Sommaire INTRODUCTION .............................................................................................. 6

CHAPITRE 1 : ETUDE THEORIQUE ..................................................................... 9

I. Epidémiologie des MAR ................................................................................. 10

A. Incidence .................................................................................................. 10

B. Facteurs de risque ..................................................................................... 10

1. Age et sexe ........................................................................................... 10

2. Immunodépression ................................................................................ 12

3. Phototype cutané ................................................................................... 12

4. Soleil et ultra-violets ............................................................................ 12

II. Histogénèse .................................................................................................. 13

A. Généralité.................................................................................................. 13

B. Mode d’évolution des mélanomes .............................................................. 13

C. La transformation maligne à partir d’une tumeur mélanique bénigne

au mélanome............................................................................................. 14

III. biologie moléculaire ....................................................................................... 15

1. Les principales caractéristiques moléculaires des mélanomes agressifs ...... 15

2. Le c-KIT .................................................................................................... 15

3. Le PDGFRA ................................................................................................ 17

4. Les mutations BRAF .................................................................................. 19

IV. Clinique ....................................................................................................... 20

A. Les signes fonctionnels ............................................................................. 20

B. Les signes physiques ................................................................................ 21

1. Inspection.............................................................................................. 21

2. Toucher rectal ....................................................................................... 21

3. L’examen clinique général ..................................................................... 21

2

V. Endoscopie ................................................................................................... 23

A. L’anuscopie ............................................................................................... 23

B. La rectosigmoїdoscopie ............................................................................. 23

C. Echo-endoscopie ..................................................................................... 25

VI. Imagerie ....................................................................................................... 27

A. IRM ........................................................................................................... 27

B.TDM abdomino-pelvienne .......................................................................... 28

C. Bilan d’extension des métastases à distance ............................................. 28

VII. Biologie .................................................................................................... 32

A. Sérologie HIV ............................................................................................ 32

B. Marqueurs sériques (PS100 et MIA) ............................................................ 32

VIII. anatomie pathologie ................................................................................. 33

A. Aspect macroscopique ............................................................................... 33

B. Aspect microscopique ............................................................................... 34

C. Mise en évidence du pigment mélanique intra-cytoplasmique dans les

cellules tumorales ..................................................................................... 35

D. Immunohistochimie .................................................................................. 36

1) L’anti-protéine S100 .............................................................................. 37

2) Les anticorps anti-mélanome ................................................................. 37

3) CD117 ................................................................................................... 39

4) Les autres anticorps .............................................................................. 39

5) La stratégie du diagnostic anatomopathologique par immunohistochimie 41

6) La distinction entre mélanome cutané et anorectal sur le plan

immunohistochimique ........................................................................... 43

IX. Le traitement ................................................................................................ 44

A. Chirurgie ................................................................................................... 44

3

1) Amputation abdomino-périnéale ........................................................... 44

2) L’exérèse radicale locale conservatrice ................................................... 45

B. La biochimiothérapie ................................................................................. 46

C. Radiothérapie ............................................................................................ 47

D. La thérapeutique ciblée ............................................................................. 47

1) Définition .............................................................................................. 47

2) Principe du ciblage thérapeutique .......................................................... 47

3) L’indication de la thérapeutique ciblée dans le cadre des MAR ................ 49

4) Les molécules testées dans les MAR ...................................................... 49

a) Mésylate d’imatinib ou STI571 ............................................................ 49

b) Sorafenib ........................................................................................... 50

c) Dasatinib ........................................................................................... 51

X. Facteurs Pronostics ...................................................................................... 52

CHAPITRE 2 : ETUDE PRATIQUE........................................................................ 56

I. Matériels et méthodes ..................................................................................... 57

II. Résultats ......................................................................................................... 63

III. Discussion .................................................................................................... 86

CONCLUSION ................................................................................................ 98

RES UME ...................................................................................................... 100

BIB LIOGRAPHIE ........................................................................................... 105

4

ABREVIATIONS

AAP : amputation abdominopérinéale

Ac : anticorps

ADN : Acide désoxyribonucléique

Ag : antigène

ALM : mélanome acrolentigineux

AML : Actine musculaire lisse

ATP: Adénosine triphosphate

DMBT: Deleted in malignant brain tumours 1

EMA : antigène épithélial membranaire

GS : ganglion sentinelle

GIST : Gastro-intestinal stromal tumor

HES : Hématoxyline Eosine Safran

IHC : Immunohistochimie

IRM : Imagerie par résonance magnétique.

MAPK : Protéine kinase activé par des mitogènes.

MAR : Mélanome anorectal

MC : Mélanome cutané

m TOR: Mammalian target of rpamycine

PCNA: Proliferating cell nuclear antigen

PCR: Polymerase chaine reaction

PDGF: Platelet derived growth factor

PDGFRA: Platelet derived growth factor receptor alpha

SCF: Stem cell factor

SI: sphincter interne

5

SE : sphincter externe

SRCR : scavenger receptor cysteine-rich

TDM: Tomodensitométrie

TIL : infiltrat lymphocytaire

VADS : Voix aéro-digestive supérieure

VIH : Virus d’immunodéficience acquise

6

Introduction

7

Le mélanome anorectal (MAR) est une tumeur maligne rare qui se développe à

partir de mélanocytes siégeant dans la région de la ligne pectinée. La région

anorectale constitue la troisième localisation de mélanome après la localisation

cutanée et oculaire.

A ce jour, il ne semble pas avoir été mis en évidence de facteur favorisant,

bien que le virus de l’immunodéficience acquise soit incriminé dans le

développement de cette pathologie, son rôle éventuel dans l’apparition du

mélanome anorectal n’est toujours pas éclairci.

Les premiers symptômes sont non spécifiques et dans la plupart des cas, la

maladie est prise pour un polype ou une thrombose hémorroïdaire, et donc les

lésions sont souvent très évoluées au moment du diagnostic.

L’endoscopie permet de visualiser la lésion dont l’aspect macroscopique est

évocateur du diagnostic dans la majorité des cas. Elle est indispensable pour la

réalisation des biopsies dans de meilleures conditions, et permet également la

recherche de localisation synchrone.

Le diagnostic des MAR repose essentiellement sur l’interprétation anatomo-

pathologique de la biopsie ou de la pièce d’exérèse chirurgicale. Les

immunomarqueurs, notamment la PS 100, l’HMB 45, et le Melan-A, sont précieux

pour la confirmation du diagnostic surtout en cas de lésions achromiques.

L’echoendoscopie et la résonance magnétique nucléaire permettent

actuellement un bilan d’extension loco-régionale affiné. L’IRM présente l’avantage

de pouvoir distinguer le mélanome ano-rectal de toutes les autres tumeurs ano-

rectales grâce à la présence de la mélanine dont l’aspect est caractéristique.

Le traitement des MAR est essentiellement chirurgical mais encore

controversé, en raison de l’incidence limitée et de la méconnaissance de cette

8

pathologie. Les modalités d’application des deux principales techniques opératoires

sont matière à discussion.

Le pronostic est sombre à cause du retard diagnostic, de la topographie

particulière, ainsi que la difficulté de surveillance d’un mélanome anorectal opéré.

Les objectifs de notre travail sont :

§ Evaluer le profil épidémiologique, clinique et paraclinique des MAR.

§ Etudier leurs aspects anatomopathologiques.

§ Préciser les caractéristiques moléculaires des mélanomes anorectaux

(Recherche des mutations au niveau du gène C-KIT et du gène PDGFRA).

§ Rechercher les facteurs pronostics.

§ Rechercher l’existence d’une corrélation moléculaire et thérapeutique des

MAR.

Par ce travail, nous espérons contribuer à l’étude anatomopathologique et

moléculaire des mélanomes anorectaux à l’aide d’une série de 9 cas colligés dans le

service d’anatomopathologie du CHU HASSAN II de Fès.

Six de nos malades ont bénéficié d’une étude moléculaire en collaboration

avec le service d’anatomie pathologie de l’hôpital Edouard Herriot à Lyon.

9

Etude Théorique

10

I. Epidémiologie des MAR :

A. Incidence :

Les MAR constituent moins de 1% [1] des cancers colorectaux et anaux, on

l’estime de 0,4 % à 1,6 % [2, 3] de tous les mélanomes. Ils représentent la troisième

localisation du mélanome après le revêtement cutané et l’œil [4, 5, 6, 7].

Selon M Pandey et al [8], 163 patients présentant des mélanomes ont été

enregistrés entre 1982 et 1996 au centre régional d’oncologie Trivandrum en Inde,

21 patients ont eu des mélanomes muqueux. Ce qui représente 12.9 % de tous les

cas des mélanomes. Huit patients présentent une localisation aéro-digestive

supérieure, cinq présentent une localisation vaginale, sept présentent une

localisation anorectale et un seul cas présente une localisation urétrale [8].

B. Facteurs de risque:

1. Age et sexe :

Les MAR sont plus fréquents chez les sujets âgés de plus de 60 ans [4, 7],

avec un âge moyen au cours du diagnostic de 66 ans [5].

Comme les mélanomes cutanés, les MAR présentent une légère

prédominance féminine [6, 9]. Les analyses rétrospectives de 22 études faites par

Droesch et al [10], incluant 533 patients présentant un MAR a montré que 57%

étaient de sexe féminin.

Selon Manoj Pandey et al [8] l’âge moyen pour les mélanomes muqueux était

de 52,8 ans, avec un âge moyen de 47,5ans, 52,8 ans et 57,7 ans respectivement

pour les mélanomes des VADS, urogénital et MAR (Tableau 1). Le un sexe ratio est

de 1,6 et 1,3 pour les mélanomes des VADS et des MAR respectivement [8].

11

Tableau 1 : L’âge moyen des mélanomes muqueux selon Manoj Pandey et al [8].

Cependant des études américaines ont montré une tendance vers une

distribution bimodale de la courbe d’âge de survenue du mélanome anorectal. Le

MAR s’observe d’une part dans une population masculine âgée de 25 à 44 ans et

d’autre part après 65 ans, Les patients âgés de plus de 60 ans représentent 70 %

de tous les cas, 72% des patients âgés de plus de 60 ans étaient de sexe féminin.

L’âge le plus jeune était de 29 pour les hommes et de 45 ans pour les femmes

(Graphique 1) [11].

Graphique 1 : La distribution bimodale de l’âge selon Burt Cagir et al [11].

Localisation Age moyen Voies aéro-digestive 47,5 ans Appareil uro-génital 52,8 ans Mélanome anorectal 57,7 ans Mélanomes muqueux 52,8 ans

12

2. Immunodépression:

Selon des études rétrospectives américaines, l’HIV peut être impliqué dans la

genèse des MAR. Cependant cette constatation n’a pas été basée sur la positivité de

la sérologie du virus d'immunodéficience chez les sujets affectés, mais plutôt sur

des données démographiques, ainsi la croissance significative de l'incidence des

MAR chez les jeunes hommes habitant à la région de San Francisco (USA). Par

ailleurs plusieurs facteurs de risque ont été sollicités, y compris l’homosexualité ou

la bisexualité, la toxicomanie, et les transfusions sanguines [11].

3. Phototype cutané:

Contrairement aux mélanomes cutanés, l’incidence des MAR et plus élevée

chez les sujets de race noire [2, 4] avec un risque relatif de 1,7 [2].

4. Soleil et ultra-violets :

L’influence de l’exposition au soleil et aux rayons UV est certaine pour les MC

mais ne semble pas avoir un rôle dans la genèse des MAR [9].

13

II. Histogénèse :

A. Généralité:

Le mélanome anorectal se développe à partir de mélanocytes siégeant dans la

région de la ligne pectinée sans localisation préférentielle sur la circonférence

anorectale. La mélanine est normalement présente dans la région de la ligne

pectinée [12]. Les localisations rectales de la maladie sont, dans la plupart des cas,

des tumeurs développées aux dépens du canal anal et qui ont secondairement

infiltré la sous muqueuse rectale [13].

Cependant l’existence de mélanomes primitivement rectaux est démontrée. En

effet la présence de mélanocytes au niveau de la muqueuse rectale a été mise en

évidence par microscopie électronique et immunohistochimie, ce qui est en faveur

d’une origine locale des mélanomes rectaux à partir de mélanocytes intra-muqueux

préexistants à la tumeur [14, 15].

Les hypothèses qui pourraient expliquer l’origine de mélanocytes à ce niveau

sont :

| Le développement d’un foyer cellulaire malpighien hétérotopique ou

métaplasique au sein de la muqueuse de type glandulaire. Cette hypothèse

est peu probable et aucun cas n’a été décrit dans la littérature [12].

| La migration anormale à partir de la crête neurale au cours de

l’embryogenèse de mélanocytes sur lesquels, le mélanome rectal se

développerait [12].

