COMPLEJO MAYOR DE HISTOCOMPATIBILIDAD: Estructura y genetica

DRA SUSANA ELGUETA MIRANDA

Dr Antonio Alonso

HumanLeukocyteAntigen

N Engl J Med 2000, 343(10)

REPRESENTACION ESQUEMATICA REGION HLA

DEFINICIONES GEN : SECUENCIA NUCLEOTIDICA QUE

CODIFICA PARA mRNA, tRNA o rRNA ALELO : UNA DE LAS VARIAS FORMAS

EN QUE PUEDE EXISTIR UN GEN LOCUS : LA POSICION FISICA DE UN

GEN EN UN CROMOSOMA (plural=loci)

N Engl J Med, vol 343(10)N Engl J Med, vol 343(10)

Patrones de Expresión

HLA clase I: se expresan en casi todas las células nucleadas

HLA clase II: expresión restringida. Se encuentran en los Linfocitos B, Linfocitos T activados, células dendríticas, células tímicas epiteliales. Las células endoteliales pueden ser inducidos para que las expresen.

GENES MHC CLASE I LIKE O NO CLASICOS

Estructuralmente homólogos a clase I

Asocian a B2 microglobulina Distribución tisular restringida Polimorfismo restringido HLA- E , F, G

GENES CLASE I LIKE NO MHC : CD1

HLA NO CLASICOS: HLA-G

EXPRESADO EN TROFOBLASTO PRETEGE AL FETO DE RI DE LA MADRE UNE REPERTORIO LIMITADO DE PEPTIDO INTERACTUA CON LIR1 Y LIR2

(RECEPTORES INHIBITORIOS DE LEUCOCITOS)

GRANDES NIVELES DE sHLA-G EN MELANOMA, Ca MAMA Y OVARIO (¿DISMINUCION INMUNOVOGOLANCIA?

INHIBE LISIS NK

HLA NO CLASICOS: HLA-E

HLA NO CLASICOS: HLA MICA

•ROL EN LA ACTIVIDAD LITICA DE TUPOR NK

MOLECULAS CLASE II LIKE O NO CLASICOS

LMP 2 / LMP 7 Producción de peptidos (LARGE MULTIFUNCTIONAL PROTEASE PSMB)

TAP 1 / TAP 2 Transporte de peptidos al RE ( TRANSPORTER ASSOCIATED WITH ANTIGEN PROCESSING)

Ii CADENA INVARIANTE DMA / DMB DISOCIA MHC-II DECLIP

MOLECULAS DEL CMH

CAPACIDAD DE ASOCIAR PEPTIDOS

Y PRESENTARLOS

EN LA SUPERFICIE CELULAR

Dr Antonio Alonso

Dr Antonio Alonso

1 2 3 TM CYT 3’UTL

S REGULATORIAS1 2 3 4 5 6 7 8

Gen AHLA-clase I

EXONES

1 2 TM/CYT 3’UTL

1 2 3 4 5

Gen A HLA-clase II

1 2 TM CYT 3’UT

S REGULATORIAS

1 2 3 4 5 6

Gen BHLA-clase II

EXONES

S REGULATORIAS

L

EXONES

REPRESENTACION ESQUEMATICA DE GEN HLA CLASE I Y II

INTERACCION PEPTIDO Y MOLECULA HLA CLASE I

N Engl J Med 2000, 343(10)

MOLECULAS HLA SON PROMISCUAS

N Engl J Med 2000, 343(10)

N Engl J Med 2000, 343(10)

MOLECULAS HLA CLASE I Y II

CLASE I CLASE II

Heterodimero Heterodimero44 kDa y 12 kDa 32 kDa y 28 kDaPracticamente en todas LB, Macrofagoslas celulas C Dendriticas, LT actPresenta a LT CD8+ Presenta a LT CD4+Une peptidos de 8-10 Peptidos de 12- 25 residuos residuos

TABLA 2 : CARACTERISTICAS DE PEPTIDOS QUE UNEN A MOLECULAS HLA CLASE I Y II .

 CARACTERISTICA CLASE I CLASE IILONGITUD DEL PEPTIDO 8-10 12-25 FUENTE DE DEGRADACION CITOPLASMATICA ENDOSOMAL/ DE PROTEINAS LISOSOMAL

 POSICIONES DE ANCLAJE DE P2 y P8 (P9) P1, P4, P6 y P9CADENAS LATERALES MAS FRECUENTES INTERACCIONES CONSERVADAS N y C TERMINAL A LO LARGO DEL

PEPTIDO 

INTERACCION RETICULO COMPARTIMENTOENDOPLASMICO ENDOCITICO

 CHAPERONAS CALRETICULINA, CADENA INVARIANTE TAPASINA, TAP HLA-DM 

 

COMPLEJO MAYOR DE HISTOCOMPATIBILIDAD

POLIGENICOVarios genes MHC clase I y clase II codifican diferentes

tipos de moléculas MHC

POLIMORFICOVariación mayor de 1% en un locus, en una población de

individuos.

