CODEINNama & Struktur Kimia 7,8 Didehidro- 4,5-epoksi-3metoksi-17-metilmorfinan 6 -ol monohidrat [6059-47-8] CHNOHO AnhidratCodein atau methylmorphine merupakan suatu obat digunakan sebagai analgesik, antitusif, dan antidiare. Obat ini dipasarkan sebagai garam codein sulfate dan codein phosphate. Codein adalah alkaloid yang ditemukan dalam opium, sekitar 0,3 3,0 %. Meskipun codein bisa diekstrak dari opium, sebagian besar codein yang ada saat ini disintesa dari morfin melalui prosesO-methylation.Di pasaran, codein juga tersedia dalam preparat kombinasi dengan parasetamol sebagai co-codamol, dengan aspirin sebagai co-codaprin, atau dengan ibuprofen. Kombinasi ini mengurangi nyeri yang lebih besar ketimbang penggunaan masing-masingnya. Kolaborasi codein ini juga memungkinkan penggunaanya untuk nyeri yang hebat, semisal nyeri akibat penyakit kanker.Codein dipertimbangkan sebagaiprodrug, karena dimetabolisme menjadi morfin. Meskipun demikian, obat ini kurang potensial dibandingkan morfin itu sendiri. Hal ini disebabkan karena hanya 10% codein yang dirubah menjadi morfin. Oleh karena itu, obat ini juga menyebabkan ketergantungan yang lebih rendah dari morfin.Secara teoritis, agar memberikan efek analgesia setara dengan morfin oral 30 mg, dosis oral codein yang harus diberikan adalah sekitar 200 mg. Namun pada praktiknya cara ini tidak digunakan. Pasalnya, pada pemberian dosis tunggal besar dari 60 mg dan tidak lebih dari 240 mg per hari ada suatuceiling effect.Efek samping yang umum dijumpai pada penggunaan codein di antaranya, mual, muntah, mulut kering, gatal-gatal,drowsiness, miosis,orthostatic hypotension, retensi urin, dan konstipasi. Toleransi terhadap berbagai efek codein bisa terjadi pada penggunaan jangka panjang, termasuk efek terapeutik.Seperti yang telah dijelaskan bahwa codein termasuk dalam golongan morfin dan alkaloid opium. Efek farmakologiknya sama secara kualitatif akan tetapi berbeda secara kuantitatif dengan morfin. Gugus OH fenolik bebas mencerminkan adanya efek analgesik, hipnotik, depresi nafas, dan obstipasi.FARMAKOKINETIKMorfin tidak dapat menembus kulit utuh, tetapi dapat diabsorpsi melalui kulit luka. Morfin juga dapat menembus mukosa. Dengan kedua cara pemberian ini absorpsi morfin kecil sekali. Morfin dapat diabsorpsi usus, tetapi efek analgesic setelah pemberian oral jauh lebih rendah daripada efek analgesic yang timbul setelah pemberian parenteral dengan dosis yang sama. Mula kerja semua alkaloid opioid setelah suntikan IV sama cepat, sedangkan setelah suntikan subkutan, absorpsi berbagai alkaloid opioid berbeda-beda. Setelah pemberian dosis tunggal, sebagian jenis morfin mengalami konyugasi dengan asam glukuronat di hepar, sebagian dikeluarkan dalam bentuk bebas dan 10% tidak diketahui nasibnya. Sebagian kecil morfin bebas ditemukan dalam tinja dan keringat. Ekskresi morfinterutama melalui ginjal. morfin yang terkonjugasi ditemukan di empedu. Sebagian yang kecil dikeluarkan bersama cairan lambung.Pada proses resorpsinya dari usus jauh lebih baik dari pada morfin, begitu pula FPE-nya lebih ringan hingga lebih kurang 70 % , mencapai sirkulasi besar PP-nya hanya 7%, plasma t-nya 3-4 jam. Dalam hati zat diuraikan menjadi norkodein dan 10% menjadi morfin yang mungkin memegang peranan atas efek analgesiknya. Metabolitnya dieksresikan sebagai glukuronida melalui kemih, bersama 5-15% dalam keadaan utuh.Kodein mengalamidemetilasi menjadi morfin dan CO. COini dikeluarkan oleh paru-paru. Sebagian kodein mengalami N-demetilasi. Urin