B. Mode d’évolution des mélanomes:

L’évolution du mélanome peut se faire en 2 temps dans plus de 90% des cas,

avec une extension horizontale dont le témoin histologique est la composante

14

mélanocytaire latérale, puis verticale, ou en un seul temps et donc les deux phases

verticale et horizontale sont synchrones [4].

A noter que la plupart des mélanomes muqueux présentent une croissance

biphasique ressemblant à celle du mélanome acrolentigineux (ALM) [8].

C. La transformation maligne à partir d’une tumeur mélanique bénigne

au mélanome:

Les mélanomes peuvent se développer à partir d’un naevus préexistant, dans

moins de 25% des cas, ou de novo en peau ou muqueuse saine [4].

A l’état actuel des connaissances aucune étude n’a permis d’affirmer la

possibilité du développement du MAR sur un naevus [16].

Par ailleurs, dans le tiers des cas une prolifération mélanocytaire de type

mélanose précède les mélanomes muqueux. La mélanose est physiologique, dans

plusieurs races. Elle a été observée dans environ 5% des indiens sains. En particulier

la mélanose est fréquente au niveau de la cavité buccale, du vagin et de la vulve.

Sirsat était le premier a postulé que la mélanose est une lésion précancereuse. Vingt

ans plus tards, Soman et Sirsat ont suggéré que la mélanose représente un risque de

transformation maligne négligeable chez les sujets à peau foncée. Mais cela n’a pas

été encore observé dans la muqueuse anale [8].

15

III. Biologie moléculaire:

1. Les principales caractéristiques moléculaires des mélanomes

agressifs:

Une série de changements moléculaires se produisent dans les mélanomes

agressifs et métastatiques, favorisant la croissance cellulaire des mélanomes, et la

résistance à l’apoptose, ces changements expliquent l’absence de réponse de ce

type de mélanome aux agents traditionnels de la chimiothérapie [17]. Ces

changements moléculaires sont caractérisés par:

• La stimulation des gènes intervenants dans la progression du cycle

cellulaire, la réplication et la réparation d’ADN [17].

• Le changement de l’expression des gènes relatifs à l’apoptose y compris

la stimulation du gène de résistance à l’apoptose BIRC5 /survivin, et

l’inhibition du gène inducteur de l’apoptose TRIB3 [18, 19, 20].

• La perte des gènes relatifs à l’adhérence et à la différentiation cellulaire tels

que CDH3, CDH1, c-KIT, PAX3, CITED1 /MSG-1, TYR, MELANA, MC1R, et

OCA2 [21,22].

• L’activation des gènes par le facteur de transcription NF-KB à travers un

mécanisme autocrine et paracrine ainsi que la stimulation de ces effecteurs

CXCL1, FMN2, MMP1, IL-8, IGFBP3 impliqués dans la migration des cellules

tumorales ,l’invasion, le chimiotactisme, et la prolifération cellulaire [23].

2. Le c-KIT:

Le c-KIT ou CD117 est un récepteur transmembranaire de type tyrosine

kinase constitué de 145 kDa, dont la partie extracellulaire lie un ligand connu sous

le nom de stem-cell factor (SCF) et la partie intracellulaire contient le domaine

16

enzymatique [24, 25, 26] (Figure 1). Le SCF déclenche l’apoptose des cellules

humaines de mélanomes exprimant le c-KIT et ceci à la fois in vivo et in vitro [27].

Le CD117 est semblable en structure à plusieurs autres récepteurs de type tyrosine

kinases qui présente une capacité oncogène, y compris les PDGF-R A et B [24].

Les voies de signalisation activées par KIT sont multiples et demeurent

imparfaitement connues [28]. La fixation du SCF, entraîne la dimérisation du

récepteur puis la phosphorylation du domaine intra cytoplasmique et la stimulation

de l’activité tyrosine kinase responsable de l’activation de protéines cibles

impliquées dans différentes voies de signalisation intracellulaires (MAP kinases, Ras,

JACK, STAT, PI3K, AKT, P38, SHP1 et 2) [29] (Figure 2).

Le c-KIT joue un rôle pivot dans la croissance normale et la différenciation des

mélanoblastes embryonnaires [27]; IL est exprimé dans les mélanocytes des naevi

bénins et les mélanomes in situ [30, 31, 32, 33], L'expression du c-KIT diminue

progressivement pendant la croissance tumorale locale et au cours de l’invasion des

mélanomes humains [30, 34]. Elle a tendance à être perdus au cours de l’évolution

des tumeurs en mélanomes infiltrants et métastatiques [30]. Cependant, son rôle

dans la carcinogénèse des mélanomes est probablement plus complexe, puisqu'un

sous-type de mélanomes exprime le KIT, même dans des lésions métastatiques. En

effet Went et Al, ont identifié une mutation L576P de l’exon 11 du cKIT dans un

mélanome dont l’immunomarquage été positif pour le cKIT [30].

La régulation du gène codant le c-KIT est assurée par l’AP-2. Celle-ci est une

protéine de 52 kDa purifiée la première fois de cellules HELA codées par un gène

situé sur le bras court du chromosome 6 près du locus du HLA. L’AP-2 est impliqué

dans l’expression du gène pendant la morphogenèse embryonnaire et la

différenciation des cellules adultes [27].

17

Il existe une corrélation directe entre l’expression du c-KIT et l’AP-2 dans les

cellules humaines du mélanome. En effet, il existe 2 accepteurs d’AP-2 dans la

région essentielle du promoteur du c-KIT. Par ailleurs, pendant le développement

des souris, l’AP-2 et le c-KIT sont co-exprimés dans plusieurs tissus: cerveau, rein,

cœur, et les lignées cellulaires dérivées de la crête neurale dont les mélanocytes font

partie [27].

3. Le PDGFRA :

Le PDGFRA est un récepteur de type tyrosine kinase. Son ligand est le PDGF

sécrété essentiellement par les plaquettes et également par l’endothélium et les

mastocytes (Figure 1).

Le gène PDGFRA peut subir d’une part, des mutations dans un petit sous-

groupe de tumeurs stromales gastro-intestinales [36] et la leucémie myéloïde aiguë

de l’enfant [37], et d’autre part une fusion avec FIP1L1 dans le syndrome

hyperéosinophilique [38] et dans la mastocytose systémique associée à

l'éosinophilie [39]. La mutation du gène PDGFRA, à l'exception des tumeurs

stromales gastro-intestinales, est rarement retrouvée dans la plupart des tumeurs

solides [40].

La surexpression de PDGFRA dans certains mélanomes a soulevé la possibilité

que son gène pourrait également être une cible de mutations somatiques dans

certains de ces tumeurs [41].

Le locus 4q12 est une région génomique contenant plusieurs gènes y compris

le PDGFRA et le KIT. L’augmentation du nombre de copies de ce dernier a poussé JA

Curtin et al [41] à analyser les mutations, Le nombre de copie et l’expression de

PDGFRA dans des mélanomes primitifs et ont observé une expression accrue de

18

PDGFRA chez 5 / 14 échantillons, mais celle-ci n'était pas liée à une augmentation

du nombre de copies du locus 4q12 [41].

L'absence de mutations de PDGFRA dans les mélanomes avec et sans

augmentation du nombre de copies du locus 4q12, suggère que PDGFRA n'est pas le

gène responsable de l'augmentation du nombre de copies de locus 4q12 dans le

mélanome [41].

19

Figure 2: voix de signalisation de MAP-kinases [42].

4. Les mutations BRAF :

BRAF est un gène situé sur le chromosome 7q34 et code une kinase de

sérine/thréonine, régulant la prolifération et la différentiation par l'intermédiaire de

la voie de MAP-Kinases (Figure 2). La mutation de V599E mène à l’hyperactivation

de la kinase codée par le gène BRAF, ce qui contribue probablement au

développement du MC sporadique [43,44, 45].

Pour étudier la présence des mutations de BRAF dans le MAR Burkhard M.

Helmke et al [43] ont examiné 19 échantillons de MAR. Deux mutations originales

de l'exon 15 et de l’exon 11 du gène BRAF ont été détectées dans 19 cas de MAR.

Aucun échantillon n'a montré la mutation V599E typique pour le MC et le naevus

[43].

L’absence de la mutation typique de l'exon 15 de BRAF dans les mélanomes

muqueux peut être expliquée par le manque d'exposition aux UV dans cette

20

localisation ou par la différence des processus cellulaires intrinsèques aux différents

emplacements anatomiques. A noter que le mélanome uvéal, qui émerge à un

emplacement exposé aux UV, montre également de basses fréquences des

mutations de BRAF ce qui appui la dernière explication. L’absence de la mutation de

V599E du gène BRAF, distingue clairement le MAR du MC sur le plan moléculaire

[43].

IV. Clinique :

A.Les signes fonctionnels :

Les symptômes du MAR ne sont pas spécifiques [6]. Les signes sont souvent

confondus avec des lésions bénignes comme la thrombose hémorroïdaire [46], les

polypes, les fissures, les abcès. Les signes révélateurs sont dominés par les

manifestations proctologiques [9]; Les plaintes principales des patients présentant

un MAR sont le saignement, la douleur ou la masse anale [6]. D’autres symptômes

incluant le prurit, le ténesme, le prolapsus et la diarrhée peuvent être présents [6].

Les symptômes sont souvent présents plusieurs mois avant le diagnostic [2].

L’intervalle de temps moyen entre l’apparition des premiers symptômes et la

confirmation du diagnostic de MAR est de 5 à 6 mois [6].

La rectorragie est le symptôme le plus fréquent [2,47]. En effet d’après

Roumen [48] 71% des patients se sont présentés initialement avec le saignement

rectal.

La découverte d’un mélanome anorectal peut être fortuite au décours de

l’investigation d’une autre pathologie digestive, voire urogénitale [48,49] (Tableau

2).

21

B. Les signes physiques :

1. L’Inspection :

L’examen clinique doit toujours débuter par l’inspection de la région anale

après avoir déplissé les plis radiés [5].

2. Le Toucher rectal :

Il est fait chez un malade mis en position genu-pectorale et doit être associé à

un toucher vaginal chez la femme pour explorer la cloison recto-vaginale.

Le toucher rectal permet d’évaluer la taille, la topographie notamment la

distance du pôle inferieur de la tumeur par rapport à la marge anale, d’étudier le

degré d’atteinte circonférentielle, le degré de sténose canalaire, l’envahissement du

sphincter souvent difficile à reconnaître; l’infiltration régionale, à la cloison

rectovaginale chez la femme, à la prostate chez l’homme, et aux fosses

ischiorectales latéralement; et la présence d’adénopathies sous forme de nodules

durs pararectaux ou pelviens [5].

3. L’examen clinique général :

Il recherche une métastase qui est retrouvée chez presque 70% [6] des

patients au moment du diagnostic du MAR. Ils peuvent siéger au niveau des

ganglions lymphatiques mésorectaux ou inguinaux (comparables à d’autres

carcinomes de cette région). Les métastases hématogènes se situent au niveau du

foie, du poumon, du cerveau et de l’os [6].

L’examen général doit comprendre l’examen des seins à la recherche d’une

localisation secondaire mammaire, quoique rare. Un cas inhabituel a été rapporté

par J. F. Y. Lee et al [50] chez une femme en postménopause. Ce genre de métastase

en cas de site primitif cutané se voit chez des femmes en prémenopause avec un

âge moyen de 38,6 ans [50].

22

L’examen général doit rechercher une localisation primitive cutanée et

choroïdienne [51].

Symptôme Nombre Pourcentage %

Saignement rectal 45 71

Suspicion d’hémorroïdes 27 43

Douleur ou ténesme 22 35

Trouble du transit 22 35

Processus anorectal non spécifié 9 14

Incontinence 8 13

Découverte fortuite (endoscopie…) 8 13

Prurit 7 11

Ulcération 5 8

Tableau 2 : Symptômes initiaux de MAR chez 63 patients (plusieurs signes pouvant

être simultanément présents) selon Roumen [48].

23

V. L’Endoscopie : L’anuscopie et la rectosigmoїdoscopie vont permettre de visualiser la lésion

et d’effectuer des biopsies profondes et multiples, donc ils sont nécessaires pour

établir le diagnostic et le type histologique [52].

A. L’anuscopie :

C’est un temps indispensable de l’examen proctologique. Il faut savoir

rassurer le malade, le mettre en confiance. L’anuscopie permet de découvrir tous les

aspects de la muqueuse canalaire, la zone hémorroïdaire interne, la ligne pectinée et

la zone sous pectinéale [53].

B. La rectosigmoїdoscopie :

Cet examen s’effectue âpres une préparation du malade par un lavement

évacuateur. Il permet de découvrir la muqueuse rectale haute et la charnière

rectosigmoїdienne [53] (figure n° 3).

24

Figure 3. Rectosigmoїdoscopie: mélanome anal nodulaire (têtes de flèches)[54].

