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Salud Mental

ISSN: 0185-3325

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Instituto Nacional de Psiquiatría Ramón de la

Fuente Muñiz

México

Castro Sierra, Eduardo; Chico Ponce de León, Fernando; Gordillo Domínguez, Luis Felipe; Portugal

Rivera, Alison

Neurotransmisores del sistema límbico. Hipocampo, GABA y memoria. Primera parte

Salud Mental, vol. 30, núm. 4, julio-agosto, 2007, pp. 7-15

Instituto Nacional de Psiquiatría Ramón de la Fuente Muñiz

Distrito Federal, México

Disponible en: http://www.redalyc.org/articulo.oa?id=58230402

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Salud Mental, Vol. 30, No. 4, julio-agosto 2007 7

SUMMARY

Introduction. The entire hippocampus is derived from the telen-cephalon. Embryologically, it is made up of the most archaic cor-tices. Through special phylogenetic and ontogenetictelencephalization processes, it will arrive at its particular mesialbasal position.

This structure has three components:

a) Retrocommisural hippocampus, or hippocampus proper (RH).b) Supracommisural hippocampus (SH).c) Precommisural hippocampus (PH).

The RH is situated in the most medial part of the 5th temporalgyrus (5 TG). The outer/upper face of the RH is to be found inthe temporal recess of the lateral ventricle. It is called pes hippocampior albeus. Inwards, it is limited by the choroid fissure, outwardsand downwards by the parenchyma of the 5th TG, forwards, bythe amygdala of the striatal body and, backwards, by the isthmus.The fornix is a continuation of efferent pathways from CA3, CA1and the subiculum. By means of a circular course, it ascends overthe thalamus and, descending in front of Monro’s foramina andtraversing the hypothalamus, reaches the mammillary bodies. Itconsists of fimbria, posterior pillars and a body and anterior pillars.The latter pass behind the anterior white commisure (AWC), andmake up the anterior portion of Monro’s foramina.

The SH originates in the RH. At the level of the splenium ofthe corpus callosum (CC), the fornix produces two striae, medialand lateral, and the dentate gyrus turns from fasciola cineria intoinduceum griseum. These structures are to be found in bothhemispheres and, traveling over the CC, will reach the preopticand hypothalamic septal areas, as well as the PH.

The PH is a small fiber contingent which stems from the fornixat the level and in front of the AWC.Memory. General aspects. There is general agreement that the mainrole of the hippocampus is that of creating new memories relativeto experienced events (episodic or autobiographic memory). Someresearchers, however, prefer to think of the hippocampus as partof a major medial temporal lobe memory system responsible fordeclarative memory. This memory would include, besides episodicmemory, memory of events. Another very important hippocampalfunction would relate to storage of semantic (conceptual)memories.

Engrams. Memory and synaptic plasticity. Engrams are hypotheticalmeans whereby memory traces are stored as physical or chemical

changes in the brain in response to external stimuli. The existenceof engrams has been proposed by diverse scientific theories whichtry to explain the persistence of memory and how some memo-ries are stored in the brain. The term engram was coined by Ser-mon and explored by Pavlov. Lashley tried to locate the engramand failed in finding a sole biological locus for the same whichmade him think that memories were not localized in any particu-lar part of the brain, but distributed throughout the cerebral cor-tex.

Afterwards, in 1949, Hebb, a student of Lashley’s, publishedhis empiricist theories in The Organization of Behavior. Hebb referredto Lorente de Nó’s reverberating circuits to propose a mechanismfor maintaining activity in the cerebral cortex after the externalstimulus had ceased: the so called central autonomous process.This led him to consider the cellular assembly, a complexreverberating circuit which could be assembled by experience.Changes in synaptic resistance with experience were eventuallynamed Hebb’s, or the Hebbian, synapse. Hebbian theory describesa basic mechanism for synaptic plasticity by means of which anincrement in synaptic efficacy stems from repetitive and persistentstimulation of the post-synaptic cell. This theory receives the nameof Hebb’s rule.

