岡山医学会雑誌　第114巻

January 2003, pp. 253-259

特別依頼原稿

癌抑制遺伝子INGフ ァ ミリーの構造 と機能

グ ン デ ウ ズ メー メ ッ ト(Gunduz Mehmet)

岡山大学医学賞(山 田賞)を 受 賞 して-

キ ー ワ ー ド:ING1, ING3, INGフ ァ ミ リー,癌 抑 制 遺 伝 子,LOH

は じ め に

2つ の主要 な癌 関連遺伝子 である癌遺伝 子 と癌抑

制遺伝子(TSGs)は,発 癌のプ ロセ スに関与 してい

ると考 えられてい る.癌 抑制遺伝 子 とは,そ の欠損

あるいは変異に よる不活性化が細胞に腫 瘍性増殖 の

形質 を獲得 させ る遺伝子 の要素 と定義 される1).最近

になって クロー ニングされ た新 しい癌抑制遺伝子 で

あるING 1は,変 異遺伝子 を発現 させ て トランスフ

ォー メー ションが促進す るか ど うか を見 る とい う新

しい解析 手法 に よって発見 された.こ の遺伝子 を ト

ランスフェク トさせ て急激に発現 させ ると,細 胞増

殖が阻害 され,逆 にING 1の ア ンチセンス を持続的

に発現 させ るとマ ウスの乳腺上皮 細胞の トランスフ

ォー メー ション を促進す る. NIH 3T3細 胞 では増

殖巣の形成 の頻度 を増加 させ,細 胞が アポ トー シス

を起 こ し に く くな る2,3). Radiation hybridを 使 っ た

研 究 で はING 1遺 伝 子 が ヒ ト染 色 体13q33-34に マ ッ

プ さ れ て い る が4),ヘ テ ロ接 合 性 の 消 失(LOH)に よ

る 解 析 で は,頭 頸 部 扁 平 上 皮 癌(HNSCCs)で13q33

34領 域 に お け る 高 頻 度 な 欠 損 が 明 ら か に さ れ て い

る5-8).Gunduzら8)は,ヒ トING 1遺 伝 子 の ゲ ノ ム

構 造 を 決 定 し,本 遺 伝 子 が1aと1bと2と い う3つ

のexonと2つ のintronか ら な る こ と を 報 告 し た.

Exon 1a, 1bと2の 領 域 に 含 ま れ る コ ー ド領 域 の 大

き さ は,そ れ ぞ れ,136, 565そ し て701bpで あ っ た.

ING 1遺 伝 子 を形 作 る3つ の 異 な っ た プ ロ モ ー タ ー

か ら 少 な く と も4つ のmRNA variantが 確 認 さ れ

た(図1). p33 ING 1bは, exon 1aと2か ら成 っ

て い る. p24 ING 1cは, p47 ING 1aのmRNA

が 短 縮 さ れ,最 初 のATGコ ド ン が エ ク ソ ン2に 認

め られ る.こ の2つ の バ リア ン トは,発 現 す るmRNA

の う ち の 大 多 数 を 占め, exon 1bとexon 2か ら な る

p47 ING 1a mRNAは 頭 頸 部 癌 で は 検 出 さ れ な か っ

た8).す べ て のING 1遺 伝 子 のmRNA variantは,

そ のC末 端 側 の 半 分 で, PHD zinc fingerモ チ ー フ

と核 局 在 化 シ グ ナ ル を 含 ん で い る核 タ ン パ ク質 を コ

ー ド し て い る

岡 山大 学 医歯 学 総 合研 究 科　 病 態機 構 学 講 座,口 腔病 理 病 態 学分

野

論 文 請 求先:岡 山 大学 医 歯 学 総合 研 究科　 病 態 機 構 学 講 座,口 腔

病 理 病 態学 分 野

電 話:086-235-6652 FAX: 086-235-6654

E-mail:mgunduz@md.okayama-u.ac.jp

● プロフィール ●

1967年 トルコ生 まれ.医 学博 士.1990年,Hacettepe大 学医学部(ア ンカラ・トル コ)卒 業,

同大学医学部耳鼻咽喉科講座 で5年 間研修 医 として勤務1995年 に文部省国費留学生 として

来 日.和 歌山県立医科大学耳鼻咽喉科講座 を経て,1997年4月 から2001年3月 まで岡山大学

医学部耳鼻咽喉科および分子遺伝学講座に在籍,学 位 を取得 大学院博士課程 では清 水研 究

室で頭頚部癌の遺伝子 について研究 を行った.現在 までの主な研 究テーマは癌抑 制遺伝子特

にINGフ ァ ミリーの解析である.2001年6月 か ら岡山大学大学院医歯学総合研 究科 ・口腔

病理病態学分野で助手 に採用され現在 に至る.