25

C. Echo-endoscopie:

L’échographie endoanorectale a été une des premières à être utilisée pour

tenter de visualiser les parois anales et rectales, ainsi que l’appareil sphinctérien

[55].

La sonde échographique est introduite dans une ampoule rectale vide, si

nécessaire après lavement évacuateur, l’examen ne nécessite pas de prémédication

[56]. L’exploration échographique de l’anus peut aussi se faire, chez la femme, par

voie transvaginale.

L’écho-endoscopie constitue la méthode de référence pour l’évaluation de

l’envahissement tumoral (T). L’épaisseur de la paroi digestive du cancer rectal

comme du cancer du canal anal, permet d’établir la classification UT qui, pour le

cancer du rectum, correspond à :

• UT1 : tumeur ne dépassant pas la muscularis mucosae, c’est-à dire

n’atteignant pas la sous-muqueuse (deuxième ligne hyperéchogène) ;

• UT2 : tumeur envahissant la musculaire propre, sans la dépasser ;

• UT3 : tumeur dépassant la séreuse (troisième couche hyperéchogène);

• UT4 : tumeur envahissant les organes de voisinage (vessie, vésicules

séminales, prostate, col utérin, utérus, vagin…).

La classification UT pour le cancer du canal anal correspond à :

• UT1 : tumeur limitée à la muqueuse et sous-muqueuse épargnant le sphincter

interne (SI);

• UT2 : tumeur atteignant le sphincter interne, épargnant le sphincter externe

(SE) ;

• UT3 : tumeur atteignant le SE ;

• UT4 : tumeur envahissant les organes de voisinage.

26

Les performances diagnostiques de l’écho-endoscopie, pour évaluer

l’extension ganglionnaire des cancers du canal anal et du rectum sont moyennes et

comparables au scanner et à l’IRM [55].

Les limites de cet examen est qu’il est opérateur dépendant, ne permet pas la

visualisation du fascia du mésorectum [55], Et il convient de noter que pour les MAR,

le gradient d’épaisseur nécessaire pour évaluer le pronostic des mélanomes est du

dixième de millimètre, alors que l’écho-endoscopie n’a pas pour l’instant cette

finesse d’analyse [2].

27

VI. Imagerie : L’imagerie joue un rôle majeur dans la précision du diagnostic préopératoire

des cancers du rectum. Ainsi, elle doit répondre à un certain nombre de questions

nécessaire pour la conduite thérapeutique ultérieure.

A. IRM :

Sur le plan radioanatomique, l’IRM a un champ d’exploration supérieur à celui

de l’échographie endoanale et comparable à celui de la TDM, grâce aux différentes

coupes réalisées dans tous les plans de l’espace; ainsi que la possibilité de faire

varier l’intensité du signal et donc le contraste entre les éléments musculaires,

graisseux et liquidiens en fonction de multiples paramètres d’acquisition [55].

En IRM il s’agit d’une masse globuleuse, polypoïde parfois circonférentielle, de

rehaussement homogène ou hétérogène. Il est classiquement rapporté un

hypersignal T1 des tumeurs contenant de la mélanine. Dans le cas du mélanome

rectal cette donnée semble inconstante, variable en fonction de la différenciation de

la tumeur et de la quantité de mélanine [51]. [Fig 4]

L’IRM semblerait être pour l’avenir un examen contributif. Elle permettrait

l’estimation de l’épaisseur du mélanome avant même l’exérèse et l’étude

anatomopathologique de la pièce opératoire, facilitant le choix thérapeutique

chirurgical pour les mélanomes de petite taille [57].

D’autre part l’IRM permet une bonne visualisation du fascia du mésorectum et

elle est l’examen le plus performant pour déterminer la marge de résection latérale

[58].

L’IRM est complémentaire de l’écho-endoscopie pour le bilan d’extension

locale des tumeurs, en particulier pour les tumeurs classées T3 et T4 [58].

28

Cependant, elle n’est toujours pas un examen de routine pour le diagnostic

du MAR et de ces récidives. En raison de l’insuffisance des études menées sur

l’apport de cet examen dans les MAR, la difficulté d’accès aux appareils, le manque

de sensibilisation des opérateurs et enfin au coût de l’examen [2].

B. TDM abdomino-pelvienne :

La TDM permet de visualiser, grâce à des coupes axiales, le rectum et son

environnement viscéral, vasculaire et ganglionnaire.

La TDM ne visualise pas les différentes couches de la paroi rectale. A l'état

normal, le fascia périrectal n'est visualisé en TDM que de manière inconstante. Le

sphincter et le canal anal ne sont pas dissociables l'un de l'autre. Les tumeurs

réellement superficielles ou proches de la marge anale peuvent échapper au

diagnostic scanographique.

L'envahissement ganglionnaire locorégional et rétropéritonéal est mal

appréciée par la TDM. Il n'existe pas, en effet, de critère sémiologique permettant de

juger de l'envahissement d'un ganglion, en dehors de l'augmentation de taille. Ainsi

les faux négatifs (petites adénopathies non détectées ou considérées comme des

ganglions bénins) de la TDM sont nombreux [56].

C. Le bilan d’extension des métastases à distance:

L’échographie abdominale est un examen indolore permettant l’exploration

morphologique du foie, des voies biliaires, du pancréas et du tube digestif.

Le scanner thoraco-abdominal recherche des métastases pulmonaires et

abdominales, en particulier hépatiques. Ces dernières peuvent avoir inconstamment

un aspect caractéristiques en IRM, lorsqu’elles sont en hypersignal T1 (figure 5).

29

Le bilan d’extension à distance peut comporter une mammographie couplée à

une échographie mammaire [2]; en effet, le mélanome est une des rares pathologies

malignes non mammaires à pouvoir métastaser au sein [50].

Les radiologies standard exploreront les rachialgies et les autres douleurs

osseuses potentiellement en rapport avec des métastases osseuses du MAR. Au

moindre doute, une scintigraphie osseuse sera réalisée pour confirmer le diagnostic.

En fonction des résultats la recherche sera orientée par des examens plus

spécialisés.

30

FIGURE 4 : Mélanome rectal primitif [51].

Figure 4a : TDM après injection, plan axial. Masse circonférentielle du bas

rectum, se rehaussant, avec une adénopathie latéro postérieure droite du

mésorectum (flèche).

Figure 4b : IRM séquence SE pondérée T2, plan axial. Masse pariétale

circonférentielle du bas rectum rétrécissant la lumière. Remaniements nécrotiques

(têtes de flèches ). Adénopathie du méso rectum (flèche).

Figure 4c : IRM séquence SE pondérée T1, plan coronal. Masse bien limitée du

bas rectum sans hypersignal T1.

Figure 4d: IRM séquence EG pondérée T1 fat sat après injection de

gadolinium, plan coronal. Rehaussement hétérogène (têtes de flèche).

31

Figure 5: Métastases hépatique de MAR [54].

IRM séquence SE pondérée T1, plan axial. Volumineuse métastase hépatique en

hyposignal (tête de flèche), associée à de multiples lésions (flèches) en hypersignal

typique de métastases de mélanome.

32

VII. Biologie :

A. Sérologie HIV :

Certaines équipes recommandent d’effectuer une sérologie HIV chez les

patients ayant une pathologie maligne ano-rectale avec une présentation clinique

inhabituelle, surtout s’il s’agit d’un sujet jeune. Cependant la recherche

systématique d’un mélanome anorectal chez les jeunes homosexuels ne parait pas

objective puisque cette maladie est d’apparition rare [11].

B. Marqueurs sériques (PS100 et MIA) [59] :

La protéine PS100 est une holoprotéine dimérique de 21 kDa se composant

d’une unité faite de 94 acides aminés et d’une unité β constituée de 92 acides

aminés, La MIA se compose de 107 acides aminés et sa masse moléculaire est

de11 kDa. La PS100 et la MIA sont de bons marqueurs du mélanome. La MIA serait

plus spécifique du mélanome, son expression étant strictement limitée au cartilage

et au mélanome alors que la PS100 est rencontrée également dans d’autres types de

cellules. La sensibilité est très faible pour la PS100 comme pour la MIA. Ils sont

spécifiques de la progression du mélanome. Les taux sériques de PS100 avant et

pendant le traitement se sont révélés d’excellents marqueurs de l’issue

thérapeutique en terme de réponse.

Enfin certains affirment que la PS100 est un signal précoce de rechute

viscérale chez les patients métastatiques. Il faut noter que les deux marqueurs ne

sont pas toujours tous les deux positifs, les deux marqueurs sont donc

complémentaires d’où l’intérêt de leur utilisation conjointe dans le suivi du

mélanome.

33

VIII. Etude anatomo-pathologique :

A. Aspect macroscopique :

L’aspect macroscopique habituellement observé du MAR est celui d’une

tumeur végétante souvent polypoïde et dure [9], parfois multifocal [60, 61]. La

coloration est bleue si la muqueuse est intacte, noirâtre en cas d’ulcération [62, 12]

(Figure 6). Cependant, 25% des mélanomes anorectaux sont achromiques [49]. Le

siège le plus fréquent est la partie haute du canal anal, le pôle inférieur arrivant à la

ligne pectinée, le pôle supérieur s’étendant au bas rectum.

La taille de la tumeur varie de quelques millimètres à plusieurs centimètres

[9].

Rubin et al [63] Ont décrit la couleur bleu foncé d’une lésion polypoїde située

au niveau de la ligne dentelée en tant que caractéristique du mélanome anorectal

(figure 7).

Figure 6 : Pièce d’amputation abdominopérinéale montrant une masse pigmentée de

la ligne dentelée [54].

34

Figure 7 : Pièce de résection montrant un polype noire avec des changements

semblables de la couleur de la muqueuse environnante [63].

B. Aspect microscopique :

Histologiquement et cytologiquement, la tumeur ressemble à un mélanome

malin cutané [64], le mélanome malin anorectal présente une variété considérable de

taille et de forme de cellule, parfois même au sein de la même tumeur.

Différents types cellulaires peuvent être présents tels que les cellules

épithélioïdes, à petites cellules ou à cellules fusiforme.

Typiquement, des cellules ovales ou polygonales prédominent, mais on

retrouve aussi des cellules fusiformes organisées en faisceaux qui prennent

l’apparence d’un sarcome. Certaines tumeurs présentent un important

polymorphisme cellulaire. Il est décrit, dans certains cas, de petites cellules rondes

mimant celles d’un lymphome.

La découverte d’une composante jonctionnelle adjacente permet de

diagnostiquer une tumeur primitive d’une tumeur métastatique [64].

35

Selon Deborah J et al [65], Il existe une grande variation dans la morphologie

des tumeurs entre les cas et au sein du même cas. Quatre types de cellules ont été

observés: Cellule épithélioïde, fusiforme, lymphomatoїde, et pléomorphe. La

majorité des cas ont montré plus d’une cellule (13 de 18 cas). Cependant, les cas

montrant seulement un seul type de cellules inclus des cellules lymphomatoїdes,

fusiformes, et pléomorphes, qui pourraient facilement être prises à tord pour une

autre pathologie maligne. La composante jonctionnelle était présent dans 6 des 10

cas dont la surface muqueuse voisine était disponible pour être revue [65].

Selon ofer Ben-lzhak et al [66] Les cellules épithélioïdes ont été observées

dans 10 cas soit, 55%, les cellules fusiformes dans 8 cas, soit 44%, les petites

cellules dans 7 cas soit, 39%, les cellules fusiforme à stroma desmoplastique dans 2

cas soit, 11%. Et la présence de plusieurs cellules dans la même tumeur dans huit

cas. Et la composante jonctionnelle était évidente dans 5 cas [66].

C. Mise en évidence du pigment mélanique intra-cytoplasmique dans

les cellules tumorales:

Dans l’immense majorité des cas, le diagnostic d’une tumeur mélanique ne

nécessite qu’une bonne coloration standard (HES) que la lésion soit pigmentée ou

non (figure8).

La coloration de Fontana-Masson permet de mettre en évidence du pigment

mélanique par coloration argentique, que la mélanine soit élaborée sur place ou

stockée dans les macrophages ou les kératinocytes, la coloration de Perls met en

évidence du pigment ferrique pour le diagnostic différentiel [4].

36

Figure 8 HES: cellules contenant le pigment mélanique (flèche blanche) avec La

muqueuse rectale (flèche noire) [46].

D. Immunohistochimie (figure9, 10) [4]:

Elle est précieuse pour le diagnostic différentiel devant une lésion achromique,

les marqueurs qui marchent tous en paraffine permettent d’affirmer ou d’exclure la

nature mélanique, sans permettre de distinguer entre ce qui est bénin et malin.

Cependant, certains comme l’HMB45 et l’anti-Melan-A peuvent apporter un

argument de plus dans une discussion diagnostique par la topographie du

marquage dans la lésion.

