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Agli studenti del corso di Laurea in C.T.F. (anno accademico 2012-13)
Materiale didattico riguardante argomenti selezionati delle lezioni del corso di Farmacologia e Farmacoterapia. Si raccomanda agli studenti (come più volte sottolineato durante le lezioni) di usare questo materiale solo come aiuto/guida alla preparazione del relativo esame di Farmacologia e Farmacoterapia. Si rammenta, infatti, che l’USO dei TESTI di Farmacologia consigliati (ad esclusiva scelta dello studente) è indispensabile per una corretta, utile e più facile preparazione della materia. Si precisa che il programma completo per la preparazione dell’esame è sempre reperibile presso la segreteria della Sezione di Farmacologia. Gli studenti sono tenuti a svolgere tutti gli argomenti indicati nel programma anche se non compresi nel materiale didattico.Infine, si mettono in guardia gli studenti dall’uso di fotocopie di materiale didattico (presunte stampe delle lezioni) ABUSIVAMENTE vendute presso le copisterie.
Le figure utilizzate nelle lezioni sono quelle dei libri di testo consigliati o sono immagini copyright-free da siti web specializzati
FARMACI DEL METABOLISMO LIPOPROTEICO
FARMACI DEL METABOLISMO LIPOPROTEICO
usati nella terapia delle iperlipidemie
condizioni patologiche caratterizzate da un aumento dei livelli plasmatici di colesterolo e lipoproteine
usati nella terapia delle iperlipidemie
condizioni patologiche caratterizzate da un aumento dei livelli plasmatici di colesterolo e lipoproteine
responsabili di
ATEROSCLEROSIMALATTIE CORONARICHEFENOMENI TROMBOTICIINFARTO MIOCARDICO
Inibitori dell’Idrossi-metil-glutaril-Coenzima A reduttasiNuova classe di farmaci efficace nella riduzione del colesterolo totale e delle LDL
Potenti inibitori competitivi dell’HMG CoA reduttasi, enzima che controlla la velocità di sintesi del colesterolo
Mevastatina e Lovastatina isolati da colture di Penicillium e AspergillusGli altri farmaci derivano dalla modificazione chimica di questi composti
1° generationFermentation andSemi-synthetic
2° generationSynthetic racemate(fluvastatin) 3° generation
cerivastatin
Le Statine bloccano la conversione del 3-idrossi-3-metilglutaril-CoA a mevalonato
permettendo una ridotta sintesi del colesterolo ma anche la riduzione della prenilazione di proteine, quali le piccole proteine leganti il GTP.
Mevalonate pathway
funzione endotelialeeNOS ; t-PA
cellule muscolari liscemigrazione e proliferazione
funzione linfocitariaattivazione e proliferazione
funzione macrofagicametalloproteasi
accumulo esteri del colesterolo
funzione piastrinicaadesione - aggregazione ossidazione LDL
STATINE
Principali effetti pleiotropici
Conversione dell’HMG CoA in mevalonato nella biosintesi del colesterolo
HMG CoA
Mevalonate
Le statine inducono inibizione competitiva, reversibile
Es. Lovastatina e Simvastatina vengono somministrati come profarmaci (forma lattonica). Nel fegato avviene l’apertura dell’anello lattonico e l’attivazione
La Pravastatina viene somministrata come acido e non ha bisogno di attivazione
La sintesi del colesterolo avviene prevalentemente nel fegato.
