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Cœur et Glitazones Que faut-il en penser en 2009 ?. Pr A Cohen Solal Service de Cardiologie CHU Lariboisière Assistance Publique-Hopitaux de Paris, INSERM U942, Université Paris-Diderot. Pourquoi des glitazones ?. Le contr ôle du diabète par les médicaments actuels reste insuffisant - PowerPoint PPT Presentation
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Cœur et GlitazonesCœur et GlitazonesQue faut-il en penser en 2009 ?Que faut-il en penser en 2009 ?
Pr A Cohen Solal
Service de Cardiologie
CHU Lariboisière Assistance Publique-Hopitaux de Paris,
INSERM U942, Université Paris-Diderot
Pr A Cohen Solal
Service de Cardiologie
CHU Lariboisière Assistance Publique-Hopitaux de Paris,
INSERM U942, Université Paris-Diderot
Pourquoi des glitazones ?
Le contrôle du diabète par les médicaments actuels reste insuffisant
– Pour le contrôle glycémique
– Pour les complications
• Microangiopathie
• Macroangiopathie
• Pronostic
STENO2
ADVANCE, ACCORD, Veterans
PERISCOPE Trial Study Objectives
Objective
– Demonstrate the impact of pioglitazone vs glimepiride on the rate of progression of atherosclerosis as measured by intravascular ultrasound (IVUS)
PERISCOPE study design. Available at: PERISCOPE study design. Available at: http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00225277http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00225277
.
Percentage Changes: Biochemical Parameters
4.1%
16.0%
P = 0.69
6.9% 6.6%
Presented at: American College of CardiologyPresented at: American College of CardiologyMarch 29-April 1, 2008; Chicago, ILMarch 29-April 1, 2008; Chicago, IL
LDL12%
6.9%
P = 0.69P = 0.69
10%
8%
6%
4%
2%
0%
6.6%
HDL20%
4.1%
P < 0.001P < 0.001
Glimepiride
Pioglitazone15%
10%
5%
0%
16.0%
hs C-reactive Protein0%
-18.0%
P < 0.001P < 0.001-20%
-30%
-40%
-50%
-44.9%
-10%
Triglycerides5%
0.6%
P < 0.001P < 0.001-5%
-10%
-15%
-20%
-15.3%
0%
Glimepiride
Pioglitazone
Glimepiride
PioglitazoneGlimepiride
Pioglitazone
Primary Endpoint:Change in Percent Atheroma Volume (%)
Presented at: American College of CardiologyPresented at: American College of CardiologyMarch 29-April 1, 2008; Chicago, ILMarch 29-April 1, 2008; Chicago, IL
Study Objective and DesignObjective
To compare the effect of treatment with PIO vs glimepiride (GLM) on absolute change in CIMT from baseline to final visit in subjects with T2DM
Study Design
A 72-week, multicenter, randomized, double-blind, 2-arm study
15-45 mg PIO vs. 1-4 mg GLM (titrated to HbA1c target)
462 subjects
Sulfonylurea treatment was discontinued at randomization, if applicable
CIMT measured at Weeks 0, 24, 48, and 72 or Final Visit (LOCF)
p=0.017
0.012
-0.001
-0.010
-0.005
0.000
0.005
0.010
0.015
0.020
LS
Mea
n C
han
ge
fro
m B
asel
ine
Po
ster
ior
Wal
l CIM
T (
mm
)
Glimepiride Pioglitazone
Treatment group difference, Final Visit -0.013 (95% CI: -0.024,-0.002)
Baseline CIMTLS Mean (SE)
GLM (N=186)0.779 (0.0085)
mm
PIO (N=175)0.771 (0.0085) mm
Mean Change in CIMT
PROactive Study
Pioglitazone+ existing therapy
Placebo+ existing therapy
Existing therapy
PROactive Study Design
diet and glucose-lowering agents,
antihypertensives,
lipid-altering agents,
antithrombotic agents,
other cardiovascular drugs…Patient management throughout study to be according to the 1999 International Diabetes
Federation (Europe) Guidelines
Forced titration up to 45 mg/day
In 5 238 diabetic patients with prior cardio-vascular disease
N at Risk: 5238 5102 4991 4877 4752 4651 786 (256)
Time from randomisation (months)0 6 12 18 24 30 36
0.0
0.05
0.10
0.15
pioglitazone
placebo
N events:
301 / 2605
358 / 2633
3-year estimate:
12.3%
14.4%
HR 95% CI p value
pioglitazone vs placebo
0.841 0.722, 0.981 0.0273
Risk reduction : 16 %
Time to : Death, MI (excluding silent ) or Stroke
Secondary composite endpoint prespecified as « principal »
Time to Acute Coronary Syndrome
JACC 2007JACC 2007
Time to Fatal or Non-Fatal Stroke in Patients with Previous Stroke
Stroke, 2007Stroke, 2007
Pioglitazone, critères intermédiaires et durs
Effet bénéfique sur l’athérome coronaire
Effet bénéfique sur l’athérome carotidien
Effet bénéfique sur glycémie, lipides, hsCRP vs comparateur
Effet sur pronostic (critère combiné)
Glitazones : tolérance
Risque d’insuffisance cardiaque
Risque coronaire
DREAM : Primary and other outcomes
DREAM investigators. Lancet 2006; available at http://www.thelancet.com.
