

55%

2%

5%

16%

8%3%

Idiopático

Embarazo

S. linfoproliferativos

E. Autoinmunes

Tumores sólidos

E. dermatológicas

Hemofilia adquirida: Procesos subyacentes

Mortalidad: 7,5% - 22%

Mortalidad: 7,5% - 9%

Agentes “by-pass”: rFVIIa

Temprana: Hemorragias

Tardía: E. subyacente y /o inmunosupresión

Collins et al: Blood 2007

Hemofilia adquirida: Clínica

�Ausencia de historia personal o familiar de diátesis hemorrágica

�Gran tendencia hemorrágica: 87%

�Espontánea o trauma menor

�Comienzo brusco

↑↑↑↑TTPA

P N

Rangonormalidad

P:N (1:1)

↑ TTPA: no corrección

Descartar anticoagulanteCirculante

Anticoagulante lúpico

Dosificación de factores

negativos

Defecto FVIIIInhibidor específico

Hemofilia adquiridaHemofilia adquirida

Titulación del inhibidor�Método Bethesda�Método Nijmegen

Hemofilia adquirida: Diagnóstico

Hemofilia adquirida: Tratamiento

Tratamiento hemostTratamiento hemostáático:tico:AntihemorrAntihemorráágicogico

Tratamiento FisiopatolTratamiento Fisiopatolóógico:gico:InmunosupresorInmunosupresor

�Medidas básicas y tratamiento etiológico� Prevención de hemorragias:

�Evitar intervenciones y pruebas invasivas�Evitar medicamentos que alteren la hemostasia

TRATAMIENTO BIMODALTRATAMIENTO BIMODAL

-Localización y Severidad

-Titulo Inhibidor

-Riesgo/Beneficio

-30% desaparición espontánea

Hemofilia adquirida: Tratamiento hemostático

Aumentar Niveles FVIII:�Desmopresina (DDAVP)

�Concentrados de Factor VIII�Factor VIII:C

Agentes ByAgentes By--PassPass��Feiba (CCPa)Feiba (CCPa)��Factor VII activado recombinanteFactor VII activado recombinante

Hemofilia Adquirida: Tratamiento hemostático

Desmopresina (DDAVP):Desmopresina (DDAVP):

��Dosis:0.3Dosis:0.3µµg/Kg (i.v.)g/Kg (i.v.)��PrecauciPrecaucióón: n:

��HTAHTA��Alteraciones CardAlteraciones Cardííacasacas��Antecedentes de trombosisAntecedentes de trombosis

Factor VIII:Factor VIII:��Dosis: Muy AltasDosis: Muy Altas��Problemas:Problemas:

��Respuesta anamnRespuesta anamnéésicasica��Mala correlaciMala correlacióón n

�� Regimenes de inmunotoleranciaRegimenes de inmunotolerancia

�Hemorragias leves

�Título Inhibidor bajo <3 UB

�Nivel Factor VIII>5%

Utilidad muy limitadaUtilidad muy limitada

AntifibinolAntifibinolííticos:ticos:

��CoadyuvantesCoadyuvantes

Hemofilia Adquirida: CCPA (FEIBA®)

Contiene : FII, VIIa, IXa, Xa, PC, PSContiene : FII, VIIa, IXa, Xa, PC, PSy pequey pequeññas cantidades de FVIIIas cantidades de FVIII

�Dosis: *50-100 U/Kg /8-12 h�(no>200 U/Kg en 24h)

�Contraindicados: antifibrinolíticos

�Problemas:�Trombogénico�Plasmático : (Calor seco)� No Monitorización�Respuesta anamnésica

Sallah et al: Haemophilia 2004

34 pacientes: 75 U/Kg/8-12 horas� 86% respuestas

•Episodios Graves:10 dosis•Episodios Leves: 6 dosis

Goudemand et al: WFH 2004

55 episodios hemorrágicos17 pacientes Dosis media; 68 U/Kg/8-24 horasDurante una media de 3,5 días� 89% respuestas Evidencia limitadaEvidencia limitada

