Upload
thecebola
View
217
Download
0
Embed Size (px)
Citation preview
5/10/2018 Como as Celulas Limpam a Casa - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/como-as-celulas-limpam-a-casa 1/8
I I B I D L D G I A
P ro te in as d es ga sta da s, o rg an ela s
d is fu nc io na is, m ic ro or ga nis m os in va so re s:
todos sao varridos por mimisculos
"aspiradores d e p O "in te rn os q ue mantsrn um a
calula viva saudavel, Se 0 p ro cesso fo r m a ntid o
estaval, 0 en velh ecim e nto p od e ser reta rd ad o
P or V oiD D e retic e D a n ie l 1 . Klionsky
CONCE I T OS - CHAVE
• N o in te rio r d o c ito pla sm a d e
um a c e lu la v iv a , o rg a ne la s
c h amada s a u to fa g o ss omo s
e n g lo b am c o n ti nu amen te
p e da co s d e c it op la sm a , ju n to
c om c om p o ne n te s c e lu la re s
d a n if ic a d os , b a c te r ia s e v ir u s
in va s or es . O s " re s to s" s a o
l ev a d os a o r ga n e la s
d ig es tiv as p ar a q ue bra e
re cic la ge m . 0 p ro ce ss o e
c h amado a u to fa g ia .
B io lo q os e st ao a p re n de n do
s ob re a a uto fa gia m ais
d e ta lh a dam e nt e r as tr ea n do
o s s in a is p ro te ic os q u e
e s tim u la m e c o ntr ola m 0
processo .
• U m a c om p re en sa o m a io r
a c er ca d a a u to fa g ia e st ac ria n do n o va s o p ~6 e s d e
t ra ta m e nt o d e c a nc e r,
doencas i n fe c c io sas ,
t ra n st or no s im u n es e
d em en da , e p od e u m d ia a te
a ju d a r a r e du z ir a v e lo c id a d e
de enve lhec imen t o .
- Os editores
54 S C IE NT IF IC A M ER IC A N BRASi l
Com alguma frequencia biologos perce bern
que 0 que era considerado urn processo
celular menor e obscuro tern, na realidade,
imporrancia central. Nao apenas 0processo e ubi-
quo, mas, em virtude dessa ubiqiiidade, exerce
uma funcao numa ampla gama de estados nor-
mais e patologicos, Assim foi com a descoberta do
papel do oxide nitrico no sistema circulatorio que
levou a urn Prernio Nobel e a varias drogas bene-ficas. Agora outro processo anteriormente obscu-
ro, conhecido como autofagia, esta repentinamen-
te solicitando atencao cientifica.
Em linhas gerais, a autofagia - do grego, signifi-
cando "comer a si proprio" -e bastante simples. No
interior de cada celula, mas fora do micleo, esta 0
citoplasma, especie de gelatina amorfa suportada
por urna matriz esqueleto, onde urna vasta e intrica-
da populacao de grandes moleculas, ou macrornole-
culas, e subunidades especializadas chamadas orga-
nelas estao suspensas. 0 funcionamento do citoplas-
rna e tao complexo - como alguns dos sistemas
computacionais de hoje - que esta constantemente
se enchendo de detritos de suas operacoes, A auto-
fagia, em parte, e urn processo de limpeza: a retirada
do lixo, que permite que a celula cujo citoplasma esta
coalhado com pedacos velhos de proteina e outros
materiais indesejados seja limpa.
A reform a do citoplasma pode dar vida nova a
qualquer celula, mas e particularmente importan-
te para celulas como os neuronios, que nao sao
Celulas
substituidos, Urn neuronic que vive tanto quanta
o organismo que 0 alberga nao possui outra
maneira de renovar e manter suas operacoes, Bio-
logos celulares determinaram tarnbern que a auto-
fagia age como urna defesa contra virus e bacterias
nocivos. Qualquer objeto ou organismo estranho
que consiga se evadir do sistema imune extracelu-
lar e entrar no citoplasma atravessando a mem-
brana celular se torna alvo em potencial para 0sis-
tema de autofagia.
Pela mesma logica, quando a autofagia fica mui-
to lenta, rapida ou funciona mal de alguma outra
maneira, as conseqiiencias podem ser terriveis.
Muitos dos milhoes de pessoas que sofrem da doen-
ca de Crohn, forma de doenca inflamatoria intesti-
nal, podem ter defeitos nos sistemas autofagicos
que impediriam que a flora microbiana do intesti-
no cresca descontroladamente. Uma falha do siste-
ma autofagico de neuronios ja foi relacionada adoenca de Alzheimer, bern como ao proprio proces-
so de envelhecimento. Ate urn sistema de autofagia
bern lubrificado pode ser prejudicial, quando per-mite que uma celula cancerosa que recebe uma
rajada de radiacao ou uma dose toxica de quirnio-
terapia sobreviva e se repare, perpetuando, assim,
o cancer. A autofagia pode, algumas vezes, agir
para eliminar urna celula doente pelo bern maior do
organismo, mas pode tambem ser excessivamente
zelosa, consumindo uma celula mesmo quando a
perda nao e de interesse do organismo.
Na ultima decada investigadores conseguiram
aprender com detalhes como 0 sistema de auto-
fagia funciona. Esse conhecimento e importante
nao apenas porque melhora a compreensao basi-
ca sobre 0 funcionamento das celulas, mas tam-
bern porque pode levar ao desenvolvimento de
drogas capazes de induzir a ativacao ou inativa-
<;;aodo sistema segundo as necessidades. Contro-
lar as taxas do processo e os alvos especificos de
sua atividade poderia ter enormes beneficios
terapeuticos e aliviar em parte 0declinio das fun-
<;;oescerebrais vivido pelas pessoas no processo
de envelhecimento.
