¿Cómo va a modificar la Inmuno-oncología, el panorama ...forodebateoncologia.net/wp-content/uploads/2015/05/LopezMartin.pdf · controlen los mecanismos reguladores de la respuesta

¿Cómo va a modificar la Inmuno-

oncología, el panorama terapéutico

del cáncer?

José Antonio López Martín

HU 12 Octubre. Madrid

1890: Bessie Dashiel y el Dr Coley

?

1891: Zola

1953

1953

Coley vs Ewing

? = Rockefeller Jr

Qué hemos aprendido?

1.-El cáncer es más que un conjunto de

células tumorales

2.- La respuesta inmune efectiva contra

el cáncer es de tipo celular

3.- La respuesta inmune antitumoral tiene varias

fases potencialmente modulables

1 - T-cell activation 2 - T-cell proliferation

3 - Infiltration of tumour site 4 - Tumour cell destruction

T-cell

APC

T-cells

Destroyed tumour cells

T-cells

T-cells

Tumour

4.- Características de una inmunoterapia

efectiva contra el cáncer

5.- El tumor puede generar supresión de la

respuesta inmune

Modulación de la respuesta inmune

contra el cáncer

“Vacunas”

Transferencia

Celular pasiva

Modulación de la respuesta inmune

contra el cáncer

“Vacunas”

BCG en carcinoma urotelial T1

Cochrane Rev 2000

Mifamurtida en Osteosarcoma

• Muramil tripéptido fosfatidil-etanolamin (MTP-PE), es un análogo lipofílico del muramil dipéptido, componente de la pared de la BCG.

• MTP-PE se encapsula en liposomas, lo que favorece la captación por monocitos y macrófagos.

Meyers JCO 2008

HR 0.71 95% CI 0.52 to 0.96 P 0.03

Los receptores de reconocimiento de

patógenos son sensores de estrés y peligro

Los receptores de reconocimiento de

patógenos son sensores de estrés y peligro

Tumour-associated Antigens (TAAs):

Low tumour specificity

Tumour-specific Antigens (TSAs):

High tumour specificity

MAGE-A3 in resected NSCLC expressing

the Ag (Ph2)

Vansteenkiste JCO 2013

MAGE-A3 predictive signature

Ulloa-Montoya JCO 2013

Vacunas antitumorales: comentarios

• Inducen reacción inmune contra la vacuna.. ¿contra el tumor?

• El sistema inmune reconoce sobre todo “neo-antigenos” secundarios a mutaciones o Dichos antígenos deben ser personalizados

o Las vacunas idealmente deben implicar tumor autólogo

• La mayoría de los tumores inmunogénicos son “autovacunas”. El problema es la supresión de la respuesta inmune

• La vacuna puede generar una respuesta inmune efectiva, pero el estroma supresor la extingue

• Conclusión: Las vacunas solas no tendrán un papel relevante si no se les asocia otros fármacos que controlen los mecanismos reguladores de la respuesta inmune

Sipuleucel T:

Vacuna de células dendríticas autólogas

activadas y presentadoras de PAP

Sipuleucel-T en cáncer de próstata:

Supervivencia en estudio IMPACT fase 3

Kantoff PW, et al. N Engl J Med. 2010;363:411-422.

0

25

50

75

100

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66

Survival (Months)

Perc

ent

Surv

ival

Placebo (n= 171)

Median Survival: 21.7 Mos.

Sipuleucel-T (n= 341)

Median Survival: 25.8 Mos.

P = 0.02 (Cox model)

HR = 0.78 [95% Cl: 0.61-0.98)

Median Survival Benefit = 4.1 Mos.

ProstVac®: poxvirus modificado

0

40

60

80

100

0 12 24 60

Time (Months)

ove

rall

Surv

ival

(%

)

Hazard Ratio = 0.56 (95% CI, 0.37 to 0.85)

20

Control

PROSTVAC

40

82

37

65 16.6

25.1

N Deaths Median

36 48

Overall Survival

• GVAX: 2 irradiated, GM-CSF–secreting allogeneic PDAcell lines

• 24 h after treatment with low-dose CTX • GVAX induces T cells against a broad

array of PDA antigens, and mesothelin-specific T-cell responses

• CRS-207: recombinant live-attenuated, double-deleted Listeria monocytogenes engineered to secrete mesothelin into the cytosol of infected antigen presentation cells.