LDL
HMG CoA
Ac. mevalonico
COLESTEROLO
Gli epatociti esprimono i recettori per le LDL responsabili dell’uptakedelle LDL dal plasma
HMG CoA
Ac. mevalonico
COLESTEROLO
STATINE
LDLLDL
LDL
Per compensare l’effetto inibitorio del farmaco viene aumentata la sintesi e ridotta la degradazione di HMG CoA reduttasi
Un sistema di regolazione (rimozione della soppressione mediata dagli steroli) induce aumento della sintesi dei recettori per le LDL
HMG CoAReduttasi
STATINE
Picco massimo plasmaticodopo 2-4 ore dalla somministrazione oraleAssorbimento30% di una singola doseMetabolismoepatico, i metaboliti si accumulano nel plasma
Preparazioni, posologia, usi terapeuticiLovastatina (Mevacor) disponibile in compresse da 20 e 40 mg (max 80 mg)Simvastatina (Sinvacor) disponibile in compresse da 10 e 20 mg Pravastatina (Pravaselect) disponibile in compresse da 10 e 40 mg Fluvastatina disponibile in compresse da 20 e 40 mg (max 80 mg)
indicate in pazienti con ipercolesterolemia (valori > 250-300 mg/dl) (valori > 200 mg/dl in soggetti ad alto rischio per malattie coronariche) e nelle ipercolesterolemie secondarie associate a diabete mellito
controindicate in gravidanza
Roberto Corti, MD; Valentin Fuster, MD, PhD; Zahi A. Fayad, PhD; Stephen G. Worthley, MD, PhD; Gerard Helft, MD, PhD; Donald Smith, MD; Jesse Weinberger, MD; Jolanda Wentzel, PhD;
Gabor Mizsei, MS; Michele Mercuri, MD; Juan J. Badimon, PhD
Circulation (2002) vol. 106 pp:2884 - 2887
Lipid Lowering by Simvastatin Induces Regression of Human Atherosclerosic Lesions
Two Years’ Follow-Up by High-Resolution Noninvasive Magnetic Resonance
Imaging
STATINE
Effetti indesiderati e interazioni con altri farmaci
Lovastatina e congeneri sono generalmente ben tollerati l’insorgenza di effetti tossici induce alla sospensione della terapia
sintomi gastrointestinali, cefalea, eruzioni cutanee (2%)
aumento delle transaminasi sieriche (l’interruzione della terapia è seguita da un ritorno alla normalità) (2%)
miopatia seguita da aumento della creatina fosfochinasi(11%), ma la frequenza aumenta con la somministrazione contemporanea di farmaci immunosoppressori (Ciclosporina) o altri farmaci ipolipemizzanti (Fibrati)
Circulation, 2004
Possibili meccanismi di tossicità muscolare
da statine
THE LANCET • Vol 358 • October 27, 2001J. FarmerLearning from the cerivastatin experience
Statins have revolutionised the management of lipid disorders. They lower lipid concentrations and seem tobe safe. However, cerivastatin was withdrawn from the market in August this year because of its adverseeffects on the muscle. Statin-associated myotoxicity ranges from a mild non-specific myalgia to myositis withraised concentrations of creatine kinase. Myositis can progress to the rare but life-threatening syndrome of acute rhadomyolysis, which can lead to irreversible renal failure. The precise mechanism underlying statin-induced myotoxicity has not been delineated, although intrinsicpharmacological properties and interactions with other drugs have been implicated.
FIBRATIFIBRATI
Clofibrato
Usato prima della scoperta delle statine per il trattamento delle ipertrigliceridemie e ipercolesterolemie
Negli anni il suo uso si è ridotto per la sua inefficacia come ipocolesterolemico
e per gli effetti indesiderati a lungo termine che provoca
Struttura chimica di alcuni fibrati
Il clofibrato, estere etilico dell’acido p-cloro fenossi isobutirrico, è il capostipite dei fibrati
Gli altri (Gemfibrozil, Fenofibrato) sono più potenti e possono essere utilizzati a dosi più basse (meno tossici?)
Effetti dei fibrati sulle lipoproteine plasmatiche
ClofibratoRiduce i trigliceridi plasmatici (concentrazione VLDL) entro 2-5 giorni dall’inizio della terapia Lieve riduzione LDLNon ha effetto su chilomicroni e HDL
GemfibrozilRiduce i trigliceridi plasmatici (40-50%) Effetto max entro 3-4 settimane dall’inizio della terapiaAumenta HDL-Colesterolo (10-20%)Poco efficace su LDL
Fenofibrato, Ciprofibrato, BezafibratoRiducono la concentrazione plasmatica di trigliceridi, LDL-colesterolo, e inducono aumento di HDL-Colesterolo
Fibrati: meccanismo d’azione
aumento dell’attività della LIPOPROTEINA LIPASI, che promuove il catabolismo delle
lipoproteine ricche di trigliceridi (VLDL)
tramite
attivazione di recettori nucleari PPARα (fegato, muscolo) e PPARγ
(muscolo, tessuto adiposo)che modulano anche la produzione di altri geni
responsabili della regolazione del metabolismo lipidico
e che migliorano la funzionalitàdella parete arteriosa
Fibrati: assorbimento ed eliminazioneGli esteri dell’acido clofibrico si assorbono rapidamente e completamente nel
tratto gastrointestinale (specie se somministrati insieme ad un pasto)
L’idrolisi dell’estere in acido fibrico attivo (responsabile dell’effetto farmacologico) avviene contemporaneamente all’assorbimento
L’acido fibrico attivo raggiunge la massima concentrazione plasmatica entro diverse ore dalla somministrazione orale
Gli acidi attivi si legano alle proteine plasmatiche e vanno incontro a circolazione enteroepatica
L’escrezione avviene attraverso il rene
Preparazioni, posologia e usi terapeuticiClofibratoDisponibile in capsule (Atromid, Atromidin) Somministrato per via orale (2 g al giorno)Uso terapeutico: ipertrigliceridemia, elevate concentrazioni plasmatiche di VLDL e IDL (iperlipoproteinemia familiare di tipo III)Utilità limitata in pazienti con ipercolesterolemia familiare o poligenica
GemfibrozilCompresse (Lopid) Dosaggio consigliato 1.2 g al giorno (suddiviso in 2 dosi)Indicato nelle ipertrigliceridemie associate o meno con ipercolesterolemiaLa capacità di aumentare l’HDL-colesterolo può renderlo utile in pazienti con ipercolesterolemia lieve (aventi basse concentrazioni di HDL)
FenofibratoProfarmaco. Dose: 100 mg per via orale dopo il pasto (per ridurre l’irritazione gastrica). Stesse indicazioni del gemfibrozil.