No estudios prospectivosNo estudios prospectivos

Plaqueta activada

IXaVIIIa Xa Va

IXa

IXa

IXa

X II

IIa

NormalNormal

Plaqueta activada

IXa Va

IXa

IXa

IXa

X II

Hemofilia AHemofilia A

Plaqueta activada

IXa Va

IXa

IXa

IXa

X II

Hemofilia AHemofilia A

+ rFVIIa+ rFVIIa

XaVIIaVIIaIIa

Hoffman M: Blood 2008;112:3002-3

Hemofilia Adquirida: rFVIIa (Novoseven®)

•Mecanismo de acción:•Dependiente del FT•Independiente del FT

•Aprobado para esta indicación

•Dosis : 90*-150 µg/Kg/2-3 horas

•TTO coadyuvante: •Ácido Tranexámico

•Problemas: •Trombogénico•No Monitorización•Coste

*International recomendations on the diagnosis and treatment of patients with acquired Hemofilia A. Haematologica 2009

Hemofilia Adquirida: rFVIIa (Novoseven®)

•Hay et al 1997•Estudio multicéntrico•74 episodios hemorrágicos•38 pacientes

TTO 2ª línea ó rescate (60 casos):� 75% buenas respuestas� 17% respuestas parciales� 8% pobre respuesta

TTO Primera línea (14 Casos)� 100% Buenas respuestas

�Nº Dosis medias 6

•Baudo et al 1997•Registro italiano•Prospectivo•20 episodios hemorrágicos•14 pacientes

TTO 1 línea (19 casos):� 86,6% control de la hemorragia

*International recomendations on the diagnosis and treatment of patients with acquired Hemofilia A. Haematologica 2009

*Primera l*Primera líínea de tratamientonea de tratamiento

Hemofilia Adquirida: Tratamiento recomedaciones

� El tratamiento hemostático en pacientes con hemorragia grave debe iniciarse lo antes posible, independientemente del título del inhibidor y el

FVIII residual.

� Se recomienda el uso de rFVIIa o CCPA en hemorragias graves�Concentrados de FVIII recombinantes o hemoderivados deben utilizarse

sólo si no se dispone de agentes “by-pass”

� En caso de fallo terapéutico deben buscarse estrategias alternativas � Incremento dosis rFVIIa, cambio agente by-pass, tratamientos

secuenciales??

�Inmunoabsorción o plasmaféresis

� Previo a cirugías o precedimientos invasivos : profilaxis con agentes “by-pass”

*International recomendations on the diagnosis and treatment of patients with acquired Hemofilia A. Haematologica 2009

Hemofilia adquirida: Tto inmunosupresor

**Todos los pacientesTodos los pacientes diagnosticados de Hemofilia Adquirida diagnosticados de Hemofilia Adquirida deben deben recibir tratamiento inmunosupresorrecibir tratamiento inmunosupresor lo antes posible, con el fin de lo antes posible, con el fin de erradicar el inhibidorerradicar el inhibidor

�Green & Lechner 1991: Mortalidad 22%; Hemorragias mayores 87%

�Grenn 1991: En pacientes no tratados → Mortalidad 64%

�Delgado et al 2003 (meta-análisis, 249 pacientes):

�Mortalidad sin inmunosupresión: 41%�Mortalidad con imnunosupresión: 20%

� Relacionada directamente con inhibidor: 11%� Relacionada con complicaciones del Tto. Inmunosupresor o coomorbilidades: 89%

� Lottenberg et al 1987: (16 pacientes): remisión espontánea del inhibidor: 36%

*International recomendations on the diagnosis and treatment of patients with acquired Hemofilia A. Haematologica 2009

Hemofilia adquirida: Tto inmunosupresor

�Evolución impredecible�Cuadro clínico inicial : no predice un episodio hemorrágico mayor o fatal�Pacientes asintomáticos o con clínica leve → injuria con hemorragia fatal�Título del inhibidor o nivel FVIII: No predice el riesgo hemorrágico

**TodosTodos los pacientes los pacientes deben recibir deben recibir tratamiento tratamiento

inmunosupresorinmunosupresor

Actitud expectanteActitud expectante�� Pacientes asintomPacientes asintomááticosticos�� Inhibidores postInhibidores post--partoparto�� Asociados a fAsociados a fáármacosrmacos

vRestaurar la hemostasia

Independientemente del cuadro clínico

� 36% de remisiones espontáneas

� La mayor mortalidad esta relacionada con los efectos adversos de la inmunosupresión