Repertorio de neoantígenos en

cánceres humanos

Schumacher Science 2015. Alexandrov Nature 2013

Muerte inmunogénica y cáncer

Drug Indications

Cyclophosphamide

ALL, AML, breast cancer, CLL, CML, lupus nephritis, lymphoma, multiple myeloma, mycosis fungoides, neuroblastoma, nephrotic syndrome, ovarian cancer, retinoblastoma.

Doxorubicin

ALL, AML, breast cancer, bronchogenic carcinoma, cervical carcinoma, gastric carcinoma, germ cell tumors, hepatic carcinoma, HNC, lymphoma, mesothelioma, multiple myeloma, neuroblastoma, ovarian carcinoma, pancreatic carcinoma, prostate cancer, SCLC, soft tissue and bone sarcomas, thyroid carcinoma, transitional cell bladder carcinoma, uterine carcinoma, Wilms' tumor.

Oxaliplatin Metastatic colorectal cancer, ovarian cancer.

Mitoxantrone Acute leukemia, breast cancer, NHL, multiple sclerosis, prostate cancer.

Vacchelli et al, Oncoimmunology,2012

Muerte inmunogénica y antineoplásicos

ABSCOPAL, from the latin

“ab scopus”, away from the target.

MOLE, RH BR. J. RADIOL 1953 :26 (305):234-241

Muerte inmunogénica y radioterapia

Talimogene Laherparepvec:

Inmuno-viroterapia oncolítica

Efecto local: lisis tumoral directa

Efecto sistémico Respuesta inmune específica de tumor

Replicación viral selectiva en tejido tumoral

Lisis de células tumorales Presentación antigénica e

inducción de una respuesta inmune

Muerte celular a distancia

1. Varghese S, et al. Cancer Gene Ther. 2002;9:967-978. 2. Hawkins LK, et al. Lancet Oncol. 2002;3:17-26. 3. Fukuhara H, et al. Curr Cancer Drug Targets. 2007;7:149-155. 4. Sobol PT, et al. . Mol Ther. 2011;19:335-344. 5. Liu BL, et al. Gene Ther. 2003;10:292-303. 6. Melcher A, et al. Mol Ther. 2011;19:1008-1016. 7. Fagoaga OR In: McPherson RA, Pincus MR, eds. Henry’s Clinical Diagnosis and Management by Laboratory Methods, 22nd ed. Philadelphia, PA: Elsevier; 2011:933-953. 8. Dranoff G. Oncogene. 2003;22:3188-3192.

3 months

6 months

Response in the liver – uninjected

Examples of Responses Seen With

Talimogene Laherparepvec

1 Senzer NN, et al. J Clin Oncol. 2009;27:5763-5771.

Estudio OPTiM con T-VEC en Melanoma:

supervivencia

Survival,

%

T-Vec GM-CSF Difference,

% (95% CI)

12 mos 73.7 69.1 4.6 (-4.7 to 13.8)

24 mos 49.8 40.3 9.5 (-0.5 to 19.6)

36 mos 38.6 30.1 8.5 (-1.2 to 18.1)

48 mos 32.6 21.3 11.3 (1.0 to 21.5)

Events/N (%) Median (95% CI)

in Mos

T-Vec 189/295 (64) 23.3 (19.5-29.6)

GM-CSF 101/141 (72) 18.9 (16.0-23.7)

HR: 0.79 (95% CI: 0.62-1.00;

unadjusted log-rank P = .051)

Kaufman HL, et al. ASCO 2014. Abstract 9008a.

100

80

60

40

20

0

OS

, %

60 0 10 15 20 5 25 30 35 40 45 50 55

Months

Modulación de la respuesta inmune contra el cáncer

Clinical activity of IL-21 (phase 1)


Transferencia

Celular pasiva

Robbins PF, et al. Nat Med. 2013;19:747-752.

Pro

po

rtio

n S

urv

ivin

g

1.0

0.9

0.8

0.7

0.6

0.5

0.4

0.3

0.2

0.1

0.0

Survival Time (Mos)

102 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 90 96

PR (n=32)

NR (n=41)

CR (n=20)

Initial experience with TIL trials

from 1988: TIL with high-dose IL-2

4th generation ACT therapies:

Tcell engineering

Schuster et al. ASH 2014, Abstract 3087.

scFv = anti-CD19

4-1BB +TCR ζ

signaling domains

Modificación genética de células T

Retrovirus

or

Lentivirus

Chimeric Antigen Receptor (CAR) T-cells

(Adapted from Pule; Finney; Lawson, 2003)

Alta afinidad para el Antígeno

Independiente de MHC

No restringidos a secuencias

peptídicas derivadas del Ag

Válido para varios haplotipos

HLA

No necesita TILs

Evita autotolerancia

Ventajas de las células T-CAR

Resultados con células T-CAR CD19

Institution Disease Number of

patients

Responses Ref.