254　 グ ン デ ウ ズ メー メ ッ ト

癌 抑 制 機 能

ING 1のvariantに ついての研 究が行 われ る以前

の機能研 究では,p24 ING 1cが 用い られ,こ の遺

伝 子の過剰 発現が細胞増殖の抑制 をす るこ とが知 ら

れて いた2).し か し,異 なったING 1 mRNAsが ク

ローニ ングされた ことに よって,こ れ らのvariantが

それ ぞれに どの よ うな機能 を持 ってい るか とい う新

しい疑問が わ き上が った8).そ れ ぞれのING 1蛋 白

の種 々に異 なった機能 はN末 端領域 の相違か ら生 じ

てい る.Garkavtsevら9)は, p33 ING 1がp53の 転

写活性化 の機能 を調整 す ることに よって,直 接p53

と作 用 して増殖制御課程 に関与 してい ることを示 し

た.ま たp53の 増殖抑制 の機能がING 1発 現 の減少

に よって低 下す るこ と,さ らにp53とING 1の 間に

物理 的 な相 互作用 を有す るこ とも報告 されている9).

ING 1とp53タ ンパ ク質の それ ぞれが その抑制効果

を及ぼすためにお互 いを必要 とす る といえる.よ り

特 異的 な表現 をす るな らば, ING 1はp53を 欠失 し

てい る細胞の増殖 を阻止す るこ とが できない.逆 に

ING 1を 欠失 している細胞 で も同様にp53に よる増

殖抑制 が行 われない といえ る9).マ ウスには3つ の

ing 1 mRNAのvariantが あ り,そ れ ぞれが異な

る様式 で制御 され たプロモー ター で転写 され る.長

い方 の タ ン パ ク で あ る p37 ing 1は ヒ トのp33

ING 1bに 相 当 し,小 さい方の タンパ クであ るp31

ing 1は ヒ トのp24 ING 1cに 相 当す る.マ ウスで

もこの ように異なったバ リアン トのing 1が クローニ

ングされている10).長い方の タンパクの過剰発現 はp53

タンパ クの蓄積 とp53-responsive promoterの 活性

化 に干渉 す るが, p31 ing 1は,相 当す る ヒ トp24

ING 1cと 類似 の機能(す なわち増殖 抑制)を 示 し

た.従 って,状 況は複雑 であ るか もしれない.ヒ ト

お よびマ ウスでのING 1を コン トロー ルするメカニ

ズムは,同 じもの もあれば違 うもの もあるこ とが分

か って いるので,こ れ らのバ リア ン トの正確 な性質,

た とえばp53依 存的な経路や,非 依存的 な経路 につ

いては,別 々に論 じられ るべ きである.Skowyraら11)

は,異 なったING 1 isoformsの 分子機構 につ いて

検討 した.そ の報告ではp33 ING 1bタ ンパ ク複合

体 と し てSin3, RbAp48, RbAp46, SAP30,

HDAC 1 (Histone deacetylase 1)な どの タンパ ク

を同定 し,ピ ス トンの脱アセチル化 によって制御 さ

れたtranscriptional抑 制がp33 ING 1bの 機能で

あ ると推定 した.し か し,p24 ING 1cとp47 ING 1a

は これ らの脱ア セチル関連 タンパ ク とは会合せ ず,

p33 ING 1bのN末 端99ア ミノ酸が こ うした脱アセ

チル化関連 タンパ クとの連携や転写制御の役割 を担

っているこ とが考 えられている.同 様に, Kuzmichev

ら12)の報告 では,p33 ING 1bの 全長 を含ん だタン

パ クは免疫沈降反応 で内因性のsin 3,HDAC 1,

SAP30と 一緒に検 出 され るこ とに比べ,N末 端が欠

損 した変 異 タンパ クでは,同 じよ うなレベ ルで発現

させ て もこのよ うな現象は起 こ らなか った.そ の一

図1　 ING 1遺 伝 子の ゲ ノム構 造

ING 1を 形 作 る3つ の 異 な ったプ ロ モー ターか ら少 な くと も4つ のmRNA variantが 確 認 され て い る.*Exon 1bの 上

流の 一部 とexon2を 含 ん だ新 しいvariant. ・は転 写因 子 の結合部 位 を示 して いる.