The fact that memory is persistent stresses the relevance ofunderstanding those factors which maintain synaptic strength andprevent undesired synaptic changes. There is evidence thatrecurrent inhibitory connections in region CA1 of Ammon’s hornof the hippocampus might contribute in this sense by modulatingthe ability to induce long-term potentiation (LTP) or long-termdepression (LTD) of synaptic activity, given by a sequence of high-or low-frequency stimulations, respectively.

The hippocampus seems to be able to select the most relevantfrom the least relevant aspects of a definite experience in order totransform them into long-term memory. According to the conceptof Emotional Tagging, for example, through the activation of theamygdala by emotionally suggestive events, the experience will betagged as important and synaptic plasticity promoted in othercerebral regions, such as the hippocampus. Recently, it has beenshown that activation of the amygdala transforms transientplasticity into long-term plasticity. This finding directly relates tothe afore mentioned hypothesis of emotional tagging, since activationof this organ could trigger neuromodulatory systems, furtherreduce the activation threshold of the synaptic marker and facili-tate transformation of early into late memory at the level of thehippocampus via direct amygdalar action on the latter organ.

NEUROTRANSMISORES DEL SISTEMA LÍMBICO.HIPOCAMPO, GABA Y MEMORIA. PRIMERA PARTE

Eduardo Castro-Sierra1,Fernando Chico Ponce de León2, 3,Luis Felipe Gordillo Domínguez2, Alison Portugal Rivera2

1Hospital Infantil de México Federico Gómez. Laboratorio de Psicoacústica y Fisiología Auditiva. Doctor Márquez 162, col. Doctores, Deleg. Cuauhtémoc,06720, México, D.F.2Hospital Infantil de México Federico Gómez.3Instituto Nacional de Psiquiatría Ramón de la Fuente.Recibido primera versión: 15 de mayo de 2006. Segunda versión: 14 de diciembre de 2006. Aceptado: 28 de marzo de 2007.

Salud Mental, Vol. 30, No. 4, julio-agosto 20078

γ-aminobutyric acid. γ-aminobutyric acid (GABA), together withits different receptor subunits, functions as an inhibitor neurotrans-mitter in hippocampus and memory activities.

GABA and memory. LTP has been a widely studied mechanismof synaptic plasticity and, as we have mentioned, it is intimatelyrelated to diverse memory and learning processes in mammals. Ithas been observed in pyramidal cells of area CA1 of the hippoc-ampus of young C57BL/6 mice that the pairing of pre-synapticstimulation with just one post-synaptic action potential will besufficient to induce LTP, whereas in the adult animal this stimula-tion must be paired with several post-synaptic action potentials toachieve such induction. This change might result from a modifi-cation during maturation of GABAergic inhibitory processes.

A bath of muscimol, a GABAA agonist, given to sections ofhippocampal area CA1 will increase the range of frequenciesinducing LTD, while in the presence of picrotoxin, a GABAAantagonist, LTD will be induced only at very low stimulationfrequencies. The resulting recurrent inhibition appears to stemfrom GABAergic input to pyramidal neurons of CA1. In this way,post-synaptic spike activity could increase GABAergic feedbackinhibition, and thus favor LTD.

However, in experiments in which the pairing of stimulatingaction potentials is set apart in time, LTD, LTP or no plasticitymay be observed. An explanation for these results could be that,in the presence of picrotoxin, and therefore GABA inhibition,the first action potential may have a greater tendency to “backpropagate”, so that only one spike would be enough to cause LTPinstead of LTD, and affect memory processes differently.

Key words: Hippocampus, memory, γ-aminobutyric acid.

RESUMEN

Introducción. El hipocampo deriva del telencéfalo. Embriológica-mente está formado por las cortezas más arcaicas. Diferentes pro-cesos de telenfalización filogenética y ontogenética lo llevarán auna posición mesial y basal.