Franchini M, lippi G. Blood 2008

Tto inmunosupresor: Estrategias terapéuticas

Primera lPrimera líínea de tratamientonea de tratamientoCorticosteroidesCorticosteroides + ciclofosfamida

Secunda lSecunda líínea de tratamientonea de tratamientoAnti-CD 20 ± corticosteroides

Tratamientos alternativosTratamientos alternativosAzatioprinaCiclosporinaMycofenolatoVincristina

No se recomienda No se recomienda Inmunoglobulinas intravenosas

Hemorragias que comprometan la vidaHemorragias que comprometan la vidaInmunoabsorciónInmunotolerancia

Tto inmunosupresor: primera línea

*Tratamiento inicial con corticosteroides (1 mg/kg/d*Tratamiento inicial con corticosteroides (1 mg/kg/díía oral x a oral x 44--6 semanas), solos o en combinaci6 semanas), solos o en combinacióón con ciclofosfamida n con ciclofosfamida (1,2(1,2--2 mg/kg/d2 mg/kg/díía, durante un ma, durante un mááximo de 6 semanas) ximo de 6 semanas)

Único estudio prospectivo aleatorizadoPacientes (n=31)Respuestas: �Prednisona: 41%�Prednisona + ciclosfosfamida: 50%

Prednisona

Prednisona PrednisonaCiclofosfamida

Ciclofosfamida

3 semanas Remisión 1/3 casos

6 semanas

Registro retrospectivo UK�Prednisolona: 60-70%�Prednisona + ciclosfosfamida: 70-80%�No diferencias en la tasa de supervivencia�Recaídas 20-23%

Green et al: Thromb Haemost 1993

Collins et al: Blood 2007

Agentes alquilantes: Efectos adversos

��Tasa de respuesta corticoides + ciclofosfamida superior a Tasa de respuesta corticoides + ciclofosfamida superior a corticosteroides solos corticosteroides solos ��Igual tasa de supervivenciaIgual tasa de supervivencia

Efectos adversos: 53%CitopeniasInfecciones relación neutropeniasHepatitis tóxicaCistitis hemorrágicasAlopecia Infertilidad

EACH 2008: infeccionesEACH 2008: infecciones11ªª causa mortalidad (12,2%)causa mortalidad (12,2%)

Tto individualizado� Pacientes ancianos→ Infecciones

� Inhibidores post-parto

Contraindicación� Fiebre alta de origen desconocido

� Sepsis o infección grave

� Enf. comprometan la vida

*Haematologica 2009

Tto inmunosupresor: segunda línea

*Anti CD 20: Rituximab*Anti CD 20: Rituximab®® (375 mg/m2/semana x 4 semanas) (375 mg/m2/semana x 4 semanas) ±± esteroides, si falla la primera lesteroides, si falla la primera líínea de tratamiento o esta nea de tratamiento o esta contraindicadacontraindicada

� Evidencia: casos clínicos o series cortas�No estudios prospectivos�Evidencia limitada pero prometedora�Pocos efectos adversos�Efectividad del Rituximab solo: No establecida�Mayoría de los casos asociado a esteroides u otros inmunosupresores

Sperr et al 2007

Meta-análisis (n=43)Remisiones:79%

¿¿Primera lPrimera líínea de tratamiento?nea de tratamiento?Futuro

Otros inmunosupresores

Ciclosporina (200Ciclosporina (200--300 mg/d300 mg/díía x 4 semanas) a x 4 semanas) ±± esteroidesesteroidesNiveles terapNiveles terapééuticos con monitorizaciuticos con monitorizacióón: 200n: 200--400 400 µµg/dLg/dL

�Muy eficaz en pacientes con Enf. Autoinmunes (LES)�Tasa de respuesta: ?? (casos clínicos o series muy limitadas)�Respuesta en 7-90 días�Toxicidad renal o hepática

Inmunoglobulinas

*No se recomienda el uso de Ig a altas dosis para la *No se recomienda el uso de Ig a altas dosis para la erradicacierradicacióón del inhibidor. n del inhibidor.