•
5/10/2018 Como as Celulas Limpam a Casa - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/como-as-celulas-limpam-a-casa 2/8
LimpemeEqu ipe de L impeza
Bi6logos usam 0 termo "autofagia" para varies
processos relacionados, mas aqui nos referimos ao
tipo de limpeza tecnicamente conhecido como
macroautofagia, 0mais estudado em detalhes ate
hoje. 0processo tern inicio quando varias protei-
nas e lipideos, ou gorduras, no citoplasma formam
laminas de uma membrana de duas camadas (ver
quadro nas pr6ximas duas pdgs.], As laminas de
membrana se curvarn sobre si para formar urn g16-
bulo com uma abertura que simplesmente engloba
pedacos de citoplasma juntamente com 0que esti-
ver contido nele. 0 globule, chamado fag6foro, se
encerra em urna capsula fechada conhecida como
autofagossomo. 0 autofagossomo normal mente
5/10/2018 Como as Celulas Limpam a Casa - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/como-as-celulas-limpam-a-casa 3/8
leva sua carga ate urn lisossomo, especie de usina de
descarte, em outro local do citoplasma. Tipicamen-
te, as duas organelas se fundem em urn "autolisos-
somo", onde 0 autofagossomo entrega sua carga
aos "sucos digestivos" do lisossomo. As partes
moleculares uteis que sobrevivem ao processo de
digestao sao recicladas de volta ao citoplasma.
De modo geral, 0processo - enquanto ativida-
de celular continua - e reconhecido pelo menos
desde a decada de 60, quando Christian de Duve,
da Rockefeller University, e outros 0 estudaram
sob urn microscopic eletronico. Dez anos arras urn
de nos - Klionsky - e outros - particularmente
Yoshinori Ohsumi do Instituto Nacional de Biolo-
gia Basica em Okasaki, no japao, e seus cola bora-
dores, comecarnos a estudar sua biologia molecu-
lar no levedo, que e muito mais simples que estu-
dar a mesma funcao em animais superiores. Essa
estrategia expos muitos dos antes obscuros deta-
lhes do rnaquinario autofagico, ja que proteinas
que participam da autofagia ou a regulam sao vir-
tualmente identicas as suas equivalentes nas pesso-
as, tendo permanecido com poucas mudancas no
curso da evolucao.
A propria autofagia deve ter evoluido como urna
resposta celular a falta de alimentos ou como urn sis-
tema imune primitivo, ou ambos. Para entender a
necessidade de urna resposta a fome, pense sobre 0
que acontece quando todo urn organismo sofre urna
restricao alimentar. Se urna pessoa restringe sua
ingestao de alimentos, 0corpo nao para de funcio-
nar e morre imediatamente, mas corneca a quebrar
suas proprias reservas nutricionais. As celulas adipo-
sas vao primeiro, mas, em seguida, as celulas museu-
lares sao quebradas e usadas no metabolismo para
manter 0funcionamento de processos essenciais.
De forma semelhante, quando as celulas passam
fome, elas tambem quebram partes de si mesmas
para manter suas atividades essenciais. Os autofa-
gossomos estao continuamente ativos, esteja a celu-
la com restricao de alimentos ou nao, englobando
pedacos de citoplasma e dessa forma repetidamente
renovando grande parte do conreiido citoplasrnati-
co. Mas diversos tipos de estresse - fome, ausenciade fatores de crescimento ou falta de oxigenio, para
citar alguns - sinalizam a celula para acelerar sua
formacao de autofagossomos. Assim, quando os
nutrientes estao escassos, a autofagia se intensifi-
ca; os autofagossomos buscam no citoplasma
proteinas e organelas - independentemente, ao
que parece, de seu status funcional- que possam
ser digeridas para obter nutrientes e energia que
a celula possa utilizar.
Se a autofagia evoluiu, em parte, como urna res-
posta a falta de alimentos, sua funcao de limpar a
56 SC IE NT IF IC AM ERIC AN BRASIL
v ez es r es id uo s - s ao fe ita s p or
ves icu las chamadas
a uto fa go ss om os q ue s e f orm a m n o
ci top lasma, 0 mate ri a l ge lat inoso
que c ir cun da 0n ud eo d a c e lu la ,
A qu i, um a m it oc o nd ria , o rg a ne la
q ue a cu mu la e ne rg ia q uim ic a p ar a
move r p r oce sso s me ta bO li co s , er eco lh id a po r um au to fa g o ssomo
s e e s tiv er d an ific ad a e le va da a
o ut ra o rg an el a c h am a da
l iso ssomo , q ue quebr a 0
conteudo, Rastreando
p ro te in a s n a c e lu la , o s
a ut or es e s e us c o le ga s
estao d e sv e nd an d o o sde ta lh e s do p ro ce sso .