BezafibratoDose: 200 mg per 2-3 volte al giorno.Induce riduzione della glicemia (indicato in soggetti diabetici)
Effetti indesiderati ed interazione con altri farmaciPossono occasionalmente produrre effetti collaterali dannosi:
Sofferenza gastrointestinale (dolore addominale, nausea, diarrea)
Eruzioni cutanee, alopecia, visione offuscata, aumento ponderale, impotenza, leucopenia, anemia
Aritmie atriali e ventricolari (solo con il clofibrato)
Potenziamento degli effetti degli anticoagulanti orali (clofibrato)
Miosite caratterizzata da crampi muscolari, mialgia, fragilità e rigidità delle articolazioni e debolezza. Si osserva aumento della CREATINA FOSFOCHINASI nel plasma
Danno epatico con aumento delle transaminasi nel siero
Calcoli biliari in seguito ad aumento della secrezione epatica di colesterolo e diminuzione della trasformazione di colesterolo in acidi biliari
Aumento frequenza tumori
Controindicati in pazienti affetti da alterata funzionalità epatica e renale, in gravidanza, e in pazienti che assumono statine
RESINE SEQUESTRANTI ACIDI BILIARI
Riducono le concentrazioni plasmatiche di LDL-colesteroloNon vengono assorbite dal tubo gastroenterico dunque sono farmaci sicuri
Sostanze igroscopiche Non vengono attaccate dagli enzimi digestivi
COLESTIPOLO
COLESTIRAMINA
Effetti sulle Lipoproteine e sui Lipidi Plasmatici
Le resine sequestranti gli acidi biliaririducono la concentrazione di LDL-Colesterolo in 4-7 giorni
effetto max dopo 2 settimane
Durante la terapia si può verificare un aumento di VLDL plasmatiche che scompare entro 4 settimane
Quindi sono utili nell’Ipercolesterolemia Familiare o nell’Ipercolesterolemia poligenica (caratterizzate da aumento delle
LDL)
Non hanno effetti sulle HDL
Aumento dell’efficacia se vengono somministrate con le statine
RESINE A SCAMBIO IONICO
Eliminazione acidi biliari
LDL
Eliminazione acidi biliari
LDL
C: Paziente iperlipidemico trattato con resine piùinibitori della reduttasi
HMG CoA
Preparazioni e posologia
Colestiramina cloridrato (Questran) 12-16g/day
Colestipolo cloridrato (Colestid) 15-30g/day
Disponibili in bustine
In associazione con le statine si può raggiungere il 50-60% di riduzione del colesterolo
Effetti indesiderati
Sgradevoli per la consistenza sabbiosa
Nausea, dolori addominali, stipsi (possibile aggravamento emorroidi)
Aumento trigliceridi (eventuale uso di acido nicotinico o fibrati)
Aumento fosfatasi alcalina e transaminasi epatiche
Acidosi ipercloremica, per la sua natura di resina scambiatrice di anioni
Alterato assorbimento di vitamine
Ipoprotrombinemia
Sequestro di farmaci co-somministrati (effettuare la somministrazione in tempi diversi)
Evitare in gravidanza
PROBUCOLO
•Potente anti-ossidante•Viene trasportato nel sangue all’interno delle LDL•Farmaco Ipolipidemizzante di seconda o terza scelta•Unico farmaco efficace nei pazienti FH omozigoti
•Riduzione LDL (0-20%)•Riduzione colesterolo-HDL di circa 25%•Effetti massimi raggiunti solo dopo 2-3 mesi•Meccanismo d’azione non è noto•Protegge le LDL dall’ossidazione•Scarsi effetti collaterali all’eccezione dell’allungamento dell’intervallo QT,
quindi da non somministrare a pazienti soggetti ad aritmie
Meccanismo propostoImpedisce l’ossidazione delle LDL
Le LDL non ossidate possono essere nuovamente esportate attraverso l’endotelio
Probucolo
-
I macrofagi consumano le lipoproteine in eccesso modificate (ossidate)
diventando cellule schiumose
Le cellule schiumose si accumulano, liberano fattori di crescita che
stimolano la proliferazione del muscolo liscio e la
calcificazione della placca
Probucolo – preparazioni e posologia
Disponibile in compresseDosaggio 250-500 mg x2 /al giornoSi consiglia l’assunzione insieme ad una dieta povera di grassiUso limitato a soggetti che richiedono una terapia a più farmaci
Probucolo - effetti indesiderati
disturbi gastrointestinali
Lipofilo (si accumula nel tessuto adiposo e plasma fino a 6 mesi dopo l’ultima somministrazione)
Sospendere 6 mesi prima di un’eventuale gravidanza
Non somministrare in pazienti portatori di lesioni miocardiche
+ HDL?
