Comment rattraper un diagnostic

de maladie génétique rénale non

fait dans l’enfance?

Hubert Nivet

Néphrologie-immunologie clinique

CHU tours

nivet@med.univ-tours.fr

Lille CNJ

Mars 2014

Introduction • Les progrès en génétique permettent de faire des diagnostics

de plus en plus précis.

• Dans les bases de données CRISTAL et REIN plus de 20% des patients ont une insuffisance rénale sans étiologie précise.

• De nombreux diagnostics de maladies rénales génétiques n’ont pas été réalisés dans l’enfance pour diverses raisons: – gènes non identifiés à l’époque du diagnostic de la maladie rénale,

– début tardif de l’atteinte rénale,

– absence d’appétit en génétique des médecins impliqués,

– difficultés de toutes sortes….

Introduction

• La motivation des néphrologues d’adultes doit rester intacte et solide pour offrir aux patients et à leurs familles toutes les chances d’un diagnostic précis porteur le plus souvent d’une meilleure prise en charge.

• Comment rattraper à l’âge adulte adulte le diagnostic d’une maladie héréditaire rénale non établi dans l’enfance peut se décliner en 10 commandements.

Quand penser à une néphropathie d’origine

génétique • Anomalies rénales survenant chez un patient jeune

(< 40 ans) que ce soit une anomalie du sédiment urinaire, une IR…

• Absence de cause immunologique ou autre retrouvée à cette anomalie

• Antécédents familiaux de maladies rénales, de dialyse ou de greffe

• Association à une dysfonction d’un ou de plusieurs organes: surdité (Alport, BOR), diabète de type MODY (HNF1β), colobome (PAX2)…

Les 10 commandements du néphrologue généticien

1. Rechercher d’autres membres de la famille atteints 2. Ecouter les enfants qui racontent la maladie de leurs parents 3. Pister les associations, classiques ou non 4. Un tableau hétérogène est a priori génétique, ne jamais baisser les bras

devant une situation inclassable 5. Porter de l’intérêt aux histoires de famille même banales 6. Avoir de l’intérêt pour tous les soucis d’un patient même non

néphrologiques 7. Être en contact avec l’équipe génétique ad hoc ( centres de

compétence ou de référence) 8. Avoir de l’intérêt pour la chose, patience et ténacité 9. Garder en mémoire (papier ou carnet) les diagnostics incertains ou non

faits 10. Ne pas être effrayer par les modalités d’acheminement de l’ADN

1 Rechercher d’autres membres de la famille atteints

• Elémentaire dans les maladies génétiques

• Facilité par le besoin de savoir des patients

• Un obstacle: les familles compliquées

• Une chance:

– Les patients dialysés sont bien repérés

– le réseau des néphrologues

• Les maladies récessives autosomiques et liée à l’X demandent parfois un peu d’obstination

• Un exemple parmi d’autres….

1 Rechercher d’autres membres de la famille atteints

18 ans AVP

Protéinurie

Créatininémie 137µmol/L

Hémodialysé pour HTA

Diabète obésité

Décédé d’un AVC

« Néphrocalcinose? »

mutation hémizygote -2AG>GGdans le site

accepteur d’épissage de l’intron4 du gène du

canal Chlore CLCN5

Maladie de DENT

Le Mans

?

Tours

Hémodialysé au Mans

Néphrocalcinose?

Syndrome de Dent

• Maladie rare liée à l’X

• Se révèle dans l'enfance ou à l'âge adulte

• Associe une protéinurie tubulaire (comme la bêta-2 microglobuline), une hypercalciurie, des lithiases, une néphrocalcinose et une insuffisance rénale chronique. Le défaut tubulaire proximal peut être plus complet causant un syndrome de Fanconi.