UM AUTO FAGOSSOMO l imitado
por u ma m em brana dupla
englobou umamitocendria,
v is iv el c om o a 'r eg ia o mais
e sc ura d en tro d o
autofagossomo. A im ag em fo i
aumentada 35 m il v ez e s.
v arie da de d e s in ais n a
m em bra na ex te rn a da
c elu la p od e a ce le ra r a
t ax a b as al d e o co rr en cia
m em bra na do a uto fa gos so mo se
fu nd e a u m lis os so mo ; e nz im as
lis os so m ais d es tr oe m a m e mb ra nain te rn a d o a u to fa g os s om o
casa mesmo quando nutrientes abundam desde
entao se tornou igualmente vital para a celula. Os
autofagossomos ajudam a celula a selivrar de ~arios
tipos de ocupantes indesejados do citoplasma. As
proteinaspor exemplo, que executam todo 0traba-
lho de uma celula, sao por vezes montadas de forma
incorreta e podem se "desgastar" com 0 ' tempo.
Como resultado disso, elaspodem nao funcionar ou,
o que e ainda pior, funcionar mal. Se for esse 0caso,
elas devem ser eliminadas antes de causarem proble-mas. Uma continua autofagia mantem suas concen-
tracoes em baixos niveis.
Os autofagossomos nao removem apenas pro-
teinas danificadas, mas tambem buscam e seqiies-
tram organelas danificadas que tern muitas vezes
o tamanho de uma proteina. As mitocondrias,
por exemplo, sao asorganelas primariamente res-
ponsaveis pela geracao de energia em urna celula
epodem enviar sinais aoutras partes da celula que
iniciam a apoptose, ou suicidio celular.
As celulas induzem a apoptose por varios motives,
Junho 2008
5/10/2018 Como as Celulas Limpam a Casa - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/como-as-celulas-limpam-a-casa 4/8
EXPANSAoE
RECONHEC IMENTO
DO CONTEUOO: O la g 61 o ro
s e e xp an de e s e l e ch a em
t ome de s i, p rovave lmen te
p o r m e io d a a d i~ a o d e novas
laminas de memb ra n a. E le
e n ta ~ c e rc a e e n gl ob a u r n
p e da ~ o d e d to p la sm a e ,
j un to c om e le , um a p r ot ei na
ou o rgane l a dan if icada
d u as c amada s e s e la d a, e o
au t of agossomo resul tan te
d is p en s a p r ot ei na s d e
memb ra n a q u e l iz e ram
p ar te d e s u a f or ma ~o . As
p ro te i nas sao rec ic l adas de
v o lt a a o c it op J asma
todos mais ou menos em beneficio do organismo. Por
exemplo, 0corpo continuamente gera mais celulas
do que precisa, e esse excedente deve ser eliminado.
Uma celula envelhecida que parou de funcionar efi-
cientemente pode se matar para dar lugar a celulas
mais jovens e robustas. Urna celula que passa de urn
crescimento normal a urna proliferacao cancerosa
pode tambem ser induzida a "suicidar-se", 0que faz
da apoptose uma das barreiras naturais mais irnpor-
tantes contra 0cancer, A apoptose depende de uma
complexa serie de eventos celulares, rigorosamente
orquestrados por nurnerosos sinais proteicos, de for-
ma que a morte celular por apoptose e considerada
como urn evento programado.
Mas urna mitocondria defeituosa pode sedescon-
trolar seinicia a apoptose em hora indevida ( ve r q ua-
d ro n a p ro xima pag.). Entre os subprodutos do fun-
cionamento de urna mitocondria estao as especies
reativas deoxigenio - ROS, na siglaem ingles -, Ions
de oxigenio e outros fragmentos moleculares basea-
dos em oxigenio, Trabalhar com substancias quimi-
www.sc iam.com.br
cas tao volateis frequenremente faz com que a rnito-
condria libere parte de seu conteudo, incluindo as
proteinas sinalizadoras que iniciam a apoptose. Em
outras paiavras, urna pequena falha em urna parte da
celula pode levar, inadvertidamente, a morte da celu-la inteira. 0 falecirnento celular acidental de algumas
celulas da pele nao e, necessariamente, urn grande
problema, mas a morte deneuronios demem6ria por
esse mecanismo certamente e problematica.
A autofagia e urna protecao contra esse tipo de
erro destrutivo. Os autofagossomos podem remover
mitocondrias danificadas e outros tipos de organelas
do citoplasma e assegurar que sejam destrufdos por
enzirnas lisossomais em urn autolisossomo antes que
possam induzir urna morte celular nao-programada
ou, ainda pior, urna morte celular desorganizada,
conhecida como necrose.
As rnitocondrias podem tambern liWrar ROS no
citoplasma, as quais, como 0nome "especies reativas
de oxigenio" indica, tendem a reagir com muitas
outras moleculas. Em urna celula saudavel os niveis
de ROS sao mantidos sob controle por moleculas
antioxidantes que eliminam as ROS. Segundo Shen-
gkan V . Jin, da University ofMedicine and Dentistry
of New Jersey, contudo, quando as mitocondrias setornam danificadas podem inundar a celula com
urna liberacao deROS dez vezes maior que 0normal,
muito rnais que os sistemas de desintoxicacao celular
conseguem suportar. 0 escape de quantidades tao
grandes de ROS representa uma ameaca de cancer,
urna vez que as ROS que chegam ao micleo podem
induzir mudancas malignas nos genes.Mais urna vez
a autofagia viria em resgate, removendo a mitocon-
dria disfuncional da celula, EileenWhite, da Rutgers
University, e r e que a autofagia tambern mitiga 0danoao genoma em celulas cancerosas, ajudando a evitar
a formacao de novos tumores.
Faca d e D ois G um es
Logo depois que os biologos elucidaram as intricadas
vias moleculares da apoptose, reconheceram que as
celulas podem sematar tambem de outras maneiras.