Dans une lésion fortement pigmentée, une batterie d’immunomarquage peut

aider à distinguer les différentes populations en présence et permet de mieux

apprécier les désordres architecturaux.

Les anticorps anti-mélanomes réputés spécifiques sont de plus en plus

nombreux sur le marché.

37

1) L’anti-protéine S100 :

C’est l’anticorps le plus ancien et le plus utilisé malgré sa faible spécificité.

L’anti-protéineS100 marque les lésions mélaniques bénignes et malignes

(mélanome achromique). Il est très sensible mais peu spécifique. Il ne faut donc

jamais l’utiliser seul pour un diagnostic différentiel. L’anticorps polyclonal donne un

marquage moins propre que l’anticorps monoclonal qui est suffisamment sensible.

Le marquage est cytoplasmique et nucléaire.

La protéine S100 est très rarement complètement négative dans une tumeur

mélanique. Dans un mélanome elle peut être focalement négative (il faut faire

attention sur une petite biopsie d’une grosse lésion). La qualité de la fixation peut

influencer l’intensité du marquage.

2) Les anticorps anti-mélanome:

Les anticorps utilisables sur coupe en paraffine sont : l’HMB45, l’anti-Melan-

A, l’anti-tyrosinase, l’anti-MiTF, le KBA62 et le NKIC3. Ils ne sont cependant pas

spécifiques et leur sensibilité est variable.

a) HMB45 :

L’anticorps HMB45 est positif dans un grand nombre de mélanomes mais il ne

marque pas nécessairement toutes les cellules. Son intensité varie d’un point à

l’autre de la lésion. Les mélanocytes épithélioїdes ont une positivité plus constante

et plus forte que les mélanocytes fusiformes. Les mélanomes desmoplastiques sont

souvent HMB45 négatifs. La négativité de l’HMB45 n’élimine pas le diagnostic de

mélanome. Le marquage est cytoplasmique sous forme de petits grains dans les

mélanomes, plus diffus dans les autres tumeurs non mélaniques qui sont positives.

Un mélanocyte HMB45 positif n’est pas nécessairement malin et un

mélanocyte HMB45 négatif n’est pas obligatoirement bénin.

38

b) l’anti-Melan-A :

L’anti-Melan-A ou A103 est un anticorps monoclonal qui marque 80% à 90%

des mélanomes. Le marquage est souvent plus homogène que celui de l’HMB45. Les

mélanocytes, la corticosurrénale, l’ovaire et le testicule normaux sont positifs.

L’anti-Melan-A est négatif dans les mélanomes à cellules fusiformes (les formes

desmoplastique notamment). Il marque également les angiomyolipomes, les

tumeurs à cellules stéroїdiennes (corticosurrénalome, tumeurs de Leydig et de

Sertoli).

c) NKIC3 :

Le NKIC3 n’apporte pas d’avantages par rapport à l’HMB45. Il est positif dans

certains carcinomes (sein, poumon, prostate …) et peut être négatif dans certains

mélanomes.

d) L’Anti-Tyrosinase :

L’anticorps anti-tyrosinase T311 est très sensible. Il ne marque qu’un tiers

des mélanomes desmoplastiques. Le marquage est cytoplasmique.

e) Le MiTF (facteur de Transcription de la Microphtalmie) :

L’anticorps D5 anti-MiTF est très sensible mais dont la spécificité est

controversée. Le marquage est nucléaire.

f) KBA62 :

L’anticorps monoclonal KBA62 marque les lésions mélaniques bénignes et la

plupart des lésions mélaniques malignes. Le marquage est surtout membranaire.

Des marquages ont été observés avec des tumeurs non mélanocytaires et plus

particulièrement des carcinomes malpighiens bien différenciés.

39

3) CD117(c-Kit) :

Ce marqueur des mastocytes et des tumeurs stromales gastro-intestinales, est

volontiers positif dans les mélanomes mais focal et faible. Le marquage est

cytoplasmique.

4) Les autres marqueurs :

a) Vimentine :

On observe souvent un marquage positif avec la vimentine qui marque aussi

toutes les tumeurs conjonctives et quelques carcinomes peu différenciés.

b) EMA (antigène épithélial membranaire), kératine:

Ce sont des marqueurs épithéliaux permettant le diagnostic différentiel avec

les carcinomes. Les mélanomes peuvent cependant être parfois positifs.

c) Antigène commun leucocytaire ou CD45 :

Utilisé pour le diagnostic différentiel avec les lymphomes. Il est négatif dans

les mélanomes.

d) NSE (neuron specific enolase) :

Elle est positive dans les mélanomes. Le marquage est cytoplasmique.

e) CD68(KP1) :

Il est parfois positif dans les mélanomes. Le marquage est cytoplasmique.

f) P53:

Le marquage est nucléaire. Le p53 serait un marqueur d’agressivité

g) Marqueurs de prolifération :

Comme dans de nombreuses autres pathologies tumorales, les marqueurs de

prolifération voient leurs indications augmenter et se préciser dans les tumeurs

mélaniques. Le marquage est nucléaire. Il faut toujours s’assurer que les témoins

positifs internes sont bien marqués avant d’interpréter ces marquages.

40

• MIB1 :

Le MIB1 est un anti-Ki67 qui marche sur coupe en paraffine, il est le plus

utilisé. Il marque les cellules qui sont dans le cycle (marquage nucléaire).il marche

très bien sur les prélèvements fixés au formol. Il est plus capricieux sur des

prélèvements fixés au liquide de Bouin: lorsqu’il ne marque que les mitoses, il

devient non interprétable.

• Ki-S5 :

Le Ki-S5 est un autre anti-Ki67 qui marche sur coupe en paraffine est censé

marcher après fixation au liquide de Bouin selon Rudolph. Mais selon d’autres il

n’existe pas de nette supériorité constatée par rapport au MIB1

• PCNA :

Le PCNA, le plus ancien des marqueurs de prolifération utilisé en paraffine.

Figure 9: MAR avec immunomarquage fortement positive au PS100, Melan-A, CD117

et négatif au CD34 [67].

41

Figure 10 .Immunomarquage de MAR : (A)immunomarquage cytoplasmique et

nucléaire pour lesPS100. (B) immunomarquage cytoplasmique pour HBM45. (C) et le

Melan. (D) expression nucléaire de MiTF [16].

5) La stratégie du diagnostic anatomopathologique par immunohistochimie:

On cas de tumeurs mélanocytaire, on observe des marquages positifs avec la

vimentine, la protéine S100, l’HMB45, et le Melan-A. Le CD45, la kératine et l’EMA

donnent des marquages négatifs [4]. Schématiquement la démarche aboutissant au

diagnostic est décrite ci-dessous :

42

Figure 11: Arbre diagnostic du mélanome [2]

Tumeur maligne

Marqueurs épithéliaux: Marqueur mésenchymateux:

Cytokératine, EMA Vimentine

Négatifs positifs

CD45 AML, PS100

CD 34 ect ...

Négatif

Négatifs

HMB 45

Négatifs Melan-A

Positifs

Tumeur nerveuse,

Liposarcome…

mélanome

43

6) La DMBT1 :

Deleted in malignant brain tumours 1 (DMBT1) est un gène situé sur le locus

10q26.13 et code pour une glycoprotéine largement secrétée du SRCR superfamily

(the scavenger receptor cysteine-rich superfamily). Dans la peau normale de l’adulte

les mélanocytes et les cellules basales sont négatifs pour le DMBT1.

Le DMBT1 est exprimé plus fréquemment dans les MAR par rapport aux

mélanomes cutanés. En effet une étude réalisée par Burkhard, M, H et al [16] a

montré une nette différence dans l’expression des DMBT1 entre ces deux

localisations des mélanomes (tableau 3).

Tableau 3 : Expression de DMBT1dans les MAR et MC selon Burkhard, M, H et al

[16].

Type de mélanome Le nombre de cas Les cas exprimant le DMBT1

MAR 27 19

MC 26 6

44

X. Le traitement :

A. Chirurgie :

Le traitement du MAR demeure à l’heure actuelle essentiellement chirurgicale.

Deux différentes stratégies thérapeutiques sont utilisées : l’amputation

abdominopérinéale (AAP) et l’exérèse radicale locale [68].

Le choix du traitement chirurgical relève de critère multiple mais les avis

divergent selon les études et les équipes sur la technique chirurgicale optimale. A

l’heure actuelle des connaissances la conduite à tenir n’est pas consensuelle et les

résultats concernant le taux de survie après intervention chirurgicale sont décevants

[69].

1. Amputation abdomino-périnéale :

L’amputation abdominopérinéale (AAP) consiste en l’exérèse de la totalité de

l’ampoule rectale, de l’appareil sphinctérien et du canal anal, ainsi que le

mésorectum. Elle nécessite deux voies d’abord, abdominale et périnéale. La ligature

de l’artère mésentérique inférieure peut être effectuée au ras de son origine au

niveau de l’aorte ou au-dessous de la naissance de l’artère colique supérieure

gauche, permettant le curage ganglionnaire supérieur. L’intervention se termine par

une colostomie iliaque gauche, sous-péritonéale. Le comblement de la cavité

pelvienne peut être obtenu par une épiplooplastie. Cette fermeture primaire du

périnée n’est pas recommandée en cas d’hémostase difficile ou de contamination

pelvienne peropératoire [5].

Une colostomie périnéale pseudo-continente peut être proposée à la place de

la colostomie iliaque gauche chez les patients qui refusent une perte de leur

intégrité corporelle [70].

45

Chez la femme, En cas d’atteinte de la cloison rectovaginale, une

hystérectomie totale ou une colpectomie postérieure est effectuée. Cependant,

l’élargissement ne doit pas être systématique, les organes génitaux jouent un rôle

important dans la statique pelvienne, évitant les troubles postopératoires, en

particulier à type de dysurie ou de dyspareunie. Chez la femme ménopausée, on

peut pratiquer une ovariectomie bilatérale pour prévenir d’éventuelles métastases

ovariennes. Chez l’homme, l’AAP peut être élargie à la face postérieure de la

prostate, son extension à la vessie nécessitant une pelvectomie totale avec double

stomie digestive et urinaire [5].

2. L’exérèse radicale locale conservatrice :

Il s’agit de la simple exérèse de la masse tumorale avec une marge suffisante

de tissu sain, alors que le rectum et la plus grande partie du canal anal sont

conservés [5] (figure 12).

Le choix du traitement local évitant une amputation abdominopérinéale avec

colostomie définitive, si on extrapole l’indication de cette technique dans les

adénocarcinomes rectaux, devraient s’adresser uniquement aux tumeurs ne

dépassant pas la sous-muqueuse, du bas rectum dont le diamètre est inférieur à 3

cm, sans embole vasculaire ou lymphatique, dont l’exérèse est complète tant

latéralement qu’en profondeur et qui ont été évaluées correctement par

l’échographie endorectale [70].

La résection endo-anale dans le MAR permet d’être curative quand, après

chirurgie, les berges d’exérèse sont saines et qu’il n’existe pas de diffusion

locorégionale ou systémique de la maladie [71].

La plupart des séries optent pour l’exérèse locale leur approche vise à réduire

au minimum la morbidité et maximiser la qualité de vie dans une maladie qui,

même dans des stades localisés, est rarement curable [72, 73. 74].

46

Figure 12: Mélanome anorectal traité par exérèse radicale locale conservatrice [73].

B. La biochimiothérapie :

Actuellement, aucun protocole thérapeutique systémique standard n'existe

pour le MAR métastatique. Ceci est du à la rareté de la pathologie, en effet il existe

peu de publications dans la littérature médicale concernant la thérapie systémique

pour le MAR et la plupart d'entre elles porte sur un nombre limité de patients [74].

Ainsi la plupart des protocoles de la chimiothérapie utilisées dans le traitement du

MAR métastasiques sont basés sur des régimes conçus pour les patients avec des

MC métastasiques. Ils utilisent la dacarbazine, et le cisplatine en combinaison avec

l’interféron alpha, et l’interleukine 2.

Dans la plupart des études les taux de réponse complète à ces protocoles

biochimiothérapiques varient entre 5% [74] à 20% [74] avec seulement 10% [74] des

survivants à 5 ans.

Cependant une des grandes séries permettant d’évaluer l’efficacité clinique

de la thérapie systémique dans le mélanome muqueux anorectal a été réalisée par

47

Kevin B. Kim et al [45], et a demontré une importante efficacité contre le mélanome

ano-rectal métastatique [74].

C. Radiothérapie :

Le faible nombre de cas décrit dans la littérature concernant le MAR est

insuffisant pour mettre en évidence l’intérêt d’une radiothérapie adjuvante dans la

diminution du risque de récidive locorégionale.

Certaine équipe propose d’inclure les ganglions lymphatiques inguinaux dans

les champs d’irradiation lorsqu’une radiothérapie adjuvante est réalisée [75].