Esta estructura tiene tres componentes:

a) Hipocampo retrocomisural, o hipocampo propiamente dicho(HR).

b) Hipocampo supracomisural (HS).c) Hipocampo precomisural (HP).

El HR se halla en la parte más medial del 5° giro temporal (5GT). La cara externa/superior del HR se encuentra en el recesotemporal del ventrículo lateral. Se le llama pes hippocampi o albeus.Hacia adentro está limitado por la fisura coroide, hacia afuera yhacia abajo por el parénquima del 5° GT, hacia adelante por laamígdala del cuerpo estriado y hacia atrás por el istmo. El fórnixes la continuación de las eferencias de CA3, CA1 y el subículo.Por medio de un giro circular, asciende sobre el tálamo y, al des-cender enfrente de los orificios de Monro y atravesar el hipotála-mo, llegará a los cuerpos mamilares. Consta de fimbrias, pilaresposteriores y un cuerpo y pilares anteriores. Estos últimos pasanpor detrás de la comisura blanca anterior (CBA) y conforman laporción anterior de los orificios de Monro.

Engramas. La memoria y la plasticidad sináptica. Los engramas sonmedios hipotéticos por medio de los cuales las huellas (trazas) dememoria se almacenan como cambios físicos o bioquímicos en elcerebro en respuesta a estímulos externos. La existencia de losengramas ha sido propuesta por diversas teorías científicas que

intentan explicar el porqué de la persistencia de la memoria y cómoalgunas memorias se almacenan en el cerebro.

El hecho de que la memoria sea persistente subraya la impor-tancia de comprender los factores que mantienen la fuerza sináp-tica y previenen cambios sinápticos no deseados. Como se verá enel texto, hay evidencia de que las conexiones recurrentes inhibito-rias en la región CA1 del Asta de Amón del hipocampo podríancontribuir en este sentido al modular la capacidad relativa de in-ducción de potenciación a largo plazo (LTP, o long-term potentia-tion) o de depresión a largo plazo (LTD, o long-term depression) de laactividad sináptica, dadas por un séquito de estimulaciones a altao baja frecuencia, respectivamente.

El hipocampo parece ser capaz de seleccionar los aspectos másrelevantes de los menos relevantes de una experiencia definidacon el objeto de transformarlos en memoria de largo plazo. Deacuerdo con el concepto de etiquetado emocional, por ejemplo seetiquetará a la experiencia como importante por medio de la acti-vación de la amígdala en eventos emocionalmente sugerentes y sepromoverá la plasticidad sináptica en otras regiones cerebrales,como el hipocampo. Se ha podido mostrar recientemente que laactivación de la amígdala podrá transformar la plasticidad transi-toria en plasticidad de larga duración. Esto se relacionará de mododirecto con la hipótesis arriba mencionada del etiquetado emocional,ya que la activación de este órgano podrá disparar a los sistemasneuromodulatorios lo que, a su vez, reducirá el umbral de activa-ción del mecanismo de etiquetado sináptico y facilitará la transfor-mación de memoria temprana en memoria tardía a nivel del hipo-campo por acción directa amigdalina sobre este órgano.

Acido γ-aminobutírico. El ácido γ-aminobutírico (GABA), con susdistintas subunidades receptoras, funciona como neurotransmi-sor inhibidor en el hipocampo en las actividades de memoria.

GABA y memoria. La LTP ha sido un mecanismo de plasticidadsináptica muy estudiado y, como hemos mencionado, se relacionaíntimamente con diversos procesos de memoria y aprendizaje enlos mamíferos. Se ha observado, en las células piramidales del áreaCA1 del hipocampo de ratones jóvenes de la cepa C57BL/6, que serequiere del apareamiento de la estimulación presináptica con tansólo un potencial de acción postsináptico para que se induzca enellas la LTP, mientras que en el animal adulto se necesita apareardicha estimulación con varios potenciales de acción para lograr di-cha inducción. Este cambio podría ser el resultado de una modifi-cación durante la maduración de la inhibición GABAérgica.