A autofagia se tornou a principal suspeita. A nomen-
clatura atual reflete essa hist6ria: a apoptose tarnbern
e conhecida COolO morte celular prograniada do tipoI (0
I; por'vezes ref~re-se a autofagia como morte celularprogramada do tipo IT-embora a designacao perma-
neca controversa,
A autofagia poderia levar a morte celular por duas
maneiras: 0processo sirnplesmente continuar dige-
rindo os componentes do citoplasma ate que a celula'
morra, ou pode estimular a apoptose. Mas por que
urn processo que muitas vezes evita a morte celular
eip horas inadequadas por apoptose acidental pode
ocasionalmente ser irivocado para causflCa pr6pria
j' i
S D B R E V I V E N D DA F D M E
Os autofagossomoses tao
c o ns ta nteme nte c o ns um in do
partes d o cito pla sm a, m as a
e sc as se z d e n utr ie nt es a um e nta
su a ta xa b as al. E sse a um en to
ace lera a tax a co m a qu al
c omponen te s in tr ace lu la r es ,
in cl uin do p ro te in as in ta cta s e
o u tr as m a cr om o le cu la s, s ao
d ig erid o s p or a uto liso sso mo s e m
b lo c os d e c o ns tr uc ao b io qu im ic o s
b as ic os, q ue s ao d ev ol vid os a o
c ito pla sm a c om o n utri en te s. A
e sc as se z d e n utr ie nte s tam bem
sinaliza a c elu la p ara q ue e sta
r ed u za s eu v ol um e f un ci on al
(esquemati camente representado aqui
porumencolhimento). S em e ss e
" au to co n sum o" l ite ra l, a s a ti vi da de s
d a celu la na o p od eriam c ontin uar e
a c el u la m o r re ri a.
C e l ul a s au d 6 ve l
C e lu la p ri va d a d e n utr ie nte s
SC IE NT IF IC AM ERIC AN BRASIL 57
5/10/2018 Como as Celulas Limpam a Casa - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/como-as-celulas-limpam-a-casa 5/8
[V IV A O U D EIX E M OR RER ?]
T O M A N D O A D E C IS A o FIN A L• II'.••. II. . •
g ra ve m en te d an if ic a da p od e
d es en ca de ar s ua p ro pr ia m o rt e
p elo b em m aio r d o o rg an is m o.
Um a v ia s u ic id a c ha m ad a
a po pt os e s e in ic ia q ua nd o
m i to c on d ri as d o c it op la sma
l ib e ram p ro te in a s d e s in a li za c ao .
A lg u ns p e sq u is a do r es p r op u se r am
q ue a a uto fa gia p od e a gir
s alv an do a c elu la d e u m a
apop to se de sne ce ssa ri a (painel
centran. P a r ad o xa lm e n te , a
a u to fa g ia t ar n bem e c ap az d e a gir
c om o u m a s eg un da v ia s uic id a
q ua nd o a m or te c elu la r en ec e ss ar ia m a s a a po pt os e f alh a
(painel a direita). A le rn d is so , a
a po pt os e e a a ut of ag ia
c om p ar tilh am c er to s tip os d e
p ro te i na s s i na l iza do ra s , su ge ri n do
q ue o s d ois p ro ce ss os p od em s er
m ais b em e nte nd id os c om oc om p on en te s d e u m s is te m a m a is
a br an ge nt e d en tr o d a c el ula ,
A a u to fa gia
contribui
pr inc ipa lmente
para asobrevivencia da
celula - ou age
tambsm com o u rn
" an jo d a m o r te "?
58 S C IE N T I F IC A M E RI C AN BRASi l
A U T O F A G I A C O M O T O M AD O R A D E
D E C I S A o : Em u m a c elu la g ra ve m en te
dan i f i cada 0 s is te m a d e d es en ca de am e nto d o
s u ic id io c e lu la r r es p on d e d in a rn ic a rn e nt e a o s
s in ais d e e str es se . N o f in al, a a uto fa gia s e
r ed u zi ri a, p e rm i ti nd o q u e a c e lu la s o br ev iv a ;
c on tin ua ria a d ev ora r a c elu la d e d en tro p ara
f ora a te q ue e la m o rr a, e s in aliz ar 0 suicidio
c e lu la r p o r a p op to s e ( na o r no s tr ad o ).
A U T O F A G IA C O M O U M A R E D E D E P R O T E < ;A O : U r n a m i t oc o n d na
d an ific ad a p ode en via r u rn s ina l e sp urio p ara q ue a c elu la in ide a
a p op to s e, e m b o ra 0 d an a c elu la r s eja m in i m o. A a uto fa gia p od e im p ed ir
q ue e ss e s in al c au se u m s uic id io c elu la r d es ne ce ss ar io .
morte celular? 0 quebra-cabeca pode ter urna solu-
~ao fascinante. Apoptose e autofagia podem estar
proximamente inter-relacionadas e cuidadosamente
equilibradas. Por exemplo, se0dana a urna organe-
la for mui to extenso para ser controlado pela autofa-
gia, a celula devemorrer em prol do organismo como
urn todo. A celula entao lanca mao de qualquer urn
dos dois programas de suicidio: pode permitir que a
autofagia continue ate0
fun, ou desencadear a apop-tose, mantendo a autofagia como urn sistema de
backup se a apoptose falhar. Duas das areas de inves-
tigacoes mais intensas e algo polemicas da atualidade
sao como a autofagia e a apoptose seinterconectam
e sea autofagia em sideveser considerada como urna
via demorte celular.