COH FL 2 none Jensen et al. BBMT 2010

Baylor Indolent

lymphomas

6 2 SD Savoldo et al. JCI 2011

NCI FL, CLL 8 1 CR, 2 SD, 5 PR Kochenderfer et al., Blood 2010, 2011

MSKCC CLL, 1 ALL 9 3 SD, 1 PR Brentjens et al., Blood 2011

MSKCC ALL 16 88% CR Brentjens et al., Sci TM 2013

Davila et al., Sci TM 2014

UPenn CLL 3 2 CR, 1 PR Porter et al., NEJM 2011,

Kalos et al., Sci TM 2011

UPenn ALL 2 2 CR (MRD-) Grupp et al., NEJM 2013

NCI CLL,

lymphoma

10 1 CR, 2 PR Kochenderfer et al., Blood 2013

Baylor ALL, CLL 8 2 of 6 PR, 2 = CR Cruz et al., Blood 2013

64 + ASH 2013: Many more coming up soon

Toxicidad On-target de células T -

CD19-CAR:

Aplasia prolongada de células B

Kochenderfer et al., Blood 2012

Síndrome de liberación de Citoquinas

Alta carga tumoral Inicio tardío (hasta el día 35) Buena respuesta a mAb anti IL-6

Porter et al., NEJM 2011

Steroids Tocilizumab

Otras células T CAR en desarrollo

Target CAR Cancer Objective response

CD20 CAR:CD137-CD28-CD3z

NHL N=3: 1PR, 2NED

CEA CAR-CD3z (1st gen)

Colorectal & breast

N=7: minor responses in two patients

GD2 CAR-CD3z (1st gen) Neuroblastoma N=19: 3CR

ERBB2 CAR:CD28-CD137-CD3z

Colorectal cancer

N=1, patient died

Kershaw et. al. 2013 Nature Reviews cancer


Melero … Ascierto.

Clin Cancer Res 2013

Targets of antibody immune modulators.

DB Page. Annu. Rev. Med. 2014. 65:185–202

The cytotoxic T lymphocyte–associated antigen 4 (CTLA-4) immunologic checkpoint.

MA Postow. Published online ahead of print at www.jco.org on January 20, 2015

54

CTLA-4 Antagonistic mAbs in Clinical Development

Melanoma: supervivencia

(*)

* Pooled analysis on 4846 patientes treated with Ipilimumab in clinical trials or in the expanded acces program

Los respondedores a Ipilimumab muestran un perfil de

expresión génica del tipo “inflamación citotóxica”

Ji et al, 2011.

CXCL9, 10, 11

CCL4, CCL5

Granzima B

Perforina

CD8a

No Beneficio Beneficio

Snyder A et al. N Engl J Med 2014;371:2189-2199.

Mutational Landscape of Tumors According to Clinical Benefit from Ipilimumab Treatment.

The programmed cell death protein 1 (PD-1) immunologic checkpoint.

MA Postow. Published online ahead of print at www.jco.org on January 20, 2015

PD-1 and PD-L1 Antibodies in Clinical Development

Target and Agent Class

PD-1

• Nivolumab (MDX1106, BMS-936558) IgG4 fully human Ab

• Pembrolizumab (MK-3475) IgG4 engineered humanized Ab

• Pidilizumab (CT-011) IgG1 humanized Ab

PD-L1

• BMS935559 (MDX-1105) IgG4 fully human Ab

• MPDL3280A IgG1 engineered fully human Ab

• MEDI4736 IgG1 engineered fully human Ab

• MSB0010718C IgG1 fully human Ab

PD-1–positive T cells

• AMP-224 Fc of human IgG–PD-L2 fusion


(*)



(*)

04 de Marzo 2015 FDA approved nivolumab for the treatment of

patients with metastatic squamous non-small

cell lung cancer with progression on or after

platinum-based chemotherapy.

Evolution of CD8+ T-cells, According to Treatment Outcome

IHC Analysis of CD8+ T-cells in samples obtained before and

during anti-PD1 treatment

Paul C. Tumeh, Christina L. Harview, I. Peter Shintaku, Emma J. M. Taylor

Doble bloqueo CTLA-4 y PD-1/L1

Ribas A. N Engl J Med. 2012;366:2517-2519.