INGフ ァ ミ リー 遺伝 子　 255

方 で,PHD Zn fingerモ チー フの欠失ではp33

ING 1bのSin 3複 合体 に取 り入れ られる機能 は障

害 されなか った12). Sin3複 合体 とp33 ING 1bの

相互作用が細胞増殖 の制御 に対 して どのよ うな役割

を担 っているかにつ いては,colony formation assay

を用いたKuzmichevら の報告 がある12). NIH 3T3

細胞にp33 ING 1b全 長 を導 入す ると,コ ロニーの

生成が強力 に減少す る.そ の一方 で,p33 ING 1bの

N末 端 ドメインを欠失 させ た もの を発現 させ る と,

部分 的な細胞増殖抑制効 果に留 まった.興 味深い こ

とにp33 ING 1b-Sin3複 合体 は もう1つ の候 補癌

抑制遺伝子,BRG 1と 相互作用す る12).p33 ING 1b

の発現がBRG 1の 存在下に行 われる と,レ ポー ター

遺伝 子 としての ルシフェラー ゼ活性 を中等度に抑制

した.さ らに この抑制 は,BRG 1の 過剰発現に よっ

て よ り強 く誘発 されたが,BRG 1の 過剰発 現はp33

ING 1bが 存在 しなければ,レ ポー ター遺伝 子の発

現に何 の影響 ももたらさなか った.さ らに,ATP結

合 ドメインに変異 を含んでいるBRG 1はp33 ING 1b

に よる抑制 を促 進す ることが出来なかった12).これ ら

のデー タはBRG 1とp33 ING 1b両 方が ターゲ ッ

トとす る遺伝子の転写抑制 のため に必要 とされ るこ

とを示 している.他 方,ヒ トの ING タンパ クが

TRRAP, CBP, p300の ような,histone acetyltrans

ferase(HAT)の 活性 を持つ タンパ クと相互作 用す

るこ とが報告 されてい る13).ヒ トのING 1複 合体 は,

HAT活 性 を持つ.そ してp33 ING 1bの 過剰発現

は, in vivoとin vitroの 両方 で過剰 なアセチル化

を誘導 し, PCNAとp300の 物理的 な会合 を促進す

るが, p47 ING 1aで はこの よ うな反応は見 られな

い.こ れ らを踏 まえれば, ING 1タ ンパ クは複数 の

HAT/ING1/PCNAタ ンパ ク複合体 を介 してDNA

修復や クロマチ ン再構築 に直接関与 をしてい ると考

えられ る.他 の報告 では, p33 ING 1bがPCNA結

合 ドメイ ンを含 んでお り,ア ポ トー シス を増加 させ

る紫外線照射 によってPCNAと の結合 が誘発 され

ることが示 され た14).両 方のING 1産 物 がアポ トー

シスの過程 に影響 を与 える. p24 ING 1cの 発現 を

増 強させ る と,p19マ ウスのteratocarcinomaで 見

られる血清欠乏に よるア ポ トー シスが増 強され る3).

p24 ING 1cは,野 生 型のp53の 存在下 に細胞 の化

学療法感受性や放射 線療法感受性 を増強 す る9).その

方 で, p33 ING 1bは,紫 外 線照射の 量依 存性 に

も時 間依 存性 に も発 現 が誘 導 され,さ らに p33

ING 1bはp53の 存在下 に紫外 線で損傷 を受 けた

DNAの 修復 を増 強 した15).アデ ノウイルスによるp33

ING 1bとp53の グ リオーマ および食道癌 細胞へ の

導入に よってア ポ トー シスが誘導 され るこ とも2つ

の異な った研究で示 されて いる16,17).これ らの研究 は

p33 ING 1bとp24 ING 1c両 方がproapoptoticな

段 階 を制御 す ることが可能 であるこ とを示唆 して い

る.

ヒ ト腫 瘍 におけるING 1の 解析

最初のING 1に おける臨床的 な研 究は,neuroblas

tomaの 培養 細胞での染 色体rearrangementと 癌 の

原発 巣 と培養細胞におけ るING 1遺 伝子 の発現低下

であった2,18). ING 1の 遺伝 子座 であ る13q33-34の 欠

失は頭頸部癌 で報告 され ていた.当 時 はING 1遺 伝

子は,こ の欠失の ター ゲ ッ トとされ るこ とは なか っ

た.後 に我々は13q33-34に お け る高頻 度 な欠 失 と

ING 1遺 伝子の特異的 な ミスセンス変 異 とを含ん だ

包括的 な研究 を頭頸部癌 で初め て行 なった8).この報

告 で認め られた変異 はPHD zinc fingerド メイン と

核局在 シグナ ルに見つか ってお り,ING 1タ ンパ ク

の正常の機能 を停止す ると考 えられた.Toyamaら18)