Trabalhos no nivel molecular podem ajudar a
'resolver sea autofagia eprirnariamente urna via para
a sobrevivencia da celula ou, alem disso, agir como
urn "anjo da morte". Estudos recentes realizados por
Betb Levine, da University of Texas' Southwestern
Medical Center em Dallas, e Guido Kromer, do Cen-
tro Nacional de Pesquisa Cientffica 'da Franca
(CNRS), mostraram como os dois processos sao
coordenados. Uma das proteinas que sinaliza 0inicio
da autofagia, conhecida como Bedina 1,seJigaa urna
proteina que evita que a apoptose comece, a BcI-2.
Decis6es de vida e morte sao tomadas a medida queas ligacoes entre os dois tipos de proteinas sao feitas
Ce l u l a r n o r re Ce l u l a sob r e v iv e
ou quebradas. Os achados de Levine da existencia
dessa conexao entre autofagia e apoptose foram
apoiados pela descoberta de que urn fragmento de
proteina conhecido como Atg5, que exerce papel cen-
tral na formacao deautofagossomos, pode entrar na
mirocondria. Urna vez al i 0Atg5 consegue transfor-
mar 0que era inicialmente urna resposta puramente
autofagica em urna apopt6tica.
Parece que todo beneffcio tern suas falhas, e aautofagia nao e excecao, Notamos anteriormente
que as celulas cancerosas algumas vezes utilizam
a autofagia para se salvar. Tratamentos anticancer
freqiientemente objetivam induzir as celulas
malignas a cometer suicidio. Porern, algumas celu-
las cancerosas conseguem se defender contra 0
tratamento porque a autofagia entra em cena para
remover as mitocondrias danificadas antes que
elas desencadeiem a apoptose. Na verda de, radio
e quimioterapia pod em ate induzir niveis de auto-
fagia mais altos que 0normal.
Celulas cancerosas tambern podem se aprovei-
tar da autofagia para evitar morrer de fome. Pou-
cos nutrientes conseguem alcancar 0interior de urn
tumor, mas, como mencionado anteriormente, a
falta de nutrientes pode desencadear autofagia,
prolongando a vida de urna celula cancerosa e per-
mitindo que ela quebre suas pr6prias macromole-
culas para servir de alirnento. Uma estrategia sim-
Junho 2008
5/10/2018 Como as Celulas Limpam a Casa - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/como-as-celulas-limpam-a-casa 6/8
pIes de tratarnento seria, portanto, suprimir a auto-
fagia dentro de urn tumor ou durante urn
tratamento radio ou quimioterapico. Drogas com
esse fim ja estao em ensaio clinico, Infelizmente,
como White chama a atencao, suprimir a autofagia
poderia aumentar 0nurnero de mutacoes geneticas
em celulas cancerosas, potencializarido assim as
chances de recorrencia. Ajustes finos sao necessa-
rios para a obtencao de urn born tratamento.
Evitando a Morte d e Neurtmins
Dado 0papel da autofagia na manutencao de urn
citoplasma livre de detritos e partes disfuncionais,
e pouco surpreendente que 0 processo seja parti-cularmente importante para 0 bem-estar de celu-
las de longa vida, como os neuronios, Uma auto-
fagia ineficiente exerce papel central em transtor-
nos neurodegenerativos como as doencas de
Alzheimer, Parkinson e Huntington. Todas as tres
provo cam mudancas lentas mas inexoraveis no
cerebra, mas a de Alzheimer, forma de dernencia
que aflige 4,5 rnilhoes de pessoas apenas nos Esta-
dos Unidos, e a mais comum.
Urn dos efeitos mais freqiientes do envelhecimen-
to normal e0aciimulo de urn material amarronzado
chamado lipofuscina, uma mistura de lipideos e pro-
teinas, no corpo das celulas cerebrais. Uma compara-
c;aosuperficial pode ser feita entre esses e asmanchas
escuras da pele envelhecida. 0 acumulo desse mate-
rial, segundo Ralph A.Nixon, do Nathan S.Kline ins-
titute for Psychiatric Research, e um sinal de que as
celulas cerebrais em envelhecimento nao sao mais
capazes de remover proteinas danificadas ou anor-
rnais rapido 0bastante para acornpanhar sua taxa de
formacao. Em pacientes com Alzheimer, um pigmen-
to amarronzado ou arnarelado chamado cer6ide tam-
bern se acumula dentro dos neuritos, ou projecoes a
partir do corpo neuronal. Os neuritos incham nas
regi6es de acumulo de cer6ide, e placas amil6ides, ou
senis-caracteristicas da doenca -, seformam por fora
dos neuritos inchados.
Ate hoje os pesquisadores ainda nao decifraram
exatamente como as placas senis e seus precursores
levam a danos neuronais. Mas as pesquisas mais
recentes mostram que asenzimas que ajudam a depo-
sitar as placas em certas formas precoces de Alzhei-
mer estao presentes nas membranas dos autofagos-
somos. De acordo com Nixon essas pIacas podem se
originar em parte de uma autofagia incompleta e a
consequente falha dos neuronios em digerirem subs-
tancias que normalmente seriam varridas de seu cito-plasma, quebradas e recicladas ( ver quadro a direita).