Fase de estimulación

(ganglio) Fase de ejecución

(tejido periférico o tumor)

T-cell migration

Dendritic

cell T cell

MHC TCR

B7

CD28

CTLA-4

T cell Cancer

cell

MHC TCR

PD-1

PD-L1

T cell Cancer

cell

Dendritic

cell T cell


(*)




LAG-3 (lymphocyte activation gene 3, CD223)

Sierro S, Romero P, Speiser DE. The CD4-like molecule LAG-3, biology and therapeutic applications. Expert Opin Ther Targets. 2011;15:91-101.

• Agents in clinical development:

o BMS-986016 (MDX-1408) is an anti–LAG-3 monoclonal antibody

in Phase I development for advanced solid tumors

o IMP321 is a recombinant soluble Lag-3-lg fusion protein (Phase 1-

2-3 in several solid tumours – melanoma, breast cancer and

pancreas, in combination)



Co-stimulatory TNF ligands provide crucial signals for generation of antitumor T-cell

responses

E Bremer. ISRN Oncology, 2013


responses



responses



responses


TNF-R family checkpoint-modulating antibodies currently in clinical development

Target Biological role Antibody / fusion protein Stage clin develop

CD40 Co-stimulatory R CP-870,893 fully human IgG2 Ph 1b (mel + treme) Ph 1b (panc +gem)

Lucatumumab fully human IgG1 Ph 2 (lymphoma)

Dacetuzumab (SGN040), humanized IgG1

Ph 1b (myeloma)

CD137 Co-stimulatory R Urelumab (BMS-663513), fully human IgG4

Ph 2 (mel) Ph 1b (NSCLC, BNHL)

PF-05082566, fully human IgG2 Ph 1b (NHL + ritux)

CD27 Co-stimulatory R CDX-1127, fully human IgG1 Ph 1

OX40 Co-stimulatory R MEDI6469 murine mAb Ph 2

MEDI6383 Ph1

OX40L Co-stimulatory L RO4989991, fully human IgG1 Ph 2 (allergic asthma)

GITR Co-stimulation TRX518, engineered human IgG1 Ph 1b (mel)



KIR (Killer cell Ig-like Receptor)

Caligiuri M. Human natural killer cells. Blood. 2008;112:461-469. Purdy K, Campbell KS. Natural killer cells and cancer: regulation by the killer cell Ig-like receptors (KIR). Cancer Biol Ther. 2009;8:13-22.

• KIR, CD94/NKG2A, and

leukocyte Ig-like receptor-

1, negatively regulate NK-

cell activity

• Lirilumab (BMS-986015)— a

fully human monoclonal

antibody targeting KIR on

NK cells, in AML and

advanced solid tumors

78

Immune-Related Adverse Events (irAEs)

Screening

Respuesta a la semana 16

Semana 96 Respuesta duradera. No irAEs

Cortesía de f K. Harmankaya, Viena

Harmankaya K, et al. Presented at EADO 2009, Vienna, Austria

Special tumor response kinetics induced by ipilimumab

Semana 12 Incremento inicial de la carga total

de tumor (mWHO PD)

Inmuno-Monitorización

Strategies for immunotherapy combinations.

Melero I et al. Clin Cancer Res 2009;15:1507-1509 ©2009 by American Association for Cancer Research

Qué estrategia de priorización?

Margolin K, Hematol Oncol Clin N Am 28 (2014) 537-558

Los tumores inducen diferentes estromas

Otras combinaciones en preclínica

Melero CCR 2007

+IDOi



del cáncer? • Incremento de arsenal terapéutico

• Incremento de estrategias de combinación/secuenciación

• Necesidad de investigación traslacional o Personalización

o Monitorización

o Priorización de EECC

• Nuevos eventos adversos - entrenamiento

• Nuevo enfoque de la enfermedad tumoral

• Transversalidad de conceptos

• Más multidisdiplinariedad



del cáncer? • Incremento de arsenal terapéutico

• Incremento de estrategias de combinación/secuenciación o IT + IT

o No IT + IT

• Personalización

• Monitorización

• Manejo de nuevos eventos adversos

• Nuevo enfoque de la enfermedad tumoral

• Transversalidad de conceptos

• Multidisdiplinariedad

Agradecimientos

Grupo Español de Terapias

Inmuno-Biológicas del Cáncer

Spanish Group for

Cancer Immuno-Biotherapy

Maite Carpio y familia

Documents

¿Cómo va a modificar la Inmuno-oncología, el panorama ...forodebateoncologia.net/wp-content/uploads/2015/05/LopezMartin.pdf · controlen los mecanismos reguladores de la respuesta