Un baño de muscimol, agonista del GABAA, a cortes hipocám-picos en el área CA1 aumentará la gama de frecuencias inductorasde la LTD, mientras que en presencia de picrotoxina, antagonistadel GABAA, la LTD se inducirá sólo a muy bajas frecuencias deestimulación. La inhibición recurrente que se presenta parece pro-venir de un ingreso GABAérgico a las neuronas piramidales deCA1. De este modo, la actividad postsináptica podría aumentar,en forma de potenciales de acción, la inhibición GABAérgica pormedio de la retroalimentación y favorecer así la LTD.

Palabras clave: Hipocampo, memoria, ácido γ-aminobutírico.

HIPOCAMPO

IntroducciónEn su totalidad, el hipocampo (figura 1) es un deriva-do telencefálico. Está compuesto por las cortezas ce-rebrales más arcaicas. Los procesos de telencefaliza-


ción, tanto filogenética como ontogenética, lo llevarána la posición mesial basal que ocupa (1, 5).

Esta estructura presenta tres componentes:

a) Hipocampo retrocomisural, o hipocampo propia-mente dicho (HRPD).

b) Hipocampo supracomisural (HS).c) Hipocampo precomisural (HP).

El HRPD está situado en la región más medial del quin-to giro temporal (5 GT). La cara externa y superior delHRPD se encuentra en el receso temporal del ventrículolateral. Se le llama pes hippocampi o albeus. Hacia el interiorestará limitado por la fisura coroidea; hacia fuera y abajo,por el parénquima del 5 GT; hacia delante, por la amíg-dala del cuerpo estriado y, hacia atrás, por el istmo.

El fórnix, comisura que en su máximo grosor llevaun millón de fibras, es continuación de las eferencias

de CA3, CA1 y subículo. Por medio de un viaje circu-lar, subirá sobre el tálamo y, bajando por delante de losforámenes de Monro y atravesando el hipotálamo, lle-gará a los cuerpos mamilares. Constará de una fimbria,unos pilares posteriores y un cuerpo y unos pilares an-teriores. Estos últimos pasarán por detrás de la comi-sura blanca anterior (CBA), y se constituirán en la par-te anterior de los forámenes de Monro (figura 2).

El HS se origina del HRPD. A nivel del esplenio delcuerpo calloso (CC), el fórnix da dos estrías, medial ylateral, y el giro dentado se convierte de fasciola cineriaen induceum griseum. Estas estructuras se encuentran enambos hemisferios y viajan por arriba del CC hastallegar a las áreas septales preópticas e hipotalámicas, lomismo que el HP.

El HP es un pequeño contingente que se desprendedel fórnix a nivel de la CBA y por delante de ésta.

Figura 1.

Figura 2.

a) Esquema del hipocampo:


El HRPD se divide en tres estructuras:• Cuerno de Amón. En un corte coronal se distinguen

cuatro componentes; de éstos, CA1 es vecino del su-bículo y CA4, del giro dentado. La corteza del cuer-no de Amón es arcaica, de tres capas: a) molecular,b) celular y c) polimorfa.

• Giro dentado (GD). Este es, también, una corteza ar-caica de tres capas: a) polimorfa, b) granulosa y c)molecular. Está en contacto con los cuatro compo-nentes del CA y el prosubículo.

• Subículo. Es una corteza transicional, la menos arcai-ca del HRPD. Sus capas pueden hallarse en númerode tres a seis. Se divide en cuatro partes:a)Prosubículo, vecino a CA1.b)Subículo.c)Presubículo.d)Parasubículo, vecino a la corteza entorrínica.