End pointEnd point Rosiglitazone, Rosiglitazone, n=2635 (%)n=2635 (%)
Placebo, n=2634 Placebo, n=2634 (%)(%)
HR (95% CI) HR (95% CI) pp
Regression (fasting Regression (fasting plasma glucose <6.1 plasma glucose <6.1 mmol/L)mmol/L)
50.550.5 30.330.3 1.711.71(1.57-1.87)(1.57-1.87)
<0.0001<0.0001
Regression (fasting Regression (fasting plasma glucose <5.6 plasma glucose <5.6 mmol/L)mmol/L)
38.638.6 20.520.5 1.831.83(1.65-2.04)(1.65-2.04)
<0.0001<0.0001
CV events compositeCV events composite 2.92.9 2.12.1 1.371.37(0.97-1.94)(0.97-1.94)
0.080.08
Confirmed heart Confirmed heart failurefailure
0.50.5 0.10.1 7.037.03(1.60-30.9)(1.60-30.9)
0.010.01
PROactive : risque d’IC avec la Pioglitazone
Incidence de l’IC avec les traitements anti-diabétiques
CH
F R
ate
/ yea
r p
er 1
000
Insulin vs Oral HF HR 2.5 Insulin vs Oral HF HR 2.5 PP<0.00001<0.00001
Adjusted Risk Rates: age, sex, duration, HTN, renal fxn, Hb AAdjusted Risk Rates: age, sex, duration, HTN, renal fxn, Hb A1c1c
N=8,063N=8,063
Nichols. Diabetes Metab Res Rev. 2004.Nichols. Diabetes Metab Res Rev. 2004.
Est-ce de l’insuffisance cardiaque ?
Evénements a posteriori
Pas de validation centralisée
Pas de confirmation par
– Test thérapeutiques au diurétiques
– Dosage de BNP
– Echocardiographie-doppler
De l’IC apparaît chez 8% des DNID sur 2,5 ans de recul qq soit le traitement
La congestion est indiscutable
Le risque cardiaque direct éliminé
Insuffisance Cardiaque sous GTZ : Mécanismes
Action délétère directe sur le myocarde
– Myocardiopathie hypertrophiques ?
– Jamais objectivée par échocardiographie
– Plutôt amélioration du remodelage VG post infarctus
Rétention hydrosodée
– Augmentation de perméabilité capillaire
– Stimulation de la production de rénine
– Blocage direct de la réabsorbtion de Na+ au niveau du tubule rénal
– Plus améliorée par les anti-aldostérones que les diurétiques de l’anse ?
Implications pronostiques de l’IC sous Glitazones Proactive (n = 5 238)
Piogli.Piogli. PlaceboPlacebo pp
Hospitalizations/décès IC 5.7% 4.1% 0.007
IC mortelle 0.96% 0.84% NS
Mortalité ultérieure 26.8% 34.3% NS
Erdmann, 2007; Diabete CareErdmann, 2007; Diabete Care
Kaplan Meier estimates of time from serious heart failure to all-cause mortality
Pioglitazone
Diabetes Care 30:2773–2778, 2007Diabetes Care 30:2773–2778, 2007
Implications pronostiques
Implications pratiques
Contre-indication si Insuffisance Cardiaque
Contre-indication en association à l’insuline
Surveillance si dysfonction cardiaque, systolique ou diastolique, latente; age; insuffisance rénale; AINS ..
Echocardiographie-doppler ?
BNP ? Suivi biologique ?
Ne semble pas obérer le bénéfice pronostique
OMI/prise de poids
Symptômes signes IC
Négatif Positif
Poursuite GTZ
Diminuer dose/ diuretiques ?
Stop GTZ
ECG, Rx, BNP, Echo
IC systolique IC diastolique
AC
AINS
Ins Rénale
Insuffisance veineuse
PioglitazonePROactive Trial – Death, MI, or StrokePROactive Trial – Death, MI, or Stroke
Dormandy et al. Lancet 2005;366:1279.Dormandy et al. Lancet 2005;366:1279.
Pioglitazone Meta-Analysis
Control Control 78367836 64706470 55095509 41334133 37353735 35343534 28262826 21432143PioglitazonePioglitazone 8554 8554 6556 6556 53705370 40264026 36793679 3505 2810 3505 2810 2146 2146
Lincoff et al. JAMA 2007;298:1180-1188.Lincoff et al. JAMA 2007;298:1180-1188.
Death, Myocardial Infarction, or StrokeDeath, Myocardial Infarction, or Stroke
No. at risk:No. at risk:
HR = 0.82 (95% CI, 0.72-0.94)p = 0.005
Conclusion
Glitazones : effets bénéfiques sur des critères intermédiaires
Rétention hydrosodée notamment si associés à autres traitements hypoglycémiants
A priori gérable et sans effet sur le pronostic
Respect des CI
Problème de l’effet de classe :– Effets secondaires coronaires
– Paraissant essentiellement observés avec la rosiglitazone
– La pioglitazone semblant au contraire avoir un effet plutôt bénéfique