Ig como único tratamiento�Dosis convencionales (0,4 mg/kg/día x 5 días ó 1g/kg/día x 2 días�Tasa de respuesta: 10%

Ig asociada a inmunosupresores�Delgado et al: Br J Hamatol 2003: Meta-análisis�Collins et al: Blood 2007: registro UK�No beneficios� Asociado a complicacciones tromboembólicas� Sí: en programas de inmunotolerancia

*Sugieren el uso de inmunotolerancia + inmunoabsorci*Sugieren el uso de inmunotolerancia + inmunoabsorcióón n en pacientes con hemorragias que comprometan la vida o en pacientes con hemorragias que comprometan la vida o en el en el contexto de estudios clcontexto de estudios clíínicosnicos

Protocolos de Inmunotolerancia

� Evidencia muy limitada. Estudios preliminares�Protocolo Budapest: �FVIII (bajas dosis 30 UI/kg/día x 7 días, 20 UI/kg/d x7d, 15 UI/kg x 7 d) + prednisona + ciclofosfamida

�Tasa de respuesta: 90%

�Protocolo Bonn-Malmo modificado: �FVIII (100 UI/kg/d)+ prednisona + Ig + inmunoabsorción

�Tasa de respuesta: 88% en 14 días

Mujer de 67 años que acude por epistaxis incoercible

Antecedentes personalesSin interés

Estudio de HemostasiaTTPa 2.6, FVIII 6%Presencia de inhibidor frente al Factor VIII 11 UB

Estudio de procesos subyacentes asociadosSin hallazgos

TRATAMIENTOHemostático: rFVIIa. Control de la hemorragiaInmunosupresión: primera y segunda línea: respuesta parcial tratamiento (2 UB).

Evolución posterior

14 meses después aparición de

adenocarcinoma de páncreas.

Caso clínico

Diagnóstico del inhibidor

Tratamiento inmunosupresor

Resección del tumor

Reaparición del inhibidor

Caso clínico

Mujer de 26 años que acude por hematoma extenso en brazo dech y hemorragia vaginal

Antecedentes personalesParto un mes antes sin complicaciones

Estudio de HemostasiaHb 7,2 g/dL, TTPa 3.2, FVIII 1.7%Presencia de inhibidor frente al Factor VIII 37 UB

TRATAMIENTO�Transfusión CH

�Hemostático: rFVIIa (120 µg/kg/3h) hasta el control de la hemorragia (2 días).

�Inmunosupresión: Esteroides (1 mg/kg/día x 3 semanas).

Caso clínico

ErradicaciErradicacióón inhibidor n inhibidor en 2 semanasen 2 semanas

Nuevo embarazo 2 años después sin desarrollo de inhibidor

Síndrome de von Willebrand adquirido

¿Desorden extremadamente raro o desconocido?

SVWaSVWa

� Síndrome raro

� Probablemente infradignosticado

� Similar a la EVW hereditaria

�Cuadro clínico y severidad

�Pruebas de laboratorio

�Pacientes adultos sin historia previa personal o familiar de

diátesis hemorrágica

� Asociada a múltiples procesos

� Clínica expresión de alteración en hemostasia primaria:

�Hemorragias mucocutáneas o gastrointestinales (o ambas)

� La mayoría asintomáticos: con hemorragias en relación

con traumatismos, cirugías, procedimientos invasivos etc

Federici et al: J Thromb Haemost 2008

SVWaSVWa

� Prevalencia desconocida: No estudios epidemiológicos

�Simone et al 1968: primer caso → niño con LES

� Publicados > 300 casos

� Mohri et al 1998:�260 pacientes con Enf. Hematológicas: 10% SVWa

� Registro internacional 2000: 186 pacientes

Federici et al: Thromb Haemost 2000

SVWa: Etiopatogenia y clasificación

EtiopatogeniaEtiopatogenia ClasificaciClasificacióónn TratamientoTratamiento

Hipotiroidismo

Valproico

Tipo 1 Defecto síntesis FVW

Enf. Hematológicas

Tumores sólidos

Tipo 1 ó 2 Adsorción de FVW células tumorales

S. Mieloproliferativos Tipo 2 Proteólisis FVW( ↑ actividad proteasas

plaquetarias, calpaínas)

E. Cardiovasculares

Estenosis aórtica

Tipo 1 Cambio conformacional del FVW por

stress circulatorio ↑ suceptibilidad de

proteólisis del FVW por ADAMTS13

LupusLupusGMB IgG, IgMGMB IgG, IgM

Tipo 1 Tipo 1 óó 22 Autoanticuerpo: Autoanticuerpo: IgG IgG y IgMy IgMAc dirigidos contra los dominios Ac dirigidos contra los dominios funcionales y no funcionales del funcionales y no funcionales del FVWFVW→→ Complejos AgComplejos Ag--Ac que son Ac que son rráápidamente aclarados SREpidamente aclarados SRE