Cuando se ve un corte axial, anatómico o de imagen,la parte anterior del HRCPD se encontrará en íntimavecindad con el pedúnculo cerebral y con la amígdala;

Figura 3.

Aferencias al hipocampo:

Figura 4.



con el primero, por medio del espacio incisural y susvasos y, con la segunda, sin solución de continuidad.

En un corte coronal, a los lados de los pedúnculoscerebrales, se observan las formaciones hipocámpicas.Se distinguen, además, el CA, el GD y el S, así como elalbeus y el cuerno temporal del ventrículo lateral (CTVL).En un corte sagital se ve al hipocampo plegado sobresí mismo, y se puede distinguir el albeus y, según la pro-fundidad del corte, el resto de estructuras del HRCPD.El CTVL está arriba de las mismas.

Vías aferentes al hipocampoProceden de las cortezas entorrínica, parahipocámpicaposterior y prepiriforme, y del núcleo central de la amíg-

dala, y van al subículo, el cuerno de Amón y el giro den-tado. También hay información que llega de la cortezacingular y va al subículo, y de los núcleos del septum, elhipotálamo y la corteza entorrínica, por la comisura deltrígono, al hipocampo contralateral. Además, del septumy los núcleos de la banda diagonal de Broca llegará in-formación por el fórnix al cuerno de Amón, el giro den-tado y el subículo. El hipotálamo ventricular, lateral ysupramamilar y el núcleo talámico anterior, este últimopor intermedio del cíngulo, descargan en el HRPD.

Otras aferencias al HRPD provienen de la parte ros-tral del mesencéfalo, el núcleo interpeduncular y el locuscoeruleus, así como del núcleo reticular superior centraldorsal del rafé y dorsal tegmental (figuras 1, 3, 4, 5).

Figura 5.


Figura 6

Eferencias al hipocampo:


Vías eferentes del hipocampoHemos mencionado ya el origen del fórnix que, en sucontingente retrocomisural, llevará 56% del total de lasfibras. Después de su conexión con el cuerpo mamilaripsilateral, y por medio del haz mamilotalámico de Vicqd’Azyr, descargará en los núcleos talámicos anteriores.

El contingente fornical precomisural irá hacia áreasy núcleos septales, nucleus accumbens, núcleo olfatorioanterior y núcleos preópticos. El contingente supraco-misural irá a la corteza ístmica y la corteza cingular, ylas áreas y los núcleos septales.

El subículo se proyectará a las cortezas frontal, ento-rrínica, perirrínica, temporal media, retroesplenial, cin-gular y prefrontal, así como a los núcleos amigdalinos(figura 6).

Hipocampo funcionalComo todos los componentes del sistema límbico, cum-plirá tres funciones (aparte de las del Sistema Nervio-so Autónomo):

a) Mnemónicas (figura 7): Se relacionarán, sobre todo,con la memoria reciente. El complejo polisináptico,que se encarga de fijar la memoria, irá desde la corte-za entorrínica, pasando por las células granulosas delgiro dentado, CA3 y, luego, CA1, subículo y albeus,hasta el fórnix.

b) Motivacionales: Como centro de motivaciones parala memorización, tendrá funciones tanto fisiológicascomo meramente mnemónicas.

c) Conductuales: En relación con una estimulación ouna lesión del hipocampo, presentará reacciones dedefensa, ataque y furia, y respuestas viscerales dediferente tipo.

La memoria. Aspectos generalesExiste consenso general de opinión en cuanto a que elpapel fundamental del hipocampo es formar nuevasmemorias (recuerdos) relativas a eventos experimenta-dos (memoria episódica o autobiográfica). Algunosinvestigadores, sin embargo, prefieren considerar elhipocampo como parte de un sistema mayor de me-moria lobular temporal medial responsable de la me-moria declarativa. Esta memoria incluiría, además de

Figura 7.

1

2

3

4

Hipocampo retrocomisural: vías de la memoria.