Apoiando a conclusao de Nixon, a microscopia ele-
tronica de pia cas senis do cerebro de pacientes com
doenca de Alzheimer mostra enormes quantidades
www.sc iam.com.br
de autofagossomos imaturos acumulando-se dentro
das partes do neuronic situadas mais pr6ximas as
placas. Exatamente como 0material da placa se acu-
mula fora dos neuronios ainda nao foi elucidado de
forma conclusiva.
Dados esses resultados, po de parecer que qual-
quer meio depromover a autofagia poderia retardar
o inicio dos sintomas debilitantes do Alzheimer.
Lamentavelmente, no entanto, ninguern ainda sabe
se ativar a autofagia em pacientes com Alzheimer
teria qualquer beneficio, se 0 tratamento tambem
nao assegurasse que os autofagossomos sefundissem
com oslisossomos. Mas as boas noticias sao que esse
tratamento pode ser efetivo para pacientes com adoenca deHuntington. Uma droga conhecida como
raparnicina, ou sirolimus, que suprime a imunidade
e e utilizada para evitar a rejeicao de orgaos trans-
plantados, particularmente rins, tambem induz auto-
fagia. A ripamicina esta atualmente sendo testada
com relacao a sua efetividade em estimular a autofa-
gia para remover um tipo de agregado proteico visto
em pacientes com Huntington.
T i randn 05 Gennes d o Sistema
Seum autofagossomo e capaz de capturar e destruir
uma mitocondria em vazamento que representa um
risco para a celula, nao poderia fazer isso tam bern
com parasitas indesejados que invadem 0 interior
celular - bacterias, protozoarios e virus que conse-
guem atravessar a membrana celular? De fato, essa
hip6tese foi recentemente verificada experimental-
Vojo Deretic (esquerda) ep ro fe ss or e c he fe d o d e pa rtam en to
d e g en etic a m olec ula r e
m ic ro bi olo gia d o U n iv ersi ty o f N e w
M e x ic o H e al th S ci en ce s C e n te r;
tam bem tem u m cargo na m esm a
in stitu ic ao c om o p ro fe sso r d o
d epa rtam ento d e bio lo gia c elu lar e
f is io lo g ia . E s tu d ou em 8 el gr ad o ,
P ar is e C h ic ag o . Deretic e f a sc inado
pe l a au to fa gia , tan to co mo u rn
p ro c es so b lo l o qi co f u nd am en ta l
qu anto co mo um efetu ad or d a
imu ni da d e i na ta e a d ap ta ti va .
Daniel J. Klionsky (direita) ep ro fe sso r d o U n iv ers ity o f
M i ch ig a n l if e S c ie n ce s I n st it ut e.
E le e ex-m em bro d a J oh n S im on
G u g ge nh eim M em o ri al F o u nd at io n
e e dito r-c he fe d o perlodico
Autophagy.
E m u m n e ur6 n io e m e n ve lh e cim e n to 05 a u to fa g os so m o s p o d em d e ix a r d e c om p le ta r s eu
d e se n vo lv im e n to ,le v a n d o a o a a i r n u lo d e p ro te in a s d a n if i c a d a s e a o c on s e q ue n te in c h a c o d o s
n e ur it o s , o u p ro j~ 6 es d o c o rp o c e lu la r d e ss e n e ur 6n io . 05 a u to fa g o ss om o s im a t ur os s e a c u m u la m
n o m e sm o lo ca l . E n zim a s (amarelo) q ue c ria m f r a g m e nto s d e p ro te in a s c ha m a d o s a m i l6 id e b e t a
p a re ce m s e c o n c e n t r a r n o s a u to fa g o s so m o s im a t u ro s , e e ss es f r a g m e n to s s e a c um u la m n a
s u p er fic ie e x te rn a d o n e u ri t o (Iaranja). 05 a g re g a d o s d e a m i l6 id e b e t a s a o a s c ha m a d a s p la c a s
s e n is , c a r a c te r is ti c a s d e n e u r6 n io s d o c e re b ro d e p a c ie n te s c o m A lz h e im e r . J u n to s , e s se s a c h a d o s
s ug e re m q ue u m p ro b le m a n a a u to fa g ia c on tr i b u i r ia p a ra a d oe n c a d e A lz he im e r.
Acurnu lo de p ro te in as d an if ica da s E nz im a q ue c ria 0
po r au to fa g ia in c om p le ta am il6 id e b e ta
SC IE NT IF IC AM ERIC AN BRASi l 59
5/10/2018 Como as Celulas Limpam a Casa - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/como-as-celulas-limpam-a-casa 7/8
mente. Tornados em conjunto, estudos realizados
por urn de n6s - Deretic - e,quase simultaneamente,
por dois grupos no japao, urn liderado por Tamotsu
Yoshirnori, da Universidade de Osaka, e0outro por
Chihiro Sasakawa, da Universidade de T6quio, mos-
traram que a autofagia pode elirninar urna diversa
gama de pat6genos. A lista inclui 0Mycobacterium
tuberculosis , a bacteria da tuberculose, responsavel
por 2 milh6es de mortes anuais em todo 0mundo;
pat6genos intestinais como a Shigel la e a Salmonella;
estreptococos do grupo A; Listeria, que ocorre em
queijos feitos com leite cru; Franc ise l la tu la rens i s,
que 0Center for Disease Control (CDC) listou como
urn agente de bioterrorismo; e parasitas como 0
Tox op la sma g on di i, grande causa de doencas em
pessoas com aids.