• Anomalie d’un canal chlore ClCN5, le plus souvent

• Récemment, dans 5 familles de Dent (sans mutation de CLCN5), mise en évidence d’une anomalie du gène codant pour la phosphatase OCRL1, déjà impliqué dans le syndrome de Lowe (ou syndrome oculocérébrorénal)

2 Ecouter les enfants qui racontent la maladie de leurs parents

• Des diagnostics de découverte fortuite ou non chez l’enfant permettent de faire un diagnostic chez les parents:

– Basalopathies

– Le syndrome BOR (Branchio-Oro-Rénal)

– Les mutations de TCF2/HNF1b

– PAX 2 (reflux,colobome,autosomique dominant)

Surdité

Cataracte

Hématurie/protéinurie

Créatinine: 320 µmol/L

PBR:Absence a 3 et 5 Hématurie

= Insuffisance rénale terminale

= Hématurie

2 Ecouter les enfants qui racontent la maladie de leurs parents

• Thomas né le 28/09/04

• Pertuis pré-auriculaires

• Fente palatine postérieure

• 2 reins de petites tailles (3.5 et 3 cm) dédifférenciés

• IRC créatininémie : 150µmol/L

Ecouter les enfants qui racontent la maladie de leurs parents

Hypoacousie

Fistules branchiales opérées

Créatinine:120µmol/L

Syndrome BOR

mutation faux sens de l’exon10 gène AYA1

Syndrome BOR (branchio-oto-rénal)

• Anomalies des arcs brachiaux (fentes, fistules ou kystes) • Anomalies auditives (malformations du pavillon avec orifices

pré-auriculaires, surdité de transmission ou perception) • Anomalies rénales (malformations urinaires, hypoplasie ou

agénésie rénale, kystes) • Transmission AD; expressivité très variable d’une famille à

l’autre et même au sein d’une même famille – Mère 130 µmol de créat alors que sa fille avec une hypoplasie rénale

sévère, a été transplantée à 3 ans

2 Ecouter les enfants qui racontent la maladie de leurs parents

• Ori.. Née le 10/12/92

• une histoire de toilettes supprimées dans le collège!.....

• Anomalie de la jonction pyélo urétérale opérée à l’âge de 2 mois

• PNA à répétition

• Vue à 14 ans avec

– Créatininémie: 113µmol/L

– 2 reins discrètement hyperéchogènes

• Mutation de TCF2/HNF1b

Les enfants font le diagnostic des grands

Diabète

IRC

ORI

A 18 ans

HBA1C 7%

Créat:106µmol/L

Reins hyper échogènes

Mut TCF2/HNF1

Diabète de type MODY

Lantus+amarel

Créatinine:200µmol/L

Mut TCF2/HNF1

Décédée 55 ans

« Cancer intestin »

A permis un diagnostic chez

Sa sœur et sa mère

TCF2/HNF1β chez l’adulte

• Transmission AD

• Plus de 15 familles suivies à Tours…

• Diabète de type MODY 5 (peut-être isolé…)

• Anomalies rénales (peuvent être isolées…)

– reins hyperéchogènes, rein unique, kystes, IRC de cause inconnue..

• Anomalies génitales chez les femmes

• Association à un autisme ou des anomalies neurologiques: mise en place d’une étude observationnelle

TCF2/HNF1β chez l’adulte

• Mais où sont les adultes atteints de cette maladie héréditaire?

– Classés en polykystoses atypiques?

– Suivis en endocrinologie pour leur diabète

– Classés diabète de type 2 avec atteinte rénale secondaire?

3 Pister les associations, classiques ou non.

Dans une même famille toute association récurrente

est a priori

Une mutation connue ou non….

La difficulté est de joindre :

- l’équipe qui recherche la mutation si elle est décrite

- des collègues qui auraient déjà observé une telle

association

Et de convaincre une équipe de généticien de se

lancer dans la recherche

2 exemples récents :UMOD et HANAC

FJHN et UMOD….