Figura 8.


la memoria episódica, la memoria de los acontecimien-tos. Otra función hipocámpica muy importante sería lade almacenar memorias semánticas o conceptuales.

EngramasLos engramas son medios hipotéticos por medio delos cuales las huellas (trazas) de memoria se almacenancomo cambios físicos o bioquímicos en el cerebro enrespuesta a estímulos externos. La existencia de losengramas ha sido propuesta por diversas teorías cientí-ficas que intentan explicar el porqué de la persistenciade la memoria y cómo algunas memorias se almacenanen el cerebro. El término engrama fue acuñado por Ser-mon y explorado por Pavlov. Lashley trató de localizar elengrama y falló en hallar un solo locus biológico para elmismo, lo que le hizo pensar que las memorias no se loca-lizaban en ninguna parte especial del cerebro, sino que sedistribuían por toda la corteza cerebral.

Posteriormente, Hebb, alumno de Lashley, publicósus teorías empiricistas en 1949 (2), en La Organización dela Conducta. Hebb se refirió a los circuitos reverberantesde Lorente de Nó para proponer un mecanismo quemantuviera la actividad en la corteza cerebral despuésde que terminara el estímulo externo: el así llamadoproceso autónomo central. Esto lo llevó a considerar elensamblado celular, un circuito reverberante complejoque podía ser ensamblado por la experiencia. Loscambios en la resistencia sináptica con el aprendizajellegaron a llamarse sinapsis de Hebb, o hebbiana. Lateoría hebbiana describe un mecanismo básico de laplasticidad sináptica por medio del cual un incrementode la eficacia sináptica proviene de la estimulaciónrepetida y persistente de la célula postsináptica. A estateoría se le llama también la “regla de Hebb”.

En el curso de los últimos 30 años, se ha acumuladoun extenso corpus de resultados experimentales sobrela plasticidad sináptica. Muchos de esos experimentosse inspiran en el postulado de Hebb que describe cómodeberá modificarse una conexión de la neuronapresináptica A con la neurona postsináptica B (2):

“Cuando un axón de la neurona A esté lo suficiente-mente cerca de la neurona B para excitarla, o repetida opersistentemente participe en sus descargas, algún pro-ceso de crecimiento o cambio metabólico tendrá efectoen una o ambas neuronas, de tal suerte que se incremen-tará la eficiencia de A como célula que ayuda a descar-gar a B”.

En los próximos párrafos de esta revisión veremosde qué manera podrá satisfacerse este postulado.

La teoría del etiquetado emocionalEl hipocampo parece ser capaz de seleccionar los as-pectos más relevantes de los menos relevantes de unaexperiencia específica con el objeto de transformarlosen memoria de largo plazo. Richter-Levin y Akirav hansugerido el concepto del etiquetado (Tagging) emocional(7). Por ejemplo, de acuerdo con este concepto, la ex-periencia se etiquetará como importante por medio dela activación, sobre todo, del núcleo basolateral de laamígdala en eventos emocionalmente sugerentes y sepromoverá la plasticidad sináptica en otras regiones ce-rebrales, como el giro dentado hipocámpico (figura 8).

Se ha considerado desde hace tiempo que dos facto-res son esenciales en la presentación de la plasticidadde largo plazo específica de las sinapsis: la activacióncon éxito de un mecanismo de etiquetado independien-te de la síntesis de proteínas -necesaria para la LTP- yespecífico de las sinapsis, y la activación de la síntesisde proteínas que no sea específica de las sinapsis. Laactivación de la síntesis de proteínas podrá entoncesinducir plasticidad duradera sólo en aquellas sinapsisque estén etiquetadas. Se ha podido mostrar reciente-mente que la activación de la amígdala podía transfor-mar la plasticidad transitoria en plasticidad de largaduración. Esto se relacionaría de modo directo con lahipótesis mencionada antes del etiquetado emocional, yaque la activación de este órgano podría disparar a lossistemas neuromodulatorios lo que, a su vez, reduciríael dintel de la activación del agente de etiquetado si-náptico y facilitaría la transformación de memoria tem-prana en memoria tardía a nivel del hipocampo poracción directa amigdalina sobre este órgano (7).