Polimorfismo del MHC

Variación >1% en un locus, en una población Cada variante polimórfica es llamada alelo

3

511

23

121

3269

748

429

217

A B C

No

depo

limor

fism

os Clase I

Datos de http://www.anthonynolan.org.uk/HIG/index.html 2006

DR DP DQ

Clase II

DR

NUMERO DE ALELOS HLA NO CLASICOS 2006

LOCUS ALELOSHLA-E 8 HLA-F 20 HLA-G 23 HLA-DMA 4HLA-DMB 7TAP-1 7TAP-2 4MICA 60MICB 25DOA 12DOB 9

NOMENCLATURA SEROLOGICA:Antigenos y subtipos o split

BIOLOGIA MOLECULARGrupos de alelos y alelos

Alelo:aquel cuyo gen se ha secuenciadoUso de * para gen secuenciado

CLASIFICACION SEROLOGICA

Los Antígenos son designados con números

Existen subtipos de antígenos:A-19: A-29, A30, A31, A32, A33, A74B-15: B62, B63, B75, B76, B77DR3: DR17, DR18Ej:HLA-A23(9) 23 SUBTIPO

9 ANTIGENO

NOMENCLATURA ALELOS HLA

HLA REGION HLA Y PREFIJO PARA UN GEN HLA

HLA-DRB1 LOCUS HLA PARTICULARHLA-DRB1*13 GRUPO DE ALELOS QUE

CODIFICAN ANTIGENO DR13HLA-DRB1*1301 ALELO HLA

ESPECIFICOHLA-DRB1*130102 ALELO QUE DIFIERE

EN UNA MUTACION SINONIMA

DESIGNACION DE ALELOS HLA. EJEMPLOS

ALELOS HLA ESPECIFICIDAD SEROLOGICA

A*0101 al 0102 A1A*0201 al 0213 A2A*0301 al 0302 A3A*2301 A23(9)

B*0701 al 0704 B7B*0801 al 0802 B8B*1401 B14B*1402 B65(14)

DESIGNACION ALELOS HLA. EJEMPLOS

ALELOS HLA-DR ESPECIFICIDAD

SEROLOGICADRA*0101 al 0102 -DRB1*0101 al 0104 DR1DRB1*1501 al 1504 DR15(2)DRB1*1601 al 1606 DR16(2)DRB3*0101 DR52DRB3*0201 al 0202 DR52DRB3*0301 DR52

CLASE II CLASE III CLASE I   locus DP DQ DR C' B C A    gen     cadena DPβ/DPα DQ β/DQα DR β/DRα 

ESQUEMA GENES HLA CLASE II

Ej.

EXPRESION CODOMINANTE

Paterno Materno

Fenotipo: antígenos o alelos identificados

Genotipo: antígenos o alelos identificados asociados a un cromosomaRequiere estudio familiar

Haplotipo: combinación de alelos en un cromosoma

Desequilibrio de ligamiento

HERENCIA CMH

a b c dac, ad , bc, bd

A1B5DR8

A2B8DR3

A9B12DR2

A3B16DR4

HLA-A1,B5,DR8/ A9,B12,DR2 A1,B5,DR8/ A3,B16,DR4 A2,B8,DR3/ A9,B12,DR2 A2,B8,DR3/ A3,B16,DR4

25% idénticos25% 0 match50% semiidenticos

ENFERMEDADES ASOCIADAS A HLA

ENFERMEDAD DE BEHÇET’S HLA-B51 ESPONDILITIS ANQUILOSANTE HLA-B27 DIBETES MELLITUS INSULINO HLA-DR3 DEPENDIENTE HLA-DR4 HLA-DQ8 ARTRITIS REUMATOIDE HLA-DR4 DERMATITIS HERPETIFORME HLA-DR3 PENFIGO VULGAR HLA-DR4 MIASTENIA GRAVIS HLA-DR3 HLA-B8 ESCLEROSIS MULTIPLE DR2 NARCOLEPSIA HLA-DQB1*0602/ DQA1*0102 ENFERMEDAD CELIACA HLA-DQB1*0201/

DQA1*0501

CADENAS DR1 ASOCIADAS Y NO ASOCIADAS A ARTRITIS REUMATOIDE

CADENA ESPECIFICIDAD AMINOÁCIDOS ASOC. DR1 SEROLOGICA 70 71 72 73 74 AR 0401 DR4 Q K R A A + 0404 DR4 Q R R A A + 0405 DR4 Q R R A A + 0101 DR1 Q R R A A + 1402 DR14 Q R R A A + 1001 DR10 R R R A A + 0402 DR4 D E R A A - 0403 DR4 Q R R A E -

HLA y Enfermedad – Teorías Las moléculas HLA sirven como

receptores para diversos patógenos Las semejanzas accidentales entre los

antígenos del patógenos y las moléculas HLA u otras del hospedero (mimetismo molecular)

Es posible que locus vecinos al gen sean los responsables de la enfermedad.

CADA MOLECULA HLA PUEDE TENER MUCHOS DETERMINANTES ANTIGENICOS DIFERENTES

CREGs GRUPO DE ANTIGENOS QUE

COMPARTEN UNO O MAS EPITOPOS INMUNOGENICOS (SECUENCIA AMINOACIDICA Y CONFORMACION MOLECULAR)

MOLECULA HLA

ANTIGENO T DEPENDIENTE

RI POR LT RI POR LB Anticuerpos

¡ G R A C I A S !