D. La thérapeutique ciblée :

1. Définition :

Le terme de thérapeutique ciblée employé depuis peu désigne des

thérapeutiques dirigées contre des cibles moléculaires correspondant à des produits

d’oncogènes, supposées jouer un rôle dans la transformation néoplasique de la

cellule cancéreuse [76].

2. Principe du ciblage thérapeutique [77]:

Le principe de la thérapie ciblée consiste à utiliser des inhibiteurs

pharmacologiques pour moduler la signalisation présente au niveau des cellules

tumorales. Il existe différentes familles classées selon leur mode d’action (figure13).

48

Figure 13: Principaux modes d’action des thérapies ciblées dans les cancers [77].

a) Les antiangiogéniques :

Les antiangiogéniques bloquent l’angiogenèse tumorale en agissant sur le

VEGF ou ses récepteurs, les molécules principales sont le bévacizumab, le sunitinib,

et le sorafénib.

b) Les inhibiteurs de HER :

Les inhibiteurs de HER agissent en bloquant ces récepteurs, qui contrôlent

différentes voies de signalisation intracellulaire, et comprennent un inhibiteur de

l’HER2, le trastuzumab, et différents inhibiteurs de HER1, ou EGFR, notamment le

cétuximab, l’erlotinib, et le géfitinib.

c) Les inhibiteurs de KIT :

Les inhibiteurs de KIT sont principalement représentés par l’imatinib (voir ci-

dessous).

49

d) les inhibiteurs de mTOR :

Les inhibiteurs de mTOR agissent sur la voie de signalisation PI3K/AKT/mTOR,

et les principales molécules sont le temsirolimus, l’évérolimus, et le deforolimus.

3. L’indication de la thérapeutique ciblée dans le cadre des MAR :

La mutation de KIT ou de PDGFRA doit être identifiée avant l’administration de

l’inhibiteur de la tyrosine kinase. L’expression de la protéine CD117 n’est pas en

elle-même une indication au traitement par inhibiteur de KIT. Mais plutôt la

recherche de mutation dans les tumeurs avec immunomarquage positif au CD117

qui est utile en raison de son implication thérapeutique [67].

4. Les molécules testées dans les MAR :

a) Mésylate d’imatinib ou STI571 (le 2 phénylamidopirimidine) :

L’imatinib mésylate est une molécule hydrosoluble ayant une bonne

biodisponibilité orale. Les études in vitro puis in vivo sur des modèles de

xénogreffes ont permis de montrer que l’imatinib inhibait spécifiquement les

kinases Abl, la tyrosine-kinase du récepteur au platelet derived growth factor et la

kinase du récepteur du stem cell factor, c-KIT.

La mise en évidence de l’expression, même inconstante, de c-kit, du PDGFR et

ou d’Abl dans les mélanomes a suscité des questions sur l’intérêt potentiel de

l’imatinib dans le traitement de ce cancer [78].

Eton et al [54] ont décrit une délétion du codon 517 de l’exon 11 de c-kit

chez un patient ayant présenté une réponse complète pendant plus d’un an, sous

imatinib, administré dans le cadre d’un essai de phase II. Les résultats de deux

autres études de phases II évaluant l’efficacité de l’imatinib dans les mélanomes

métastatiques étaient décevants [78].

50

En revanche, F. S. Hodi et al [79] ont publié un cas de mélanome anorectal qui

a présenté une réponse métabolique (normalisation du LDH) presque complète et

plus de 50% de réduction de volume tumoral, quatre semaines après le début du

traitement par l'imatinib mésylate.

La figure 14 montre la structure chimique de l’imatinib.

Figure 14: Structure de l’imatinib mesylate (Gleevec™)[80].

b) Sorafenib :

Le sorafénib est un inhibiteur de protéine-kinases (Raf kinase, VEGF-R1,-R2 et

-R3, PDGFR-b, Flt3, c-Kit et RET); il a un double mécanisme d’action, en ciblant à la

fois directement la cellule tumorale (inhibition de la prolifération cellulaire) et les

cellules endothéliales des vaisseaux sanguins (inhibition de l’angiogenèse) [81]. Le

sorafénib qui est administré par voie orale a obtenu l’AMM en première ligne dans le

carcinome hépatocellulaire avancé et en seconde ligne dans le carcinome rénal

avancé. Des essais de phase III sont en cours en situation adjuvante pour le

carcinome rénal, dans le cancer du poumon non à petites cellules, et dans le

mélanome, en association à la chimiothérapie [77].

51

Alfonso Q. C et al [81] ont publié le cas d’un homme âgé de 79 ans présentant

un mélanome anal avec une mutation Val560Asp de cKIT, traité au départ par

excision locale associée à une radiothérapie externe. Et suite à l’apparition des

métastases pulmonaires ce patient a reçu un traitement à base de sorafénib et de

témozolomide et il a présenté une réponse complète qui a été maintenue pendant 5

mois [81].

c) Dasatinib :

C’est une petite molécule compétitive avec l’ATP, active oralement, qui

empêche la prolifération cellulaire de presque tous les isoformes BCR-ABL résistants

à l'imatinib [30].

Une étude récente concernant l’évaluation in vitro des médicaments pour le

MAR a conclu que la mutation L576P de KIT est plus sensible au dasatinib. Les

cellules présentant la mutation du L576P de KIT été également sensible à l'imatinib

et au nilotinib, mais avec l'exigence d’au moins une dose 10 fois plus élevé en

comparaissant à la mutation V559D de KIT imatinib-sensible [30].

52

IX. Facteurs Pronostics : Le pronostic du MAR est sombre, la plupart des études présentent un taux de

survie à cinq ans inférieur à 25% [11].

A. Facteurs cliniques :

1. L’âge et le sexe :

Selon, l’étude de Brady et al [82] une survie plus élevée chez les femmes

atteintes d’un MAR a été montré. Alors que dans l’étude de Burt C [11] la survie

semble meilleure chez de jeunes patients masculins. Ceci peut être expliqué par

l’âge jeune de ces malades plutôt que par leur sexe. Egalement l’hypothèse d'une

forme moins virulente de cette tumeur qui surgit dans le cadre d’une éventuelle

infection à VIH à été soulevée.

B. Facteurs anatomopathologiques :

1. L’épaisseur de la tumeur :

Le principal facteur pronostic communément admis par tous les auteurs ; est

l’épaisseur de la tumeur quantifiée par la méthode de breslow. En effet les tumeurs

de plus de 2 mm d’épaisseur ont une évolution très défavorable [82]. Dans la série

de Wanebo et al [83] trois survivants à dix ans, ont eu des tumeurs mesurant moins

de 1.7 millimètre, tandis que les 23 patients présentant des tumeurs de plus de 2

millimètres d'épaisseur ne sont pas déclarés guéris ou sont décédés. Cependant,

une corrélation entre l'épaisseur de la tumeur et le pronostic n’a pas été retrouvée

dans toutes les études [66, 82].

53

2. L’activité mitotique et l’infiltrat lymphocytaire :

Selon certains auteurs, l’activité mitotique et l’infiltrat lymphocytaire (TIL),

sont les facteurs pronostic les plus importants en cas de MAR. Les survies

prolongées s’observent lorsque les TIL sont discrets et les mitoses sont rares [4].

3. L’atteinte ganglionnaire et métastatique :

La présence d’une atteinte ganglionnaire et /ou d’une dissémination

métastatique aggrave le pronostic, pour Dube [71], une survie de 0% est notée en

présence d’une atteinte des ganglions inguinaux et ce même après résection de ces

ganglions inguinaux métastatiques.

Le statut histologique ganglionnaire régional semble être un facteur pronostic

majeur. Sven Goldman et al [85] ont réalisé 15 amputations abdominopérinéales

(AAP) et les cinq patients sans atteinte métastatique ganglionnaire ont vécu plus

longtemps (survie médiane : 40 mois) que les dix patients avec envahissement

ganglionnaire positif périrectal (survie médiane : huit mois). Burt Cagir et al [11] ont

trouvé une survie à un an de 79 % en cas de maladie localisée, contre 42 % en cas de

maladie régionale.

4. Le ganglion sentinelle :

Le ganglion sentinelle (GS) est défini comme le premier à quatrième nœud de

drainage lymphatique direct de l'emplacement primaire d’un cancer et a le potentiel

le plus élevé d'héberger des micrométastases quand elles sont présentes [86, 87,

88]. Peu d'études décrivent les aspects techniques et l'intérêt clinique potentiel de la

technique du GS dans les mélanomes anorectaux [1]. La biopsie du GS semble

permettre une meilleure exérèse des sites ganglionnaires présumés de la

dissémination lymphatique tumorale et devrait donc permettre d'une part une

meilleure stadification ganglionnaire et d'autre part un meilleur contrôle régional

des récidives dans les MAR [1].

54

Dans l’étude de Duport et al la patiente présentant un MAR profond mais pN-

est toujours en vie 50 mois après sa chirurgie est sans traitement adjuvant [1].

5. La PCNA et le KI67 :

Ainsi, dans une autre étude faite par O Ben-Izhak et al [89], concernant trente

patients présentant un MAR, les pourcentages de l’immunomarquage par l’anti-Ki67

et l’anti-PCNA des cellules tumorales ont été évalués. Les auteurs ont conclu que le

PCNA et le Ki67 prévoient la survit en cas de MAR. En effet, pour le Ki67 les patients

avec immunomarquage cellulaire inférieur à 40% présentent une survie élevée par

rapport à ceux présentant un immunomarquage cellulaire supérieur à 40%. Et pour

le PCNA les patients avec immunomarquage cellulaire inférieur à 80% présentent

une survie élevée par rapport à ceux présentant un immunomarquage cellulaire

supérieur à 80% [89].

Graphique2: la survie

significativement élevée des patients

avec un faible score Ki67.

(immunomarquage cellulaire < 40%)

[89].

Graphique3: la survie

significativement élevée des patients

avec un faible score PCNA.

(immunomarquage nucléaire<40%)[89]

55

6. Autres:

• L’aneuploïdie :

Ben-Izhak et al [66] ont montré une corrélation entre l’aneuploïdie et un

mauvais pronostic des MAR grâce à une étude par cytométrie en flux. Toutefois, le

nombre limité des cas étudié (17 cas), le coût excessif et la difficulté de réalisation

de cette technique par rapport à l’étude par immunohistochimie des marqueurs de

prolifération pourraient rendre ces derniers plus intéressants pour l’analyse des

petites biopsies avant la réalisation d’un acte chirurgical lourd [66].

56

Etude Pratique

57

Ce travail s’intéresse aux aspects anatomopathologiques et moléculaires des

MAR. Son but est d’établir une étude descriptive des MAR en détaillant leurs

particularités histologiques, immunohistochimiques et moléculaires.

I. MATERIELS ET METHODES : Notre travail est une étude rétrospective, portant sur 9 cas de mélanomes

anorectaux, répertoriés au laboratoire d’anatomie pathologique du centre hospitalier

universitaire Hassan II de Fès. La durée de l’étude est de quatre ans, d’Aout 2004 à

mai 2008.

A. Matériels d’étude:

Le matériel d’étude est constitué de toutes les biopsies anorectales réalisées

sous endoscopie adressées au laboratoire d’anatomie pathologique du CHU

HASSANE II de FES.

Le diagnostic d’un cas de mélanome anorectal a été réalisé au laboratoire AL

FARABI à Fès,

Une étude moléculaire a été aussi réalisée chez six de nos malades dont

laquelle on a essayé de rechercher des mutations de CKIT et de PDGFRA.

Une fiche d’exploitation a été établie comme suit :

· Nom et prénom du patient.

· Numéro d’anatomie pathologie et numéro du dossier.

· Age, sexe, présentation clinique et paraclinique.

·Caractéristiques anatomie pathologiques et moléculaires.

· Extension, traitement et évolution.

58

Cette fiche d’exploitation est remplie selon les fiches d’envoi adressées avec

les prélèvements, le registre informatique du service, complétée au besoin par des

informations tirées du dossier clinique des patients qui ont été hospitalisés aux

services de gastroentérologie du CHU HASSAN II de FES.

B. Méthodes d’études:

1. Anatomie pathologique :

a. Macroscopie :

Ø Les biopsies :

• compter le nombre des prélèvements et noter la topographie ;

• mesurer la taille des prélèvements ;

• préciser l’aspect macroscopique ;

• inclure les prélèvements en totalité sur leur face latérale.

b. Histologie standard:

Les prélèvements sont fixés au formol à 10% ;

v Ils sont inclus en paraffine après une étape d’enrobage préalable par passage

de chaque prélèvement dans une série de solvants organiques qui

déshydratent et dissolvent les graisses figurées intratissulaires permettant

l’imprégnation de la paraffine dans le tissu.

v Les prélèvements sont coupés grâce à un microtome comportant un rasoir.