GABAEl aminoácido no proteínico, ácido γ-aminobutírico(GABA), con sus subunidades receptoras GABAA1R,GABAA2R y GABAA3R; GABAB1R y GABAB2R;GABAG1R y GABAG2R, funciona como neurotransmi-sor inhibidor en el hipocampo en las actividades dememoria (figura 9).

GABA y memoriaEl hecho de que la memoria sea persistente subraya laimportancia de comprender aquellos factores que man-tienen la fuerza sináptica y previenen cambios sinápti-cos no deseados. Hay evidencia de que las conexionesrecurrentes inhibitorias en la región CA1 del hipocam-po podrían contribuir en este sentido al modular lahabilidad relativa de inducción de potenciación a largoplazo (LTP, o long-term potentiation) o de depresión a lar-go plazo (LTD, o long-term depression) de la actividad si-Figura 9. Acido γ-aminobutírico (GABA)


náptica, dadas por un séquito de estimulaciones a altao baja frecuencia, respectivamente (8). Tal plasticidadsináptica parece relacionarse con los diferentes meca-nismos de memoria en el ser humano.

Las reglas de presentación de las diferentes formasde plasticidad sináptica son fundamentales en la mani-festación de las propiedades funcionales de las redesneurales y neuronales encefálicas. Las distintas modifi-caciones sinápticas son importantes durante el desa-rrollo y también parecen cumplir un papel fisiológicoen las redes más maduras del cerebro, al grado de serconsideradas como el principal mecanismo celular sub-yacente al aprendizaje (2, 6). Al cambiar la fortaleza delas conexiones entre las neuronas que conforman unasinapsis, las trazas de una memoria serán codificadas yalmacenadas en el Sistema Nervioso Central. En su for-ma más general, la hipótesis de plasticidad sináptica ymemoria indica que la plasticidad sináptica dependientede la actividad se inducirá en las sinapsis apropiadas du-rante la formación de la memoria y será tanto necesariacomo suficiente para el almacenamiento de informaciónsubyacente al tipo de memoria mediado por el área cere-bral en que se observe la plasticidad (3).

Plasticidad sináptica. Agonistas y antagonistas delGABALa LTP ha sido un mecanismo de plasticidad sinápti-ca muy estudiado y, como hemos mencionado, estáíntimamente relacionado con diversos procesos dememoria y aprendizaje en los mamíferos. La LTPpuede ser inducida con diversos patrones de estimu-lación a nivel sináptico; uno de ellos es combinar laestimulación presináptica de baja frecuencia con po-tenciales de acción postsinápticos. Así, se ha visto, enlas células piramidales del área CA1 del hipocampode ratones jóvenes de la cepa C57BL/6, que se re-quiere la combinación de la estimulación presinápti-ca con tan sólo un potencial de acción postsinápticopara que se induzca en ellas la LTP, mientras que enel animal adulto se necesitará aparear dicha estimula-ción con varios potenciales de acción para lograr talinducción (4). Este cambio podría ser el resultado deuna modificación durante la maduración de la inhibi-ción GABAérgica. Por este mecanismo, durante el de-sarrollo, sería necesaria una transición a un mayor efec-to despolarizador de la activación de los receptoresde GABAA con el fin de obtener la inducción de lassinapsis maduras. En esta transición ontogénica delos mecanismos de plasticidad sináptica habría tam-bién una mayor respuesta al efecto de las benzodiace-pinas con la madurez en el hipocampo. Dicho efectopodría estar relacionado con aquel de la respuesta aestos fármacos y la actividad del GABAA en la amíg-dala basolateral, efecto citado anteriormente.