• Histoires de Familial Juvenile Hyperuricemic Nephropathy avec:

– IRC

– autosomiques dominantes

– Goutte et/ou hyperuricémie

• 11 familles rassemblées

• Mutation dans l’exon 4 de UMOD

• accumulation de l’uromoduline….

Copyright ©2003 American Society of Nephrology

Dahan, K. et al. J Am Soc Nephrol 2003;14:2883-2893

Figure 2. UMOD gene mutations in 11 families with familial juvenile hyperuricemic nephropathy

(FJHN)/medullary cystic kidney disease (MCKD2) disease

1 habitait en Touraine

Après le généticien. . les cliniciens restent vigilants

HANAC et le COL4A1

Une histoire de 3 familles avec :

Une angiopathie : artères tortueuses au FO et anévrysmes cérébraux

Des crampes musculaires

Une néphropathie autosomique dominante

Des reins kystiques

Implication du gène COL4A1

HANAC et le COL4A1

• Hereditary Angiopathy, Nephropathy, Anevrysms and muscles Cramps

• 3 familles décrites avec une association de plusieurs signes (variant selon les familles): – Une angiopathie: artères rétiniennes tortueuses et anévrysmes

cérébraux – Une hématurie (inconstante) – Une néphropathie kystique (inconstant) – Des crampes avec ↑ des CPK – Un sd de Raynaud

• Transmission AD

N Engl J Med. 2007 Dec 27;357(26):2687-95.

4. Un tableau hétérogène est a priori génétique, ne jamais baisser les bras devant une situation inclassable

• Des patients :

– que vous pouvez suivre depuis longtemps

– déjà vu par « plus compétent que vous »

– avec des tableaux hétérogènes

• Mais la « médecine fait des progrès permanents »

• Les maladies inconnues hier se révèlent aujourd’hui ou demain

• Garder la mémoire de ses interrogations

4. Un tableau hétérogène est a priori génétique, ne jamais baisser les bras devant une situation inclassable

• Mr R(45 ans) : IR pré-terminale sur NTIC d’étiologie indéterminée en 2003

• 1ère greffe en 2007: non reprise de la fonction rénale; 3 PBR identiques avec NTA et présence de nombreux cristaux « d’oxalate de calcium »: repris en HD

• 2ème greffe en 2010: retard de fonctionnement du greffon; PBR identique avec NTA et nombreux dépôts cristallins « d’oxalate de calcium »

• HD quotidienne et supplémentation en B6 pour suspicion d’hyperoxalurie: pas d’amélioration

• Recherche d’une hyperoxalurie - (dosage sang et urines et étude génétique)

4. Un tableau hétérogène est a priori génétique, ne jamais baisser les bras devant une situation inclassable

• Suspicion de déficit en APRT: dosage de l’activité de l’enzyme à Necker: déficit complet

• 2 mutations différentes mises en évidence sur le gène de l’APRT

• Au-delà du diagnostic: un traitement: l’allopurinol associé secondairement au febuxostat

• Récupération partielle de la fonction du greffon: créatinine passant de 529 à 227 µmol/l

G. BOLLÉE*, M. DAUDON**, B. KNEBELMANN*

et I. CEBALLOS-PICOT***

MÉDECINE-SCIENCES FLAMMARION/LAVOISIER –

ACTUALITÉS NÉPHROLOGIQUES 2010

(www.medecine.lavoisier.fr)

Le déficit en APRT (adénosine phosphoribosyl transferase)

• Transmission AR, rare (1/250 000 à 1/33 000) mais probablement sous diagnostiquée

• 2 types: – type 1 chez les Caucasiens – type 2 chez les Japonais

• Lithiases de 2,8 dihydroxyadénine ou NTI par dépôts de cristaux avec IR progressive

• Age de découverte très variable (6 mois à > 70 ans) • Dosage de l’activité enzymatique de l’APRT sur les GR puis

confirmation génétique • Les hétérozygotes peuvent avoir des lithiases mais n’évoluent

pas vers l’IR • Traitement par allopurinol (inhibiteur de la XDH) • Récidive après greffe en l’absence de traitement