Contudo, do mesmo modo que celulas cance-
rosas exploram a autofagia para sua pr6pria
sobrevivencia, alguns microorganismos desenvol-veram mecanismos para subverter 0processo. Por
exemplo, a Legion e ll a p n eumop h i la , que causa a
febre dos legionaries, e urna bacteria que penetra
na celula com facilidade. Mas, se as bacterias L.
pneumopbila sao englobadas por urn autofagos-
somo, elas podem retardar ou ate impedir a fusao
do autofagossomo com 0 lisossomo. Assim, em
Alguns
micrcorqanisrnns
aprenderam a
subverter a
autofagia. 0 HIV
e capaz ate de
acelerar 0
processo em
calulas imunes
vizinhas,
levando-as a
cometer suicidio.
A a uto fa gia m on ta d iv ers os tip os d e d efe sa s c on tra p at6 ge no s q ue e ntra m n o cito pla s-
m ao 0 d ia gra ma m os tra c om o e la s p od e m o pe ra r.
DEGRADA~O D O P AT O OE NO
U m v ir u s q u e e sc a p a d a p r im e ir a l i n h a d e d e fe s a c om
a u to f ag o ss o m o s l ib e r a s e u a d d o n u d e i c o ( R N A , p o r e x e m p l o) .V e s ic u la s q u e b r o ta m da
m e m b r a n a c e l u l a r c o m u m
m i a o o r g a n i s m o invasor d e n t r o
p o d e m s e r • e n g o l id a s i n te i r a s'
p o r u m a u to fa g os so m o e d ig e r i d a s
e m fragmentos i n o f e n s i v o s
po r u m l is o ss o m o .
vez de servir como urn vefculo que ajuda a livrar a
celula do pat6geno, a organela infectada se torna
urn nicho onde as bacterias podem se replicar, uti-
lizando 0 citoplasma seqiiestrado como fonte de
nutrientes.
A pr6pria existencia de urna tatica evolutiva tao
astuta e urna boa evidencia de que a autofagia ha
muito funciona como urna importante barreira a
invasao por pat6genos e suareplicacao em celulas
hurnanas - urna barreira q.ueagentes causadores de
doenca devem superar para sobreviver. Nao surpreen-
dentemente, 0HN e outro born exemplo de urn
pat6geno que consegue converter a autofagia para
seu pr6prio beneficio. Dois grupos na Franca, urn
liderado por Martine Biard-Piechaczyk, do Centro
de Estudos em Agentes Patogenicos e Biotecnologias
para a Saude, e 0 outro por Patrice Codogno, do
Inserm, mostraram em conjunto que 0HN, que afe-
tacelulas do sistema irnune conhecidas como celulas
T CD4+, pode aurnentar a morte celular em celulas
"espectadoras" nao infectadas do mesmo tipo. Quan-
do 0HN entra em urna celula, dispensa seu envelo-
pe extemo, e a proteina que forma 0envelope induz
urna autofagia excessiva e descontrolada, seguida
por apoptose, em celulas que circundam a infectada
pelo HIV . Assim, ativando a autofagia em celulas
pr6ximas "inocentes", 0HN reduz ainda mais 0
mimero de celulas T CD4+ saudaveis no corpo, Ao
final, a perda catastr6fica das celulas do sistema imu-
ne leva a aids instalada.
A C o n ex io hnuneA autofagia nao apenas elirnina pat6genos de for-
ma direta; pesquisadores descobriram que ela tam-
bern participa das respostas imunes ( ve r q u a dr o
abaixo). Por exemplo, os autofagossomos ajudam
a entregar pat6genos ou produtos de pat6genos a
5/10/2018 Como as Celulas Limpam a Casa - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/como-as-celulas-limpam-a-casa 8/8
moleculas de membrana chamadas receptores toll-
like (TLRs), urn subconjunto de reguladores que
controlam a dita resposta imune inata. 0 papel dos
autofagossomos no processo e realizar uma inver-
sao "topologica" inreligente. Urn pat6geno no cito-
plasma pode se esconder dos TLRs porque os sitios
de ligacao de pat6genos do TLR estao voltados
para longe do citoplasma.
Os sitios de ligacao estao voltados ou para 0espa-
co extracelular ou para dentro de urnendossomo, ou
compartimento intracelular. Mas os autofagossomos
contomam esseproblema topol6gico retirando pato-
genos ou parte delesdo citoplasma e os entregando a
urn endossomo que contem TLRs em sua membrana.
Ali finalmente as moleculas de pat6genos se encon-
tram com osTLRs. Seu encontro sinaliza a celula queela produza substancias quimicas chamadas interfe-
rons, que agem, por exemplo, suprimindo a replica-
c;aodo pat6geno. Essa resposta imune inata e gerada
para combater urna infeccao assim que ela corneca -
nenhurn tempo e necessario para a celula construir
urna resposta a1tamente especffica ao pat6geno.
Mas os autofagossomos tambern podem ajudar
a construir a resposta imune altamente especifica,
conhecida como imunidade adaptariva. Por exem-
plo, quando urn virus invade 0citoplasrna e enga-
na a celula para que ela fabrique proteinas virais,
urn autofagossomo engloba algumas das proteinasvirais e as envia a outro ripo de endossomo que con-
tern as chamadas moleculas MHC de classe II em
sua membrana. Uma vez dentro desse endossomo,
a proteina viral e parcialmente quebrada, e urn de
seus pedacos eposto em contato com urna parte de
uma molecula MHC de classe II que esta virada
para 0 lade de dentro do endossomo. (Como 0
TLR, a molecula MH C de classe IInao encontraria
a rnolecula do pat6geno de mane ira adequada se 0
autofagossomo nao a trouxesse para dentro do
endossomo.) Uma vez que a molecula MHC de
classe II se liga ao fragmento de pat6geno e 0com-
binado e enviado a superficie da celula, 0 sistema
imune comeca a armar uma resposta adaptativa,
mais lenta, porem muito mais especifica e eficiente
que a imunidade inata consegue ser.