mengandung bentuk bebas dan bentuk konjugasi dari kodein, norkodein, dan morfin.FarmakodinamikSusunan saraf pusat. Narkosis. Efek codein atau morfin terhadap SSP berupa analgesia dan narcosis. Analgesia oleh morfin dan oploid lain sudah timbul sejak sebelum penderita tidur dan seringkali analgesia terjadi tanpa disertai tidurAnalgesikEfek analgesik morfin dan opioid lain sangat selektif dan tidak disertai oleh hilangnya fungsi sensorik lain seperti rasa raba, rasa getar, (vibrasi), penglihatan, dan pendengaran. Pengaruh morfin dan opioid terhadap modalitas nyeri yang tidak tajam (dull pain) dan berkesinambungan lebih nyata dibandingkan dengan pengaruh morfin terhadap nyeri tajam dan intermiten.Efek analgesik morfin timbul berdasarkan 3 faktor : morfin meninggikan ambang rangsang nyeri, morfin dapat mempengaruhi emosi artinya morfin dapat mengubah reaksi yang timbul dikorteks serebri dari talamus, morfin memudahkan tidur dan pada waktu tidur ambang rangsang nyeri meningkat.Antara nyeri dan efek analgesic morfin dan opioid lain terdapat antagonism artinya nyeri merupakan antagonis faalan bagi efek analgesic dan efek depresi napas morfin. Bila nyeri sudah dialami beberapa waktu sebelum pemberian morfin,maka efek analgesiknya tidak begitu besar. Tetapi bila stimulus nyeri ditimbulkan setelah efek analgesic morfin mencapai maksimumEksitasiMorfin dan opoid lain sering menimbulkan mual dan muntah, sedangkan delirium dan konvulsi lebih jarang timbul. Faktor yang dapat mengubah efek eksitasi morfin ialah idiosinkrasi dan tingkat eksitasi reflex (reflex excitatory level) SSP.Pada beberapa spesies efek eksitasi morfin jauh lebih jelas. Misalnya pada kucing morfin menimbulkan mania dan hipertermia, konvulsi tonik dan klonik yang dapat berakhir dengan kematian. Kodein tidak menyebabkan depresi progresifbila dosisnya dibesarkan, tetapi justru menyebabkan eksitasiMiosisPenetesan larutan morfin langsung pada mata tidak menimbulkan miosis, tetapi pemberian secara sistemik menimbulkan miosis dengan mekanisme yang belum jelas. Miosis ini dapat dilawan oleh atropin dan skopolamin.Morfin dalam dosis terapi mempertinggi daya akomodasi dan menurunkan tekanan intraokuler, baik pada orang normal maupun pada penderita glaucoma.Depresi napasMorfin menimbulkan depresi napas secara primer dam bersinambung berdasarkan efek langsung terhadap pusat napas. Pada dosis kecil morfin sudah menimbulkan depresi napas tanpa menyebabkan tidur atau kehilangan kesadaran.Morfin dan analgesic opioid lain berguna untuk menghambat refleks batuk. Depresi refleks batuk ini ternyata tidak berjalan sejajar dengan depresi napas.Mual dan muntahEfek emetic morfin terjadi berdasarkan stimulasi langsung padaemetic chemoreceptor trigger zone, bukan oleh stimulasi pusat emetic sendiri. Apomorfin menstimulasi CTZ paling kuat.Beberapa derivate fenotiazin yang merupakan penyekat dopamine yang kuat dapat mengadakan antagonisme terhadap efek mual dan muntah morfin.Dengan dosis terapi (15mg morfin subkutan) pada penderita yang berbaring, jarang terjadi mual dan muntah, tetapi pada penderita berobat jalan mual dan muntah terjadi masing-masing 40% dan 15% penderita. Efek mual dan muntah akibat morfin diperkuat oleh stimulasi vestibuler, sebaliknya analgesik opoid sintetik meningkatkan sensitivitas vestibuler.Saluran cernaPenyelidikan manusia telah membuktikan bahwa morfin berefek langsung pada saluran cerna, bukan melalui efeknya pada SSP.LambungMorfin menghambat sekresi HCl, tetapi efek ini lemah dan dapat ditiadakan oleh