によって行 われ た別の研 究 では,377例 の乳癌 患者で

1例 の ミスセンス変異が,ま た3例 の サ イレン ト変

化が認め られ たが,そ の一方 でING 1 mRNA発 現

が(著 明 に1/2～1/10)低 下 している例 が,こ れ

らの乳癌患者の44%,検 索 され た10個 すべ ての乳癌

培養細胞株 で認め られ た.さ らに,ING 1発 現が低

下 した乳癌細胞の大 多数 が,局 所 の リンパ節 への転

移 を来 して いたが,そ の部分 では,ご く一部 の癌細

胞 では,隣 接 した正常組織 と比較 してING 1発 現が

亢進 していた.食 道癌19)お よび悪性 黒色種,大 腸癌の

細胞株20,21)ではING 1の ミスセンス変 異は まれ に し

か見つか ってお らず,白 血病22,23),イン ドの 口腔癌24)

お よび悪性 リンパ腫25)では腫 瘍特異的な変 異が発 見 さ

れ ていない.し か しING 1 mRNAの 発現低 下 は乳

癌18,26),胃 癌21),悪 性 リンパ腫25)で報告 され てい る.

これ らの研究の大部分 では,当 時ING 1遺 伝 子の

256　 グ ン デ ウ ズ メ ー メ ッ ト

alternative splicingに つ いてはあま り重 点的 には検

討 されていなか ったため,ING 1遺 伝 子発現解析 の

ためには普通 のexon 2の 中のプライマー を用 いて行

われていた.ヒ トとマ ウスでは,ING 1遺 伝 子の そ

れぞれのバ リア ン トは,異 なった機能やp53遺 伝子

の関連 を持つの で,最 近 の研究 では どのよ うなバ リ

アン トが ヒ トの癌 で発現 されてい るか に注 目が集 ま

って いる. p24 ING 1cとp33 ING 1bの 発現 を検

討 した報告 では,造 血器悪性疾 患ではp33 ING 1b

が主要 なバ リア ン トであ り, p24 ING 1cとp47

ING 1aを あわせ たよ りも多 く発現 していた.

p53遺 伝子 治療 はい くつかの癌腫 の治療に用い られ

てい る16,17,27-29).しか し,一 部 の患者 は,こ の治療法

に反 応 しなかった28,29). p53が 機能するためにはING 1

が必要 であることは,こ れらの遺伝 子によるcombined

gene therapyの 必要性へ とつ なが る. p53遺 伝 子治

療 に対す るの腫瘍抵抗性は単にそのパー トナーであ

る遺伝子, ING 1の 欠損の ため であるか も しれない.

実際,2つ の研究が最近 このような治療16,17)の有効性

を示 した.ア デ ノウイルスによるp33 ING 1bあ る

いはp53の 単独投与 による遺伝子導入では,グ リオ

ー マ細胞 には ア ポ トー シス を誘 導 しな い(U251と

U-373MG),し か し,ア デ ノウイルスによるp33

ING 1bとp53のcoinfectionで は両方の細胞培養

系 で劇的 にア ポ トー シスを増 強 した16).他の同様の研

究 では, p33とp53の 間でのsynergistic効 果 と して

ヒ ト食道癌細胞 でアポ トー シスが誘導 され るこ とが

示 され た17).こ れ らの研 究は, ING 1とp53のcom

bined gene therapyが,ヒ ト癌 に対す る有望 な治療

の方法 であるこ とを示 した.