ACIDO NICOTINICO - NIACINA
Col: 10-15% in 3-5 settimane
TG: 20-80% in 1-4 giorni
HDL: variabile
Col: 40-60% in associazione con resineo con statine
(3-6 g/die)
EFFETTI COLLATERALI: numerosi nel 50-70% dei pazienti•vampate intense associate a prurito•disturbi gastrointestinali: diarrea, vomito•secchezza della cute•aumento transaminasi epatiche nel siero•iperglicemia ed intolleranza al glucosio
Appartiene al complesso vitaminico B idrosolubile
Nel tessuto adiposo:inibizione lipolisi
Nel fegato:aumento attivitàlipoproteina lipasi;riduzione produzione VLDL e LDL
meccanismo
EZETIMIBEinibitore trasportatore per assorbimento intestinale colesterolo
C
CE
ACAT
Meccanismo d’azione
F
OH
NO
OH
F
Struttura
Ezetimibeutile l’associazione con le statine
Cause di mortalità negli Stati Uniti, 2001
Correlazione tra colesterolo sierico e morte da malattia coronarica in soggetti adulti
Classificazione delle IperlipidemieIpercolesterolemia: Colesterolo totale > 200 mg/dl
Trigliceridi < 200 mg/dl
Iperlipidemia mista: Colesterolo totale > 200 mg/dlTrigliceridi > 200 mg/dl
Ipertrigliceridemia: Trigliceridi > 200 mg/dlColesterolo totale < 200 mg/dl
Parete delle Arterie:struttura e funzioni
Dislipidemia e aterosclerosi
Sviluppo della placca aterosclerotica
Lesione endotelioAdesione monociti
Produzione radicali liberiOssidazione LDL
Adesione macrofagiFormazione cellule schiumose
Adesione piastrine Liberazione fattori di crescita
Deposizione tessuto connettivoRisposte infiammatorie
Deposizione tessuto fibrosoFormazione trombo
Differenti stadi di sviluppo dellaplacca aterosclerotica
La riduzione del flusso ematico può causare infarto del miocardio
Trasporto del Colesterolo
Il colesterolo ha una funzione essenziale nelle membrane biologiche: ne modula la
fluidità e separa l’ambiente intracellulare dall’esterno
È precursore della sintesi di ormoni steroidei e acidi biliari
Il colesterolo insieme ai trigliceridi vengono trasportati nel plasma sotto forma di lipoproteine caratterizzate da un nucleo contenente lipidi non
polari (ESTERI DEL COLESTEROLO e TRIGLICERIDI) circondato da un rivestimento polare di FOSFOLIPIDI, COLESTEROLO LIBERO e
APOPROTEINE
Le lipoproteine si dividono in 6 classi differenti a seconda delle loro dimensioni, densità, rapporto tra trigliceridi ed esteri del colesterolo e della
natura delle apoproteine situate in superficie
Nomenclatura, composizione, dimensioni e potenziale aterogenico delle lipoproteine
VLDL: lipoproteine a bassissima densità; LDL: lipoproteine a bassa densità; HDL: lipoproteine ad elevata densità
Caratteristiche delle principali classi di lipoproteine plasmatiche umane
Metabolismo delle lipoproteine plasmaticheTrasporto dei lipidi esogeni
(lipidi della dieta che raggiungono il circolo dopo assorbimento intestinale)
Il colesterolo viene utilizzato per :
Sintesi delle membrane
Secrezione nella bile come tale o trasformato in acidi biliari
Deposito epatico sotto forma di esteri del colesterolo
Sintesi delle lipoproteine endogene (VLDL) che saranno secrete nel plasma (via endogena)
Trasporto dei lipidi endogeni(lipidi immessi in circolo dal fegato e tessuti diversi dall’intestino)
Tappe del ciclo LDL-recettore in cellule di mammifero
ed effetti regolatori
HMG CoA Reduttasi; ACAT: acil-CoA colesterolo acil transferasi.