rangsang kimia atau psikik. Selanjutnya morfin menyebabkan pergerakan lambung berkurang, tonus bagian antrum meninggi dan motilitasnya berkurang sedangkan sfingter pilorus berkontraksi.Usus kecilMorfin mengurangi sekresi empedu dan pankreas, dan memperlambat pencernaan makanan di usus kecil. Pada manusia, morfin mengurangi kontraksi propulsive, meninggikan tonus dan spasme periodic usus kecil.Usus besarMorfin mengurangi atau menghilangkan gerakan propulsi usus besar, meninggikan tonus dan menyebabkan spasme usus besar; akibatnya penerusan isi kolon diperlambat dan tinja menjadi lebih kering. Daya persepsi korteks telah dipengaruhi morfin sehingga penderita tidak merasakan kebutuhan untuk defekasi.Duktus koledokusDosis terapi morfin, kodein, dihidromorfinon dan metidihidromorfinon menimbulkan peninggian tekanan dalan duktus koledokus. Keadaan ini sering disertai perasaan tidak enak di epigastrium sampai gejala kolik berat.Sistem CardiovaskularPemberian morfin dosis terapi tidak mempengaruhi tekanan darah, frekuensi maupun irama denyut jantung. Perubahan yang terjadi akibat efek depresi pada pusat vagus dan pusat vasomotor yang baru terjadi pada dosis toksik.Morfin dan opioid lain menurunkan kemampuan sistem kardiovaskular untuk bereaksi terhadap perubahan sikap. Penderita mungkin mengalami hipotensi ortostatik dan dapat jatuh pingsan, terutama akibat vasodilatasi perifer yang terjadi berdasarkan efek langsung terhadap pembuluh darah kecil.Efek morfin terhadap miokard manusia tidak berarti; frekuensi jantung tidak dipengaruhi atau hanya menurun sedikit, sedangkan efek terhadap curah jantung tidak konstan. Gambaran elektrokardiogram tidak berubah.Morfin dan opioid lain harus digunakan dengan hati-hati pada keadaab hipovolemia karena mudah timbul hipotensi. Pengunaan opioid bersama derivate fenotiazin menyebabkan depresi napas dan hipotensi yang lebih besar.Morfin menimbulkan peninggian tonus, amplitude serta kontraksi ureter dan kandung kemih. Efek ini dapat dihilangkan dengan pemberian 0,6 mg atropine subkutan.Morfin dosis terapi menyebabkan pelebaran pembuluh darah kulit, sehingga kulit tampak merah dan terasa panas terutama diflush area. Seringkali kulit berkeringat, mungkin karena bertambahnya peredaran darah di kulit.Morfin menyebabkan suhu badan turun akibat akitivitas oto yang menurun, vasodilatasi perifer dan penghambatan mekanisme neural di SSP. Kecepatan metabolisme dikurangi oleh morfin.EFEK NONTERAPIIdiosinkrasi dan alergiMorfin dapat menyebabkan mual dan muntah terutama pada wanita berdasarkan idiosinkrasi. Bentuk idiosinkrasi lain ialah timbulnya eksitasi dengan tremor, dan jarang-jarang delirium; lebih jarang lagi konvulsi dan insomnia.Bayi dan anak kecil tidak lebih peka terhadap alkaloid, asal saja dosis diperhitungkan berdasarkan berat badan. Tetapi orang lanjut usia dan penderita penyakit berat agaknya lebih peka terhadap efek morfin.INTOKSIKASI AKUTIntoksikasi akut morfin dan opioid lain biasanya terjadi akibat percobaan bunuh diri atau pada takar lajak (overdosis). Penderita tidur, soporous atau koma jika intoksikasi cukup berat. Frekuensi napas lambat, sampai 2-4 kali/menit, dan pernapasan mungkin bersifatCheyne Stokes.ADIKSI DAN TOLERANSIPada dasarnya adiksi morfin menyangkut fenomena berikut : (1) habituasi, yaitu perubahan psikik emosional sehingga penderita ketagihan akan morfin; (2) ketergantungan fisik, yaitu kebutuhan akan morfin karena faal dan biokimia tubuh tidak berfungsi lagi tanpa morfin; dan (3) adanya toleransi.Toleransiini