Un baño de muscimol, agonista del GABAA, a cor-tes hipocámpicos en el área CA1 aumentará la gama defrecuencias inductoras de la LTD, mientras que en pre-sencia de picrotoxina, antagonista del GABAA, la LTDse inducirá sólo a muy bajas frecuencias de estimula-ción. La inhibición recurrente que se presenta pareceprovenir de un ingreso GABAérgico a las neuronaspiramidales de CA1. De este modo, la actividad postsi-náptica de potenciales de acción podría aumentar lainhibición GABAérgica por medio de la retroalimen-tación y favorecer así la LTD. De hecho, se ha observa-do que la estimulación que existe durante la activaciónantidrómica -o en sentido inverso al flujo nervioso- delos potenciales de acción en las neuronas piramidalesinducirá la LTD, efecto que se verá bloqueado por lapicrotoxina. Esta influencia de la inhibición recurrentesobre la LTP y la LTD tiene la propiedad de disminuiraquellos cambios de retroalimentación positiva queactúan sin control sobre la fortaleza sináptica. Un me-canismo de este tipo ayudaría, entonces, a mantenerlos patrones de fortaleza sináptica, contraponiéndosea cualquier variación momentánea de la plasticidad quepudiera alterar la activación a ese nivel (7) con un efec-to evidente sobre la actividad mnemónica (figura 10).

Como ya hemos mencionado, los protocolos de esti-mulación de baja frecuencia provocan la LTD en pre-sencia de picrotoxina, lo que hace pensar que la LTDpueda ser inducida con apareamientos causales de po-tenciales, aun cuando los receptores de GABAA se ha-llen bloqueados. En un experimento en ratas, por me-dio de estimulación de las colaterales de Schäffer leja-nas al sitio de registro, se trató de minimizar el efecto

Fig.10. Circuito inhibitorio recurrente en el hipocampo. Las neuro-nas piramidales hipocámpicas (P) sufren potenciación de largoplazo o depresión de largo plazo por el ingreso de informaciónexcitatoria de las colaterales aferentes de Schäffer (A). A su vez,las neuronas piramidales excitarán a las interneuronas en canasta(C), las que proveerán ingreso inhibitorio recurrente GABAérgico alas neuronas piramidales.


de inhibición anterógrada, y se añadió picrotoxina encondiciones de orden de presentación temporal queprovocaran la LTD cuando no hubiera droga presente.En experimentos calculados para que el inicio del po-tencial de acción excitador comenzara de 30 a 60 mili-segundos antes que el segundo potencial, se observóLTD en siete de doce experimentos, LTP en dos expe-rimentos y ninguna plasticidad en tres experimentos.En general, la magnitud de la depresión en presenciade picrotoxina estaba reducida en comparación con lacurva testigo. Una explicación de estos resultados seríala de que, en presencia de picrotoxina, el primer poten-cial de acción (presináptico) del “doblete” de estimula-ción tendría una mayor tendencia a propagarse retro-activamente, por lo que un solo potencial sería sufi-ciente para causar LTP, en vez de LTD. Así, a pesar deque la inhibición mediada por el receptor de GABAAno es un requisito forzoso en la producción de LTD,podría influir sobre la magnitud y las condiciones pre-cisas de orden de presentación en las cuales se presen-ta la LTD o la LTP (9) y afectar las condiciones quefavorecen distintos mecanismos de memoria.

REFERENCIAS

1. DUVERNOY HM: The Human Hippocampus. Springer, Berlin,2005.

2. HEBB DO: The organization of behavior. Wiley, Nueva York, 1949.3. MARTIN SJ, GRIMWOOD PD, MORRIS RG: Synaptic plas-

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RESPUESTAS DE LA SECCIONAVANCES EN LA PSIQUIATRIA

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1. D2. A3. E4. C5. D6. A7. E8. D9. B

10. D11. D12. E13. E

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