Ainsi des coupes de 4 à 5 microns d’épaisseur sont obtenues. Cette épaisseur

permet aux rayons lumineux du microscope de traverser le prélèvement et

d’éviter les superpositions cellulaires. La coupe est ensuite étalée sur lames de

verre.

v Le tissu est coloré à l’aide de colorants basiques. La coloration usuelle est

trichromique associe toujours un colorant nucléaire (hématéine,

59

hématoxyline), un colorant cytoplasmique (Éosine, érythrosine) et souvent un

colorant du tissu conjonctif (Safran).

v La coupe ainsi colorée, est alors protégée définitivement par une lamelle de

verre collée à l’aide d’un produit synthétique transparent.

c. Immunohistochimie :

C’est une réaction antigène/anticorps (Ag / Ac), L'antigène correspond au

tissu prélevé comportant la lésion. L'anticorps permet un phénotypage du

mélanome.

Dans la technique directe, l’anticorps est directement conjugué au système

révélateur, une enzyme (peroxydase ou phosphatase alcaline), ou un fluorochrome.

Les enzymes réagissent avec leur substrat en donnant un dépôt coloré sous forme

d’un précipité insoluble, visible avec un microscope de laboratoire standard,

l’immunofluorescence nécessitant un microscope à fluorescence.

Dans les techniques indirectes, les systèmes révélateurs sont uniquement

enzymatiques et plusieurs étapes se succèdent, on cite ici la technique ABC

(complexe streptavidine- Biotine) qui est la plus utilisée.

Cette technique est basée sur la grande affinité que la strept (streptomyces

avidinii) et l'avidine (œuf de poule) ont pour la biotine. Les deux molécules ont deux

sites de liaison pour la biotine. La plus utilisée actuellement est la streptavidine.

Les étapes de la technique ABC sont les suivantes:

1. Faire incuber le tissu pendant 30 mn dans le sérum de porc normal.

2. Verser le sérum et supprimer l'excès sans rincer.

3. Faire incuber pendant 30mn avec l'anticorps primaire.

4. Mettre l'anticorps secondaire biotinylé.

5. Complexe streptavidine-biotine (préparé 30 mn à l'avance) utilisant la

peroxydase qui est conjuguée à la streptavidine. Rincer et placer

60

pendant 3 à 5mn avec Une solution tampon après les étapes 3, 4 et 5.

6. Faire incuber avec le substrat (DAB ou AEC) jusqu'à obtention de la

coloration souhaitée.

7. Rincer avec de l'eau distillée - contre coloration (HE) - Montage.

Les nombreux kits commerciaux utilisent les méthodes de l'Avidine-biotine et

de la streptavidine-biotine.

Les anticorps spécifiques (Ac primaires) sont polyclonaux ou monoclonaux.

L'anticorps polyclonal reconnaît divers antigènes de la protéine à détecter.

L'anticorps monoclonal correspond à une population d'Ac identiques dirigés contre

le même site antigénique d'une protéine.

La spécificité des anticorps monoclonaux est supérieure à celle des

polyclonaux mais leur sensibilité peut être inférieure. Les anticorps spécifiques sont

nombreux dans le commerce.

Beaucoup d'anticorps requièrent un pré-traitement particulier par chauffage:

Le passage des coupes dans un four à micro-ondes permet d'améliorer la qualité de

l'immunomarquage. Le chauffage permet une renaturation antigénique et restaure

ainsi l'accessibilité des antigènes à leurs anticorps spécifiques.

• Quelques principales difficultés d'interprétation des résultats des

techniques IHC:

ü Une fixation prolongée peut détruire les antigènes et peut augmenter

les marquages non spécifiques (nucléaire par exemple) ainsi que le bruit

de fond.

ü L'absence d'expression ou une expression faible peut être liée à la

dénaturation ou au masquage des antigènes.

ü Le bruit de fond peut être dû aussi au marquage d'autres composants

que l'antigène contre lequel l'anticorps est dirigé (nécrose, espaces

61

intercellulaires, fibres de collagènes) ou à un déparaffinage incomplet.

Figure15: Technique direct [90].

Figure 16: Technique indirecte : la peroxydase est couplée à la streptavidine qui se

fixe à la biotine de l’anticorps secondaire [90].

Figure 17: Technique indirecte (ABC) : la peroxydase est couplée à deux biotines qui

fixent deux avidines ; celles-ci fixent d’autres biotines-péroxydases et créent ainsi

un complexe d’amplification. Un site de fixation libre d’une molécule d’avidine

s’accroche à la biotine de l’anticorps secondaire [90].

62

Figure18: Technique indirecte (PAP) : La troisième étape utilise un complexe de

molécules d’enzyme peroxydase et d’anticorps anti-peroxydase [90].

2. Biologie moléculaire :

L’étude moléculaire a été réalisée au laboratoire d’anatomie pathologique de

l’hôpital Edouard Herriot de lyon.

Ø La technique :

L’extraction de l’ADN et la recherche de mutation ont été faites sur des

prélèvements tumoraux fixés au formol et inclus en paraffine.

Les mutations sont recherchées sur les exons 9, 11, 13,17 de KIT, et les exons

12, 14,18 de PDGFRA.

Les différents exons étaient amplifiés par PCR ou la réaction de polymérisation

en chaîne.

Les produits de la PCR sont épurés, puis ils sont séquencés et puis analysés

par un séquenceur automatique.

63

II. Résultats de notre étude :

A. Epidémiologie:

1. Fréquence des MAR durant les années 2004 – 2008 :

Durant la période d’étude, nous avons relevé 39 mélanomes dont 25 cas sont

des mélanomes cutanés, soit 64% et 14 cas sont des mélanomes muqueux, soit 36%.

Les mélanomes muqueux se répartissent comme suit:

– Les MAR : 9 cas soit 64,3% des mélanomes muqueux et 23% de tous les

mélanomes.

– Les mélanomes du globe oculaire : 3 cas soit 21,4% des mélanomes

muqueux et 8% de tous les mélanomes.

– Les mélanomes de la cavité nasosinusienne et du nasopharynx : 2 cas soit

14,3% des mélanomes muqueux et 5% de tous les mélanomes.

Le graphique n°4 résume la fréquence des mélanomes selon leur localisation.

Graphique 4: La fréquence des mélanomes selon la localisation.

2. Age :

L’âge moyen des 9 patients atteints du MAR au moment du diagnostic était de

47,7 ans avec des extrêmes allant de 34 à 62 ans.

64%8%

5%

23% PEAU

GLOBE OCULAIRE

CAVITE NASOSINUSIENNE ET NASOPHARYNX

MAR

64

3. Sexe :

Il existe une légère prédominance féminine avec 5 femme soit, 56% pour 4

homme soit, 44%. Le sexe ratio était de 0,8.

Le graphique n°5 montre la répartition des MAR selon le sexe.

Graphique n° 5 : répartition des MAR selon le sexe.

4. Localisation :

La localisation anale était retrouvée chez 5 patients soit 55,55%, alors qu’un

mélanome rectal était retrouvé chez 1 patients soit 11,11%, et les mélanome

s’étendant sur l’anus et le rectum étaient présent dans trois cas soit 33,33%

(Graphique n° 6).

56%

44%

femme

homme

65

Graphique n° 6 Localisation des MAR.

B. Le délai diagnostic:

L’intervalle de temps moyen entre l’apparition des premiers symptômes et la

confirmation du diagnostic du MAR dans notre série était de 6,9 mois. Avec des

extrêmes allant de 1 mois à 2 ans (Tableau 4).

observations Délais diagnostics

1 1 mois

2 1 mois

3 3 mois

4 14 mois

5 8 mois

6 7 mois

7 2 ans

8 2 mois

9 2 mois

TABLEAU 4: le délai de diagnostic.

0,00%

10,00%

20,00%

30,00%

40,00%

50,00%

60,00%

anus rectum anus et rectum

66

C. la Clinique:

1. Signes fonctionnels :

Tous nos patients étaient symptomatiques au moment du diagnostic,

plusieurs signes étaient simultanément présents sauf chez un seul cas. Les deux

symptômes les plus fréquemment retrouvés étaient les rectorragies, et les diarrhées,

soit chez 66,6% des cas (6 patients). Le syndrome rectal était présent chez 5 de nos

malades, soit 55,5% des cas. Les proctalgies chez 3 cas, soit 33,3% des cas, une

tuméfaction anale était présente dans 2 cas, soit 22,2%, la constipation, les

douleurs abdominales, et l’incontinence anale ont été retrouvé chez un seul cas, soit

11,1%. Dans 3 cas la maladie était prise pour thrombose hémorroïdaire au début.

Enfin l’altération de l’état général était présente chez 4 patients, soit 44,4%

(Graphique n°7).

Graphique n°7: Signes fonctionnels et généraux.

0,00%

10,00%

20,00%

30,00%

40,00%

50,00%

60,00%

70,00% 66,60%

33,30%

55,50%

44,40%

11,10%

66,60%

11,10%

33,30%

11,10%

22,20%

67

2. L’examen physique:

a. Le toucher rectal:

Le toucher rectal qui est un examen clinique fondamental, a permis de

retrouver les tumeurs et d’apprécier leurs caractéristiques. Il a révélé un processus

prolabé à travers la MA dans 3 cas (figure17, 18), une lésion hémi-circonférenciel

dans 5 cas, une surinfection de la lésion avec issu de pus, une hypotonie anale et

une induration des parois rectales dans un seul cas.

68

Figure 17: mélanome ano-rectal prolabé.

Iconographie du service de Gastroentérologie, CHU Hassan II Fès, Pr. EL ABKARI.

69

Figure 18: mélanome anal prolabé

Iconographie du service de Gastroentérologie, CHU Hassan II Fès, Pr. EL ABKARI.

70

b. L’examen clinique général:

L’examen clinique a permis de retrouver:

– Une masse du flanc et de la fosse iliaque droite, une masse

hypogastrique et une matité abdominale chez un seul cas.

– Des adénopathies inguinales ont été retrouvées chez un seul cas.

– L’examen cutané réalisé chez tous nos malades n’a pas révélé de

localisation primitive cutanée.

– Un naevus congénital dorsolombaire a été suspecté et confirmé par

examen anatomopathologie.

– Le fond d’œil n’a été réalisé chez aucun de nos malades.

D. L’examen proctoscopique:

Il a été réalisé pour tous nos patients (Tableau 5).

– Les lésions achromiques étaient présentes dans 5 cas soit, 55,5%.

– L’aspect macroscopique était ulcéro-bourgeonnant dans tous les cas

soit 100%.

– La taille a varié entre 1 cm à plus de 8 cm.

71

Cas Aspect macroscopique taille pigmentation Biopsie

1 Ulcéro-bourgeonnant 2-3 cm Achromique Faite

2 Ulcéro-bourgeonnant 4 cm

Coloration

noirâtre d’un

lobe.

Faite

3

Ulcéro-bourgeonnant 1 cm

Noirâtre avec

aspect violacé de

la muqueuse**

Faite

4 Ulcéro-bourgeonnant 8 cm Achromique Faite

5 Ulcéro-bourgeonnant 4 cm Noirâtre Faite

6 Bourgeonnant >4 cm* Achromique Faite

7 Ulcéro-bourgeonnant >8 cm Achromique Faite

8 Ulcéro-bourgeonnant 4 cm Noirâtre Faite

9 Ulcéro-bourgeonnant 2,5-3 cm Achromique Faite

* la progression été impossible au delà de 4 cm.

**L’aspect violacé de la muqueuse a été montré sur la coloscopie.

Tableau 5: les aspects à l’anuscopie et la rectoscopie des tumeurs.

E. La sérologie du VIH :

Elle n’a été réalisée chez aucun de nos malades.

72

F. Le bilan d’extension :

ü Le bilan d’extension a comporté :

ο Une échographie endoanale dans un cas, soit 11,11%.

ο Un scanner thoraco-abdomino-pelvien a été réalisé chez cinq de nos

malades, soit 55,55% (figure 19, 20,21).

ο Une échographie abdomino-pelvienne a été fait chez tous nos malades.

ο Une radiographie thoracique a été réalisée chez tous les malades, soit 100%

(figure 22).

ο Un scanner cérébral a été réalisé chez un seul malade, soit 11,11%.

ο Une coloscopie et une fibroscopie ont été réalisées chez un seul malade,

soit 11,11% et non pas montré des localisations tumorales synchrones.

ü L’IRM n’a était réalisée dans aucun cas.

ü Les métastases sont retrouvées au moment du diagnostic dans 8 cas, soit 89%

des cas (Graphique n° 4).

Graphique 7: La fréquence des métastases au moment du diagnostic.

89%

11%

présence de métastase

absence de métastase

73

ü Les métastases étaient situées au niveau hépatique, pulmonaire, péritonéale,

et ganglionnaire (tableau 6).