timbul terhadap efek depresi, tetapi tidak timbul terhadap efek eksitasi, miosis dan efek pada usus. Toleransi saling dapattimbul antara morfin, dihidromorfinon, metopon, kodein dan heroin.Jika pecandu menghentikan penggunaan morfin secara tiba-tiba timbullahgejala putus obatataugejala abstinensi. Menjelang saat ddibutuhkannya morfin, pencandu tersebut merasa sakit, gelisah dan iritabel; kemudian tertidur nyenyak.Addiction liabilityatau daya untuk menimbukan adiksi berbeda-beda untuk masing-masing obat. Bahaya terbesar didapat pada heroin sebab heroin menimbulkan euforia yang kuat yang tidak disertai mual dan konstipasi.INTERAKSI OBATEfek depresi SSP beberapa opioid dapat diperhebat dan diperpanjang oleh fenotiazin, penghambat monoamine oksidase dan antidepresi trisiklik. Mekanisme supraaditif ini tidak diketahui dengan tepat, mungkin menyangkut perubahan dalam kecepatan biotransformasi opioid atau perubahan pada neurotransmitor yang berperan dalam kerja opioid.Beberapa derivat fenotiazin meningkatkan efek sedasi, tetapi dalam saat yang sama bersifat antianalgesik dan meningkatkan jumlah opioid yang diperlukan untuk menghilangkan nyeri. Pemberian dosis kecil amfetamin dan hidroksizin IM akan meningkatkan efek morfin dengan nyata.SEDIAAN DAN POSOLOGIPreparat yang mengandung campuran alkaloid dalam bentuk kasar beraneka ragam masih banyak dipakai. Misalnya pulvus opii mengandung 10% morfin. Pulvus Doveri mengandung 10% pulvus opii, maka 150 mg pulvus Doveri mengandung 1,5 mg morfin.Preparat yang mengandung alkaloid murni dapat digunakan untuk pemberian oral maupun parenteral. Yang biasa digunakan ialah garam HCl, garam sulfat atau fosfat dari alkaloid morfin, dengan kadar 10 mg/ml.Kodein tersedia dalam bentuk basa bebas atau dalam bentuk garam HCl atau fosfat. Satu tablet mengandung 10, 15 atau 30 mg kodein. Efek analgesik yang ditimbulkan oleh kodein oral kira-kira dari efek analgesik yang ditimbulkan setelah pemberian parenteral.Untuk menimbulkan emesis digunakan 5-10 mg apomorfin subkutan.INDIKASITERHADAP NYERIMorfin dan opioid lain terutama diindikasikan untuk meredakan atau menghilangkan nyeri hebat yang tidak dapat diobati dengan analgesik non-narkotik. Lebih hebat nyerinya makin besar dosis yang diperlukan.Morfin sering diperlukan untuk nyeri yang menyertai : 1) trombosis koroner; 2) neoplasma; 3) kolik renai atau kolik empedu; 4) oklusio akut pembuluh darah perifer, pulmonal atau koroner; 5) perikarditis akut, pleuritis dan pneumotoraks spontan; dan 6) nyeri akibat trauma misalnya luka bakar, fraktur dan nyeri pascabedah. Sebagai medikasipreanestetik, morfin sebaiknya hanya diberikan pada penderita yang sedang menderita nyeri.TERHADAP BATUK DAN SESAKPenghambatan refleks batuk dapat dipertanggungjawabkan pada batuk yang tidak produktif dan hanya iritatif. Batuk demikian menggangu tidur dan menyebabkan penderita tidak dapat beristirahat dan mungkin sekali disertai nyeri.EFEK ANTIDIAREAlkaloid morfin dapat digunakan untuk menghentikan diare berdasarkan efek langsung terhadap otot polos usus. Pada pengobatan diare yang disebabkan oleh intoksikasi makanan atau intoksikasi akut obat, pemberian morfin harus didahului oleh pemberian katartik garam untuk mengeluarkan penyebab.Referensi:Departemen Farmakologi dan Terapeutik UI. 2007.Farmakologi dan Terapi. Edisi 5. Jakarta: Fakultas Kedokteran UI.Depkes RI. 1979.Farmakope Indonesia. Edisi Kelima. Jakarta: Departemen Kesehatan RI.Mutchler, Ernst. 1993.Dinamika Obat. Edisi Kelima. Bandung: Penerbit ITB