Sucker et al: Acta Haematologica 2009

Tiempo hemorragia

Prolongado

RIPA ↓→↓↓↓

TP N

TTPA ↑→↑↑↑

FVIII N →↓→↓↓

FVW: Ag ↓→↓↓↓

FVW: RCo ↓↓↓ o Ausencia de

actividad

FVW: BC ↓↓↓ o Ausencia de

actividad

FVW: multimérico

N ± pérdida de elementos

de alto peso (IgM)

Diagnóstico SVWa: Lupus v GMB

�Ausencia de inhibidor contra el FVIII

�Inhibición del FVW:RCo: mezcla PPP-N + PPP-P

�Detectable en el Lupus�No detectable en la GMB

�Aclaramiento rápido de los multímeros del FVW.

�Respuesta a corticoesteroides�SI en Lupus�NO GMB

Sucker et al: Acta Haematologica 2009

Tratamiento Tratamiento InmunosupresorInmunosupresor

SVWa: Tratamiento

Tratamiento hemostTratamiento hemostáático:tico:AntihemorrAntihemorráágicogico

Tratamiento de la Enf. Subyacente (excepto GMB)Tratamiento de la Enf. Subyacente (excepto GMB)

Eficacia limitada:Efecto transitorioDDAVPConcentrado FVIII/FVW

Eficaz: rFVIIa (H. graves o refractarias)

Corticosteroides: LES

Anti-CD20: Ineficaz GMBMelfalán + prednisona + anti-CD20: Ineficaz

Inmunobglobulinas: eficaces± InmunoadsorciónFederici AB: J Throm Haemost 2008

Mazoyer et al: Br J Haemat 2008

Varón de 71 años que acude para revascularización miocárdicaÁngor y anemia crónica

Antecedentes personalesIAM 1999 y 2004H. Digestiva 2002 Hb 5.4 g/dLNo datos de angiodisplasia intestinalDiagnosticado de polimialgia reumática

Pruebas diagnósticasHb 8,9 g/dLCM IgG K: 1860 mg/dLMO: normal

TratamientoPrednisona 20 mg

Caso clínico

PFA COL/ADPPFA COL/EPI

TO: > 300 seg

TO: > 300 seg

RIPA 1.5 mg/mL

22%

TP N

TTPA 2.01

FVIII 16 %

FVW: Ag 8,55 U/dL

FVW: RCo 3,3 U/dL

FVW: BC 9 U/dL

Inhibidor FVIII negativo

Estudios mezclas no se detectóinhibición FVW RCo

DAKO A0082

1/16 1/4 1/1 1/1 1/1 1/1 1/1 1/1 1/1 1/1 1/1 1/1 1/1 1/1 1/4

PP 1

PP 1: Plasma paciente: 10060037/04

PN: ELF (11/05)

HP: Haemate P 1U/mL

EVW 3+aloAc

PN

DAKO A0082

Pool 1.06 HP 1/1 1/2 HP 1/1 1/2 HP 1/1 1/2 HP 1/1 1/2 HP HP 1 U Pool 1.06 1 U Pool 1.06 1 U Pool 1.06 1 U Pool 3.05 1 U 1 U

24.03.06

PN 11.05 PN 10.05 PN 11.05

N 0 30’ 60’ 2h 4h 6h 8h 12h 24h 2A N N

Tras infusión concentrado

de FVIII y FVW

Síndrome de von Willebrand.

Mecanismo inmune.

N 0 1 2 3 4 5 2A N

Semanas tras administración de

cuatro dosis semanales de

375 µµµµg de anti CD20

Síndrome de von Willebrand.

Mecanismo inmune.

N 0 7 14 21 28 2A

Dias tras administración

una dosis de IgIV

Síndrome de von Willebrand.

Mecanismo inmune.

Agradecimientos

Dr Batlle

Pilar EcheverríaTeresa IglesiasPilar GestalJulia Carnero

Almudena PérezEster LourésÁngela Rodríguez Trillo

Joana Costa Pinto