Localisation Nombre de cas

Poumon 3

Foie 4

Péritoine 1*

Ganglions

Inguinaux 1

Pelviens 4

*Les métastases péritonéales ont été confirmées par laparotomie avec

réalisation de biopsies.

Tableau 6: Métastases viscérales et ganglionnaires au moment du diagnostic.

74

F igure n°19: TDM en coupe ax iale, fenêtre parenchymateuse, montrant

de mult iples nodules parenchymateux (f lèches) en rapport avec des

métastases pulmonaires.

ICONOGRAPHIE DU SERVICE DE RADIOLOGIE, CHU HASSAN II FES.

75

F IGURE N°20: TDM abdominale en coupes ax iales âpres injection de

produit de contraste iodé.

Métastases hépatique réal isant un aspect de mult iples nodules

hépatiques hypodenses (f lèches).

ICONOGRAPHIE DU SERVICE DE RADIOLOGIE, CHU HASSAN II FES.

76

F igure n°21: TDM pe lv ienne en coupes axiales âpres inject ion de produit

de contraste iode.

Processus tumoral rectal (f lèche) envahissant la gra isse péri-rectale

(éto i le) et le méso-rectum avec des adénopath ies péri-rectales.

ICONOGRAPHIE DU SERVICE DE RADIOLOGIE, CHU HASSAN II FES.

77

Figure n°22: Cliché thoracique de face montrant un aspect en lâcher de ballon en

rapport avec des métastases pulmonaires.

ICONOGRAPHIE DU SERVICE DE RADIOLOGIE, CHU HASSAN II FES.

78

G. Caractéristiques anatomopathologiques:

1. Macroscopie :

Le diagnostic était fait sur des biopsies endoscopiques dans tous les cas. La

taille de la tumeur et L’aspect macroscopique étaient précisée sur l’exploration

endoscopique.

2. Microscopie (figure 23):

Sur le plan histologique, le type cellulaire épithélioïde (figure 24, figure 26)

était présent dans 4 cas soit, 44,44% des cas. Pléomorphe (figure 25) dans deux cas

soit, 22,22% des cas. Fusiforme (figure 26) dans deux cas soit, 22,22% des cas.

Pseudolymphomateux dans un cas, soit 11,11% des cas. Des cellules irrégulières

étaient retrouvées dans un cas soit, 11,11% des cas et des cellules volumineuses

dans un cas11, 11% des cas (Graphique n°8).

Les cas contenant plus d’un type cellulaire constituent 22,22% des lésions

(figure 26).

Graphique 8: Répartition selon le type cellulaire.

22,22%

22,22%

11,11%

44,44%

11,11%11,11

Fusiforme

Pléomorphe

Cellule irrégulière

Epithélioïde

Cellule volumineuse

Pseudolymphomateux

79

FIGURE 23: Muqueuse anale siège d’une prolifération tumorale maligne

Indifférenciée disposée en nappe diffuse (HESX5).

Figure 24 : Les cellules tumorales atypiques d’allure épithelioide nucléolée avec une chromatine fine et un cytoplasme amphophile (HESX20).

Iconographie du service d’Anatomopathologie, CHU Hassan II Fès, Pr. Amarti.

80

FIGURE 25 : PROLIFERATION TUMORALE FAITE DE CELLULES

ATYPIQUES PLEIOMORPHE (HES X 20).

FIGURE 26 : Prolifération fuso cellulaire associée a des cellules

d’allure épithelioide (HESX20).

Iconographie du service d’Anatomopathologie, CHU Hassan II Fès, Pr. Amarti.

81

3. Mise en évidence du pigment mélanique :

Le pigment mélanique (figure29) était retrouvé dans six cas, soit 66 ,66%

(Graphique n°9).

Graphique 9 : La détection microscopique de la mélanine.

FIGURE 29 : Prolifération tumorale comportant

les dépôts mélaniques (HESX10).

Iconographie du service d’Anatomopathologie, CHU Hassan II Fès, Pr. Amarti.

0,00%

10,00%

20,00%

30,00%

40,00%

50,00%

60,00%

70,00%

présence de la mélanine abcence de la mélanine

66,66%

33,34%

82

4. Immunohistochimie (tableau 7):

L’immunohistochimie était réalisée dans tous les cas à l’exception du MAR

dont le diagnostic a été réalisé en dehors du service d’anatomopathologie du

CHU HASSANE II de Fès.

Les immunomarqueurs utilisés étaient : PS100 (figure 28), HMB45, EMA,

Cytokératine, AML, Desmine et Marqueurs lymphoïde.

Un complément immunohistochimique par le CD117 était également réalisé,

une seule tumeur exprimait intensément ce marqueur (figure 29).

Tableau 7: Profil immunohistochimique des tumeurs.

cas PS100

et HMB45 EMA Cytokératine AML Desmine CD117

Marqueurs

lymphoïde

(CD20, CD 3)

1 Non fait Non fait Non fait Non fait Non fait Non fait Non fait

2 Positif négatif négatif négatif négatif négatif négatif

3 Positif négatif négatif négatif négatif négatif négatif

4 Positif négatif négatif négatif négatif négatif négatif

5 Positif négatif négatif négatif négatif Positif négatif

6 Positif négatif négatif négatif négatif négatif négatif

7 Positif négatif négatif négatif négatif négatif négatif

8 positif négatif négatif négatif négatif négatif négatif

9 Positif négatif négatif négatif négatif négatif négatif

83

FIGURE 28 : PS100 POSITIVE

Figure 29 : CD117 positive

Iconographie du service d’Anatomopathologie, CHU Hassan II Fès, Pr. Amarti.

84

H. Caractéristiques moléculaires :

La recherche de mutation de KIT et de PDGFRA a été réalisée dans six cas.

Aucun des patients n’a présenté une mutation de PDGFRA.

La seule mutation retrouvée était une mutation N822K de l’exon 17 de KIT.

C’est une mutation ponctuelle AAT→AAG au niveau de l’exon 17 du gène C-KIT

(figure 30). Ce qui constitue 16,7% des cas (Graphique 10).

Figure 30 : Electrophorégrame.

Graphique 10 : La fréquence de la mutation de KIT.

16,7%

83,3%mutation de cKIT

sans mutation de cKIT

85

I. Corrélation phénotype/ génotype CKIT:

La seul mutation du gène KIT et associée à un marquage intense au CD117

(tableau 8).

1 2 3 4 5 6 7 8 9

CD117 - négatif négatif négatif Fortement positive négatif négatif négatif négatif

Mutation du gène

CKIT - - absente absente N822K de

l’exon 17 absente absente absente -

Tableau 8 : Corrélation phénotype/ génotype.

J. la prise en charge thérapeutique :

L’abstention thérapeutique était recommandée chez 4 patients dont le bilan

d’extension avait révélé la présence de métastases. Une chimiothérapie palliative

était proposée chez 2 patients. Le traitement chirurgical était indiqué chez 3

patients dont 2 l’avaient refusé alors que chez la 3éme patiente l’exploration

chirurgicale a découvert une métastase péritonéale.

86

Discussion

87

I. Discussion :

A. Epidémiologie :

Le mélanome anorectal est une pathologie tumorale maligne rare et agressive,

identifié la première fois en 1812 et décrit par Moore en 1857. Dans la revue de la

littérature depuis un siècle et demi, seulement 500 observations ont été rapportées

[91, 92]. Ce faible nombre de cas rend les études épidémiologiques imprécises,

voire même contradictoires.

1. Incidence :

La fréquence des MAR dans notre série (23% des mélanomes) est nettement

supérieure à celle de la littérature qui varie entre 0,4% à 1,6%.

D’après M Pandey et al [8] les MAR représentent 4,3% de l’ensemble des

mélanomes.

L’augmentation de l’incidence du MAR dans notre contexte peut être

expliquée par l’existence d’un facteur favorisant surajouté, tels qu’une incrimination

du VIH. Cependant l’avancement de cette hypothèse sera difficile a prouvé en

l’absence de sérologies.

2. Age :

On souligne l’âge jeune de nos malades en comparaison avec des séries

internationales faites sur un échantillonnage important (Tableau 9).

L’âge moyen de nos patients rejoint celui d’une thèse réalisée à Rabat sur 6

MAR.

88

Série Nombre de cas Intervalle Age moyen

Thibault.C [73] 50 23_83 63

Brady.MS [82] 85 27-85 60

Wein Stock.MA[13] 55 41-91 72

Goldman.S [85] 49 50-87 71

thèse de Rabat [87] 6 38-45 41

Notre série 9 34-62 47 ,7

Tableau 9 : Age moyen de survenue du MAR dans différentes séries.

3. Sexe :

Il existe une légère prédominance féminine dans notre série ce qui concorde

avec les données de la littérature (Tableau n°10).

Séries Nombre de cas Pourcentage

Homme Femme

Thibault.C et al [73] 50 30% 70%

Brady.MS et al [82] 85 45,8% 54,1%

Wein Stock.MA et al [13] 55 23,6% 76,3%

Goldman.S et al [85] 49 36,7% 63,2%

Etude de Rabat [87] 6 66,6% 33 ,3%

Notre série 9 44% 56%

Tableau 10 : Répartition selon le sexe.

89

4. Localisation du MAR :

Dans notre série, la localisation anale était la plus fréquente suivie par les

lésions s’étendant sur l’anus et le rectum et en dernier les lésions rectales.

Dans la littérature, la localisation la plus fréquente du MAR est rectale suivie

par le canal anal et la marge anale [6].

D’après Cagir et al [11] la localisation du mélanome était le rectum chez 35%

des cas, le canal anal chez 21% des cas, la marge anale chez 15%, et les lésions

s’étendant sur l’anus et le rectum étaient retrouvées chez 29% des cas.

B. Le délai diagnostic:

Le délai diagnostic dans notre série est supérieur à celui de l’ensemble des

séries internationales à l’exception de la série de Pack et al (Tableau11).

Séries Nombre de cas Délais moyens

(en mois)

Angeras et al [93] 11 6

Huguier et al [94] 17 4,5

Pack et al [95] 20 8

Benzzouber et al [9] 2 6,5

Notre série 9 6,9

Tableau11: Le délai diagnostic.

Le retard diagnostic est le résultat de plusieurs égarements induits par la non

spécificité des signes cliniques qui miment des pathologies proctologiques bénignes

ce qui n’incite pas le patient à consulter rapidement. La localisation anatomique

90

cachée rend difficile l’accès et la surveillance de cette lésion par le patient lui-même

contrairement à la peau dans le cas du MC.

C.Les manifestations cliniques:

La rectorragie et la diarrhée constituent les symptômes les plus fréquents

dans notre série. Elles étaient présentes dans 66,60% de nos patients.

D’après Roumen la rectorragie était le symptôme le plus fréquent constituant

71% [48]. Alors que les troubles de transit (diarrhée et constipation) étaient présents

dans 35% des cas.

Dans un grand nombre de cas, le MAR est pris à tord pour un polype bénin ou

une thrombose hémorroïdaire. Dans notre série 33,3% des cas de MAR ont été pris

et traités comme thrombose hémorroïdaire.

Le mélanome ano-rectal devrait donc être systématiquement considéré

comme un diagnostic différentiel de tout saignement ano-rectal [92].

D. L’examen proctologique:

Les lésions dans notre série étaient ulcéro-bourgeonnantes dans 100% des

cas.

L’aspect macroscopique décrit chez un patient japonais atteint d’un MAR,

découvert fortuitement au cours d’une coloscopie, a inclus des changements la

couleur brune foncée de la muqueuse adjacente à la lésion [49].

Un de nos malade a présenté également sur la coloscopie un aspect violacé de

la muqueuse.

Les lésions achromiques étaient présentes dans 55,5% des cas, ce qui est

supérieur à la littérature.

91

La taille dans notre contexte était largement supérieure à 2 mm ce qui

correspond à un mauvais pronostic.

L’épaisseur moyenne de la tumeur selon Deborah .J [65] était de 10.2

millimètres.

E. Le bilan d’extension :

Les métastases étaient présentes au moment du diagnostic dans 89% des cas,

ce qui concorde avec les données de la littérature. Ceci est expliqué par le caractère

agressif de cette tumeur ainsi qu’a la riche vascularisation artério-veineuse et

lymphatique de la région anorectal.

L’imagerie par résonance magnétique est un examen contributif dans les MAR,

et ceci à la fois dans le cadre du bilan pré-thérapeutique et le suivi post-

thérapeutique [96]. Ces résultats reposent sur la présence de la mélanine qui

contient des radicaux libres magnétiques. En effet, Tuncbilek et al [96] ont publié le

cas d’un MAR présentant une image caractéristique sur IRM avec un hypersignal sur

les séquences pondérées T1 et un hyposignal sur les séquences pondérées T2.