4 Un tableau hétérogène est a priori génétique, ne jamais baisser les bras devant une situation inclassable

• Des patients :

– que vous pouvez suivre depuis longtemps

– déjà vu par « plus compétent que vous »

– avec des tableaux hétérogènes

• Mais la « médecine fait des progrès permanents »

• Les maladies inconnues hier se révèlent aujourd’hui ou demain

• Garder la mémoire de ses interrogations

Mr W…47 ans

• Vu pour avis concernant des germes dans les urines

• Néphrocalcinose et lithiases bilatérales

• Chondrodystrophie avec dysostoses métaphysaires

• Rectocolite hémorragique

• Hypertension artérielle

• Nanisme:133 cm

• Un squelette déformé

Mr W • Calcémie:2.62 mmol/L • Phosphorémie: 0.95 mmol/L • Créatinine:104µmol/L • Hypercalciurie ancienne • PTH basse:12.3pg/mL (9-78) • Phosphatases alcalines osseuses 30ng/ml (8-17) • 1-25(OH)D3:135pmol/L (36-120) • 25(OH)D3:44.9nmol/L (23-113)

Mutation activatrice hétérozygote H223R du PTHR1 (Carline Silve et Pr B Grandchamp, Bichat)

Chondrodysplasie de Jansen, diagnostic à 47 ans……

Mr W

• Prise en charge

– Diphosphonates pour limiter les lithiases

• Normalisation de la calcémie et calciurie

• Disparition des douleurs osseuses

• Amélioration+++ de l’état génaral

– Traitement des lithiases en places en cours….

– Traitement des infections des voies urinaires…

5 Porter de l’intérêt aux histoires de famille même banales

• Un urologue pas satisfait de lui….

• Le grand père vu pour

– Dilatation des voies urinaires

– Polyurie et polydipsie 6 à 10 litres /jour!

– Insuffisance rénale chronique modérée

• Famille C…

– Nombreux sujets avec hypernatrémie et dilatations des cavités urinaires

Kamsteeg EJ, BichetDG, Konings IB, NivetH, LonerganM,Arthus MF, van OS CH,

DeenPM

Reversed polarized delivery of an aquaporin-2 mutant causes

dominant nephogenic diabetes insipidus

J Cell Biol.2003 Dec 8;163(5):1O99-109

Une grande famille informative

La famille C reconnaissante

• Un diagnostic: Diabète insipide néphrogénique par défaut d’adressage de l’aquaporine 2

• Une prise en charge enfin!

• Un traitement efficace

– Hydrochlorothiazide: 25mg/j

– Diurèse pour tous < 3.5 L/24 h

Au delà du diagnostic…un traitement

• Hydrochlorothiazide a permis de diminuer la diurèse chez tous les patients

• Reste à savoir si l’insuffisance rénale sévère du grand père et éventuellement son lymphome sont liés à la mutation directement ou indirectement

• Les recherches continuent …..

6 Avoir de l’intérêt pour la chose, patience et ténacité …..

Delous M, Baala L, Salomon R, Laclef C, Vierkotten J, Tory K, Golzio C, Lacoste T, Besse L, Ozilou C, Moutkine I, Hellman NE,

Anselme I, Silbermann F, Vesque C, Gerhardt C, Rattenberry E, Wolf MT, Gubler MC, Martinovic J, Encha-Razavi F, Boddaert N,

Gonzales M, Macher MA, Nivet H, Champion G, Berthélémé JP, Niaudet P, McDonald F, Hildebrandt F, Johnson CA, Vekemans M,

Antignac C, Rüther U, Schneider-Maunoury S, Attié-Bitach T, Saunier S.

The ciliary gene RPGRIP1L is mutated in cerebello-oculo-renal syndrome (Joubert syndrome type B) and Meckel

syndrome.