ING遺 伝子 ファ ミリー

ING 1が ク ロ ー ニ ン グ さ れ た す ぐ後 に,ING 1類

似 の 遺 伝 子 で,ING 1Lと 名 付 け られ た 遺 伝 子 が ヒ

ト胎 児 脳cDNAラ イ ブ ラ リー か ら, ESTデ ー タベ

ー ス を 検 索 して い て 同 定 され た30). ING 1LのcDNA

の 全 長 は, open reading frameで840bp, 280個 の

ア ミ ノ 酸 を コ ー ド し,予 測 分 子 量 は32.8kDaで あ っ

た.ING 1Lは, radiation hybridとFISHに よ っ

て4q35に マ ッ プ さ れ た. ING 1LはING 1遺 伝 子

と60%の ホ モ ロ ジ ー を 示 し て お り,ヒ ト組 織 に 幅 広

く発現 しているこ とが示 された. ING 1L mRNAは,

大腸腫 瘍 で,周 辺の正常組織 と比較 す る と有意に高

く検出 され た. ING遺 伝子 ファ ミリー が同定 された

後 では,こ のING 1LはING 2と 呼ばれ るように

なった31,32). ING 2は,細 胞増殖 と生 存に負の制御 を

行 うこ とが知 られてお り,そ れ はp53依 存性 にG1

ア レス トとア ポ トー シスを もた らす こ とによって行

われ ている. ING 2は, DNAに 損傷 を与 える薬剤 で

あるetoposideとneocarzinostatinに よって誘導

され た.さ らにING 2はp53のtranscriptional

transactivation活 性 によって高度 に増強 された.最

近我々は,新 たなING遺 伝 子 ファ ミ リーの一員で

あるING遺 伝 子 ファ ミリー3を,頭 頸部癌におけ

る癌抑制 遺伝 子候 補 として報 告 した32).ING 3は

7q31に マ ップ されてい るが,こ の領域 は乳癌33),腎

癌34),大腸癌 と頭頸部癌35)においてヘテ ロ接合性の消

失が高頻度 に見 られ る領域 で もあ る. ING 3タ ンパ

クに も, ING遺 伝子 ファ ミリー との高 い相 同性 を示

すPHD zinc fingerド メインを有 して いる(図2).

ING3か らはわずかに一つの ミスセ ンス変異が発 見

されたのみ であるが,頭 頸部 扁平上 皮癌の腫 瘍群 で

はその2分 の1で は正 常サ ンプル と比較 して,遺 伝

子発現が減少 あるいは まった く見 られ な くなってい

た32).ま た4番 目のINGフ ァ ミリー遺伝子 であ る

ING 4が 同定 され たが,ヒ ト腫 瘍での解析 は行 われ

ていない32).

結 論

ING 1遺 伝子の クローニ ングが行 われ,癌 抑制遺

伝 子 として確立 され た. ING 1とp53の 間の関連が

明 らかになった.異 な るタイプのING 1のsplicing

variantは,G1-細 胞周期停 止,ア ポ トー シス,化

学療法感受性, DNA修 復,転 写抑制 と活性化(図3)

を含 む種 々の機能 を有 して いるこ とが示 された.最

近ING 1の 新 しい メンバーが細胞の増殖 の抑制 因子

あ るいは癌抑制遺伝 子の新 しい候補 である と認知 さ

れた. ING遺 伝子 ファ ミリー の機能 に対す る知識 の

集積,あ るいはp53や,そ の他 の遺伝子 との相互作

用 に対す る知見の集積 は,ヒ ト癌 の進展 におけ るこ

うした遺伝子の役割 を明 らか に し,将 来 におけ る癌

の新 しい遺伝子治療 に もつ なが ると考 え られ る.

INGフ ァ ミ リー 遺伝 子　 257

図2　 ING遺 伝 子 フ ァ ミ リー の 機 能

ING遺 伝 子 フ ァ ミ リー はp53依 存 性 とp53非 依 存 性,ま たHAT (Histone acetyltransferase), HDAC (Histone

deacetylase)等 と協 調 してDNA修 復,細 胞 周 期 調 節,ア ポ トー シ ス,転 写 抑 制,転 写 活 性 化 な どの 機 能 を果 た し て い る.

図3　 INGフ ァ ミ リー 蛋 白構 造

INGフ ァ ミ リー 蛋 白の 全 て は 重 要 な ドメ イ ン,PHD zinc fingerモ チ ー フ と核 移 行 シ グ ナ ル(NLS)を 有 し て い る.

p53-Acは ア セ チ ル 化 され たp53を 示 す.各 蛋 白 シ ー ケ ン ス のGenBankPep Accession number: p47ING 1a (BAB

O8102), p33ING 1b (BAB O8101), p24ING 1c(BAB O8103), p33 ING 2 (NP-001555), p47ING 3 (NP-061944),

p29 ING4 (NP-057246),

謝 辞

本研究 に対 して御指 導 い ただいた分 子遺伝 学 講座 の清水 憲

二教 授,大 内 田守助 教授 と全 員 の スタ ッフの方 々 に,い つ も

サ ポー トと御 協 力 をい ただいた 口腔病理 学 講座 の永井 教之 教

授,長 塚 仁助 教 授 と全部 の ス タ ッフの方 々に,耳 鼻咽 喉科 学

講座 の西 崎和 憲教 授,福 島邦博 講師 と全 員 のス タ ッフの方 々

に心 よ り感謝 いた します.

文 献

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