Dans notre série le bilan d’extension locorégional n’a pas comporté une IRM, à

cause de plusieurs raisons, dont on cite : l’existence de la variété de MAR

achromique qui présente à l’IRM les mêmes caractéristiques que les autres cancers

du rectum, le manque de sensibilisation des opérateurs, et le coût élevé de cet

examen associé au bas niveau économique dans notre contexte marocain.

92

F. Anatomopathologie :

Le diagnostic de mélanome anorectal repose sur l’interprétation anatomo-

pathologique de la pièce de biopsie ou d’exérèse.

Notre série, présente une variabilité histologique dans la forme et la taille

cellulaire et rejoint ainsi les données de la littérature.

La détection au microscope de la mélanine est inferieure à celle de la plupart

des séries de la littérature. Ceci peut être expliqué par l’exigüité des prélèvements

qui peut limiter la précision des analyses anatomo-pathologique, et ce d’autant plus

que tous nos prélèvements étaient des biopsies. Cependant notre taux de

détection est supérieur à celui retrouvée dans la série de Deborahj (tableau12).

Séries Détection de la mélanine (%)

Brady et al [82]. 71%

Ofer Ben-lzhak et al [66]. 72%

Cooper et al [60]. 77%.

Deborah j et al [65] 53%

Notre série 66,6%

Tableau n° 12: Détection microscopique de la mélanine.

L’errance du diagnostic n’est pas rare, en particulier en cas d’absence de

mélanine, avec des caractéristiques morphologiques inhabituelles qui peut être prise

pour un lymphome, un carcinome et /ou un sarcome [65].

Le cas dont le diagnostic de lymphome a été posé au début illustre bien

l’intérêt des marqueurs immunohistochimiques dans le diagnostic de MAR. De ce

93

fait, l’utilisation d’un panel de marqueurs immunohistochimiques incluant PS100,

MelanA, HMB45 et pankératine est utile au diagnostic.

L’expression de Kit peut être mise en évidence dans le mélanome anorectal.

Lorsqu’ elle est présente dans les cellules fusiformes, le diagnostic peut être

confondu avec les GIST[67].

G. Etude moléculaire :

La mutation et/ou l’augmentation du nombre de copies du gène Kit peut être

retrouvé dans 39% des mélanomes muqueux [81].

Dans notre série, nous avons retrouvé 16,7% des mutations KIT mais aucune

mutation de PDGFRA n’a été décelée. Cette mutation était corrélée à un

immunomarquage fortement positif au CD117.

Une étude récente menée par Cristina R et al [30] indiquent que les

mélanomes anaux ne présentent pas des mutations de BRAF et de PDGFRA et

montrent rarement des mutations NRAS (5%). Par ailleurs une bonne corrélation

entre l’expression de la protéine CD117et la présence de mutation de cKIT a été

retrouvée au cours de cette étude. Ainsi les mélanomes anaux exprimant un

immunomarquage fortement positif au cKIT présentent 75% de mutations de ce

gène. Dans cette même étude une augmentation modeste du nombre de copie du

gène de KIT est retrouvée dans un tiers des cas. Par ailleurs une protéine de KIT

phosphorylée était détectée dans le cas, associant un fort immunomarquage de cKIT

et une absence de mutation de cKIT /PDGFRA ou des changements accrus de

nombre de copie de KIT [30].

Dans notre travail l’objectif de l’analyse mutationnelle est d’étudié le profil

mutationnel des MAR. Le tableau ci-dessous résume les mutations du gène Kit

retrouvé dans 3 études avec celle de notre étude.

94

Séries Nombre de mutations Exon Type de la mutation

Cristina R et al [30] 3

Exon 11 L576P

Exon 11 L576P

Exon 11 L576P

F. Stephen Hodi et al [79] 1 Exon 11 -

Alfonso Quintas et al [81] 1 Exon 11 Val560Asp

Notre étude 1 Exon 17 N822K

Tableau n° 13: Les mutations de Kit.

H. La prise en charge thérapeutiques:

A l’heure actuelle aucun traitement chirurgical n’a procuré un bénéfice évident

en terme de survie [69, 97]. Cependant, il constitue la principale arme

thérapeutique dans les MAR.

Dans notre série, un traitement palliatif a été proposé chez 7 malades et un

traitement chirurgical curatif chez 2 patients.

Cooper et al [60] ont rapporté que seulement 6% des patients ayant reçu le

traitement chirurgical n’avaient pas récidivé après 5 ans. Dans une étude du

Memorial Sloan- Kettering Cancer center, 12% de survie à long terme et 9,4% de

patients guéris furent enregistrés. D’autres séries montrent mêmes des taux de

survie à long terme et de guérison plus faible [97].

Le développement d’agents ciblant les altérations génétiques dans les

mélanomes muqueux ouvre de nouvelles perspectives pour le traitement des

patients atteints de cette maladie [81]. D’où l’intérêt de rechercher les mutations de

KIT dans le cas de MAR avec immunomarquage fortement positif au CD117.

95

Une étude faite sur vingt MAR a testé la sensibilité de ces tumeurs à l’imatinib,

le nilotinib et la dasatinib dans des cellules Ba/F3 exprimant les mutations L576P de

KIT et l’efficacité a été comparée dans les cellules Ba/F3 exprimant les mutations

V559D dont la sensibilité à l’imatinib est connue. Le résultat appui l’hypothèse que

les inhibiteurs des récepteurs kinases peuvent être un traitement prometteur aux

MAR. Cependant la dasatinib était efficace à des doseS inférieureS à l’imatinib

(figure31) [30].

96

Fig 31. la sensibilité in vitro des cellules Ba/F3 exprimant les mutations L576P et

V559D de KIT à l’imatinib, la dasatinib, et le nilotinib. (a,b) inhibition de la

proliferation. (c,d) augmentation de l’apoptos [30].

97

Toutefois, le nombre succin de séries rapportées dans la littérature, rend

difficile l’obtention de conclusion concernant les stratégies thérapeutiques qui

devraient être utilisés dans cette pathologie : Les molécules les plus efficace

(imatinib, dasatinib, sorafinib,..), les doses, les résistances aux traitements…

Seule une étude prospective bien menée permettra de répondre définitivement

à ces questions, ce qui est difficile à réaliser dans une pathologie aussi rare que le

MAR.

Cette étude moléculaire a surtout des conséquences thérapeutiques majeures

car le malade qui a présenté la mutation de KIT pourra, bénéficier d’une

thérapeutique ciblée par un inhibiteur kinase.

98

Conclusion et perspective

99

Le mélanome anorectal est une pathologie rare, au pronostic redoutable. Les

mécanismes de la carcinogénèse de cette lésion tumorale sont encore mal élucidés.

Sa symptomatologie est peu caractéristique et il est le plus souvent confondu

avec des lésions bénignes engendrant ainsi un retard diagnostic et donc une

accentuation de la vigilance des praticiens vis-à-vis de cette pathologie semble être

la clé d’une morbidité moindre.

L’anatomopathologiste, joue un rôle primordial dans le diagnostic, ce dernier

peut cependant être difficile surtout quand l’aspect morphologique est peu

évocateur d’où l’importance de l’étude immunohistochimique qui permet d’adresser

le diagnostic par l’utilisation des anticorps mélanocytaires (notamment la PS100,

l’HMB45et le Melan A).

L’agressivité tumorale peut être appréhendée par l’utilisation des marqueurs

de proliférations (PCNA, Ki67).

Les progrès thérapeutiques comme dans le cas des GIST grâce aux inhibiteurs

de la tyrosine kinase, nous laisse espérer de nouvelles possibilités thérapeutiques

dans le cadre du mélanome.

La thérapeutique ciblée ne pourrait améliorer le pronostic des MAR

métastatique, que si des protocoles bien établis sont définis lors d’études

multidisciplinaires dans lesquelles intervient anatomopathologistes, généticiens,

gastro-entérologues, oncologues et chirurgiens.

Cependant le nombre faible de cas rend difficile la réalisation d’études

prospectives pour l’évaluation du ciblage thérapeutique et par conséquence le

mélanome anorectal actuellement constitue un défi majeur en terme de traitement.

100

Résumés

101

RESUME INTRODUCTION :

Le mélanome anorectal est une pathologie tumorale maligne méconnue et

rare se développant à partir de mélanocytes de la région anorectal. C’est la troisième

localisation du mélanome après la peau et l’œil.

MATERIELS ET METHODES :

Ce travail est une étude rétrospective de 9 cas de MAR colligés au service

d’anatomie pathologique du CHU Hassan II de Fès durant une période de 4 ans,

allant d’Aout-2004 à Mai-2008.

RESULTATS :

La fréquence des MAR dans notre contexte est de 23% de tous les mélanomes.

L’âge moyen de nos patients est de 47,7 ans, avec une légère prédominance

féminine (sex-ratio 0,8).

La symptomatologie n’est pas spécifique, les rectorragies et les diarrhées

dominent les circonstances de découverte.

Les métastases sont retrouvées au moment du diagnostic dans 89% des cas.

L’aspect macroscopique était ulcéro-bourgeonnant dans 100%. La taille a varié

entre 1 cm à plus de 8 cm.

Les cellules épithélioïdes sont les plus fréquentes (44,44%) suivies par les

cellules pleomorphe et fusiforme (22,22%). Les cellules pseudolymphomateuse,

irrégulières, volumineuses sont retrouvées chez 11,11% des cas. Le pigment

mélanique était retrouvé dans six cas, soit 66 ,66% Des cas. L’immunohistochimie

était réalisée dans huit cas.

102

Six cas ont fait l’objet d’une analyse mutationnelle au laboratoire d’anatomie

pathologie de l’hôpital Edouard Herriot de Lyon. La seule mutation retrouvée était

une mutation N822K de l’exon 17 de KIT ce qui constitue 16,7% des cas.

Un traitement palliatif a été proposé chez 7 malades et un traitement

chirurgical curatif chez 2 patients.

103

SUMMARY

I. INTRODUCTION:

Malignant melanoma of the anorectal region is an uncommon disease that develops

from melanocytes of the anorectal region. This is the third location of the melanoma after

the skin and eyes.

II. MATERIALS AND METHODS:

This work is a retrospective study conducted in the department of pathology at

university hospital Hassan II in Fez, between August 2004 and May 2008, in a group of 9

patients with MAR.

III. RESULTS:

The frequency of MAR in our context is 23% of all melanomas.

The mean age of our patients is 47.7 years, with a slight female predominance (sex

ratio 0.8).

The symptoms are nonspecific, the diarrhea and the rectal bleeding dominate the

circumstances of discovery.

Metastases are found in 89% of cases at time of diagnosis.

The macroscopic appearance was ulcerative budding in 100% of cases. The size

ranged from 1 cm to over 8 cm.

Epithelioid cells are the most frequent (44.44%) followed by the spindle cell and

pleomorphic cells (22.22%). Lymphoma-like, irregular cells, and voluminous cells are found

in 11.11% of cases. Pigmentation was found in 66,66% of cases. The immunostaining was

performed eight cases.

Six cases have been the subject of a Mutation analysis in the laboratory of pathology

at the Edouard Herriot hospital in Lyon. The only mutation found was, N822K, in exon 17 of

KIT, which is 16.7% of cases.

Palliative treatment was proposed in 7 patients and curative surgical treatment in 2 patients.

104

ملخص

: مقدمة

. الصباغية الخاليا من انطالقا يتطور. معروفة الغير الناذرة السرطانية األمراض من المستقيمي الشرجي الخبيث الميالنوم يعتبر

. والعين الجلد ميالنوم بعد الثالثة المرتبة في المستقيمي الشرجي الموقع ميالنوم يأتي

: الطرق والوسائل

.بفاس الثاني الحسن الجامعي للمستشفى الدقيق التشريح مختبر في أجريت الخبيث ميالنوم حاالت لتسعة استعادية دراسة هو العمل هذا

. 2008 مايو إلى 2004 غشت بين أعوام أربعة خالل

: النتائج

. األنثوي للعنصر طفيفة غلبة مع سنة 47.7 العمر متوسط .%23 هو المستقيمي الشرجي الخبيث ميالنون نسبة

. األساسية السريرية العالمات يشكالن واإلسهال الدموي النزيف تختلف، السريرية العالمات

.الحاالت من% 89في التشخيص أثناء وجد االنبثاث

. %44.44 ومثل الحاالت أغلب في لوحظ الظهاري النوع

. الحاالت من% 66.66 في وجد الميلين صباغ

. حاالت في ثمانية أنجزت قد الكيميائية الهيستولوجية الدراسة

الطفرة. بفرنسا إيريو إدوارد لمستشفى المرضي التشريح مختبر في النووي الحمض لجزيئية الحاالت لتحليل خضعت حاالت 6

. الحاالت من% 16.7 يعادل ما أي N822K كيت الجين تخص عليها العثور تم التي الوحيدة

. حالتين في الجراحي والعالج حاالت ستة في أقترح الملطف العالج

105

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