Nat Genet. 2007 Jul;39(7):875-81

F…34 ans, obésité, agénésie vermienne

Néphropathie interstitielle

Dialyse péritonéale à 7 ans

2 transplantations rénales

Créatinine:70µmol/L

Son diagnostic enfin en 2007

7 Avoir de l’intérêt pour tous le soucis même non

néphrologiques d’un patient

Jean P C berger dans les Hautes Alpes

Surdité néonatale découverte à 4 ans

Créatinine 140 µmol/L

Protéinurie:0.12G/24h,hématies:0

Hypertension artérielle

PBR:néphroangiosclérose discrète

Le berger raconte qu’il voit de plus en plus

mal le soir….

Mr Jean P C

HTA+++

Malformation cœur

État multilacunaire

82 ans 77 ans

HTA

Surdité

Rétinite pigmentaire

Syndrome d’Usher type 2 • Surdité précoce

• Atteinte oculaire – Cécité nocturne progressive

– Rétrécissement du champ visuel

• Absence d’atteinte rénale associée….

• Alport éliminé..néphrologue démotivé

• Gène sur le bras long du chromosome 1

• Lui et sa famille ravis du diagnostic…

Famille mise en contact avec l’association des patients et le site d’informations

Concernant le syndrome d’Usher

étude génétique en cours dans le centre de référence de Montpellier

8 Être en contact avec l’équipe génétique ad hoc

( centres de compétence ou de référence)

• Pour les maladies rénales rares

– 3 centres de références pour coordonner la recherche

– Les centres de compétences pour assurer la prise en charge régionale

– Un mail, un coup de fil….

– Il n’est pas indispensable de faire partie d’un centre pour lancer une étude ou se poser des questions…

9 Garder en mémoire les diagnostics non faits

10 Ne pas être effrayer par les modalités d’acheminement de l’ADN

• L’envoi de l’ADN – Une feuille de consentement

– 1 à 2 tubes EDTA (bouchon mauve)

– Après contact et accord téléphonique du labo d’accueil

– La description du cas et un arbre généalogique

– La poste

– Température ambiante

– Expédition en début de semaine de préférence

Tubes EDTA , température ambiante, expédiés en début de semaine

Se souvenir…

• 20% des IRC sans diagnostic étiologique

• Nos « patientelles » comportent:

– Des trésors génétiques

– Des potentiels d’avancées médicales

– Des réponses aux patients

– La possibilité de grandes satisfactions personnelles et collectives

– Des publications….

Et encore….

• Identification précoce et protection rénale

• Revisiter les IRC sans diagnostics..

– Où sont les mutations de TCF2/HNF1 adultes?

• Être plus prudent pour le don de rein entre parents en l’absence de diagnostic précis…

• Faire un registre collectif des diagnostics à faire

• Identifier une consultation dédiée?

• …/….

Des poussées de MAT…

• Céline…

• Son père hospitalisé pour hémolyse en 1966

• Plusieurs poussée de SHU traitée

– 20 mois et 12 ans :perfusions de plasma

– 19 ans: IRA, échanges plasmatiques

– Actuellement sans IRC

– Aucune anomalie des facteurs H,I,MCP….

– Et plus tard….

Rappel des modes de transmission

• Les maladies autosomiques récessives s’expriment tôt dans la vie et même parfois en anténatal; pénétrance complète; antécédents à rechercher dans la fratrie (transmission horizontale)

• Les maladies autosomiques dominantes se révèlent plus tard dans la vie (adulte); pénétrance parfois incomplète et expressivité variable; elles touchent les hommes et les femmes sur plusieurs générations (transmission verticale); elles sont plus fréquentes

• Les maladies liées à l’X: les femmes sont transmettrices et expriment parfois à minima la maladie (lyonnisation de l’X); seuls les hommes sont touchés et toutes leurs filles seront transmettrices

• Les maladies polygéniques

Le déficit en APRT