Le frecce indicano la direzione degli effetti regolatori
i recettori LDL nel fegato
controllano la produzione e il
catabolismo plasmatico delle LDL
in soggetti normali (A),
in individui con FH (B)
ed in soggetti con dieta ricca di grassi saturi e
colesterolo (C)
Apolipoproteina simile al plasminogeno (proteina che dissolve i coaguli)
trovata nelle placche aterosclerotiche
Potential physiologic mechanisms to explain the role of Lp(a) in cardiovasculardisease involve the structural similarity of apoprotein (a) to plasminogen, a
fibrinolytic proenzyme. Clinical Implications:
Lp(a) has been linked to the promotion of both early and advanced stage atherosclerosis. Elevated Lp(a) (>=30 mg/dL) is associated with increasedcoagulation and a three to five-fold increased incidence of cardiovascular
disease (CVD). An elevated level of Lp(a) is an independent risk factor for CVD. When in combination with other abnormal disease markers, the associated risk
increases further. Lp(a) is inherited in a dominant fashion.
Lipoprotein (a) = Lp(a)is an inherited apoprotein (a) variantattached to LDL. Lp(a) increasescoagulation and triples CVD risk.
Competendo con il plasminogeno sui siti specifici su coaguli ed enzimi può rallentare la distruzione dei trombi
I residui di vecchi coaguli e la lipoproteina a possono far proliferare le cellule che rivestono le arterieI macrofagi che inglobano troppa lipoproteina a diventano spugnosi e liberano fattori di crescita promuovendo l’aterosclerosi
La lipoproteina a favorisce la cardiopatia coronarica
Il rischio di aterosclerosi è inversamente correlato ai livelli plasmatici di HDL-colesterolo
Iperlipoproteinemie primarie monogeniche (congenite, dovute all’alterazione di un singolo gene)multifattoriali (dovute all’azione combinata di molteplici fattori genetici e soprattutto ambientaIi come l’alimentazione)
Iperlipoproteinemie secondariecamplicanze di alterazioni metaboliche più ampie come il diabete mellito, ipotiroidismo, eccessivo consumo di alcool
Le principali iperlipoproteinemie primarie
*deficit di APO A-I assenza di HDL
*
Xantomi cutanei. Segni clinici delle iperlipoproteinemie. Non presenti nelle forme multifattoriali.
Noduli cutanei di colore giallastro dovuti ad un accumulo di colesterolo e/o lipidi
Le principali iperlipoproteinemie secondarie
iperlipidemie secondarie all’assunzione di farmaci
Beta-bloccantitrigliceridi HDL-colesterolo
sostituiti da ACE-inibitori Ca-antagonisti
Alcuni Diureticitrigliceridi colesterolo totale
Contraccettivi oralilipidi plasmatici
Farmaci AntiateroscleroticiAcido acetil salicilico usato nella profilassi inibisce la partecipazione delle piastrine al processo aterosclerotico
Calcio antagonisti mostrano azione preventiva nella formazione di lesioni coronariche
Beta-bloccanti riducono l’aggregazione piastrinica o hanno azione antiossidante
ACE-inibitori inducendo aumento della bradichinina (effetti su NO sintetasi) hanno effetti protettivi sull’endotelio
Fattori di rischio
Non modifiable risk factors:• Age• Gender• Family history of CVD• Personal history of CVD
STRATEGIE TERAPEUTICHEdopo valutazione del profilo lipidico ematico e dei fattori di rischio
Nei pazienti a basso rischio per coronaropatie si consiglia una dieta adeguata
associata alla modificazione dello stile di vita (riduzione fumo, aumento esercizio fisico)
Terapia farmacologica se necessario
Nei pazienti ad alto rischio per coronaropatie si consiglia la terapia farmacologica
in associazione alla dieta e modificazione dello stile di vita
Farmaci ipolipemizzanti
•statine•fibrati•resine sequestranti acidi biliari•probucolo•niacina•ezetimibe