V I d a Longa?
A autofagia pode tambem exercer urn papel na deter-
minacao da duracao da vida hurnana. Muitas pessoas
nao consideram 0fato de que muitas doencas setor-
nam mais frequentes com a idade, incluindo 0cancer
e a degeneracao de neuronios. A razao, em parte,
pode ser urn declinio na eficiencia da autofagia. Segun-
do Ana Maria Cuervo, do Albert-Einstein College of
Medicine, 0pensamento atual e que os sistemas celu-
lares, incluindo a autofagia, passam por urna perda
www.sc iam.com.br
In te ns ific ar. s up rim ir o u d e a lg um a o utra fo rm a m an ip ula r a a uto fa gia e m d ife re nte s
tip os d e c elu la s p od em s e t orn ar e fic ie nte s e stra te qia s d o a rs en al m ed ic o. Aq ui e sta o
a pe na s a lg un s e xe mp lo s d as o p~ oe s terapeuticas em po te n c ia l.
~ :" ..O(~
;-;
~III:
Cance r In ib ir a a u to fa g ia Aju da r a e vita r q ue a s c elu la s tu mo ra is
em celulas de con sum am os conteudos d e s eu p ro pr io
t um o re s c an ce ro so s citoplasrna, s ob re viv en do a ss im e m a m bie nte s
c om fa lta d e n utrie nte s e o xig en io
C ancer Aum enta ra D im inu ir a s chances de r nu tacoes e tum ores
a u to fa g ia em c elu la s s ec un da rio s q ua nd o a a uto fa gia e m q ua ntid ad e
e m r is co d e c an ce r m uito p eq ue na p erm ite q ue m ole cu le s n oc iv as a o
D NA se a cum ule m n as celu las
D oenc :;a d e Aum enta r a Ajuda r a rem over os m icroag regados p r o te i c os
H un ting ton au to fag ia com a toxicos q ue se a cu mu la m n os n eu r6 nio s
d r og a r a pam i ci na
(s i rol imus)
T ube rcu lo se Aum enta r a M a ta r agente s causado res de doenca que se
au to fag ia escondem no citoplasma, ta nto d e p es so as
d oe nte s q ua nto d e p orta do re s a ss in to m citic os
constante de funcio com a idade. Em particular, siste-
mas que removem proteinas e organelas aberrantes
ou disfuncionais comecarn a trabalhar com menos efi-ciencia e 0acumulo resultante de componentes celu-
lares danificados leva a doencas ,
Seurna autofagia ineficiente e a culpada, d iz Cuer-
vo, isso poderia explicar por que a restricao cal6rica
aurnenta a expectariva de vida em varies ripos de ani-
mais experimentais. Quanto menos comida urn ani-
mal ingere - desde que receba urn suprimento ade-
quado de nutrientes essenciais -, mais tempo vive, e
o mesmo pode valer para pessoas. Lembre-se de que
urn suprimento restrito de alirnentos - fome incipien-
te- acelera a autofagia. Portanto, a restricao cal6rica,
a medida que se envelhece, pode atrasar 0declinio
natural da autofagia que acompanha 0 envelheci-
mento e assim prolongar a essencial funcao de limpe-
za nas celulas, Alem disso, acrescenta Cuervo, pes-
quisas recentes mostram que, se0declinio da autofa-
gia pode ser evitado em anirnais de laborat6rio, com
frequencia consegue-se evitar 0acumulo de proteinas
danificadas por reacoes como compostos de oxige-
nio, relacionado a idade.
o que ja foi visto primariamente como urna defe-
sa contra a morte por fome da celula veio a ser reco-
nhecido como urn processo central a urna ampla
gama de fatores que afetam a saude e a doenca em
hurnanos. As pesquisas sobre a autofagia vern se
expandindo em direcoes novas e inesperadas, geran-
do urn novo corpo de conhecimento cientifico. _
- P A R AC D NH EC ER M A IS
Ce l l s u i ci de i n h e a lt h a n d d is e a se .
RichardC . Duke,Dav id ·M.O jc iuse John
Ding-EYoung,em S c i e n t i f i c A m e r i c a n , vo l
275 , paqs, 80-87 , dezernbro d e 1 9 96 .
A ut op h ag y in h e alt h a n d d is e as e : a
d o u bl e- e dg e d sw o rd . T . Shin tan ie D.J .
Klion sky ,em S c i e n c e , vo l 306 , pags . 990 -
9 9 5 ; 5 d e n o v emb r o d e 2 0 0 4 .
A ut op h ag y in imm u n it y a n d in fe c tio n :
a n o ve l imm u n e e ff ec to r. E d it ad o po r
Vo jo Dere t i c .W i ley -VCH ,2006.
P o t en ti al t he r ap e u ti c a p p li ca t io n s o f
a u to p ha g y. D .C . Rubinsz te in ,. E .
Gestwicki , L . O.M urphy e D.J .K li onsky ,em
N a tu re R e v ie w s D ru g D is co v er y, vo l 6 ,
pags .304-312 ,a b r i l de2007 .
SC IE NT IF IC AM ERIC AN BRASIL 61